Lucía Alba Ordóñez 4ºGBTG Psicofarmacología
TEMA 5. PSICOFARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS
POR ANSIEDAD
1. DEFINICIÓN DE ANSIEDAD
La ansiedad puede tratarse de:
Una respuesta adaptativa ante objetos y/o situaciones que activan al organismo. Ciertos niveles
de activación son necesarios para responder de forma productiva ante las demandas del
ambiente, preparando al individuo para responder adecuadamente ante cada situación.
Sin embargo, cuando la ansiedad se torna excesiva, frecuente, y fuera de proporción con la
situación real, hablamos de:
Una respuesta desadaptativa caracterizada por una sensación incontrolable de inquietud o
miedo ante determinadas situaciones. El origen de esta sensación es desconocido, lo cual
incrementa la preocupación del paciente.
1..1.¿Cuándo la ansiedad se convierte en patológica?
- Cuando la intensidad y duración de estas sensaciones supera lo normal. Sigue la
activación durante un tiempo prolongado
- Cuando conduce a un deterioro y/o incapacidad (estudios, trabajo, relaciones, etc).
- Cuando las actividades cotidianas se ven alteradas al evitar ciertas
situaciones/objetos/personas. Las sensaciones impiden el desarrollo de una vida
normal.
- Cuando se acompañan de manifestaciones muy evidentes fisiológicas (sudoración,
palpitaciones, respiración entrecortada, debilidad de extremidades, parestesias:
pinchazos), obsesiones, compulsiones y/o recuerdos traumáticos.
1.2. Modelo de ansiedad basado en tres componentes de respuesta
El paciente sufre un estímulo estresante,
es muy variable y depende de cada uno,
generalmente suele ser por cometer
errores, pérdidas personales, eventos
que generan miedo (miedo a la noche,
miedo a morir), presión de tiempo
(cuando se va acelerado, genera caos
mental, sentimiento de inseguridad
porque no va a llegar a tiempo a sitios),
insultos (bullying, exponerse a personas
que no se llevan bien con él puede llevar
al aislamiento). Estos factores a
personas que tienen potencial de
ansiedad convierten ese estrés como
una amenaza (si no se percibe como una
amenaza no va a haber problema, ya
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que no hay respuesta ansiosa) y lo intentan evitar, ahí es cuando comienzan tres
manifestaciones:
- Cognitivas: enfadado, asustado, preocupado, dudas sobre todo lo que hace o ocurre,
rumiación de pensamientos negativos, pensamientos repetitivos de estar en peligro,
preocupación exagerada por su salud.
- Fisiológicas (SN autónomo): respiración superficial, aumento del ritmo cardíaco,
sudoración, tensión muscular, problemas digestivos, trastornos del sueño, cansancio
prolongado (metabolismo exhausto), fatiga.
- Motoras: evita situaciones (no sale, no habla, no opina), muy indeciso (toma de decisión
inacabada: ya veré que hago, ya lo pensaré, …), componente agresivo (si las llevas a un
límite puede llegar a ser muy explosivas), inflexibles (cabezota), ineficientes (se
preocupan tanto por no hacerlo mal que acaban no siendo eficientes), uso de drogas
(drogas que les permiten relajar el sistema nervioso, cannabis, tranquilizantes).
2. NEUROANATOMÍA FUNCIONAL DE LA ANSIEDAD
¿Cómo reacciona el cerebro ante un estímulo ansioso?
1. El estresor es procesado sensorialmente de forma auditiva o visual.
2. El estímulo viaja al tálamo. De allí se manda información a la amígdala y a la corteza
cerebral (neocorteza).
3a. En la amígdala se detectan estímulos emocionalmente significativos, con lo que puede
juzgar el estímulo como fuente de ansiedad y desencadenar respuestas somáticas. Activa el
SNA simpático cuando detecta aspectos amenazantes en el estímulo, provocando
manifestaciones biológicas. (activación cardíaca, sudoración).
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3b. La neocorteza decide voluntariamente qué hacer con ese estresor. La corteza cerebral
vuelve consciente un estímulo para evaluar qué hacer con él, reconduciéndolo. Se evalúa el
riesgo y se ve que no es amenazante, se inhibe la amígdala que a su vez inactiva la respuesta
del SNA.
