RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto: APO-DIVALPROEX®

(Ácido valproico)
Forma farmacéutica: Tableta con cubierta entérica

Fortaleza: 500 mg

Presentación: Frasco PEAD con 100 tabletas con cubierta entérica.

Titular del Registro Sanitario,

APOTEX INC., Ontario, Canadá.
ciudad, país:

Fabricante (es) del producto, APOTEX INC., Ontario, Canadá.

ciudad (es), país (es): Producto terminado.
Número de Registro Sanitario: 035-22D2
Fecha de Inscripción: 7 de junio de 2022.
Composición:
Cada tableta con cubierta entérica contiene:
Ácido valproico 500,0 mg

Plazo de validez: 24 meses.

Condiciones de
Almacenar entre 15 °C y 30 °C. Protéjase de la luz.
almacenamiento:

Indicaciones terapéuticas:
Epilepsia:
Uso como terapia única o adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia, simples o
complejas, incluido el pequeño mal, y es útil en crisis primarias generalizadas con
manifestaciones tónico-clónicas.
Usar de forma complementaria en pacientes con múltiples tipos de convulsiones que
incluyen convulsiones de ausencia o tónico-clónicas.
De acuerdo con la Clasificación Internacional de Convulsiones, la ausencia simple se define
como un enturbiamiento muy breve del sensorio o pérdida de la conciencia (que suele durar
de 2 a 15 segundos), acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros
signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término utilizado cuando también están
presentes otros signos.
Manía aguda
El tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar (DSM-III-R).
La seguridad y eficacia del divalproex sódico para uso a largo plazo en la manía, es decir,
durante más de 3 semanas, no se ha evaluado en ensayos controlados.
APO-DIVALPROEX no está indicado para su uso como estabilizador del estado de ánimo en
pacientes menores de 18 años.
Geriatría (≥ 65 años):
La seguridad y eficacia de divalproex sódico en pacientes de edad avanzada con epilepsia o
manía no ha sido evaluada en ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución en la
selección de dosis para un paciente de edad avanzada, reconociendo las disfunciones
hepáticas y renales más frecuentes y la experiencia limitada con divalproato de sodio en
esta población.
Pediatría (< 18 años):
Cuando se usa divalproex sódico en niños menores de 2 años, debe usarse con extrema
precaución y como agente único. Por encima de los 2 años de edad, la experiencia en
epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye
considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.
Contraindicaciones:
APO-DIVALPROEX (divalproex sódico) está contraindicado en:
El tratamiento de la epilepsia en el embarazo a menos que no exista un tratamiento
alternativo adecuado. - En mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las condiciones
del Programa de Prevención del Embarazo.
El tratamiento del trastorno bipolar.
En el embarazo
En mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan las condiciones del Programa de
Prevención del Embarazo
Pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.
Pacientes que se sabe que tienen trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la
ADN polimerasa mitocondrial γ (POLG; p. ej., síndrome de Alpers-Huttenlocher) y niños
menores de dos años que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con POLG
En Pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento, a cualquier ingrediente de la
formulación o componente del envase.
Pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea
Pacientes con porfiria conocida.
Precauciones:
Ver Advertencias.
Advertencias especiales y precauciones de uso:
Advertencias y precauciones graves
Hepatotoxicidad: Se ha producido insuficiencia hepática con resultado de muerte en
pacientes que recibieron divalproex sódico. Estas incidencias generalmente ocurrieron
durante los primeros 6 meses de tratamiento. Se debe tener precaución al administrar APO-
DIVALPROEX a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes con
múltiples anticonvulsivos, niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos
con trastornos convulsivos severos acompañados de retraso mental y aquellos con
enfermedades cerebrales orgánicas pueden correr un riesgo particular. La experiencia ha
indicado que los niños menores de 2 años tienen un riesgo considerablemente mayor de
desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos que toman múltiples
anticonvulsivos
Niñas/Mujeres en edad fértil/Embarazo (teratogenicidad): APO-DIVALPROEX puede causar
daño fetal. Debido a su alto potencial teratogénico y al riesgo de trastornos del desarrollo en
lactantes expuestos en el útero, APO-DIVALPROEX no debe utilizarse en niñas, mujeres en
edad fértil y mujeres embarazadas, a menos que los tratamientos alternativos sean
ineficaces o no se toleren. En mujeres que planean quedar embarazadas, se debe hacer
todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo apropiado antes de la concepción
Pacientes con enfermedad mitocondrial: existe un mayor riesgo de insuficiencia hepática
aguda inducida por valproato y las muertes resultantes en pacientes con síndromes
neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el ADN del gen mitocondrial de
la ADN polimerasa γ (POLG) (p. ej., síndrome de Alpers Huttenlocher). APO-DIVALPROEX
está contraindicado en pacientes que se sabe que tienen trastornos mitocondriales
causados por mutaciones POLG y en niños menores de dos años de edad con sospecha
clínica de tener un trastorno mitocondrial (ver CONTRAINDICACIONES). En pacientes
mayores de dos años con sospecha clínica de enfermedad mitocondrial hereditaria, APO-
DIVALPROEX sólo debe usarse después de que otros anticonvulsivos hayan fallado. Este
grupo de pacientes de mayor edad debe ser monitoreado de cerca durante el tratamiento
con APO-DIVALPROEX para el desarrollo de daño hepático agudo con evaluaciones
clínicas periódicas y pruebas hepáticas en suero. La detección de mutaciones de POLG
debe realizarse de acuerdo con la práctica clínica actual
Pancreatitis: Se han notificado casos de pancreatitis potencialmente mortales tanto en niños
como en adultos que recibieron divalproex sódico. Se debe advertir a los pacientes y tutores
que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de
pancreatitis que requieren atención médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis,
normalmente se debe interrumpir el tratamiento con APO-DIVALPROEX. Se debe iniciar un
tratamiento alternativo para la afección médica subyacente según esté clínicamente
indicado. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con una rápida
progresión desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Se han producido algunos casos
poco después del uso inicial, así como después de varios años de uso (ver
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Hepático/Biliar/Pancreático, Pancreatitis).
Programa de Prevención de Embarazo
El valproato tiene un alto potencial teratogénico y los niños expuestos en el útero al
valproato tienen un alto riesgo de sufrir malformaciones congénitas importantes y trastornos
del neurodesarrollo.
APO-DIVALPROEX está contraindicado en el tratamiento de la epilepsia durante el
embarazo a menos que no se pueda encontrar otra alternativa adecuada, y en el tratamiento
del trastorno bipolar en el embarazo
Condiciones del Programa de Prevención de Embarazo:
El prescriptor debe asegurarse de que:
Las circunstancias individuales se evalúan en cada caso y se comentan con el paciente.
Esto es para garantizar el compromiso y la comprensión del paciente de las opciones
terapéuticas junto con los riesgos y las medidas necesarias para mitigar los riesgos.
Se evalúa el potencial de embarazo para todas las pacientes.
El paciente comprende y reconoce los riesgos de malformaciones congénitas mayores y
trastornos del neurodesarrollo, incluida la magnitud de estos riesgos para los niños
expuestos al valproato en el útero.
La paciente comprende la necesidad de someterse a una prueba de embarazo antes de
iniciar el tratamiento y durante el tratamiento con valproato según lo considere necesario la
paciente o el médico tratante. Se recomienda que la prueba se realice después de un
período perdido, el fracaso del método anticonceptivo seleccionado o según sea necesario.
Se asesora a la paciente sobre la anticoncepción, y que la paciente es capaz de cumplir con
la necesidad de utilizar un método anticonceptivo eficaz y confiable (ver la subsección
anticoncepción de esta advertencia), sin interrupción durante toda la duración del
tratamiento con valproato.
El paciente comprende la necesidad de una revisión regular (al menos anual) del tratamiento
por parte de un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia o el trastorno
bipolar.
La paciente entiende la necesidad de consultar a su médico tan pronto como esté planeando
un embarazo para asegurar una discusión oportuna y el cambio a opciones de tratamiento
alternativas antes de la concepción y antes de que se interrumpa la anticoncepción.
La paciente comprende la necesidad de consultar urgentemente a su médico si queda
embarazada.
El paciente ha recibido la guía del paciente.
La paciente ha reconocido que ha entendido los riesgos asociados con el uso de valproato y
las precauciones necesarias que se deben tomar durante el tratamiento (Formulario de
reconocimiento de riesgo anual).
Estas condiciones también se aplican a las mujeres que actualmente no son sexualmente
activas, a menos que el prescriptor considere que existen razones de peso y convincentes
para indicar que no hay riesgo de embarazo.
El farmacéutico u otro profesional de la salud debe asegurarse de que:
La tarjeta del paciente se proporciona con cada dispensación de valproato y que los
pacientes comprenden su contenido.
Se aconseja a las pacientes que no interrumpan el tratamiento con valproato y que
contacten inmediatamente con un especialista en caso de sospecha o planificación de un
embarazo.
Niñas:
El prescriptor debe asegurarse de que los padres/cuidadores de las niñas entiendan la
necesidad de contactar al especialista una vez que la niña que recibe tratamiento con
valproato experimente la menarquia.
El prescriptor debe asegurarse de que los padres/cuidadores de niñas que han
experimentado la menarquia reciban información completa sobre los riesgos de
malformaciones congénitas importantes y trastornos del neurodesarrollo, incluida la
magnitud de estos riesgos para los niños expuestos a valproato en el útero.
En pacientes que han experimentado la menarquia, el especialista que prescribe debe
reevaluar anualmente la necesidad de continuar la terapia con valproato y considerar
opciones de tratamiento alternativas. Si el valproato es el único tratamiento adecuado, la
paciente debe utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz y fiable (preferiblemente
uno independiente del usuario) o dos métodos anticonceptivos complementarios. La
paciente también debe cumplir con todas las demás condiciones del Programa de
Prevención de Embarazo. El especialista debe hacer todo lo posible para cambiar a las
niñas a un tratamiento alternativo antes de que lleguen a la edad adulta.
Prueba de embarazo:
Debe excluirse el embarazo antes del inicio del tratamiento con valproato. El tratamiento no
debe iniciarse en mujeres en edad fértil sin un resultado negativo en la prueba de embarazo
en plasma, confirmado por un proveedor de atención médica, para descartar un uso no
deseado durante el embarazo.
Anticoncepción:
Las mujeres en edad fértil a las que se les prescriba valproato deben utilizar al menos un
método anticonceptivo eficaz y fiable (preferiblemente un método independiente del usuario)
o dos métodos anticonceptivos complementarios sin interrupción durante todo el tratamiento
con valproato. A estas pacientes se les debe proporcionar información completa sobre la
prevención del embarazo y se les debe derivar para recibir asesoramiento anticonceptivo si
no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Las circunstancias individuales deben
ser evaluadas en cada caso, al elegir el método anticonceptivo involucrando a la paciente en
la discusión, para garantizar su compromiso y cumplimiento de las medidas elegidas.
Incluso si tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre métodos anticonceptivos
efectivos y confiables. Al menos 1 de estas formas de anticoncepción debe ser una forma
primaria, que incluye ligadura de trompas, vasectomía de la pareja, dispositivos
intrauterinos, píldoras anticonceptivas y productos anticonceptivos hormonales
tópicos/inyectables/insertables. Formas secundarias o de barrera:
Métodos anticonceptivos incluyen diafragmas, condones de látex y capuchones cervicales.
Se debe usar un diafragma y un capuchón cervical con un espermicida.
Los anticonceptivos hormonales que contienen estrógeno pueden resultar en una
disminución de los niveles séricos de valproato y potencialmente en una menor eficacia del
valproato. Se debe advertir a los pacientes que toman APO-DIVALPROEX que no
comiencen ni suspendan dichos productos sin consultar a su médico. Los prescriptores
deben controlar los niveles séricos de valproato y la respuesta clínica al iniciar o
descontinuar productos que contienen estrógenos.
Revisiones anuales del tratamiento por un especialista:
El especialista deberá, al menos anualmente, revisar si el valproato es la opción de
tratamiento más adecuada para el paciente. El especialista debe discutir el Formulario Anual
de Reconocimiento de Riesgos, al inicio del tratamiento y durante cada revisión anual y
asegurarse de que el paciente haya entendido su contenido.
Planificación del embarazo.
Para la indicación de epilepsia, si una mujer planea quedar embarazada, un especialista con
experiencia en el manejo de la epilepsia debe reevaluar la terapia con valproato y considerar
opciones de tratamiento alternativas. Se debe hacer todo lo posible para cambiar a un
tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción y antes de interrumpir la
anticoncepción. Si el cambio no es posible, la mujer debe recibir más asesoramiento sobre
los riesgos del valproato para el feto para apoyar su toma de decisiones informada con
respecto a la planificación familiar.
