REVISIÓN

EFECTOS TERAPÉUTICOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

SOBRE EL HUESO

S. AZRIEL SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN. FUNDACIÓN

JIMÉNEZ DÍAZ Y UNIVERSIDAD AUTÓNOMA. MADRID.

mostró la importancia de la GH en la for- trointestinal de calcio y fósforo, hecho que

HORMONA DE CRECIMIENTO
mación ósea del esqueleto adulto se llevó se produce en los niños con déficit de GH
Y METABOLISMO DEL HUESO
a cabo en 1969 en modelos animales5 , ha- tras el tratamiento con GH-h. Además, la
llazgos reproducidos posteriormente in vivo GH incrementa el transporte tubular de
La hormona del crecimiento (GH) realiza e in vitro. fosfatos, asociado a un aumento paradóji-
múltiples funciones en el hombre. Influ- La expresión de receptores de GH (GHR) co en la excreción urinaria de AMP-cí-
ye en el metabolismo de carbohidratos, lí- en los osteoblastos indica que la GH esti- clico por una mayor sensibilización del
pidos y proteínas; favorece la secreción y mula la formación ósea directamente. Fa- túbulo renal a la hormona paratiroidea
acción de otras hormonas e interactúa con vorece la proliferación y diferenciación de (PTH), GH dependiente9 .
el sistema inmune. Su papel principal lo las células progenitoras de los osteoblas- Como a otros niveles, muchas de las ac-
desempeña sobre el esqueleto, y es la hor- tos y de los precondrocitos del cartílago ciones de la GH son mediadas a través del
mona decisiva en el crecimiento óseo lon- epifisario, seguida de la expansión clonal IGF-I, que se produce tanto en el hígado
gitudinal en la infancia y adolescencia, de- de las células, causada por la producción como en otros tejidos periféricos, entre
bido a su capacidad de estimular el cartílago local y sistémica de IGF-I inducidas por ellos el hueso1,3,10 . Se sintetiza a este ni-
epifisario. Sobre él actúa tanto directa como la GH («teoría del efecto dual»), aunque vel por los osteoblastos, actuando de for-
indirectamente a través de la producción sis- también se ha comprobado que la propia ma autocrina y paracrina en la regulación
témica y local de factores de crecimiento si- IGF-I estimula a las células progenitoras1,6. de los mecanismos celulares implicados
milares a la insulina (IGF). La GH está implicada indirectamente en en la formación y resorción óseas. El IGF-
El remodelado óseo es un proceso diná- la formación ósea, lo que viene condicio- I es uno de los factores de crecimiento más
mico y continuo, regulado por el balance nado por una serie de hechos4 . Los efectos abundantes en el hueso. La fracción ósea
entre la resorción, causada por los osteo- anabólicos de la GH sobre el metabolis- procede de la misma producción local y
clastos, y la formación, regulada por los mo proteico llevan consigo un incremen- de la fracción circulante, y se desconoce
osteoblastos, que se desarrolla ininte- to de la fuerza y de la masa muscular, con la contribución exacta de cada una de ellas