2.1. Circuitos cerebrales que participan en la respuesta de ansiedad
- Respuesta de miedo/amenaza: cuando el organismo sufre un estímulo que le causa
miedo se activan :
o Tálamo (región dorsomedial y anterior)
o Amígdala
o Hipotálamo (núcleo paraventricular: estimula la hormona liberadora de
corticotropina que produce adrenocórticotropina en la hipófisis, lo cual activa al
sistema simpático activación cardíaca, sudoración, etc.)
o Glándulas suprarrenales: liberación de glucocorticoides al torrente sanguíneo
(cortisol, cortisona y corticosterona) que contrarrestan el estrés.
El tálamo manda proyecciones a la amígdala, que a su vez manda proyecciones al
hipotálamo que estimula al sistema simpático y la corteza suprarrenal que liberan
glucocorticoides.
- Respuesta moduladora del estrés: La corteza prefrontal medial (corteza cingulada
anterior, corteza sub-callosa y giro prefrontal medial) se encarga de ejercer control o
evaluar la seriedad de la amenaza. Se trata de una respuesta racional. Ejercen efectos
inhibitorios sobre la amígdala (no genera activación del SNA) y, por lo tanto, sobre las
manifestaciones fisiológicas del estrés. Si el estímulo no llegara a la corteza, la respuesta
sería desproporcionada y brusca. La corteza prefrontal medial se encarga de ejercer
control o evaluar la seriedad de la amenaza. Se trata de una respuesta racional.
- Aprendizaje-memoria de emociones: Amígdala e hipocampo. Cuanta más significación
tenga el estímulo, más se recordará en el tiempo. Un estímulo estresante con mucha
carga puede llegar a suponer un cambio de la estructura neuronal de la amígdala y en la
plasticidad sináptica del hipocampo (memoria) que hace que no se pueda olvidar.
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3. CRITERIOS DIAGNÓS COS DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD
3.1. Prevalencia de los trastornos por ansiedad
- 10-30% de la población general.
- Comienzan frecuentemente en la adolescencia o en la segunda década de la vida
(universidad, cambio de trabajo, etc).
- Son más prevalentes en mujeres que en hombres.
- Son motivo de consulta habitual en centros de atención primaria.
- Elevada comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos. La ansiedad cursa con muchos
trastornos, como con la depresión.
- Antecedentes familiares frecuentes por posibles componentes genéticos.
- Frecuencia de suicidios 10 veces más elevada que en la población general.
3.2. Tipos de trastornos por ansiedad
Trastorno de pánico (crisis de angustia)
- Miedo recurrente (al menos 1 vez al mes) a perder el control, “volverse loco” o morir.
- Preocupación continua sobre las implicaciones de estos ataques y miedo a sufrir nuevos
ataques.
- Se acompañan de manifestaciones fisiológicas intensas: taquicardia, palpitaciones,
sudor, temblores, respiración entrecortada o hiperventilación, presión en el pecho,
náuseas, mareos, parestesias, etc.
- No están causados por la administración de fármacos, consumo de drogas u otras
enfermedades psiquiátricas. Aunque el 50-60% de los pacientes sufren depresión mayor
y el 20-25% de ellos tiene un historial de dependencia de sustancias (drogas o fármacos).
Es importante descartar como causa la ingesta de algún fármaco u otra enfermedad
psiquiátrica o droga. El 50-60% de pacientes tienen depresión y el 20-25% tiene
dependencia de sustancias (aunque la crisis de angustia no se debe a estos dos factores,
es independiente).
- Prevalencia: 2-3% de la población general; 5-10% de los pacientes que acuden a
consultas de atención primaria; 3 mujeres por cada hombre (3:1).
Trastorno obsesivo-compulsivo
- Pensamientos, impulsos o imágenes mentales recurrentes, indeseados y generadores de
ansiedad que solo disminuyen tras realizar un acto compulsivo (alivio de la ansiedad).
Tienen pensamientos recurrentes que no pueden evitar acerca de algo que les causa
ansiedad y esa ansiedad sólo puede ser liberada con ciertas actividades generalmente
de tipo motor como limpiar, pautas, etc. Los episodios duran más de 1 hora/ día e
interfieren con las actividades diarias.
- Obsesiones: contaminación, dudas recurrentes, desorden, preocupaciones religiosas …
Y Compulsiones: limpieza (lavarse las manos), colocar cosas en un orden específico,
comprobaciones repetidas, etc.
- No está causada por la administración de fármacos, consumo de drogas u otras
enfermedades psiquiátricas. Aunque el 60-80% de los pacientes tienen comorbilidad
psiquiátrica (e.g., agorafobia, fobias sociales, abuso de sustancias, etc).
