Curso investigación

en vacunas
 Curso investigación en vacunas
Curso InVac
MÓDULO 5
Carmen Rodríguez-Tenreiro, Irene Rivero, Alejandro Orrico

¿Se pueden hacer estudios cuando la vacuna ya se está usando?

¿No será peor el remedio que la enfermedad?
Evaluación de la vacunación en vida real.
Vigilancia para certificar el balance beneficio/riesgo: Estudios observacionales Atención
Primaria y Hospital: Ejemplos prácticos para los diferentes tipos de estudios.

Pregunta clave: “Ya está comercializado el medicamento: ¿y ahora qué?”

Particularidades de los estudios con vacunas

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se consideran en la actualidad el “estándar de oro” de la investi-
gación en vacunas. Son estudios aleatorizados en donde los participantes se asignan al azar para recibir la
vacuna de investigación o el control (placebo, vacuna diferente). Su carácter prospectivo permite el control
de las variables, evita el sesgo y maximiza las posibilidades de detectar una diferencia entre la vacuna en
investigación y el control.
El desarrollo clínico de una vacuna está basado fundamentalmente en las directrices emitidas por la Orga-
nización Mundial de la Salud (OMS), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de
Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (US-FDA). Estas directrices incluyen los objetivos, población a
estudio, diseños de estudio, lugares donde se realiza y resultados de cada una de las fases (Fase I-III) de un
ensayo clínico.

El Comité de Ética (CE) de ensayos clínicos actúa, siguiendo las normas de buena práctica clínica (BPC),
asegurando la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes en el ensayo clí-
nico. Presta especial atención a los ensayos que puedan incluir participantes vulnerables, como pacientes
pediátricos. El CE proporciona una garantía pública de esa protección, evaluando y aprobando o rechazando
el protocolo y asegurando que el investigador o los investigadores sean aptos para la conducción del ensayo,
que se disponga de las instalaciones adecuadas y que los métodos y materiales que se utilizarán para obtener
y documentar el consentimiento informado de los participantes en el ensayo sean apropiados. Así mismo, se
encarga de revisar eventos adversos y cualquier perjuicio que ocurra como resultado del ensayo.
A estas cuestiones se suma una exigencia mayor y especial cuando se realizan ensayos clínicos de vacunas en
una población pediátrica, a diferencia de los medicamentos que se administran a los pacientes, las vacunas
son administradas a sujetos sanos, por lo que el margen de seguridad debe ser muy alto. Por otro lado, como
los niños sanos también reciben inmunización bajo el programa de vacunación sistemática de cada país, el
diseño del ensayo se complica debido a la posibilidad de interferencia durante la coinmunización o coadminis-
tración. Además, el desarrollo clínico en pediatría implica primero en adultos, seguido de los adolescentes y
niños antes de poder ser evaluado en lactantes.

Estudios clínicos: fases

El desarrollo clínico de un medicamento culmina con la autorización de comercialización del mismo por parte
de las agencias reguladoras (EMA, AEMPs, FDA, etc). En ese momento, el titular de la autorización ha debido
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demostrar que este es seguro, eficaz y de calidad, conforme exige la Ley de garantías y uso racional de los
medicamentos y productos sanitarios. La seguridad y la eficacia de los medicamentos se evalúa fundamen-
talmente durante las fases I, II y III de los ensayos clínicos. A continuación se detallan los aspectos más rele-
vantes de las fases I, II, III de los ensayos clínicos con vacunas:

Sin embargo, el que un medicamento haya sido comercializado no significa que se conozca todo sobre el mis-
mo. Aunque nadie duda de que los ensayos clínicos son el “gold standard” en investigación, también tienen
sus limitaciones:
En primer lugar, el número de personas expuestas al nuevo fármaco es relativamente pequeño, por lo
que las reacciones adversas raras o de escasa frecuencia no son detectadas.
En segundo lugar, la duración de los tratamientos/seguimientos son necesariamente limitados, por lo
que los efectos adversos que aparecen tras exposiciones prolongadas no son fáciles de detectar.
En tercer lugar, y sobre todo por razones de tipo ético, se suelen excluir determinados grupos poblacio-
nales (población pediátrica, mujeres gestantes, ancianos, pacientes inmunodeprimidos, determinadas
comorbilidades/enfermedades crónicas, etc).

Por otra parte, los ensayos clínicos estudian la eficacia (en las condiciones ideales del ensayo). Pero, no infor-
man sobre la eficacia en la práctica clínica real (efectividad). Por todo ello, la investigación de los medicamen-
tos no finaliza con su comercialización, y es necesaria la realización de estudios después de la comercialización
que complementen la información disponible.