Para la indicación de trastorno bipolar, si una mujer está planeando quedar embarazada, se
debe consultar a un especialista con experiencia en el manejo del trastorno bipolar. Si es
necesario, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas. El tratamiento con
valproato debe suspenderse antes de la concepción y antes de suspender la
anticoncepción.
En caso de embarazo:
Si una mujer que recibe tratamiento con valproato queda embarazada, debe ser remitida de
inmediato a un especialista para reevaluar el tratamiento con valproato y considerar
opciones alternativas. Las pacientes con un embarazo expuesto al valproato y sus parejas
deben ser derivadas a un especialista con experiencia en medicina prenatal para evaluación
y asesoramiento sobre el embarazo expuesto (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES,
Poblaciones especiales, Mujeres embarazadas). Cuando estén disponibles, se deben
ofrecer pruebas de diagnóstico prenatal para detectar defectos del tubo neural y otros
defectos a las mujeres embarazadas que reciben tratamiento con APO-DIVALPROEX.
General:
Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluido el divalproex sódico, deben retirarse
gradualmente para minimizar la posibilidad de convulsiones o el aumento de la frecuencia
de las convulsiones.
Interacción con antibióticos carbapenémicos:
Los antibióticos carbapenem (ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem) pueden
reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos. Esto puede
provocar la pérdida del control de las convulsiones en pacientes epilépticos o la pérdida de
eficacia en los no epilépticos. En algunos casos de coadministración en pacientes
epilépticos, se han producido convulsiones intercurrentes. El aumento de la dosis de ácido
valproico puede no ser suficiente para superar esta interacción. Si la administración conjunta
es esencial, las concentraciones séricas de ácido valproico deben controlarse diariamente
después de iniciar la terapia con carbapenémicos. Se debe considerar una terapia
antibacteriana o anticonvulsiva alternativa si las concentraciones séricas de ácido valproico
caen significativamente o si se deteriora el control de las convulsiones
Efectos del valproato en la replicación de los virus VIH y CMV
Hay estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación del virus de la
inmunodeficiencia humana y del citomegalovirus (VIH y CMV) bajo ciertas condiciones
experimentales. Se desconoce la relevancia clínica de estos datos in vitro. Además, la
relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben terapia
antirretroviral de supresión máxima. No obstante, estos datos deben tenerse en cuenta al
interpretar los resultados de la monitorización periódica de la carga viral en pacientes
infectados por el VIH que reciben valproato o al realizar un seguimiento clínico de pacientes
infectados por el CMV.
Carcinogénesis y mutagénesis
Los estudios de toxicidad en animales a largo plazo indican que el ácido valproico es un
carcinógeno o promotor débil en ratas y ratones. La importancia de estos hallazgos para los
humanos se desconoce en este momento.
Endocrino y Metabolismo.
Trastornos del ciclo de la urea
La tableta con cubierta entérica APO-DIVALPROEX (divalproex sódico) está contraindicada
en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. Se ha notificado encefalopatía
hiperamonémica, a veces mortal, tras el inicio de divalproato de sodio en pacientes con
trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas poco frecuentes, en
particular la deficiencia de ornitina transcarbamilasa. Antes de iniciar el divalproato de sodio,
se debe considerar la evaluación de trastornos del ciclo de la urea (UCD) en los siguientes
pacientes:
Aquellos con antecedentes de encefalopatía o coma inexplicable, encefalopatía asociada
con carga proteica, encefalopatía posparto o relacionada con el embarazo, retraso mental
inexplicable o antecedentes de niveles elevados de amoníaco o glutamina en plasma;
Aquellos con signos y síntomas de UCD, por ejemplo, vómitos cíclicos y letargo, irritabilidad
extrema episódica, ataxia, bajo nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN), evitación de
proteínas;
Aquellos con antecedentes familiares de UCD o antecedentes familiares de muertes
infantiles inexplicables (particularmente varones);
Aquellos con otros signos o síntomas de UCD. Los pacientes que reciben APO-
DIVALPROEX que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable
deben recibir tratamiento inmediato (incluida la interrupción de APO-DIVALPROEX) y ser
evaluados para detectar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver
CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Endocrino y
Metabolismo, Hiperamonemia y Hiperamonemia y Encefalopatía Asociada). con el uso
concomitante de topiramato).
Hiperamonemia.
Se ha informado hiperamonemia en asociación con divalproato de sodio y puede estar
presente a pesar de las pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollan
letargia y vómitos inexplicables o cambios en el estado mental, se debe considerar la
encefalopatía hiperamonémica como una posible causa y se debe medir el nivel de
amoníaco sérico. También se debe considerar la hiperamonemia en pacientes que
presentan hipotermia. Si aumenta el amoníaco sérico, se debe suspender APO-
DIVALPROEX. Se deben iniciar las intervenciones apropiadas para el tratamiento de la
hiperamonemia, y dichos pacientes deben someterse a una investigación para detectar
trastornos subyacentes del ciclo de la urea.
Las elevaciones asintomáticas de amoníaco sérico son más comunes y, cuando están
presentes, requieren una estrecha vigilancia de los niveles de amoníaco sérico. Si la
elevación persiste, se debe considerar la suspensión de APO-DIVALPROEX.
Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato,
acetazolamida, fenobarbital o fenitoína
La administración concomitante de topiramato, acetazolamida, fenobarbital o fenitoína y
divalproato de sodio se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en
pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Los síntomas clínicos de
la encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de
conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una
manifestación de hiperamonemia. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos
disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los fármacos. Este evento adverso no se
debe a una interacción farmacocinética.
No se sabe si la monoterapia con topiramato, acetazolamida, fenobarbital o fenitoína se
asocia con hiperamonemia.
Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática
reducida pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque
no se ha estudiado, una interacción de topiramato, acetazolamida, fenobarbital o fenitoína y
divalproex sódico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en
personas susceptibles Hipotermia
Se ha informado hipotermia, definida como una caída involuntaria de la temperatura corporal
central a < 35 °C (95 °F), en asociación con la terapia con divalproato de sodio, tanto en
combinación con hiperamonemia como en ausencia de esta. Esta reacción adversa también
puede ocurrir en pacientes que usan topiramato concomitante con divalproex sódico
después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria
de topiramato
La hipotermia puede manifestarse por una variedad de anomalías clínicas que incluyen
letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos
importantes, como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y la
evaluación deben incluir el examen de los niveles de amoníaco en sangre. Se debe
considerar la suspensión de APO-DIVALPROEX en pacientes que desarrollen hipotermia
Hematológico
Trombocitopenia
Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la segunda fase de agregación
plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (p. ej., fibrinógeno bajo), se
recomiendan recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a
intervalos periódicos. Se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de
coagulación de los pacientes que reciben APO-DIVALPROEX antes de la cirugía
planificada. La evidencia clínica de hemorragia, hematomas o un trastorno de la
hemostasia/coagulación es una indicación para la reducción de la dosis o la suspensión del
tratamiento (ver también
Reacciones adversas relacionadas con la dosificación: trombocitopenia. La frecuencia de los
efectos adversos (en particular, enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia) puede estar
relacionada con la dosis. En un ensayo clínico de divalproato de sodio como monoterapia en
pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50
mg/kg/día en promedio, tuvieron al menos un valor de plaquetas ≤ 75 x 109/L.
Aproximadamente la mitad de estos pacientes interrumpieron el tratamiento y el recuento de
plaquetas volvió a la normalidad. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se
normalizaron con el tratamiento continuado. En este estudio, la probabilidad de
trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones de valproato total
de ≥ 110 mcg/mL (mujeres) o ≥ 135 mcg/mL (hombres).
Además, los hallazgos de un ensayo clínico cruzado realizado con tabletas de liberación
prolongada de divalproato de sodio, en 44 pacientes con epilepsia, indican que la frecuencia
de trombocitopenia leve emergente del tratamiento (recuento de plaquetas entre 100 y 150 x
109/L) fue significativamente mayor después de 12 semanas de tratamiento con tabletas de
liberación prolongada de divalproato de sodio que después de 12 semanas de tratamiento
con tabletas de cubierta entérica de divalproato de sodio (7 versus 3 recuentos bajos,
respectivamente).
Por lo tanto, el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas debe
sopesarse frente a la posibilidad de una mayor incidencia de eventos adversos.
Hepático/Biliar/Pancreático.
Hepatotoxicidad grave o mortal
Se ha producido insuficiencia hepática con resultado de muerte en pacientes que recibieron
divalproato de sodio y sus derivados. Estas incidencias generalmente ocurrieron durante los
primeros 6 meses de tratamiento con divalproex sódico. Se debe tener precaución al
administrar APO-DIVALPROEX a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los
pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, los niños, los que tienen trastornos
metabólicos congénitos, los que tienen trastornos convulsivos graves acompañados de
retraso mental y los que tienen una enfermedad cerebral orgánica pueden correr un riesgo
particular.
La experiencia ha indicado que los niños menores de 2 años tienen un riesgo
considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos que
toman múltiples anticonvulsivos, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, aquellos
con trastornos convulsivos severos acompañados de retraso mental y aquellos con
enfermedad cerebral orgánica. . El riesgo en este grupo de edad disminuyó
considerablemente en pacientes que recibieron divalproato de sodio como monoterapia. De
manera similar, los pacientes de 3 a 10 años tenían un riesgo algo mayor si recibían
múltiples anticonvulsivantes que aquellos que solo recibían divalproex sódico. Por encima
de los 2 años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de
hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en pacientes progresivamente mayores.
No se han notificado muertes en pacientes mayores de 10 años que recibieron divalproex
sódico solo.
Si se va a usar APO-DIVALPROEX para el control de convulsiones en niños de 2 años o
menos, debe usarse con extrema precaución y como agente único. Se deben sopesar los
beneficios del tratamiento frente a los riesgos (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES,
Poblaciones especiales, Pediatría [< 18 años de edad]).
La hepatotoxicidad grave o fatal puede estar precedida por síntomas inespecíficos como
malestar general, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con
epilepsia, también puede ocurrir una pérdida del control de las convulsiones. Los pacientes
deben ser monitoreados de cerca por la aparición de estos síntomas. Se debe instruir a los
pacientes y a los padres para que informen tales síntomas. Debido a la naturaleza
inespecífica de algunos de los primeros signos, se debe sospechar hepatotoxicidad en
pacientes que se enferman, por causas distintas a las obvias, mientras toman APO-
DIVALPROEX.
Se deben realizar pruebas de función hepática antes de la terapia y posteriormente a
intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros 6 meses. Sin embargo, los
médicos no deben confiar totalmente en la bioquímica del suero, ya que estas pruebas
pueden no ser anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados
de un examen físico y un historial médico provisionales cuidadosos.
En pacientes de alto riesgo, también podría ser útil controlar el fibrinógeno y la albúmina
séricos para detectar disminuciones en la concentración y el amoníaco sérico para detectar
aumentos en la concentración. Si ocurren cambios, se debe suspender APO-DIVALPROEX.
La dosis debe ajustarse y mantenerse en la dosis más baja compatible con el control óptimo
de las convulsiones.
El fármaco debe suspenderse inmediatamente en presencia de disfunción hepática
significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha
progresado a pesar de la suspensión del fármaco. La frecuencia de efectos hepáticos
adversos (en particular, enzimas hepáticas elevadas) puede aumentar al aumentar la dosis.
El beneficio terapéutico que pueden acompañar a las dosis más altas, por lo tanto, deben
sopesarse frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos (ver
CONTRAINDICACIONES).
Pacientes con Enfermedad Mitocondrial
Se ha informado insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes relacionadas
con el hígado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por
mutaciones en el gen de la ADN polimerasa mitocondrial γ (POLG) (p. ej., síndrome de
Alpers-Huttenlocher) a una tasa mayor que aquellos sin estos síndromes (ver
CONTRAINDICACIONES).
Los trastornos relacionados con POLG deben sospecharse en pacientes con antecedentes
familiares o síntomas sugestivos de un trastorno relacionado con POLG, que incluyen, entre
otros, encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico
en la presentación, retrasos en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía
sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con
aura occipital. Las pruebas de mutación de POLG deben realizarse de acuerdo con la
práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos. Las mutaciones
A467T y W748S están presentes en aproximadamente 2/3 de los pacientes con trastornos
relacionados con POLG autosómico recesivo.