rrumpidamente a lo largo de la vida de un la consiguiente mejoría de la capacidad fí- en el remodelado óseo. La producción de
individuo. La GH participa activamente sica y cardíaca así como beneficios en la IGF-I se halla bajo el control de diferen-
en este ciclo fisiológico del hueso junto integridad esquelética. Así mismo, la GH tes factores nutricionales y hormonales,
con las hormonas calciotropas y sexuales, potencia la secreción gonadal de esteroi- de los que la GH es uno de sus princi-
así como una gran variedad de citocinas des sexuales, que a su vez están implica- pales reguladores, aunque también parti-
(interleucinas, factor de necrosis tumoral) dos en la fisiología ósea. Además, en os- cipan en la síntesis los estrógenos, los
y prostaglandinas locales. Se confirma, por teoblastos humanos, el 17- β -estradiol andrógenos, la PTH, la 1,25 dihidroxivi-
tanto, un efecto independiente del ej e promueve la proliferación estimulada por tamina D 3 , el cortisol y otros factores de
GH/IGF-I sobre el mantenimiento del GH y aumenta la expresión de los GHR. crecimiento.
contenido mineral óseo (CMO) y de la fi- Sobre el metabolismo mineral, se han con- La bioactividad de los IGF en el tejido óseo
siología normal del hueso adulto1-4 . firmado varias acciones7 . En la acromega- está modulada por varias IGFBP1 (se co-
El crecimiento y desarrollo fetal, así como lia8 , se objetiva una elevación de los nive- nocen seis subtipos), principalmente la
durante los primeros días de vida, son po- les circulantes de la 1,25 dihidroxivitamina IGFBP-3, la -4 y la -5. La IGFBP-4 es un
sibles en ausencia de GH. Posteriormen- D 3 , no extrapolable a individuos norma- potente inhibidor de las acciones de las
te se establece una gradual dependencia les, mientras que la administración te- IGF mientras la IGFBP-5 es un estimu-
de la GH en el crecimiento postnatal. rapéutica mantenida de GH-humana lador de la proliferación celular ósea in-
La acción anabólica de la GH en el hueso recombinante (GH-rh) se asocia con alte- ducida por la IGF-I. Por tanto, parte del
está bien demostrada, tanto en las conse- raciones transitorias de los niveles circu- efecto de la GH está mediado a través de
cuencias de talla baja y retraso en la ma- lantes de vitamina D. El aumento de este la regulación de la producción local
duración ósea de los niños con déficit de metabolito, junto con una sensibilización de IGFBP en los osteoblastos. Es sabido
GH, hereditario o adquirido, como en el au- del epitelio intestinal a la vitamina D en que el tratamiento con GH incrementa los
mento de masa ósea cortical en enfermos con presencia de cantidades normales de GH, niveles de IGFBP-3 y -5, aunque no se ha
acromegalia. El primer trabaj o que de- favorece el aumento de la absorción gas- objetivado efecto de la GH sobre la ex-