En ciertas ocasiones el seguimiento post-autorización es un requisito solicitado por las propias agencias
reguladoras cuando emiten una autorización de comercialización condicional. Este tipo de autorización es un
instrumento contemplado en la legislación europea que permite una autorización ante una necesidad médica
no cubierta, en la medida en que el beneficio para la salud pública de su inmediata disponibilidad es superior
a la incertidumbre derivada de la limitación de los datos disponibles. Sin embargo, el titular de la autorización
de comercialización debe comprometerse a proporcionar más datos clínicos que completen la información
sobre eficacia y/o seguridad del medicamento tras su autorización condicional en un plazo previamente
determinado. Solo cuando estos datos son positivos, se concede la autorización completa. Un ejemplo de
actualidad de autorizaciones de comercialización condicionadas sería la aprobación de las vacunas frente al
SARSCoV-2.

Durante la etapa post-comercialización, podemos encontrarnos principalmente con 2 tipos de estudios clíni-
cos, cuyas características se resumen en la siguiente tabla:

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Es muy habitual confundir estos dos tipos de estudios post-comercialización. A continuación detallamos las
características de cada uno de ellos, así como sus principales diferencias.

Ensayos clínicos en fase IV

Los medicamentos que se evalúan en estudios clínicos en fase IV pueden ser obtenidos sin necesidad de par-
ticipar en los estudios. Y la atención que recibiría en este tipo de estudios es a menudo muy similar a lo que
podría esperar si obtuviera el tratamiento fuera de un estudio. Sin embargo, la participación en los estudios
en fase IV ayuda a los investigadores a saber más sobre el tratamiento y beneficiará a otros pacientes en el
futuro.
• Objetivo principal: evaluar mejor el perfil de seguridad, las posibles nuevas indicaciones o nuevas
vías de administración, la eficacia en las condiciones habituales de uso (efectividad) o en grupos espe-
ciales.
• Sujetos: pacientes. Puede que estos estudios involucren a miles de participantes.
• Diseño: ensayos clínicos aleatorios o Se considera que este es el tipo de estudios clínicos más segu-
ro, pues el tratamiento ya ha estado bajo mucha investigación y posiblemente se ha usado en millones
de personas. La fase IV estudia la seguridad del tratamiento a través del tiempo.
o Puede que estos estudios además observen otros aspectos del tratamiento, como calidad de vida y
eficacia en los costos.

Estudios observacionales con medicamentos (EOm)

Los EOm son aquellos en los que no hay intervención por parte del investigador, y este se limita a medir las
variables que define en el estudio.

El nuevo Real Decreto los define como toda investigación que implique la recogida de datos individuales rela-
tivos a la salud de personas, siempre que no cumpla cualquiera de las condiciones requeridas para ser consi-
derado ensayo clínico y que se realice con alguno de los siguientes propósitos:

1. Determinar los efectos beneficiosos de los medicamentos, así como sus factores modificadores, incluyen-
do la perspectiva de los pacientes, y su relación con los recursos empleados para alcanzarlos.

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2. Identificar, caracterizar o cuantificar las reacciones adversas de los medicamentos y otros riesgos para la
seguridad de los pacientes relacionados con su uso, incluyendo los posibles factores de riesgo o modifica-
dores de efecto, así como medir la efectividad de las medidas de gestión de riesgos.
3. Obtener información sobre los patrones de utilización de los medicamentos en la población.
4. Los estudios observacionales con medicamentos deberán tener como finalidad complementar la infor-
mación ya conocida del medicamento sin interferir con la práctica clínica habitual.

Dentro de los EOm, podemos diferenciar dos tipos de estudios:

- EOm de seguimiento prospectivo
- Resto de EOm (por ejemplo los estudios de carácter retrospectivo)

Hasta hace pocos meses los estudios observacionales con medicamentos se conocían como estudios
post-autorización (EPA). Pero el cambio de normativa ha modificado la terminología con la que se identifican
aunque conceptualmente son equiparables.
Los estudios observacionales con medicamentos son esenciales para obtener datos sobre su seguridad y
efectividad en el contexto real de la asistencia sanitaria, lo que permite perfilar las condiciones en las que los
beneficios de los medicamentos superan sus riesgos, además de aportar información para posicionar el lugar
del medicamento en la terapéutica.

Algunos de estos objetivos - aunque no todos- podrían englobarse en el término más amplio de “Investiga-
ción de Resultados en Salud”, que se refiere a aquellas actividades que tratan de medir los resultados de las
intervenciones sanitarias en condiciones de práctica clínica habitual.

Otros estudios clínicos

Según la nueva normativa, todos los estudios clínicos sin medicamentos quedan definidos como “otros
estudios clínicos” (que antes se conocían como No-EPA). Algunos ejemplos de este tipo de estudios serían:
estudios epidemiológicos de carga de enfermedad o identificación de grupos de riesgo. Podemos encontrar
algunos ejemplos de este tipo de estudios en las siguientes citas bibliográficas:
- [Link]
- [Link]

Normativa de los estudios clínicos

Los estudios clínicos de tipo observacional estaban regulados hasta el pasado año a través de la Orden
SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de
tipo observacional para medicamentos de uso humano.
Los cambios recientes en la normativa europea y española en materia de ensayos clínicos pusieron de ma-
nifiesto la necesidad de actualizar la normativa bajo la cual se regían los estudios observacionales con el fin
de facilitar la clasificación de los mismos y de simplificar la burocracia asociada a su aprobación y puesta en
marcha que, en muchos casos entorpece su realización, desencadenando una información realmente valiosa
en lo que se refiere al comportamiento de los medicamentos “en la vida real”.