En pacientes mayores de dos años con sospecha clínica de enfermedad mitocondrial
hereditaria, el divalproato sódico solo debe usarse después de que otros anticonvulsivos
hayan fallado. Este grupo de pacientes mayores debe ser monitoreado de cerca durante el
tratamiento con APO-DIVALPROEX para el desarrollo de daño hepático agudo con
evaluaciones clínicas periódicas y monitoreo de pruebas de función hepática.
En presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente, APO-
DIVALPROEX debe suspenderse e iniciar una terapia alternativa. En algunos casos, la
disfunción hepática ha progresado a pesar de la suspensión del fármaco
Pancreatitis
Se han notificado casos de pancreatitis potencialmente mortal tanto en niños como en
adultos que recibieron divalproato de sodio. Algunos de los casos se han descrito como
hemorrágicos con una rápida progresión desde los síntomas iniciales hasta la muerte.
Algunos casos han ocurrido poco después del uso inicial, así como después de varios años
de uso. La tasa basada en los casos notificados supera la esperada en la población general
y ha habido casos en los que la pancreatitis reapareció después de la reexposición a
divalproex sódico. En ensayos clínicos, hubo 2 casos de pancreatitis sin etiología alternativa
en 2.416 pacientes, lo que representa 1.044 pacientes-año de experiencia. Se debe advertir
a los pacientes y tutores que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia
pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren una evaluación médica inmediata. Si se
diagnostica pancreatitis, normalmente se debe interrumpir el tratamiento con APO-
DIVALPROEX. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para la afección médica
subyacente según esté clínicamente indicado.
Efectos musculares / Rabdomiolisis
Se han notificado casos raros de rabdomiólisis, independientes del síndrome neuroléptico
maligno, en pacientes tratados con divalproex sódico. Los casos han incluido insuficiencia
renal y muertes.
Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente por dolor muscular, sensibilidad o
debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre u orina de color té. Se deben
evaluar los niveles de creatina fosfoquinasa (CPK) en sangre en los pacientes que
experimentan estos síntomas y se debe interrumpir el tratamiento con divalproato de sodio si
se miden niveles de CPK marcadamente elevados o si el paciente desarrolla signos y
síntomas indicativos de rabdomiólisis.
Se debe tener precaución al prescribir APO-DIVALPROEX a pacientes con factores
predisponentes/de riesgo, que incluyen: antecedentes de trastornos musculares como la
deficiencia de CPT II (carnitina palmitoiltransferasa tipo II); hipotiroidismo no controlado;
insuficiencia hepática o renal; medicamentos concomitantes que se sabe que están
asociados con la rabdomiolisis (por ejemplo, estatinas, antipsicóticos, diuréticos, algunos
antidepresivos)
Neurológico
Atrofia cerebral
Ha habido informes posteriores a la comercialización de atrofia cerebral y cerebelosa
reversible e irreversible con síntomas neurológicos, en niños, adultos y ancianos que reciben
terapia con valproato. También se demostró una relación temporal entre la terapia con
valproato y el desarrollo de atrofia cerebral y signos y síntomas asociados. En algunos
casos, los síntomas desaparecieron después de suspender el valproato pero los pacientes
se recuperaron con secuelas permanentes (ver REACCIONES ADVERSAS). Las funciones
motoras y cognitivas de los pacientes tratados con valproato deben controlarse de forma
rutinaria y el fármaco debe suspenderse en presencia de signos aparentes o sospechados
de atrofia cerebral.
Problemas neurológicos en niños después de la exposición intrauterina al valproato
Se han informado informes de atrofia cerebral con diversas formas de problemas
neurológicos, incluidos retrasos en el desarrollo cognitivo, deterioro psicomotor y puntajes
de coeficiente intelectual reducidos en niños que estuvieron expuestos en el útero a
productos de valproato (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Poblaciones especiales,
Niñas/Adolescentes mujeres en edad fértil.
Conducción y ocupaciones peligrosas
APO-DIVALPROEX puede producir depresión del sistema nervioso central (SNC),
especialmente cuando se combina con otro depresor del SNC, como el alcohol. Por lo tanto,
se debe advertir a los pacientes que no realicen ocupaciones peligrosas, como conducir un
automóvil u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que no se adormecerán a causa
del medicamento.
Convulsiones agravadas
Al igual que con otros fármacos antiepilépticos, algunos pacientes pueden experimentar un
empeoramiento de la frecuencia y la gravedad de las convulsiones, o la aparición de nuevos
tipos de convulsiones con valproato. Se han informado casos posteriores a la
comercialización de convulsiones agravadas graves para el ácido valproico, incluido el
estado epiléptico y la muerte. En caso de que las convulsiones se agraven, se debe
recomendar a los pacientes que consulten a su médico de inmediato.
Psiquiátrico:
Comportamiento e ideación suicida
Se han informado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con
agentes antiepilépticos en varias indicaciones.
Todos los pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (FAE), independientemente de la
indicación, deben ser monitorizados para detectar signos de ideación y comportamiento
suicida y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe recomendar a los pacientes
(y a los cuidadores de los pacientes) que busquen atención médica en caso de que surjan
signos de ideación o comportamiento suicida.
Un metanálisis de la FDA de ensayos aleatorizados controlados con placebo, en los que se
usaron FAE para diversas indicaciones, mostró un pequeño aumento del riesgo de ideación
y comportamiento suicida en pacientes tratados con estos medicamentos. El mecanismo de
este riesgo no se conoce.
Hubo 43.892 pacientes tratados en los ensayos clínicos controlados con placebo que se
incluyeron en el metanálisis. Aproximadamente el 75% de los pacientes en estos ensayos
clínicos fueron tratados por indicaciones distintas a la epilepsia y, para la mayoría de las
indicaciones no relacionadas con la epilepsia, el tratamiento (FAE o placebo) se administró
como monoterapia. Los pacientes con epilepsia representaron aproximadamente el 25 % del
número total de pacientes tratados en los ensayos clínicos controlados con placebo y, para
la mayoría de los pacientes con epilepsia, el tratamiento (FAE o placebo) se administró junto
con otros agentes antiepilépticos (es decir, pacientes en ambos tratamientos). brazos
estaban siendo tratados con uno o más DEA). Por lo tanto, el pequeño aumento del riesgo
de ideación y comportamiento suicida informado en el metanálisis (0,43 % para los
pacientes con FAE en comparación con el 0,24 % para los pacientes con placebo) se basa
en gran medida en los pacientes que recibieron tratamiento en monoterapia (FAE o placebo)
para pacientes no indicaciones de epilepsia. El diseño del estudio no permite una estimación
del riesgo de ideación y comportamiento suicida para pacientes con epilepsia que toman
FAE, debido a que esta población es la minoría en el estudio y la comparación de fármaco-
placebo en esta población está confundida por la presencia de tratamiento complementario
con FAE en ambos brazos.
Trastornos del comportamiento
Ha habido informes posteriores a la comercialización de trastornos del comportamiento, que
incluyen agresión, agitación, comportamiento anormal, alteración de la atención y trastornos
del aprendizaje. Aunque se vieron afectados pacientes de todas las edades, incluidos los
ancianos y los expuestos a productos de valproato en el útero, se notificó una gran cantidad
de casos en niños. No hubo una tendencia clara con respecto a la dosis de valproato. En
algunos casos, los pacientes mejoraron o se recuperaron después de suspender el
valproato.
Renal
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal se asocia con un aumento en la fracción libre de valproato. En varios
estudios, la fracción libre de valproato en plasma de pacientes con insuficiencia renal fue
aproximadamente el doble que la de sujetos con función renal normal. En consecuencia, el
control de las concentraciones totales en pacientes con insuficiencia renal puede ser
engañoso, ya que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas,
mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. La hemodiálisis en
pacientes con insuficiencia renal puede eliminar hasta el 20% del valproato circulante.
Sensibilidad/Resistencia
Reacción de hipersensibilidad multiorgánica
Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica en estrecha
asociación temporal con el inicio del tratamiento con divalproato de sodio en pacientes
adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango de 1 a 40).
Aunque ha habido un número limitado de informes, muchos de estos casos resultaron en
hospitalización y se informó al menos una muerte. Los signos y síntomas de este trastorno
fueron diversos; sin embargo, los pacientes por lo general, aunque no de forma exclusiva,
presentan fiebre y exantema asociados con la afectación de otros órganos y sistemas. Otras
manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las
pruebas de función hepática, anomalías hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia,
neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a
que el trastorno es variable en su expresión, pueden ocurrir otros síntomas y signos de
órganos y sistemas que no se mencionan aquí. Si se sospecha esta reacción, se debe
suspender APO-DIVALPROEX y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque no está clara
la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome, la
experiencia entre fármacos asociados a hipersensibilidad multiorgánica indicaría que esta es
una posibilidad.
Función/reproducción sexual
Fertilidad
Se desconoce el efecto del divalproex sódico sobre el desarrollo testicular y sobre la
producción de esperma y la fertilidad en humanos. Consulte TOXICOLOGÍA, Reproducción
y Teratología, Fertilidad para obtener resultados en estudios con animales.
Se ha informado amenorrea, ovarios poliquísticos y niveles elevados de testosterona en
mujeres que usan valproato. La administración de valproato también puede afectar la
fertilidad en los hombres. Los informes de casos indican que los efectos sobre las
disfunciones de la fertilidad son reversibles después de la interrupción del tratamiento.
Piel
Reacciones cutáneas graves
La dosis de lamotrigina debe reducirse cuando se coadministra con APO-DIVALPROEX. Se
han informado reacciones cutáneas graves (como el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y divalproex
sódico (consulte la Monografía del producto de lamotrigina para obtener detalles sobre la
dosificación de lamotrigina con la administración concomitante de divalproex sódico).
Poblaciones Especiales
Niñas/Mujeres en edad fértil/Embarazo
APO-DIVALPROEX puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.
El uso de divalproex sódico durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de defectos
congénitos graves, como defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida), defectos
craneofaciales, paladar hendido, malformaciones cardiovasculares (p. ej., comunicación
interauricular), hipospadias, etc. En algunos casos, se han informado desenlaces fatales (ver
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Poblaciones especiales, Riesgo en el recién nacido,
Defectos de nacimiento).
APO-DIVALPROEX no debe usarse para tratar a niñas, mujeres en edad fértil y mujeres
embarazadas a menos que los tratamientos alternativos sean ineficaces o no se toleren. El
beneficio y el riesgo deben reevaluarse cuidadosamente, al menos una vez al año, en la
pubertad, y con urgencia cuando una mujer en edad fértil planea un embarazo o queda
embarazada. Dado que algunas de las malformaciones congénitas ocurren en el primer
trimestre del embarazo antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas, se
debe informar a todas las mujeres en edad fértil sobre el peligro potencial para el feto por la
exposición al divalproato de sodio. Las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un
método anticonceptivo eficaz y fiable (preferiblemente uno independiente del usuario) o dos
métodos anticonceptivos complementarios durante el tratamiento con APO-DIVALPROEX
(ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Embarazo).
Programa de Prevención).
El valproato no reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Sin embargo, los
productos que contienen estrógeno, incluidos los anticonceptivos hormonales que contienen
estrógeno, pueden aumentar la eliminación de valproato, lo que puede provocar una
disminución de la concentración sérica de valproato y una posible disminución de la eficacia
del valproato. Se debe advertir a las pacientes que toman APO-DIVALPROEX que no
comiencen ni suspendan los productos que contienen estrógenos (incluidos los
anticonceptivos orales) sin consultar a su médico. Los prescriptores deben monitorear la
respuesta clínica (control de convulsiones o control del estado de ánimo) al iniciar o
suspender productos que contienen estrógeno. Considere el control de los niveles séricos
de valproato (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, Interacciones
farmacológicas, Tabla 2).
Riesgo de exposición durante el embarazo relacionado con el valproato
Tanto el valproato adyuvante como la monoterapia se asocian frecuentemente con
resultados anormales del embarazo. Los datos disponibles sugieren que la politerapia
antiepiléptica que incluye valproato también puede estar asociada con un mayor riesgo de
malformaciones congénitas que la monoterapia con valproato.
Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos mediante los
procedimientos actualmente aceptados deben considerarse parte de la atención prenatal de
rutina en mujeres embarazadas que reciben APO-DIVALPROEX.
Registro de Embarazo
Se debe recomendar a las pacientes embarazadas que toman APO-DIVALPROEX que se
inscriban en el Registro de Embarazo de Medicamentos Antiepilépticos de América del
Norte (NAAED). Esto se puede hacer llamando al número gratuito 1-888-233-2334, y debe
ser realizado por los propios pacientes. La información sobre el registro también se puede
encontrar en el siguiente sitio web: http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Programa de Prevención de Embarazo
Se puede proporcionar información sobre el Programa de Prevención de Embarazo,
incluidos los recursos educativos, así como para informar sobre la posible exposición
embriofetal al valproato, comunicándose con Apotex al 1-800-667-4708.