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 S. AZRIEL—EFECTOS TERAPÉUTICOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO SOBRE EL HUESO

presión de IGFBP-3 en osteoblastos hu- Otro posible mecanismo de regulación de ACROMEGALIA Y HUESO
manos. la GH sobre el remodelado óseo y la masa
El mecanismo de acción del IGF-I en el ósea es mediante la modulación de la re-
La acromegalia activa se asocia con un in-
hueso se ha aclarado parcialmente a par- sorción. Este hecho se ha comprobado en
cremento del recambio óseo16. La masa ósea
tir de estudios en cultivos celulares. El el aumento del número de osteoclastos in-
y el metabolismo mineral se encuentran
IGF-I es un mitógeno de células osteo- ducido por la GH en la metáfisis de tibia
frecuentemente alterados en esta patolo-
blásticas que, además, estimula la síntesis proximal de ratas hipofisectomizadas12. La
gía caracterizada por un hipersomato-
de la matriz ósea e inhibe la degradación GH estimula la resorción ósea a través de
tropismo. En estudios realizados en acro-
del colágeno. No obstante, también acti- acciones directas e indirectas sobre la di-
megálicos, se ha comprobado que los
va la formación y la función de las células ferenciación de osteoclastos y activación
marcadores bioquímicos de formación y
osteoclásticas y, por tanto, la resorción ósea. indirecta de osteoclastos maduros. La in-
resorción están aumentados respecto a los
Pero el efecto sobre los osteoclastos se lle- terleucina-6 (IL-6) liberada por los osteo-
controles, y que la concentración sérica de
va a cabo a través de los osteoblastos. Es- blastos participa en la resorción al activar
osteocalcina se correlaciona positivamen-
tudios experimentales y la observación clí- los osteoclastos inmaduros, y hay evidencia
te con las concentraciones de GH e IGF-
nica de que el déficit de IGF-I determina in vitro de que la GH podría estimular los
I, no demostrándose en todos6 .
un grave retraso intrauterino y posterior niveles de ARN mensajero de IL-6.
El tratamiento exitoso de la enfermedad
retraso de crecimiento postnatal, demues- La administración de GH a sujetos nor-
logra normalizar dichos marcadores17 . En
tra claramente que la expresión normal, males ha confirmado un aumento del re-
ocasiones, puede encontrarse una hiper-
tanto de la IGF-I como de su receptor, de- modelado óseo, con incremento, tanto de
fosforemia, reflejo del efecto de la GH so-
sempeñan un papel crítico en el creci- los parámetros bioquímicos de resorción
bre el túbulo renal y normocalcemia en la
miento normal y desarrollo tisular. (hidroxiprolina, calciuria, telopéptido de co-
mayoría de ellos. El efecto neto de aumento
Se ha demostrado que en el feed-back ne- lágeno tipo I, piridinolina y deoxipiridi-
del metabolismo óseo en la acromegalia
gativo del eje GH/IGF-I en el tejido es- nolina) como de los de formación (fosfa-
no tratada puede verse oscurecido por fac-
quelético intervienen tres mecanismos di- tasa alcalina, osteocalcina, propéptidos de
tores como el hipogonadismo asociado18 .
ferentes: la IGF-I hepática que inhibe la colágeno tipo I)13 . Los estudios con IGF-
Tanto los estudios histomorfométricos,
secreción de GH hipofisaria y la IGF-I ósea I han confirmado efectos similares a la GH.
como las técnicas diagnósticas de medi-
que inhibe, tanto la secreción de GH hi- Diferentes trabajos epidemiológicos han
ción de la masa ósea, como la absorcio-
pofisaria como la acción local de la GH, demostrado correlación entre los niveles
metría radiológica de energía dual (DEX A),
al reducir la disponibilidad de los GHR 11. séricos de IGF-I y la densidad mineral ósea
demuestran un aumento de la masa ósea
En la expresión de los GHR de los osteo- (DMO) en adultos sanos14,15 , relación que
a nivel del hueso cortical inducido por un
blastos influyen también las hormonas se- se complica por variaciones entre la IGF-
mayor depósito subperióstico, mientras
xuales y los glucocorticoides (fig. 1). I, la edad y el estado físico.
que el hueso trabecular apenas se ve afec-
tado, salvo si se confirma un hipogona-
dismo concomitante19 .
GH
+ Absorción
+ intestinal
+
+ IGF-I
+ + DÉFICIT DE HORMONA
IGFBP-3
+ + DEL CRECIMIENTO Y HUESO
+
IGFBP-4
-
Está suficientemente demostrado que el
+ tratamiento con GH biosintética en niños
+
con déficit de GH congénito o adquirido
Función renal
+ mejora significativamente la velocidad de
Gónadas
crecimiento y la talla final de éstos. Se han
Músculo
+
utilizado los parámetros bioquímicos de
+
E2
formación ósea (osteocalcina, fosfatasa al-
IL-6
calina, procolágeno III) como predictores
Hueso
Testosterona de respuesta terapéutica. Se aprecia una
+
osteopenia relativa antes de iniciar el tra-
Sistema inmune
tamiento con GH-rh. Una vez tratados, es
difícil demostrar un efecto en la DMO,
dado que el esqueleto gana CMO a medi-
da que crece y avanza la edad ósea. Ade-
F igura 1. Relaciones entre hormona del crecimiento (GH), factores de crecimiento similares a la insulina-I (IGF-I) y hue-
más es difícil de valorar bien el CMO si
so. Tomada de Marcus28 . IL-6: interleucina-6. no se ajusta por edad y tamaño óseo1,2 .

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REEMO, VOL. 9. NÚM. 3, MAYO-JUNIO 2000