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- Prevalencia: 2% de la población general; comienza a desarrollarse en la adolescencia
(25% menores de 15 años). Hombres=mujeres.
- El 30% tiene un historial de tics nerviosos (espasmos, movimientos, sonidos frecuentes)
que no pueden controlar voluntariamente (S. Tourette).
Trastorno por estrés postraumático
- Lo suelen padecer víctimas de exposición a situaciones de extrema violencia (crímenes,
violaciones, accidentes, desastres naturales, guerras) que son revividas por el paciente
en forma de pesadillas, alucinaciones, “flashbacks”. Se acompañan de un elevado nivel
de ansiedad e intensas manifestaciones fisiológicas (taquicardia, sudoración, etc). Los
pacientes suelen tener amnesia de algunos detalles importantes del evento traumático.
- Los pacientes sufren alteraciones del sueño, son más irritables, tienen dificultades para
concentrarse y están hipervigilantes (conducta sobresalto: respuesta exagerada
comportamiento de desviar la atención a cualquier estimulación).
- Suelen padecerla excombatientes de guerra (30%), víctimas de violaciones (50-80%),
secuestros, tortura (60-80%), etc.
4. PRUEBAS CONDUCTUALES PARA EVALUAR ANSIEDAD EN MODELOS ANIMALES
Caja luz-oscuridad
Los roedores suelen tener fobia a espacios abiertos y a la luz (de manera natural, el roedor en
espacios abiertos intentará buscar la oscuridad). Cuando se le administra un fármaco ansiolítico,
visitan con más frecuencia los espacios abiertos y con luz y no les causa tensión (señal de que el
fármaco tiene el efecto terapéutico deseado): Animal tratado con ansiolíticos propicia más
tiempo en zona iluminada.
Test de vogel
Jaula que presenta un biberón con un electrodo. Se priva de agua durante un tiempo, y cuando
se mete al roedor en la jaula, intentará beber agua del biberón. Cuando succiona un número de
veces, se le administra corriente (no dolorosa, pero molesta). El animal al que le han sido
administrado ansiolíticos se inhibe menos a la hora de beber aún sabiendo que va causar un
ligero daño (disminuye el comportamiento inhibitorio).
Laberinto en cruz elevado
El roedor suele tener miedo a espacios abiertos y alturas, pero con la toma de ansiolíticos, pierde
el miedo o disminuye su fobia a estos espacios y se arriesga a visitarlos con mayor frecuencia.
Animal tratado con ansiolíticos: más tiempo en brazos abiertos.
Test supresión de la respuesta condicionada.
Caja de skinner: Conducta operante. El roedor se encuentra en una jaula con una palanca. Si se
apoya caerá comida, por lo que razona (aprende) y repite el comportamiento y observa que si lo
sigue haciendo, es premiado. Luego, cuando se ha producido un acondicionamiento, se relaciona
un sonido al premio para que el animal asocie que el sonido también está relacionado al premio.
Llega un momento que el sonido suena sin premio, lo que hace que el roedor vaya pero esta vez
se le suministrará un calambre. Los roedores con el tratamiento de ansiolíticos, a pesar del
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calambrazo, pierden el miedo a seguir dándole a la palanca para poder recibir el premio, es decir,
permanecen menos tiempo de freezing (congelado, cuando se siente amenazado).
5. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS POR ANSIEDAD
Los psicofármacos no suelen ser el remedio definitivo de la enfermedad, se necesitan en paralelo
terapia psicológica, donde realmente se mejora a un nivel significativo.
Los dos tipos de ansiolíticos más estudiados son: Barbitúricos y Benzodiacepinas
- Reducen la excitabilidad neuronal potenciando los efectos inhibitorios del GABA. Como
resultado, el nivel de excitación es menor y el estrés disminuye. Los tratamientos que
existen están enfocados a disminuir el nivel de activación del SN.
- Diferentes dosis dan lugar a diferentes efectos. Solo en una dosis determinada, el
ansiolítico tendrá el efecto deseado. Los ansiolíticos, en dosis mucho más altas pueden,
ser sedante e incluso si seguimos subiendo la dosis, puede tener componente hipnótico
(inducir sueño) hasta inducir el coma. A
medida que va incrementando el tiempo de
tratamiento, el efecto terapéutico disminuye
(tolerancia), por lo que se necesitan más dosis
para obtener el efecto terapéutico deseado, lo
que provoca que pueda tener estos efectos
que condicionan la actividad cotidiana (más
sedado) y alteran el sueño. Además, cuanto
más nos acercamos a este umbral, se va
perdiendo la seguridad farmacológica y
empieza a ser tóxico.