Si una mujer está planeando un embarazo:
Para la indicación de epilepsia, un especialista con experiencia en el manejo de la epilepsia
debe reevaluar la terapia con valproato y considerar opciones de tratamiento alternativas. Se
debe hacer todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de la
concepción y antes de suspender la anticoncepción (ver ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Programa de Prevención de Embarazo). Si el cambio no es posible, la
mujer debe recibir asesoramiento adicional sobre los riesgos de valproato para el feto para
apoyar su toma de decisiones informada con respecto a la familia.
Para la indicación de trastorno bipolar, se debe consultar a un especialista con experiencia
en el manejo del trastorno bipolar. El tratamiento con valproato debe suspenderse antes de
la concepción y antes de suspender la anticoncepción. Si es necesario, se debe considerar
la planificación de opciones de tratamiento alternativas (consulte CONTRAINDICACIONES,
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Poblaciones especiales, Riesgo de exposición
durante el embarazo relacionado con el valproato y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES,
Poblaciones especiales, Riesgo en el recién nacido).
Mujeres embarazadas
El valproato como tratamiento para el trastorno bipolar está contraindicado durante el
embarazo. El valproato como tratamiento para la epilepsia está contraindicado en el
embarazo a menos que no exista un tratamiento alternativo adecuado (ver
CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Programa de Prevención
del Embarazo).
Si una mujer que usa valproato queda embarazada, debe ser remitida de inmediato a un
especialista para considerar opciones de tratamiento alternativas.
Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas maternas y el estado epiléptico con
hipoxia pueden conllevar un riesgo particular de muerte para la madre y el feto. Si, a pesar
de los riesgos conocidos del valproato en el embarazo y después de considerar
detenidamente un tratamiento alternativo, en circunstancias excepcionales, una mujer
embarazada debe recibir valproato para la epilepsia, se recomienda:
Use la dosis efectiva más baja y divida la dosis diaria de valproato en varias dosis pequeñas
para tomar a lo largo del día;
Considere el uso de una formulación de liberación prolongada de APO-DIVALPROEX, que
puede ser preferible a las formulaciones de liberación inmediata para evitar concentraciones
plasmáticas máximas altas.
Todas las pacientes con un embarazo expuesto al valproato y sus parejas deben ser
derivadas a un especialista con experiencia en medicina prenatal para evaluación y
asesoramiento. Debe realizarse un seguimiento prenatal especializado para detectar la
posible aparición de defectos del tubo neural u otras malformaciones. La suplementación
con folato (5 mg diarios) antes del embarazo puede disminuir el riesgo de defectos del tubo
neural que pueden ocurrir en todos los embarazos. Sin embargo, la evidencia disponible no
sugiere que el folato pueda prevenir defectos congénitos o malformaciones debido a la
exposición al valproato.
Riesgo en el neonato
Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas
madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está
relacionado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de la
coagulación.
También se ha informado afibrinogenemia y puede ser fatal. Sin embargo, este síndrome
debe distinguirse de la disminución de los factores de vitamina K inducida por el fenobarbital
y otras enzimas. Por lo tanto, en los recién nacidos, se debe investigar el recuento de
plaquetas, el nivel plasmático de fibrinógeno, las pruebas de coagulación y los factores de
coagulación.
Se han informado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron
valproato durante el tercer trimestre del embarazo.
Se han informado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron
valproato durante el embarazo.
El síndrome de abstinencia (los síntomas incluyen: agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad,
nerviosismo, hipercinesia, trastornos de la tonicidad, temblores, convulsiones y trastornos de
la alimentación) puede ocurrir en los días posteriores al nacimiento en recién nacidos cuyas
madres hayan tomado valproato durante el último trimestre del embarazo.
Defectos de nacimiento
Resumen
Valproato puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas;
El uso de valproato materno puede causar defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida) y
otras anomalías estructurales (p. ej., defectos craneofaciales, malformaciones
cardiovasculares como comunicación interauricular, hipospadias, malformaciones de las
extremidades como pie zambo y polidactilia);
La tasa de malformaciones congénitas entre los bebés nacidos de madres que usan
monoterapia con valproato es aproximadamente cuatro veces mayor que la tasa entre los
bebés nacidos de madres epilépticas que usan otras monoterapias antiepilépticas. Este
riesgo depende de la dosis, pero no se puede establecer una dosis umbral por debajo de la
cual no exista ningún riesgo.
Datos
Los datos que se describen a continuación se obtuvieron casi exclusivamente de mujeres
que recibieron valproato para tratar la epilepsia. Los datos de los registros de embarazo
indican un mayor riesgo de anomalías congénitas en los lactantes expuestos a la
monoterapia con divalproato de sodio durante el primer trimestre del embarazo en
comparación con otros fármacos antiepilépticos. Según los datos del Registro de Embarazo
y los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos, el riesgo
estimado de que las mujeres expuestas al valproato tengan hijos con espina bífida,
hendiduras orales, defectos del tubo neural e hipospadias es de aproximadamente 1 a 2 %
en comparación con el riesgo de espina bífida en la población general, que es de
aproximadamente 0,06 a 0,07%.
En un estudio que utilizó los datos del Registro de Embarazo NAAED, se informaron 16
casos de malformaciones importantes después de la exposición prenatal al valproato entre
los hijos de 149 mujeres inscritas que usaron valproato durante el embarazo. Tres de los 16
casos fueron defectos del tubo neural; los casos restantes incluyeron defectos
craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y malformaciones de gravedad variable
que involucran otros sistemas del cuerpo. Él NAAED Pregnancy Registry ha informado una
tasa de malformación mayor del 10,7 % en los hijos de mujeres expuestas a la monoterapia
con valproato durante el embarazo (dosis diaria promedio: 1000 mg; rango: 500 - 2000
mg/día) en comparación con la tasa de malformación mayor del 2,9 % entre 1.048 mujeres
epilépticas que recibieron cualquier otro fármaco antiepiléptico en monoterapia durante el
embarazo. Estos datos muestran un riesgo cuatro veces mayor de cualquier malformación
importante después de la exposición al valproato en el útero en comparación con el riesgo
después de la exposición en el útero a cualquier otro fármaco antiepiléptico en monoterapia.
Los datos derivados de un metanálisis (que incluye registros y estudios de cohortes) han
demostrado que el 10,73 % de los hijos de mujeres epilépticas expuestas a la monoterapia
con valproato durante el embarazo sufren malformaciones congénitas (IC del 95 %: 8,16 a
13,29). Este es un mayor riesgo de malformaciones mayores que para la población general,
para quienes el riesgo es de alrededor del 2 al 3%. El riesgo depende de la dosis, pero no
se puede establecer una dosis umbral por debajo de la cual no exista riesgo.
Los datos disponibles muestran una mayor incidencia de malformaciones menores y
mayores. Los tipos más comunes de malformaciones incluyen defectos del tubo neural,
dismorfismo facial, labio leporino y paladar hendido, craneoestenosis, defectos cardíacos,
renales y urogenitales, defectos de las extremidades (incluida la aplasia bilateral del radio) y
anomalías múltiples que involucran varios sistemas del cuerpo.
La exposición intrauterina a varias dosis terapéuticas de valproato, durante cualquier
trimestre del embarazo, también puede provocar deficiencia auditiva o sordera debido a
malformaciones en los oídos y/o la nariz (efecto secundario) y/o toxicidad directa sobre la
función auditiva. Todos los casos hasta la fecha se informaron como graves e incluyeron
sordera o deficiencia auditiva tanto unilateral como bilateral. Cuando se informaron los
resultados, la mayoría de los casos quedaron sin resolver. En el 58% de los casos, la edad
de diagnóstico de hipoacusia o sordera fue dentro de las primeras 4 semanas posteriores al
nacimiento. Se recomienda monitorear los signos y síntomas de ototoxicidad.
Riesgo de problemas neurológicos por exposición en el útero
Atrofia Cerebral
La exposición intrauterina a los productos de valproato se ha asociado con atrofia cerebral
con diversos grados/manifestaciones de compromiso neurológico, incluidos retrasos en el
desarrollo y deterioro psicomotor (ver REACCIONES ADVERSAS y ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Neurológico, Atrofia cerebral).
Retrasos del desarrollo
Los datos disponibles hasta la fecha muestran que la exposición al valproato en el útero
puede tener efectos adversos en el desarrollo mental y físico de los niños expuestos. El
riesgo parece depender de la dosis, pero no se puede establecer una dosis umbral por
debajo de la cual no exista riesgo. El período gestacional exacto para el riesgo de estos
efectos es incierto y es posible que el riesgo exista durante todo el embarazo.
Los estudios en niños en edad preescolar expuestos a valproato en el útero muestran que
hasta un 30 a 40 % experimenta retrasos en su desarrollo temprano, como hablar y caminar
más tarde, habilidades intelectuales más bajas, habilidades lingüísticas deficientes (hablar y
comprender) y problemas de memoria. coeficiente intelectual disminuido
El valproato puede causar una disminución en las puntuaciones del cociente intelectual (CI)
en los niños después de la exposición en el útero. Aunque no se sabe exactamente cuándo
ocurren los efectos cognitivos durante el embarazo en los niños expuestos al valproato,
existe el riesgo de que pueda ocurrir al principio del embarazo.
El cociente de inteligencia (CI) medido en niños en edad escolar (6 años) con antecedentes
de exposición al valproato en el útero fue en promedio de 7 a 10 puntos más bajo que los
niños expuestos a otros antiepilépticos. Existe evidencia en niños expuestos a valproato de
que el riesgo de deterioro intelectual puede ser independiente del coeficiente intelectual
materno.
Autismo y/o Trastornos del Espectro Autista
Hay datos limitados sobre los resultados a largo plazo. Se realizó un estudio poblacional en
Dinamarca basado en varios registros nacionales de pacientes, incluido el Registro médico
danés de nacimientos. Este estudio mostró que los niños expuestos al valproato en el útero
tienen un mayor riesgo de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces) y
autismo infantil (aproximadamente 5 veces) en comparación con los hijos de mujeres
epilépticas no expuestas en el mismo estudio.
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
También se llevó a cabo otro estudio poblacional en Dinamarca basado en varios registros
nacionales de pacientes, incluido el Registro médico danés de nacimientos. Este estudio
mostró que los niños expuestos al valproato en el útero tienen un mayor riesgo de
desarrollar TDAH en comparación con los hijos de mujeres epilépticas no expuestas en el
mismo estudio. Los datos muestran que el 8,4 % de los niños expuestos al valproato en el
útero fueron diagnosticados con TDAH en comparación con el 3,2 % de los niños no
expuestos en el mismo estudio.
Aunque los estudios disponibles tienen algunas limitaciones, el peso de la evidencia
respalda una asociación causal entre la exposición al valproato en el útero y los efectos
adversos posteriores en el desarrollo neurológico, incluido el aumento en la aparición de
trastornos del espectro autista.
Anomalías de la coagulación
Se han informado casos posteriores a la comercialización de anomalías de la coagulación
en pacientes de todas las edades que reciben terapia con valproato. Estos incluyen
trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de la coagulación,
que pueden dar lugar a hemorragias y otras complicaciones, especialmente en los casos de
disminución de los factores VII, VIII y XIII. Estas anomalías pueden no ser necesariamente
dependientes de la dosis. Algunas de las manifestaciones de la hemorragia pueden incluir
sangrado de las mucosas (p. ej., menorragia, epistaxis, hematuria, melena), hematoma de
tejidos blandos que facilita la formación de hematomas, hemartrosis y sangrado intracraneal.
Hemorragia. Se debe tener precaución en pacientes que toman valproato y anticoagulantes
y en casos de lesión o cirugía para evitar hemorragias potencialmente mortales o fatales
(ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Hematológicas, Trombocitopenia).
Las mujeres embarazadas que toman divalproex sódico también pueden desarrollar
anomalías en la coagulación, lo que puede provocar complicaciones hemorrágicas en el
recién nacido, incluida la muerte (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Hematológicas,
Trombocitopenia). Si se utiliza APO-DIVALPROEX durante el embarazo, los parámetros de
coagulación deben controlarse cuidadosamente.
Falla hepática
Se ha informado insuficiencia hepática, que resultó en la muerte de un recién nacido y de un
bebé, luego del uso de valproato durante el embarazo.