Recientemente se ha aprobado el trata- la GH la actividad de la 1 α - hidroxilasa HORMONA DEL

miento hormonal sustitutivo en adultos o bien por una mayor movilización del cal- CRECIMIENTO
con déficit de GH. En un 75% de ellos se cio esquelético. Y OSTEOPOROSIS
ha demostrado osteopenia-osteoporosis de Los primeros ensayos realizados con GH-
bajo remodelado2,19 , que inicialmente fue rh en adultos no mostraban efectos bene- La OSP es la enfermedad metabólica más
comprobado en adultos con comienzo del ficiosos sobre el hueso, ya que la duración frecuente y se debe a un desacomplamiento
defecto de GH en la infancia. En un estu- del tratamiento era escasa (tres a seis me- entre la resorción y formación óseas, con
dio realizado por Kaufman20 , se comparó ses)23 y el ciclo de remodelado óseo dura pérdida de la masa ósea y alteraciones de
el CMO de éstos respecto a sujetos con- unos tres o cuatro meses. Incluso en algún la microarquitectura del tejido óseo. Las
troles, demostrándose que el CMO en co- trabajo se observó un descenso de la DMO causas de la OSP son múltiples y multi-
lumna lumbar era un 9%-19% y en ante- al cabo de seis meses de sustitución hor- factoriales. La pérdida de masa ósea rela-
brazo un 20% -30% menor que los monal24 , que se justificaría por el aumen- cionada con la edad se caracteriza por un
controles. Estos hechos podrían ser expli- to de la actividad remodeladora del hueso adelgazamiento de las trabéculas óseas que
cados por una inadecuada adquisición de nuevo no mineralizado. conduce a un incremento en la incidencia
masa ósea durante la infancia y el período Algunos autores han propuesto asociar bi- de fracturas. En estudios histomorfomé-
de crecimiento, y el menor “pico de masa fosfonatos al tratamiento con GH en en- tricos se muestra que la edad se asocia con
ósea” explicaría el reducido CMO. La cau- fermos con osteopenia intensa durante las una disminución en la cantidad de matriz
sa principal de este menor pico de masa fases iniciales. Sin embargo, si la resorción ósea sintetizada y en la capacidad prolife-
ósea sería un tratamiento con GH subóp- ósea es un requisito indispensable para la rativa de los precursores osteoblásticos.
timo, dado que los enfermos incluidos en formación, es posible que la resorción in- Se ha comprobado que la secreción de GH
dicho estudio fueron tratados cuando la ducida por GH sea crucial para promover e IFG-I disminuye con la edad13,27-29 . Los
disponibilidad de la GH era limitada y las la reconstrucción de nuevo hueso. La ga- niveles circulantes de IGF-I y de IGFBP-
dosis usadas y la duración del tratamien- nancia neta en masa ósea comienza a ser 3 son significativamente menores en la
to menores que en la práctica pediátrica aparente a partir de los 18 meses de tera- OSP que en controles. Nicolas et al30 es-
actual. En enfermos con hipopituitarismo pia, demostrándose un incremento de la tudiaron un grupo de 66 muestras bióp-
en la infancia, la inducción y el momento DMO en columna vertebral (en alrededor sicas de hueso cortical de varones y muje-
de la pubertad son también importantes de un 3%-5%) y cuello femoral 25 . Es más res, y encontraron una reducción del 60%
para la obtención de un pico de masa ósea marcado en aquellos enfermos cuyo valor en el contenido óseo de IGF-I así como