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5.1. Barbitúricos
Farmacocinética de los barbitúricos
Los tipos de barbitúricos se clasifican dependiendo de la rapidez con la que el fármaco cruza la
barrera hematoencefálica y lo liposoluble que sea (membrana celular: doble capa lipídica, cuanto
más liposoluble sea , traspasa más rapido), diferenciando en : Acción ultra-corta / corta-
intermedia / larga. Cuanto más tarde en hacer efecto, tenderá mas a acumularse en el organismo
entre una dosis y otra, lo que provocará la aparición de efectos secundarios.
Duración de la acción de los diferentes barbitúricos
Mecanismo de acción de los barbitúricos
- Limitan la entrada de Na sodio (+), lo que inhibe la despolarización de la membrana
celular, no produciéndose un potencial de acción; y favorecen la entrada de cloro (-) en
la neurona, potenciando hiperpolarización. Además, se unen a los receptores
GABAérgicos en un sitio diferente a las benzodiazepinas potenciando así su acción
inhibidora (células GABAérgicas con receptores benzodiacepinas). Es decir, provoca una
Inhibición de los mecanismos de potencial de acción (inhibición neuronal)
- Se utilizan como ansiolíticos, hipnóticos, anestésicos y anticonvulsivos modificando la
dosis. Si se traspasa el margen de seguridad del fármaco, el efecto anestésico puede ser
tan fuerte que se entre en coma.
Efectos secundarios de los barbitúricos
- Los barbitúricos facilitan el sueño al inicio de su
administración, pero su uso prolongado altera la
estructura del sueño de manera importante. Es decir,
un uso continuado provoca los efectos contrarios:
más despertares, tarda más en conciliar el sueño, no
se produce sueño ondas lentas (sueño profundo), y
tiene menos estadíos en REM, provocando
problemas de salud (Si el organismo pierde el sueño
de ondas lentas se pierde la liberación de ciertas
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hormonas que solo se liberan en ese periodo, como la hormona de crecimiento). Al
principio de tomarlos, el paciente duerme mejor. Tras una administración prolongada, el
sueño se vuelve desestructurado.
- Efectos cognitivos adversos: enlentecimiento mental, dificultad para ordenar ideas,
problemas para tomar decisiones y pérdida de reflejos. La conducción se vuelve muy
peligrosa.
- Los barbitúricos son extremadamente peligrosos al combinarlos con alcohol (efecto
GABAérgico + inhibición sinapsis glutamatérgica + bloqueo de los canales de calcio
dependientes de voltaje + activación dopaminérgica), debido a que juntamos el efecto
GABAérgico con la inhibición sinapsis glutamatérgica (neurotransmisor excitador, si se
inhibe tiene un efecto depresor), el bloqueo de los canales de calcio dependientes de
voltaje y la activación dopaminérgica (estructuras del cerebro núcleo accumbens, donde
se encuentran los circuitos de recompensa que son excitados por la toma de alcohol). El
margen de seguridad del barbitúrico disminuye mucho en esta situación: depresión
respiratoria, por ejemplo.
- La administración crónica de barbitúricos incrementa el metabolismo del fármaco
disminuyendo sus niveles en sangre (tolerancia metabólica) y por tanto su eficacia.
También produce tolerancia farmacodinámica (reducción de receptores). Esto obliga a
incrementar progresivamente la dosis para alcanzar un efecto terapéutico, a costa de
disminuir el margen de seguridad del fármaco, aumentando así el riesgo de toxicidad.
5.2. Benzodiacepinas
- Las benzodiacepinas tienen un efecto ansiolítico con un efecto sedante menos
pronunciado que los barbitúricos. Disminuyen la ansiedad sin producir un efecto
sedante excesivo. Es decir, son menos peligrosos, tienen más margen de seguridad.
- Muestran un síndrome de retirada menos severo que el que presentan los barbitúricos
y son fármacos más seguros.
Farmacocinética de las benzodiacepinas
- Pueden ser de acción corta o larga. La duración de su acción depende de:
o Los diferentes procesos de biotransformación de cada fármaco, que puede ser
en una o dos fases
o Su tendencia a depositarse en tejidos inactivos (e.g., muscular y adiposo),
reduciendo la cantidad de fármaco disponible para actuar sobre el SNC.