Hipoglucemia
Se han recibido informes graves de hipoglucemia posteriores a la comercialización en recién
nacidos cuyas madres recibieron tratamiento con valproato durante el embarazo. En la
mayoría de los casos, el divalproex sódico fue el único fármaco antiepiléptico (FAE)
notificado. La mayoría de estos recién nacidos también presentaron otras anomalías
congénitas, como hipospadias, dismorfismo facial complejo, anomalías en las extremidades,
anomalías cardíacas graves, etc. Por lo tanto, si se tomó la decisión de usar valproato
durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento,
el paciente debe ser consciente del peligro potencial para el feto.
Anomalías de la glándula tiroides
Se han informado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron
valproato durante el embarazo. También se han informado casos de aumento de la hormona
estimulante de la tiroides en suero o niveles reducidos de tiroxina en suero en niños que
reciben terapia con valproato. Además, se han notificado casos de hipotiroidismo e
hipertiroidismo en adultos y niños que reciben monoterapia con valproato.
Teratogenicidad en animales
Estudios en animales han demostrado teratogenicidad inducida por ácido valproico (ver
TOXICOLOGÍA, Reproducción y Teratología), y estudios en hembras humanas han
demostrado transferencia placentaria del fármaco. Se han observado frecuencias
aumentadas de malformaciones, así como retraso del crecimiento intrauterino y muerte en
ratones, ratas, conejos y monos después de la exposición prenatal al valproato. Las
malformaciones del sistema esquelético son las anomalías estructurales más comunes
producidas en animales de experimentación, pero se han observado defectos de cierre del
tubo neural en ratones expuestos a concentraciones de valproato en plasma materno
superiores a 230 mcg/mL (2,3 veces el límite superior del rango terapéutico humano para la
epilepsia). ) durante períodos susceptibles del desarrollo embrionario.
La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o más (50 % de la dosis diaria máxima
en humanos o más en mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo
malformaciones (esqueléticas, cardíacas y urogenitales) y retraso del crecimiento en la
descendencia Estas dosis dieron como resultado niveles máximos de valproato en plasma
materno de aproximadamente 340 mcg/mL o más (3,4 veces el límite superior del rango
terapéutico humano para la epilepsia o más). Se han informado deficiencias de
comportamiento en la descendencia de ratas que recibieron una dosis de 200 mg/kg/día
durante la mayor parte del embarazo.
Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la dosis diaria máxima en
humanos en base a mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos
expuestos durante la organogénesis. Se observaron malformaciones esqueléticas, retraso
del crecimiento y muerte en monos rhesus después de la administración de una dosis oral
de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la
organogénesis. Esta dosis resultó en niveles máximos de valproato en plasma materno de
aproximadamente 280 mcg/mL (2,8 veces el límite superior del rango terapéutico humano
para la epilepsia).
Pediatría (< 18 años)
La experiencia ha indicado que los niños menores de 2 años tienen un riesgo
considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con
las condiciones antes mencionadas (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES,
Hepatotoxicidad hepática/biliar/pancreática, grave o fatal). Cuando se utilice APO-
DIVALPROEX en este grupo de pacientes, se debe utilizar con extrema precaución y como
agente único. Los beneficios de la terapia deben sopesarse frente a los riesgos (ver
CONTRAINDICACIONES).
Por encima de los 2 años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia
de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes
progresivamente mayores.
En pacientes mayores de dos años de edad con sospecha clínica de tener una enfermedad
mitocondrial hereditaria, APO-DIVALPROEX solo debe usarse después de que otros
anticonvulsivos hayan fallado (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES,
Hepático/Biliar/Pancreático, Pacientes con Enfermedad Mitocondrial).
Los niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos inductores de
enzimas, requerirán dosis de mantenimiento más altas para alcanzar las concentraciones de
valproato total y libre objetivo. La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica de la
monitorización del suero total concentraciones de valproato. La interpretación de las
concentraciones de valproato en niños debe incluir la consideración de factores que afectan
el metabolismo hepático y la unión a proteínas.
No se ha estudiado la seguridad y eficacia del divalproex sódico para el tratamiento de la
manía aguda en personas menores de 18 años.
Geriatría (≥ 65 años)
Las alteraciones en la cinética del valproato libre en ancianos indican que la dosis inicial
debe reducirse en esta población (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN y ACCIÓN Y
FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Poblaciones y Condiciones Especiales, Geriatría).
No se ha evaluado en ensayos clínicos la seguridad y eficacia de divalproex sódico en
pacientes de edad avanzada con epilepsia y manía. Por lo tanto, se debe tener precaución
en la selección de dosis para un paciente de edad avanzada, reconociendo las disfunciones
hepáticas y renales más frecuentes y la experiencia limitada con divalproato de sodio en
esta población.
Un estudio de pacientes ancianos reveló somnolencia relacionada con el valproato y la
suspensión del divalproato sódico por este evento adverso (ver ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Poblaciones especiales, Geriatría, Somnolencia en ancianos). La dosis
inicial se debe reducir en pacientes de edad avanzada y se debe considerar la reducción de
la dosis o la suspensión en pacientes con somnolencia excesiva (ver DOSIS Y
ADMINISTRACIÓN).
Somnolencia en los ancianos
En un grupo de pacientes de edad avanzada (edad media 83 años, n = 172), las dosis de
divalproato de sodio se aumentaron en 125 mg/día hasta una dosis objetivo de 20
mg/kg/día. En comparación con el placebo, un número significativamente mayor de
pacientes tratados con valproato tuvo somnolencia y, aunque no fue estadísticamente
significativo, un número mayor de pacientes tratados con valproato experimentó
deshidratación. Las discontinuaciones por somnolencia también fueron significativamente
más altas en los pacientes tratados con valproato en comparación con los que recibieron
placebo. En aproximadamente la mitad de los pacientes con somnolencia, también se
asoció una ingesta nutricional reducida y pérdida de peso. En pacientes de edad avanzada,
la dosis debe aumentarse más lentamente y con un control regular de la ingesta de líquidos,
deshidratación, somnolencia, infección del tracto urinario y otros eventos adversos. Se debe
considerar la reducción de la dosis o la interrupción de APO-DIVALPROEX en pacientes con
disminución de la ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva.
Efectos indeseables:
Resumen de reacciones adversas a medicamentos:
Epilepsia:
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son náuseas, vómitos e
indigestión.
Dado que las tabletas de cubierta entérica de divalproato de sodio generalmente se han
usado con otros antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si las
reacciones adversas mencionadas en esta sección se deben al divalproato de sodio solo o a
la combinación de medicamentos.
Los eventos adversos que se informaron con divalproex sódico en ensayos de epilepsia,
informes espontáneos y otras fuentes se enumeran a continuación por clasificación de
órganos del sistema.
Sanguíneo y Linfático:
Trastornos del sistema: La trombocitopenia y la inhibición de la fase secundaria de la
agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias,
hematomas, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia.
Se han observado linfocitosis relativa, macrocitosis e hipofibrinogenemia. También se han
informado leucopenia y eosinofilia.
Anemia, incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, aplásica, pancitopenia,
supresión de la médula ósea, se ha informado agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.
Trastornos cardíacos: bradicardia.
Oído y laberinto Trastornos: La pérdida auditiva, ya sea reversible o irreversible. sin
embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha informado
dolor de oído.
Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos e indigestión son los más comunes. Estos
efectos suelen ser transitorios y rara vez requieren la interrupción del tratamiento. También
se han notificado diarrea, calambres abdominales, estreñimiento, trastornos gingivales
(principalmente hiperplasia gingival) e inflamación de la glándula parótida. La administración
de divalproato de sodio de liberación retardada puede reducir los efectos secundarios
gastrointestinales en algunos pacientes. En algunos pacientes, muchos de los cuales tienen
trastornos gastrointestinales funcionales o anatómicos (incluidas ileostomía o colostomía)
con tiempos de tránsito gastrointestinal reducidos, ha habido informes posteriores a la
comercialización de tabletas de divalproato de sodio (liberación prolongada) en las heces.
Ha habido informes de pancreatitis aguda, incluidos casos fatales raros, que ocurren en
pacientes que reciben divalproato de sodio.
Trastornos generales. Sitio de administración: Edema de extremidades, fiebre e hipotermia.
Trastornos hepatobiliares: Las elevaciones menores de las transaminasas [p. ej.,
transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y transaminasa glutámico pirúvica
sérica (SGPT)] y la lactato deshidrogenasa (LDH) son frecuentes y parecen estar
relacionadas con la dosis. Ocasionalmente, las pruebas de laboratorio también muestran
aumentos en la bilirrubina sérica y cambios anormales en otras pruebas de función hepática.
Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente grave.
Trastornos del sistema inmunológico: reacción alérgica, anafilaxia.
Infecciones e Infestaciones: Neumonía y otitis media.
Trastornos del metabolismo y nutrición: Hiperamonemia), hiponatremia, biotina
deficiencia/deficiencia de biotinidasa y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Ha
habido informes raros de síndrome de Fanconi (disfunción tubular renal proximal) que
ocurren principalmente en niños. Se han informado concentraciones reducidas de carnitina,
aunque la relevancia clínica es indeterminada. Se ha notificado hiperglicinemia
(concentración elevada de glicina en plasma) asociada con un desenlace fatal en un
paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente. Anorexia con algo de pérdida de peso
y aumento del apetito, también se han informado algunos aumentos de peso. Se ha
notificado obesidad en la experiencia posterior a la comercialización.
Musculoesquelético y tejido conectivo: Se han informado debilidad, rabdomiólisis y dolor
óseo. Efectos Musculares /Rabdomiolisis). Se han recibido informes de disminución de la
masa ósea, potencialmente conduce a la osteoporosis y la osteopenia, durante la terapia a
largo plazo con algunos medicamentos anticonvulsivos, incluido el divalproex sódico.
Algunos estudios han indicado que los suplementos de calcio y vitamina D pueden ser
beneficiosos para los pacientes que reciben tratamiento crónico con divalproato de sodio. En
raras ocasiones se ha informado un síndrome similar al lupus eritematoso.
Neoplasias Benignas, malignas y no especificadas: Síndrome mielodisplásico tanto en
adultos como en niños (todos los niños estaban en monoterapia con valproato). En algunos
casos en adultos y/o niños, el síndrome mielodisplásico fue (incluidos quistes y pólipos):
reversible al suspender el valproato.
Trastornos del sistema nervioso: Se han observado efectos sedantes en pacientes que
reciben divalproex sódico solo, pero ocurre con mayor frecuencia en pacientes que reciben
terapia combinada. La sedación suele desaparecer con la reducción de otros medicamentos
antiepilépticos.
Alucinaciones, ataxia, dolor de cabeza, nistagmo, diplopía, asterixis, "manchas delante de
los ojos", temblor (puede estar relacionado con la dosis), confusión, disartria, mareos,
hipoestesia, vértigo, falta de coordinación, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y
trastornos extrapiramidales, incluido el parkinsonismo han sido reportados con el uso de
valproato. Se han informado casos raros de coma en pacientes que recibieron divalproato
de sodio solo o junto con fenobarbital.
Se ha informado encefalopatía, con o sin fiebre o hiperamonemia, sin evidencia de
disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuados. La mayoría de los
pacientes se recuperaron, con una notable mejoría de los síntomas, tras la interrupción del
fármaco.
Se ha informado encefalopatía, con o sin fiebre o hiperamonemia, sin evidencia de
disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuados. La mayoría de los
pacientes se recuperaron, con una notable mejoría de los síntomas, tras la interrupción del
fármaco.
La atrofia cerebral observada en niños expuestos al valproato en el útero condujo a diversas
formas de eventos neurológicos, incluidos retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor.
También se han informado malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo.
Se han notificado convulsiones agravadas (aumento del número de convulsiones o aparición
de un nuevo tipo de convulsiones o empeoramiento de las convulsiones) en pacientes con
epilepsia tratados con monoterapia con valproato.
Desórdenes psiquiátricos: Trastorno emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad
psicomotora, hostilidad, agitación, alteración de la atención, conducta anormal, trastorno del
aprendizaje y deterioro de la conducta.
Trastorno Renal y Urinario: Enuresis, incontinencia urinaria, insuficiencia renal aguda,
nefritis tubulointersticial e infección del tracto urinario.
Sistema reproductivo y trastorno de los senos: Ha habido informes de menstruaciones
irregulares, secundarias amenorrea, agrandamiento de las mamas y galactorrea en
pacientes que reciben divalproato de sodio. Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné,
alopecia de patrón masculino y/o aumento de andrógenos).
Ha habido informes posteriores a la comercialización de aspermia, azoospermia,
disminución del recuento de espermatozoides, disminución de la motilidad de los
espermatozoides, infertilidad masculina y morfología anormal de los espermatozoides en
pacientes masculinos que recibieron productos con valproato de sodio.