adecuado. Se ha sugerido que la sustitu- z-score pretratamiento es < -1 DE que en una reducción del 25% en el factor de cre-
ción con GH-rh debería mantenerse has- aquéllos con DMO en límites normales. cimiento β entre la segunda y sexta déca-
ta alcanzar el pico de masa ósea que le co- La respuesta del hueso cortical es más len- da de la vida. Además hay una relación in-
rresponde, independientemente de la talla ta que la del trabecular, demostrándose en versa entre IGF-I y edad, mientras que se
final 21 , aunque hasta ahora no hay estu- un estudio un incremento continuo del ha encontrado una correlación entre los
dios que lo confirmen. CMO en hueso cortical de antebrazo 13 valores locales de IGF-I y los parámetros bio-
Los sujetos con un defecto de GH adqui- meses después de interrumpir el trata- químicos e histomorfométricos de forma-
rido en la edad adulta presentan una ma- miento26 . ción y resorción ósea, así como con el vo-
yor prevalencia de osteoporosis (OSP) (por En la respuesta al tratamiento sustituti- lumen de hueso trabecular. Estos datos
debajo de 2,5 desviaciones estándar [DE] vo hay diferencias según el sexo. Los va- sugieren que la disminución del ej e
según el z-score) en múltiples estudios rea- rones presentan unos parámetros de re- GH/IGF-I en hueso debe desempeñar un
lizados en su mayoría con DEX A, así como modelado más elevados y las mujeres con papel en el mecanismo celular de la OSP
un mayor riesgo de fracturas vertebrales mayor DMO, lo que sugiere que la inte- senil.
osteoporóticas respecto a los controles1,2,22. racción entre GH y estrógenos induce un El potencial efecto estimulante de la for-
El tratamiento sustitutivo con GH-rh en balance óseo más positivo1 . En el incre- mación ósea, tanto de GH como de IGF-
adultos induce un aumento de los pará- mento de masa ósea también influyen fa- I, es el aspecto más interesante que los di-
metros de resorción y formación óseos do- vorablemente los cambios en peso y com- ferencia de los fármacos utilizados hasta
sis-dependientes, siendo máximo al cabo posición corporales, con aumento de masa ahora en el tratamiento de la OSP, que ac-
de tres o seis meses respectivamente. Tras magra, y un mayor ejercicio físico y fuer- túan preferentemente inhibiendo la resor-
dos años de tratamiento, los niveles per- za muscular por mej or tolerancia al es- ción ósea31 .
sisten elevados, lo que sugiere una tasa de fuerzo, característicos del tratamiento con La mayoría de los estudios experimenta-
remodelado óseo incrementada. Las con- GH-rh1,2 . les con GH-rh en OSP son de escasa du-
centraciones de PTH y de 1,25 dihidro- Se necesitan más estudios y experiencia en ración. Aloia et al32 , en un estudio de dos
xivitamina D 3 son variables en los estu- la sustitución hormonal de GH en adul- años, compararon el efecto de la GH y cal-
dios realizados, ya que aumentan o no se tos. Un objetivo importante será demostrar citonina frente a la calcitonina sola en 14
alteran. También se ha objetivado una hi- en un futuro una reducción en la presen- mujeres osteoporóticas. Demostró que el
percalcemia, secundaria a una mayor dis- tación de fracturas asociadas al tratamien- tratamiento combinado aumentaba el CMO
ponibilidad de la vitamina D3, al favorecer to a largo plazo. total en un 2,3% al año, mientras que la