- Acción corta: metabolismo en una sola fase (conjugación)
- Acción larga: metabolismo en dos fases (generación de metabolitos activos +
conjugación)
- Problemas en personas mayores: el metabolismo, mermado por la edad, facilita la
acumulación del fármaco en el organismo, sobre todo las de acción larga.
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Metabolismo de las benzodiacepinas
Efectos terapéuticos de las benzodiacepinas
- Fármacos de elección para el tratamiento de los trastornos de ansiedad (Son los
ansiolíticos de elección): son más seguros y presentan menos efectos secundarios sobre
la cognición que los barbitúricos. Los efectos sedantes desaparecen transcurrida una
semana (aproximadamente), mientras que los efectos ansiolíticos persisten.
- Algunas benzodiacepinas de acción larga se emplean como hipnóticos, ya que acortan
la latencia al comienzo del sueño, alargan la duración del sueño y disminuyen el número
de despertares. Mejor calidad del sueño.
- También se emplean como relajantes musculares (miorelajantes) o como
anticonvulsivos n dosis más altas para el control de determinadas formas de epilepsia
(diacepam intravenoso).
- Se utilizan frecuentemente para contrarrestar los síntomas del síndrome de retirada del
alcohol o de barbitúricos.
- También son utilizados en anestesia pre-quirúrgica (cirugías dentales). Midazolam
(acción corta, los efectos duran unas horas).
5.3. Ansiolíticos de segunda generación (sobre todo para ansiedad combinada con depresión)
Buspirona (el más conocido)
- Reduce la ansiedad y presenta menos efectos secundarios que las benzodiacepinas (i.e.,
menos sedación, confusión y embotamiento mental).
- También se utiliza para tratar la depresión que a menudo acompaña a los trastornos por
ansiedad.
- No potencia los efectos de otras sustancias GABAérgicas (barbitúricos, alcohol), por lo
es un fármaco más seguro que las benzodiacepinas. Si esa persona toma alcohol, no se
ven potenciado por estar consumiendo buspirona. Es un fármaco más seguro.
- No presenta síndrome de retirada grave, como ocurre con barbitúricos y
benzodiacepinas.
- Aspectos negativos: los efectos del fármaco no son inmediatos, comienzan a percibirse
varias semanas después de su uso diario. No son útiles para episodios agudos de
ansiedad.
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Mecanismo de acción de la Buspirona
Es más complejo, su mecanismo de acción es a doble nivel: pre y postsináptico. Principalmente
determina el nivel de serotonina en el espacio sináptico, es decir, actúa dependiendo de la
cantidad, si es menor tiene un efecto potenciador de agonistas; pero si hay mucha, hay un efecto
antagonista. Se administra a personas con depresión pero que presentan trastornos afectivos.
- Actúa como agonista total a nivel presináptico (región somato-dendrítica) de los
receptores 5-HT1A: Estos receptores, ubicados en las neuronas serotoninérgicas,
regulan la liberación de serotonina. Cuando la Buspirona los estimula, reduce la
liberación excesiva de serotonina si es alta, y la aumenta si es baja.
Y agonista parcial a nivel postsináptico de los receptores 5-HT1A, regulando la liberación
de serotonina en función de la cantidad neta de serotonina. Esto significa que,
dependiendo de la cantidad de serotonina disponible, puede potenciar o limitar su
efecto en la sinapsis.
Poca serotonina: La Buspirona actúa potenciando la actividad serotoninérgica mediante
un efecto agonista. Mucha serotonina: Actúa disminuyendo la actividad serotoninérgica
mediante un efecto antagonista.
- Actúa a nivel postsináptico, bloqueando los receptores de dopamina (efecto ansiolítico)
y como agonista noradrenérgico en el locus coeruleus (eliminando los efectos de
sedación/somnolencia). Sistema dopaminérgico: Bloquea algunos receptores de
dopamina, lo que contribuye a su efecto ansiolítico sin producir los efectos sedantes
comunes en otros ansiolíticos (como las benzodiazepinas). Sistema noradrenérgico:
Actúa como un agonista noradrenérgico en el locus coeruleus. Esto ayuda a
contrarrestar los efectos de sedación o somnolencia que a veces se asocian con
medicamentos ansiolíticos, manteniendo un estado de alerta funcional.
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