Ha habido informes espontáneos raros de enfermedad de ovario poliquístico. No se ha
establecido una relación de causa y efecto.
Respiratorio y torácico y trastornos del mediastino:: Aumento de tos, derrame pleural.
Trastornos de los tejidos: Piel y subcutáneos: Se han observado alopecia (pérdida de
cabello) transitoria y/o relacionada con la dosis y trastornos del cabello (como textura
anormal del cabello, cambios en el color del cabello, crecimiento anormal del cabello).
Rara vez se han observado erupciones cutáneas, fotosensibilidad, prurito generalizado,
eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y petequias.
Se han informado casos raros de necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluido un caso fatal
de un bebé de 6 meses que tomaba divalproex sódico y varios otros medicamentos
concomitantes.
Un caso adicional de Tóxico.
Se notificó necrólisis epidérmica con resultado de muerte en un paciente de 35 años con
SIDA que tomaba varios medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples
reacciones cutáneas a medicamentos.
Se han informado reacciones cutáneas graves con la administración concomitante de
lamotrigina y divalproato de sodio.
También se ha informado vasculitis cutánea, trastornos de las uñas y del lecho ungueal en
la experiencia posterior a la comercialización.
Trastorno Bipolar:
La incidencia de eventos adversos se determinó en base a los datos de dos ensayos
clínicos controlados con placebo a corto plazo (21 días) de divalproato de sodio en el
tratamiento de la manía aguda, y de dos ensayos abiertos retrospectivos a largo plazo
(hasta 3 años).
Durante los ensayos controlados con placebo a corto plazo, los seis eventos adversos
informados con mayor frecuencia en pacientes (n = 89) expuestos a divalproex sódico
fueron náuseas (22 %), dolor de cabeza (21 %), somnolencia (19 %), dolor (15 %). %),
vómitos (12%) y mareos (12%).
En los ensayos retrospectivos a largo plazo (634 pacientes expuestos a divalproex sódico),
los seis eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron somnolencia (31 %),
temblor (29 %), dolor de cabeza (24 %), astenia (23 %), diarrea ( 22%) y náuseas (20%).
Asociado con la interrupción del tratamiento:
En los ensayos controlados con placebo, los eventos adversos que provocaron la
suspensión del divalproato de sodio en al menos el uno por ciento de los pacientes fueron
náuseas (4 %), dolor abdominal (3 %), somnolencia (2 %) y sarpullido (2 %).
En los ensayos retrospectivos a largo plazo, los eventos adversos que dieron lugar a
divalproex sódico
la suspensión en al menos el uno por ciento de los pacientes fueron alopecia (2,4 %),
somnolencia (1,9 %), náuseas (1,7 %) y temblor (1,4 %). El tiempo de aparición de estos
eventos fue generalmente dentro de los dos primeros meses de la exposición inicial al
divalproex sódico. Una excepción notable fue la alopecia, que se experimentó por primera
vez después de 3 a 6 meses de exposición en 8 de los 15 pacientes que suspendieron el
divalproex sódico en respuesta al evento.
En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), hubo reportes más frecuentes de
lesión accidental, infección, dolor y, en menor grado, somnolencia y temblor, en
comparación con pacientes de 18 a 65 años. La somnolencia y el temblor tendieron a estar
asociados con la suspensión del divalproato de sodio
Posología y modo de administración:
Monitoreo y Pruebas de Laboratorio.
Dado que APO-DIVALPROEX puede interactuar con medicamentos administrados
simultáneamente que son capaces de inducir enzimas, se recomiendan determinaciones
periódicas de la concentración plasmática de valproato y medicamentos concomitantes
durante el curso temprano de la terapia y siempre que se introduzcan o retiren
medicamentos inductores de enzimas Monitoreo de las concentraciones de valproato
La unión a proteínas del valproato se reduce en los ancianos, en pacientes con insuficiencia
renal y en presencia de otros fármacos (p. ej., ácido acetilsalicílico). En consecuencia, las
mediciones de los niveles plasmáticos de valproato pueden ser engañosas en estos
pacientes, ya que la exposición real al fármaco puede ser mayor que los valores medidos
(ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Hepático/Biliar/Pancreático, ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Endocrino y Metabolismo, Hiperamonemia, ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Hematológicas, Trombocitopenia e INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS, Interacciones Medicamentosas, Tabla 2).
Residuos de medicamentos
Ha habido informes raros de residuos de medicamentos en las heces, algunos de los cuales
ocurrieron en el contexto de diarrea transitoria o aquellos con trastornos gastrointestinales
anatómicos o funcionales con tiempo de tránsito acortado (por ejemplo, ileostomía,
colostomía, etc.). Se recomienda que a los pacientes con tiempo de tránsito gastrointestinal
reducido solo se les administre la formulación de liberación inmediata de valproato. Los
niveles de valproato en plasma deben verificarse si un paciente experimenta convulsiones
incontroladas y/o inesperadas. Si está clínicamente indicado, el valproato debe suspenderse
gradualmente y debe considerarse un tratamiento alternativo.
Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:
Interacciones e incompatibilidades
Interacciones medicamentosas graves
Se informaron casos raros de coma en pacientes que recibieron divalproex sódico solo o
junto con fenobarbital (consulte Interacciones farmacológicas, Tabla 2).
Se han informado reacciones cutáneas graves (como el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y divalproex
sódico (consulte Interacciones farmacológicas, Tabla 2).
Se ha descubierto que el divalproex sódico es un inhibidor débil de algunas isoenzimas
P450, epóxido hidrasa y glucuronil transferasas.
Los medicamentos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas,
particularmente aquellos que elevan los niveles de glucuroniltransferasas (como ritonavir;
ver la Tabla 2 a continuación), pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo, la
fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o primidona) pueden duplicar la depuración del
valproato. Por lo tanto, los pacientes que reciben monoterapia con divalproato de sodio
generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los
pacientes que reciben politerapia con medicamentos antiepilépticos.
Por el contrario, cabe esperar que los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del
citocromo P450, como los antidepresivos, tengan poco efecto sobre la depuración del
divalproato de sodio porque la oxidación mediada por microsomas del citocromo P450 es un
factor relativamente menor vía metabólica secundaria en comparación con la
glucuronidación y la beta-oxidación.
La administración concomitante de APO-DIVALPROEX con medicamentos que exhiben una
amplia unión a proteínas (p. ej., ácido acetilsalicílico, carbamazepina, dicumarol, warfarina,
tolbutamida y fenitoína) puede provocar la alteración de los niveles séricos del
medicamento.
Dado que APO-DIVALPROEX puede interactuar con medicamentos administrados
simultáneamente que son capaces de inducir enzimas, se recomiendan determinaciones
periódicas de la concentración plasmática de valproato y medicamentos concomitantes
durante el curso temprano de la terapia y siempre que se introduzcan o retiren
medicamentos inductores de enzimas.
Interacciones fármaco-fármaco
La Tabla proporciona información sobre la influencia potencial de varios medicamentos
recetados comúnmente en la farmacocinética del valproato, así como la influencia potencial
del valproato en la farmacocinética y la farmacodinámica de varios medicamentos recetados
comúnmente. La lista no es exhaustiva ni podría serlo, ya que continuamente se reportan
nuevas interacciones. Tenga en cuenta que los medicamentos pueden aparecer bajo un
nombre específico, familia o clase farmacológica. Se recomienda leer la sección completa.
Tabla. Resumen de interacciones farmacológicas, incluidas interacciones importantes,
interacciones no clínicamente importantes e interacciones no observadas

Tratamiento Ref Efecto Comentario clínico

farmacológico
concomitante
Acetaminofen CT ↔ El divalproex sódico no tuvo
efecto sobre ninguno de los
Acetaminofen
parámetros farmacocinéticos del
paracetamol cuando se
administró simultáneamente a
tres pacientes epilépticos.
Acetazolamida La administración concomitante
de valproato y acetazolamida se
ha asociado con encefalopatía
y/o hiperamonemia. Los
pacientes tratados con esos dos
medicamentos deben ser
monitoreados cuidadosamente
para detectar signos y síntomas
de encefalopatía hiperamonémica
(ver ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Endocrino y
 Metabolismo)
Ácido acetilsalicílico CT ↑ valproato Un estudio que involucró la
coadministración de ácido
acetilsalicílico en dosis
antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con
divalproato de sodio a pacientes
pediátricos (n = 6) reveló una
disminución en la unión a
proteínas y una inhibición del
metabolismo del valproato. La
fracción libre de valproato
aumentó 4 veces en presencia de
ácido acetilsalicílico en
comparación con el divalproato
sódico solo. La vía de oxidación
beta que consiste en ácido 2-E-
valproico, ácido 3-OH-valproico y
ácido 3-ceto valproico disminuyó
del 25 % de los metabolitos
totales excretados con divalproex
sódico solo al 8,3 % en presencia
de ácido acetilsalicílico. Se debe
tener precaución cuando se
administra divalproato de sodio
con medicamentos que afectan la
coagulación, [p. ej., ácido
acetilsalicílico y warfarina] (ver
REACCIONES ADVERSAS).
Alcohol T Sin interacción El divalproato de sodio puede
farmacocinética potenciar la acción depresora del
(PK) alcohol sobre el SNC.
Amitriptilina / CT En general: Administración de una dosis
única oral de 50 mg de
nortriptilina ↓ amitriptilina
amitriptilina
↓ nortriptilina
a 15 voluntarios normales (10
Poco hombres y 5 mujeres) que
frecuentemente: recibieron divalproato de sodio
↑ amitriptilina (500 mg dos veces al día) dieron
como resultado una disminución
↑ nortriptilina del 21 % en el aclaramiento
plasmático de amitriptilina y una
disminución del 34 % en el
aclaramiento neto de nortriptilina.
Se han recibido informes raros
posteriores a la comercialización
del uso simultáneo de divalproex
sódico y amitriptilina que
resultaron en un aumento de los
niveles de amitriptilina y
nortriptilina. El uso concomitante
de divalproato de sodio y
amitriptilina rara vez se ha
 asociado con toxicidad. Se debe
considerar el control de los
niveles de amitriptilina en
pacientes que toman divalproato
de sodio de forma concomitante
con amitriptilina. Se debe
considerar la posibilidad de
reducir la dosis de
amitriptilina/nortriptilina en
presencia de divalproato de
sodio.
Antiácidos CT ↔ valproato Un estudio que involucró la
administración conjunta de 500
mg de divalproex sódico con
antiácidos comúnmente
administrados (Maalox®, Trisogel
y Titralac™ - dosis de 160
miliequivalentes) no reveló ningún
efecto sobre el grado de
absorción de valproato.
Otros antipsicóticos, Además de potenciar la
inhibidores de la depresión del SNC cuando se
monoaminooxidasa usan simultáneamente con
(IMAO) y divalproato de sodio, los
antidepresivos antipsicóticos, los antidepresivos
tricíclicos tricíclicos y los IMAO pueden
reducir el umbral convulsivo.
Pueden ser necesarios ajustes de
dosis para controlar las
convulsiones.
Agentes C ↓ valproate Los inhibidores de la proteasa
antirretrovirales como lopinavir y ritonavir
CT ↑ zidovudine
disminuyen el nivel plasmático de
- Ritonavir
valproato cuando se administran
- Lopinavir junto con valproato.
- Zidovudina Se observó una reducción del
- Lamivudina efecto terapéutico de valproato en
un paciente con trastorno bipolar
al iniciar el tratamiento del VIH
con lopinavir/ritonavir, zidovudina
y lamivudina.
En 6 pacientes seropositivos para
VIH, el aclaramiento de
zidovudina (100 mg cada 8 horas)
se redujo en un 38% tras la
administración de valproato (250
o 500 mg cada 8 horas); la vida
media de zidovudina no se vio
afectada.
Benzodiazepinas El divalproato de sodio puede
disminuir el metabolismo hepático
oxidativo de algunas
 benzodiazepinas, lo que resulta
en un aumento de las
concentraciones séricas. Ver
Tabla. Diazepam y Lorazepam.
Carbamazepina/ CT ↓ CBZ El uso concomitante de
carbamazepina-10- carbamazepina (CBZ) con
↑ CBZ-E
11-epoxido divalproato de sodio puede
↓ valproate resultar en una disminución de
las concentraciones séricas y de
la vida media del valproato
debido al aumento del
metabolismo inducido por la
actividad de las enzimas
microsomales hepáticas. Se
recomienda el control de las
concentraciones séricas cuando
se agrega o retira un
medicamento de un régimen
existente. Sin embargo, los
cambios en la concentración
sérica del metabolito 10,11-
epóxido (CBZ-E) de la
carbamazepina no se detectarán
mediante el ensayo de
carbamazepina sérica de rutina.