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 S. AZRIEL—EFECTOS TERAPÉUTICOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO SOBRE EL HUESO

calcitonina no producía ningún cambio. Sin embargo, otras estrategias basadas en fector theory of growth hormone action. Dif-
Los autores no midiereon los niveles cir- ferentiation 1985; 29: 195-198.
el eje somatotropo merecen un comentario.
7. Inzucchi SE, Robbins RJ . Effects of growth
culantes de IGF-I, lo que impide conocer La administración de hormona liberadora hormone on human bone biology. J Clin En-
las dosis más adecuadas de GH mientras las de GH (GHRH) o análogos de la GHRH docrinol Metab 1993; 79: 691-693.
deficiencias metodológicas del estudio li- permitiría una liberación más fisiológica 8. Ezzat S, Melmed S, Endres D, et al. Biochimi-
mitan la eficacia de los resultados. Mar- y pulsátil de GH y posiblemente una me- cal assessment of bone formation and resorp-
cus et al 33 observaron el efecto de la ad- jor respuesta del hueso36 . La administra- tion in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
1993; 76: 1.452-1.457.
ministración de GH-rh durante seis días ción por vía oral de un secretagogo de la GH
9. Hawkins F, Ruiz Valdepeñas MP, Martínez G,
a 16 sujetos sanos, y comprobaron un in- es otra atractiva opción37 . López MB. Hormona de crecimiento y remo-
cremento en los niveles de IGF-I y de los Otra posibilidad es el tratamiento con delado óseo. Rev Esp Enf Metab Oseas 1995;
marcadores de remodelado óseo. IGF-I recombinante38,39 , basándose en los 4: 30-32.
Desde entonces se han publiado múltiples estudios que demuestran niveles dismi- 10. Mohan S. Insulin-like growth factor system
ensayos clínicos empleando diferentes do- nuidos de este factor de crecimiento en an- components and the coupling of bone forma-
tion to resorption. Horm Resp 1996; 45 (Supl
sis y duración de GH-rh, obteniéndose re- cianos y su potencial efecto estimulante
1): 59-62.
sultados variables, aunque en ninguno se osteoblástico. Estudios clínicos a corto pla- 11. Collins D, W oods A, Herd R, et al. Insulin-
alcanzaron cambios significativos de la zo han demostrado que la administración like growth factor-I and bone mineral density.
DMO31 . Este hecho se podría explicar por de IGF-I a determinadas dosis tiene un Bone 1998; 13-16.
una pérdida de la eficiencia remodelado- efecto positivo sobre la formación ósea sin 12. Lewinson D, Shenzer P, Hochberg Z. Growth
Hormone involvement in the regulatio of tar-
ra a partir de los 65 años, ya que la res- aumentar la resorción, pero aún quedan
trate-resistant acid phosphatase-positive cells
puesta formadora de hueso es menor que la por conocer los posibles efectos a largo pla- that are active in cartilage and bone resorption.
resorción. Holloway et al34 realizaron un zo de este tratamiento con IGF-I. Calcif Tissue Int 1993; 52: 216-221.
ensayo randomizado y con placebo en 84 Una forma de evitar las acciones extraóseas 13. Brixen K, Nielsen HK, Moserkilde L. A short
postmenopáusicas, con ciclos de dos meses de este factor de crecimiento sería su es- course of recombinant human growth hor-
de tratamiento de siete días con GH-rh, timulación selectiva ósea y esto se consigue mone treatment stimulates osteoblasts and
activates bone remodeling in normal human
seguidos de cinco días con calcitonina (fren- mediante la administración intermitente
volunteers. J Bone Miner Res 1990; 5: 609-
te a sus respectivos placebos), durante un de PTH40 . El tratamiento prolongado con 618.
período de dos años. El seguimiento de la PTH 41 , actuando a través de una estimu- 14. Langlois J A, Rosen CJ , Visser M, et al. Asso-
DMO se llevó a cabo a los dos y tres años. lación de la producción de IGF-I en el hue- ciation between insulin-like growth factor I
La GH aumentó las concentraciones de so, ha demostrado tener un efecto positi- and bone mineral density. J Clin Endocrinol
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IGF-I a niveles del rango juvenil. En los vo sobre el aumento de masa ósea, así como
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grupos de terapia combinada (GH + cal- en la disminución de fracturas. En defini- function and clinical importance. Growth hor-
citonina o GH + placebo) la DMO de co- tiva, IGF-I es una opción potencial para mone, insulin-like growth factor I and bone: a
lumna lumbar a los dos años había au- el tratamiento de la OSP, aunque son ne- clinical review. J Intern Med 1993; 234: 553-
mentado un 2,7% y 1,7% respectivamente cesarios estudios clínicos a largo plazo y 560.
mientras no se observaron cambios signi- una selección adecuada de los enfermos29 . 16. De la Piedra C, Larrañaga J , Castro N, et al.
Correlation among plasma osteocalcin, growth
ficativos en el cuello de fémur. Tampoco
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hubo respuesta significativa en la DMO a Calcif Tissue Int 1988; 43: 44-45.
los tres años en 62 mujeres examinadas. 17. Bijlsma J W , Nortier J W , Duursma SA, et al.
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INFORME
FACTOR DE IMPACTO BIBLIOGRÁFICO DE LAS REVISTAS
DE OSTEOLOGÍA 1998

NOTA DEL COMITÉ Factor

EDITORIAL de impacto

J ournal Bone Mineral Research 6.479

Con objeto de facilitar la valoración de los Bone 3.272
trabajos científicos en la literatura mun- Osteoporosis International 2.475
dial dedicada a enfermedades metabólicas Calcified Tissue International 1.810
óseas, se incluye este baremo, actualizado Maturitas 1.489
a 1998. Mineral Electrolyte Metabolism 1.025

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