Los niveles séricos de
carbamazepina disminuyeron un
17 %, mientras que los de
carbamazepina-10,11-epóxido
aumentaron un 45 % tras la
administración conjunta de
divalproato de sodio y CBZ a
pacientes epilépticos.
Antibióticos ↓ valproate Los antibióticos carbapenem
carbapenémicos (ertapenem, imipenem,
meropenem, doripenem) pueden
reducir las concentraciones
séricas de ácido valproico a
niveles subterapéuticos. Esto
puede provocar la pérdida del
control de las convulsiones en
pacientes epilépticos o la pérdida
de eficacia en pacientes no
epilépticos. En algunos casos de
coadministración en pacientes
epilépticos, se han producido
convulsiones intercurrentes. El
aumento de la dosis de ácido
valproico puede no ser suficiente
para superar esta interacción. Si
la coadministración es esencial,
las concentraciones séricas de
ácido valproico deben controlarse
 diariamente. Se debe considerar
una terapia antibacteriana o
anticonvulsiva alternativa si las
concentraciones séricas de ácido
valproico caen significativamente
o si se deteriora el control de las
convulsiones (ver
ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, General,
Interacción con antibióticos
carbapenémicos).
Clorpromazina CT ↑ valproato Un estudio que involucró la
administración de 100 a 300
mg/día de clorpromazina a
pacientes esquizofrénicos que ya
recibían divalproato de sodio (200
mg dos veces al día) reveló un
aumento del 15 % en los niveles
mínimos de valproato en plasma.
Este aumento no se considera
clínicamente importante.
Colestiramina ↓ valproato La colestiramina puede conducir
a una disminución en el nivel
plasmático de valproato cuando
se administra conjuntamente.
Cimetidina T ↑ valproato La cimetidina puede disminuir el
aclaramiento y aumentar la vida
media del divalproato de sodio al
alterar su metabolismo. En los
pacientes que reciben APO-
DIVALPROEX, los niveles séricos
de ácido valproico deben
controlarse cuando se instaura,
aumenta, disminuye o interrumpe
el tratamiento con cimetidina. La
dosis de APO-DIVALPROEX
debe ajustarse en consecuencia.
Clonazepam T Sin interacción PK El uso concomitante de APO-
DIVALPROEX y clonazepam
puede inducir un estado de
ausencia en pacientes con
antecedentes de crisis de tipo
ausencia.
Clozapina CT Sin interacciones En pacientes psicóticos (n = 11),
no se observó interacción cuando
se coadministró divalproex sódico
con clozapina.
Diazepam CT ↑ diazepam Valproate displaces diazepam
from its plasma albumin binding
sites and inhibits its metabolism.
Co-administration of divalproex
sodium (1,500 mg daily)
 increased the free fraction of
diazepam (10 mg) by 90% in
healthy volunteers (n = 6).
Plasma clearance and volume of
distribution for free diazepam
were reduced by 25% and 20%,
respectively, in the presence of
valproate. The elimination half-life
of diazepam remained unchanged
upon addition of valproate.
Etosuximida CT ↑ etosuximida El valproato inhibe el
metabolismo de la etosuximida.
La administración de una dosis
única de 500 mg de etosuximida
con divalproato de sodio (800 a
1600 mg/día) a voluntarios sanos
(n = 6) se acompañó de un
aumento del 25 % en la vida
media de eliminación de la
etosuximida y una disminución
del 15 % en su vida media total.
aclaramiento en comparación con
la etosuximida sola. Los
pacientes que reciben APO-
DIVALPROEX y etosuximida,
especialmente junto con otros
anticonvulsivos, deben ser
monitoreados para detectar
alteraciones en las
concentraciones séricas de
ambos medicamentos.
Productos que C CTT ↓ valproato Los productos que contienen
contienen estrógeno estrógeno, incluidos los
anticonceptivos hormonales que
contienen estrógeno, pueden
aumentar la eliminación de
valproato, lo que puede provocar
una disminución de la
concentración sérica de valproato
y una posible disminución de la
eficacia del valproato. Los
prescriptores deben monitorear la
respuesta clínica (control de
convulsiones o control del estado
de ánimo), al agregar o
suspender productos que
contienen estrógeno. Considere
el control de los niveles
plasmáticos de valproato.
El valproato por lo general no
tiene efecto inductor de enzimas;
como consecuencia, el valproato
no reduce la eficacia de los
 agentes estroprogestágenos en
mujeres que reciben
anticoncepción hormonal.
Con base en datos limitados de la
literatura, se ha informado un
aumento de aproximadamente el
20 % en la depuración de
valproato en algunos pacientes
que fueron tratados
concomitantemente con valproato
y productos que contienen
estrógeno, lo que puede resultar
en una disminución de los niveles
séricos de valproato. Se ha
observado variabilidad
interindividual. No hay datos
suficientes para establecer una
relación PK-PD sólida como
resultado de esta interacción PK.
Felbamato CT ↑ valproato Un estudio que involucró la
administración conjunta de 1200
mg/día de felbamato con
divalproato de sodio a pacientes
con epilepsia (n = 10) reveló un
aumento en la concentración
máxima media de valproato en un
35 % (de 86 a 115 mcg/mL) en
comparación con divalproato de
sodio solo. El aumento de la
dosis de felbamato a 2400 mg/día
aumentó la concentración
máxima media de valproato a 133
mcg/mL (otro aumento del 16 %).
Puede ser necesaria una
disminución en la dosis de APO-
DIVALPROEX cuando se inicia la
terapia con felbamato. Pueden
ser necesarias dosis más bajas
de divalproex sódico cuando se
usa concomitantemente con
felbamato.
Haloperidol CT ↔ valproato Un estudio que involucró la
administración de 6 a 10 mg/día
de haloperidol a pacientes
esquizofrénicos que ya estaban
recibiendo divalproato de sodio
(200 mg dos veces al día) no
reveló cambios significativos en
los niveles plasmáticos mínimos
de valproato.
Lamotrigine CT ↑ lamotrigina ↓ Los efectos del divalproato de
valproato sodio sobre la lamotrigina se
investigaron en 6 sujetos
masculinos sanos. Cada sujeto
recibió una dosis oral única de
lamotrigina sola y con 200 mg de
divalproato de sodio cada 8 horas
durante 6 dosis comenzando 1
hora antes de administrar la dosis
de lamotrigina. La administración
de divalproex sódico redujo el
aclaramiento total de lamotrigina
en un 21 % y aumentó la vida
media de eliminación plasmática
de 37,4 horas a 48,3 horas (p <
0,005). El aclaramiento renal de
lamotrigina no se modificó. En un
estudio de estado estacionario en
el que participaron 10 voluntarios
sanos, la vida media de
eliminación de lamotrigina
aumentó de 26 a 70 horas con la
coadministración de divalproex
sódico (un aumento del 165 %).
En un estudio en el que
participaron 16 pacientes
epilépticos, el divalproex sódico
duplicó la vida media de
eliminación de lamotrigina. En un
estudio abierto, los pacientes que
recibieron AED inductores de
enzimas (p. ej., carbamazepina,
fenitoína, fenobarbital o
primidona) demostraron una vida
media de eliminación plasmática
media de lamotrigina de 14 horas,
mientras que la vida media de
eliminación fue de 30 horas en
pacientes que tomaban
divalproato de sodio. más un
agente antiepiléptico inductor de
enzimas. Este último valor es
similar a la vida media de
lamotrigina durante la
monoterapia, lo que indica que el
ácido valproico puede
contrarrestar el efecto del
inductor enzimático. Si se
suspende el divalproato de sodio
en un paciente que recibe
lamotrigina y un antiepiléptico
inductor de enzimas, las
concentraciones séricas de
lamotrigina pueden disminuir. Los
pacientes que reciben tratamiento
antiepiléptico combinado
requieren un control cuidadoso
 cuando se inicia o suspende otro
agente o cuando se modifica la
dosis.
Se han informado reacciones
cutáneas graves (como el
síndrome de Stevens-Johnson y
la necrólisis epidérmica tóxica)
con la administración
concomitante de lamotrigina y
divalproato de sodio.
Litio CT ↔ litio En un estudio cruzado doble
ciego controlado con placebo de
dosis múltiples en 16 voluntarios
varones sanos, los parámetros
farmacocinéticos del litio no se
alteraron por la presencia o
ausencia de valproato. Sin
embargo, la presencia de litio
resultó en un aumento del 11 al
12 % en el AUC y la Cmax de
valproato. Tmax también se
redujo. Aunque estos cambios
fueron estadísticamente
significativos, no es probable que
tengan importancia clínica.
La coadministración de divalproex
sódico (500 mg dos veces al día)
y carbonato de litio (300 mg tres
veces al día) a voluntarios
masculinos normales (n = 16) no
tuvo efecto sobre la cinética en
estado estacionario del litio
Lorazepam CT ↑ lorazepam La administración concomitante
de divalproato de sodio (500 mg
dos veces al día) y lorazepam (1
mg dos veces al día) en
voluntarios varones normales (n =
9) se acompañó de una
disminución del 17 % en el
aclaramiento plasmático de
lorazepam. Esta disminución no
se considera clínicamente
importante.
Nimodipino CT ↑ nimodipino El tratamiento concomitante de
nimodipina con ácido valproico
puede aumentar la concentración
plasmática de nimodipina en un
50%.
Olanzapina CT ↓ olanzapina El valproato puede disminuir la
concentración plasmática de
olanzapina.
 La administración de una dosis
única de 5 mg de olanzapina a 10
voluntarios sanos no epilépticos
con comprimidos de liberación
prolongada de divalproato de
sodio de 1000 mg una vez al día
no afectó la Cmáx ni la vida
media de eliminación de la
olanzapina.
Sin embargo, el AUC de la
olanzapina fue un 35 % más bajo
en presencia de tabletas de
liberación prolongada de
divalproato de sodio). La
importancia clínica de estas
observaciones es desconocido.
Esteroides CT Sin interacciones La evidencia sugiere que existe
anticonceptivos PK una asociación entre el uso de
orales ciertos AED capaces de inducir
enzimas y el fracaso de los
anticonceptivos orales. Una
explicación de esta interacción es
que los fármacos inductores de
enzimas reducen efectivamente
las concentraciones plasmáticas
de las hormonas esteroides
relevantes, lo que da como
resultado una ovulación sin
alteraciones. Sin embargo, otros
mecanismos, no relacionados con
la inducción enzimática, pueden
contribuir al fracaso de los
anticonceptivos orales. El
divalproex sódico no es un
inductor enzimático significativo y
no se espera que disminuya las
concentraciones de hormonas
esteroides. Sin embargo, los
datos clínicos sobre la interacción
del divalproato de sodio con los
anticonceptivos orales son
mínimos.
La administración de una dosis
única de etinilestradiol (50
mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a
6 mujeres en tratamiento con
divalproato de sodio (200 mg dos
veces al día) durante 2 meses no
reveló ninguna interacción
farmacocinética.
Fenobarbital CT ↑ Fenobarital El fenobarbital aumenta el
metabolismo del ácido valproico
↓ valproate
y, por lo tanto, aumenta los
 niveles de metabolitos del ácido
valproico. Por lo tanto, los
pacientes tratados con este
medicamento deben ser
monitoreados cuidadosamente
para detectar signos y síntomas
de hiperamonemia.
Se encontró que el valproato
inhibe el metabolismo del
fenobarbital. La coadministración
de divalproex sódico (250 mg dos
veces al día durante 14 días) con
fenobarbital a sujetos normales (n
= 6) resultó en un aumento del 50
% en la vida media y una
disminución del 30 % en el
aclaramiento plasmático de
fenobarbital (60 mg en dosis
única). dosis). La fracción de la
dosis de fenobarbital excretada
sin cambios aumentó en un 50 %
en presencia de valproato.
Hay evidencia de depresión
severa del SNC, con o sin
elevaciones significativas de las
concentraciones séricas de
barbitúricos o valproato. Todos
los pacientes que reciben terapia
concomitante con barbitúricos
deben ser monitoreados de cerca
por toxicidad neurológica. Si es
posible, se deben obtener las
concentraciones séricas de
barbitúricos y, si corresponde,
disminuir la dosis de barbitúricos.
Fenitoína CT ↑ fenitoína La fenitoína aumenta el
metabolismo del ácido valproico
y, por lo tanto, aumenta los
niveles de metabolitos del ácido
valproico. Por lo tanto, los
pacientes tratados con este
medicamento deben ser
monitoreados cuidadosamente
para detectar signos y síntomas
de hiperamonemia.
El valproato desplaza a la
fenitoína de sus sitios de unión a
la albúmina plasmática e inhibe
su metabolismo hepático. La
coadministración de divalproex
sódico (400 mg tres veces al día)
con fenitoína (250 mg) en
voluntarios normales (n = 7) se
 asoció con un aumento del 60 %
en la fracción libre de fenitoína. El
aclaramiento plasmático total y el
volumen aparente de distribución
de fenitoína aumentaron un 30 %
en presencia de valproato. Tanto
el aclaramiento como el volumen
aparente de distribución de la
fenitoína libre se redujeron en un
25 %.
En pacientes con epilepsia, ha
habido informes de convulsiones
intercurrentes que ocurren con la
combinación de APO-
DIVALPROEX y fenitoína. La
dosis de fenitoína debe ajustarse
según lo requiera la situación
clínica.
Primidona T ↑ fenobarbital La primidona se metaboliza en un
barbitúrico (fenobarbital) y, por lo
tanto, también puede participar
en una interacción similar o
idéntica con el divalproato de
sodio que el fenobarbital.
Propofol ↑ propofol El valproato puede inhibir el
metabolismo del propofol,
aumentando así la exposición al
propofol. Se han observado
reducciones en la dosis de
propofol del 26 al 35% cuando se
administra junto con valproato. La
dosis normal de propofol puede
ser excesiva para los pacientes
que reciben tratamiento con
valproato oral y puede inducir
complicaciones o retrasar la
recuperación de la anestesia en
la terapia electroconvulsiva
(TEC).
Quetiapina La administración conjunta de
valproato y quetiapina puede
aumentar el riesgo de
neutropenia/leucopenia.
Rifampin CT ↓ valproate Un estudio que involucró la
administración de una dosis única
de divalproato de sodio (7 mg/kg)
36 horas después de 5 noches de
dosificación diaria con rifampicina
(600 mg) reveló un aumento del
40 % en el aclaramiento oral de
valproato. Puede ser necesario
ajustar la dosis de APO-
 DIVALPROEX cuando se
administra junto con rifampicina
Rufinamida ↑ rufinamida El valproato puede provocar un
aumento de los niveles
plasmáticos de rufinamida de
forma dependiente de la dosis.
Este aumento depende de la
concentración de valproato. Se
debe tener precaución,
particularmente en niños, ya que
este efecto es mayor en la
población pediátrica.
Selective Serotonin C ↑ valproato Cierta evidencia sugiere que los
Re-Uptake Inhibitors ISRS inhiben el metabolismo del
(SSRIs) divalproato de sodio, lo que da
como resultado niveles de
valproato más altos de lo
esperado.
Tolbutamida T ↑ tolbutamida A partir de experimentos in vitro,
la fracción libre de tolbutamida
aumentó del 20 al 50 % cuando
se añadió a muestras de plasma
tomadas de pacientes tratados
con divalproex sódico. Se
desconoce la relevancia clínica
de este desplazamiento.
Topiramata CT Efecto Hiperamonemia
desconocido
La administración concomitante
de valproato y topiramato se ha
asociado con encefalopatía y/o
hiperamonemia.
Los pacientes tratados con estos
dos medicamentos deben ser
monitoreados cuidadosamente
para detectar signos y síntomas
de encefalopatía hiperamonémica
(ver CONTRAINDICACIONES,
pacientes con trastornos
conocidos del ciclo de la urea y
ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES,
Endocrino y Metabolismo).
Hipotermia
La administración concomitante
de topiramato con divalproato de
sodio también se ha asociado con
hipotermia en pacientes que han
tolerado cualquiera de los dos
fármacos solos. Los niveles de
amoníaco en sangre deben
 medirse en pacientes con
aparición informada de hipotermia
(ver ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Endocrino y
Metabolismo, Hipotermia).
Warfarina T Efecto En un estudio in vitro, el valproato
desconocido aumentó la fracción libre de
warfarina hasta en un 32,6 %. Se
desconoce la relevancia
terapéutica de esto, sin embargo,
se deben controlar las pruebas de
coagulación si se instituye APO-
DIVALPROEX en pacientes que
toman anticoagulantes.
Se recomienda precaución
cuando se administra APO-
DIVALPROEX con medicamentos
que afectan la coagulación (ver
REACCIONES ADVERSAS).

Leyenda: C = Estudio de caso; CT = Ensayo Clínico; T = Teórico

Interacciones entre medicamentos y alimentos
La coadministración de APO-DIVALPROEX con alimentos no debería causar problemas
clínicos en el manejo de pacientes con epilepsia.
Interacciones de medicamentos y hierbas
No se han establecido interacciones con productos herbales.
Interacciones fármaco-laboratorio
El divalproex sódico se elimina parcialmente en la orina como un metabolito que contiene
cetonas, lo que puede dar lugar a una interpretación falsa de la prueba de cetonas en orina.
Ha habido informes de pruebas de función tiroidea alteradas asociadas con divalproato de
sodio; se desconoce el significado clínico de estos (ver ADVERTENCIAS Y
PRECAUCIONES, Poblaciones especiales, Riesgo en el recién nacido, Anomalías de la
glándula tiroides).
Uso en Embarazo y lactancia:
APO-DIVALPROEX puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.
El uso de divalproex sódico durante el embarazo se asocia con un mayor riesgo de defectos
congénitos graves, como defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida), defectos
craneofaciales, paladar hendido, malformaciones cardiovasculares (p. ej., comunicación
interauricular), hipospadias, etc. En algunos casos , se han informado desenlaces fatales
(ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)
Mujeres en lactancia
El divalproex sódico se excreta en la leche materna. Se ha informado que las
concentraciones en la leche materna son del 1 al 10% de las concentraciones séricas
maternas. Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con APO-DIVALPROEX
y durante un mes después de suspender el medicamento. Según la literatura y la
experiencia clínica, se han observado trastornos hematológicos en recién nacidos/lactantes
de mujeres tratadas.
Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:
APO-DIVALPROEX puede producir depresión del sistema nervioso central (SNC),
especialmente cuando se combina con otro depresor del SNC, como el alcohol. Por lo tanto,
se debe advertir a los pacientes que no realicen ocupaciones peligrosas, como conducir un
automóvil u operar maquinaria peligrosa, hasta que se sepa que no se adormecerán a causa
del medicamento.
Sobredosis:
Para el manejo de una sospecha de sobredosis de drogas, comuníquese con su centro de
control de intoxicaciones.
La sobredosis de APO-DIVALPROEX (divalproex sódico) puede provocar somnolencia,
hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, deterioro de la función respiratoria, hipotensión,
acidosis metabólica, bloqueo cardíaco, coma profundo y colapso/shock circulatorio. Se han
notificado casos de hipertensión intracraneal relacionada con edema cerebral. Se han
reportado muertes; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato de
hasta 2120 mcg/mL.
La presencia de contenido de sodio en las formulaciones de valproato puede provocar
hipernatremia cuando se toma en sobredosis.
En un caso informado de sobredosis con divalproex sódico después de ingerir 36 g en
combinación con fenobarbital y fenitoína, el paciente se presentó en coma profundo. Un
electroencefalograma (EEG) registró enlentecimiento difuso, compatible con el estado de
conciencia. El paciente hizo una recuperación sin complicaciones.
En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco que no se une a la proteína es alta y la
hemodiálisis o la hemodiálisis en tándem más la hemoperfusión pueden provocar una
eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o emesis variará con el
tiempo transcurrido desde la ingestión. Deben aplicarse medidas generales de apoyo con
especial atención a la prevención de la hipovolemia y al mantenimiento de una diuresis
adecuada.
Se ha informado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosis
de divalproato de sodio. Debido a que, en teoría, la naloxona también podría revertir los
efectos antiepilépticos del divalproato de sodio, debe usarse con precaución en pacientes
con epilepsia.
Propiedades farmacodinámicas:
Código ATC: N03AG01
Grupo farmacoterapéutico: Sistema nervioso central, Antiepilépticos. Derivados del ácido
graso.
Fármaco antiepiléptico de amplio espectro.
Los estudios farmacológicos en animales han mostrado que el valproato sódico posee
propiedades anticonvulsivantes en diversos modelos de epilepsia experimental (crisis
generalizadas y parciales). También en humanos se ha demostrado la actividad
antiepiléptica del valproato sódico en diferentes tipos de epilepsia.
Su mecanismo de acción principal parece relacionado con un aumento de la acción
inhibitoria del neurotransmisor GABA.
Además de su actividad anticonvulsiva en modelos animales de convulsiones tónicas,
clónicas, parciales y complejas, valproato ha mostrado actividad ansiolítica y antidepresiva
en modelos de ansiedad y depresión. Al igual que con otros fármacos antiepilépticos y el
litio, el mecanismo de acción del valproato no se comprende completamente. Sin embargo,
su capacidad demostrada para potenciar la acción inhibitoria del GABA en el SNC parece
tener un papel importante tanto en sus efectos antiepilépticos como en los efectos
estabilizadores del estado de ánimo. Existe evidencia de que el valproato aumenta las
concentraciones del GABA en el SNC y que los cambios de humor están relacionados con
niveles anormalmente bajos del GABA. También se ha demostrado que el valproato reduce
la actividad neuronal excesiva, que presumiblemente contribuye a sus efectos terapéuticos.
Es probable que otros neurotransmisores, además del GABA, estén involucrados en
cambios de humor.
Propiedades farmacocinéticas (Absorción, distribución, biotransformación,
eliminación):
Resumen de los parámetros farmacocinéticos de divalproex sódico en sujetos sanos en
ayunas.
Absorción: Los niveles séricos máximos de ácido valproico ocurren en 3 a 4 horas. Se
produce un ligero retraso en la absorción cuando el fármaco se administra con las comidas,
pero esto no afecta a la absorción total.
Distribución: El ácido valproico se distribuye rápidamente por todo el cuerpo y el fármaco se
une fuertemente (90%) a las proteínas plasmáticas humanas. Los aumentos en las dosis
pueden resultar en disminuciones en el grado de unión a proteínas y cambios variables en la
depuración y eliminación del ácido valproico.
La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción
libre aumenta desde aproximadamente el 10 % con 40 mcg/ml hasta el 18,5 % con 130
mcg/ml.
La unión a proteínas del valproato se reduce en los ancianos, en pacientes con
enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes
hiperlipidémicos y en presencia de otros fármacos (p. ej., ácido acetilsalicílico). Por el
contrario, el valproato puede desplazar
Distribución de SNC:
Las concentraciones de valproato en líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las
concentraciones libres en plasma (que oscilan entre el 7 y el 25 % de la concentración total).
Metabolismo
El valproato se metaboliza casi por completo en el hígado. En pacientes adultos en
monoterapia, del 30 al 50% de la dosis administrada aparece en la orina como un conjugado
de glucurónido. La (beta)-oxidación mitocondrial es la otra ruta metabólica importante, que
normalmente representa más del 40% de la dosis. Por lo general, menos del 15 al 20% de la
dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada
se excreta sin cambios en la orina.
Debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas, la relación entre la dosis y la
concentración total de valproato no es lineal; la concentración no aumenta
proporcionalmente con la dosis, sino que aumenta en menor medida. La cinética del
fármaco no unido es lineal.
Excreción.
El aclaramiento plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son 0,56
l/h/1,73 m2 y 11 l/ 1,73 m2, respectivamente. El aclaramiento plasmático medio y el volumen
de distribución del valproato libre son 4,6 l/h/1,73 m2 y 92 l/1,73 m2, respectivamente. Estas
estimaciones citadas se aplican principalmente a pacientes que no toman medicamentos
que afectan los sistemas de enzimas de metabolización hepática. Por ejemplo, los pacientes
que toman AED inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) eliminarán
el valproato más rápidamente.
Debido a estos cambios en la depuración del ácido valproico, se debe intensificar el control
de las oncentraciones de valproato y del fármaco concomitante siempre que se introduzcan
o retiren fármacos inductores de enzimas.
La eliminación del ácido valproico y sus metabolitos ocurre principalmente en la orina, con
cantidades menores en las heces y el aire espirado. Muy poco fármaco original no
metabolizado se excreta en la orina.
La semivida sérica (t½) del ácido valproico suele oscilar entre 6 y 16 horas. Las vidas
medias en la parte inferior del rango anterior generalmente se encuentran en pacientes que
toman otros medicamentos capaces de inducir enzimas hepáticas.
Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del
producto:
No procede.
Fecha de aprobación/ revisión del texto: 7 de junio de 2022.