La siguiente figura muestra una imagen global de los tipos de estudios clínicos y la normativa por la que se
rigen:

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A continuación se detallan los cambios más relevantes que introduce la nueva normativa publicada en el
BOE el pasado 26 noviembre (Real Decreto 957/2020, de 3 de noviembre, por el que se regulan los estudios
observacionales con medicamentos de uso humano):

• Procedimientos ético-regulatorios: Se elimina el requisito de clasificación de los protocolos de los

estudios, así como la autorización previa de la AEMPS en los casos en los que era preceptiva. Igualmen-
te, se suprime el Comité de Coordinación de Estudios Posautorización, al considerarse que sus tareas
se solapaban con las funciones que ostentan los [Link] este modo, los requisitos previos al inicio de
los estudios observacionales con medicamentos se limitan a:
- Dictamen favorable del CEIm
- Acuerdo del centro sanitario donde se atienda a los sujetos participantes. Además, deben cumplirse
las condiciones de acceso a los datos personales de los sujetos participantes establecidas por el respon-
sable del tratamiento de los datos.

• Armonización: se promueve la armonización de criterios y actuaciones en materia de estudios ob-

servacionales con medicamento facilitando la gestión de la evaluación de los protocolos por los CEIm
intentando eliminar las diferencias existentes en cuanto a requisitos para la presentación para evalua-
ción.

• Dictamen único: hasta la entrada en vigor de la nueva normativa era frecuente que a pesar de contar
con el dictamen favorable de un CEIm acreditado, al poner en marcha estudios multicéntricos, el CEIC
de cada centro implicado solicitase una validación o re-evaluación del estudio; pues bien, de ahora en
adelante los estudios observacionales con medicamentos requerirán el dictamen favorable de un CEIm
acreditado en España. Dicho dictamen será único, vinculante y reconocido en todo el territorio nacional.

• Consentimiento informado: se detallan las condiciones en las que se puede considerar la exención
de consentimiento informado (siempre que el CEIm considere que la investigación observacional tiene
un valor social importante, que su realización no sería factible o viable sin dicha dispensa, y que entraña
riesgos mínimos para los participantes).

• Garantías de transparencia e información: Tal y como se recoge en el Real Decreto 1090/2015, de

4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de
la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos, el promotor llevará a
cabo la publicación en el Registro español de estudios clínicos (REec) de los estudios observacionales
con medicamentos de seguimiento prospectivo y voluntaria para el resto de estudios observacionales
con medicamentos. Con independencia de las obligaciones de publicación en el REec, el promotor está
obligado a publicar los resultados de los estudios observacionales con medicamentos, tanto positivos
como negativos, preferentemente en revistas científicas.

• Investigador coordinador: además de definirse la figura del promotor y el investigador principal de

cada centro, en caso de estudios multicéntricos debe identificarse un investigador coordinador respon-
sables de la coordinación de los investigadores de los centros participantes.

• Otra información útil:

- Estructura del protocolo del estudio
- Documentación que debe acompañar a la solicitud de evaluación al CEIm
- Obligaciones del promotor, investigador e investigador coordinador
- Archivo de los documentos del estudio
- Comunicación de sospechas de reacciones adversas
- Compensaciones económicas

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Estudios observacionales con vacunas: seguridad

De entre todos los medicamentos, las vacunas tienen unas peculiaridades que las hacen únicas. En primer
lugar, son medicamentos biológicos y siguen una normativa y estándares de calidad más estrictos. Además,
se trata de uno de los pocos medicamentos que se administra en personas sanas. Todo esto hace que tanto
su desarrollo clínico, como su vigilancia post-autorización sean diferentes al resto de medicamentos.

Después de completar con éxito los ensayos de la fase III y luego de obtener la licencia del producto, los estu-
dios de la fase IV, también denominados estudios de vigilancia posterior a la comercialización, se utilizan para
continuar monitorizando la seguridad y la efectividad de la vacuna una vez aplicada a la población. La fase IV
constituye la ampliación de conocimiento sobre la eficacia de la vacuna una vez obtenida la aprobación para
la comercialización y comienza a aplicarse de forma sistemática en la población. Además de las reacciones
adversas que pudieran ocurrir con su uso y que no hubieran sido detectadas en las fases anteriores, se evalúa
también la efectividad a través de la vigilancia epidemiológica continuada.

Dentro de los EOm tras su comercialización, podemos estudiar la seguridad, la efectividad, el impacto y la
eficiencia entre otros. En este módulo nos vamos a centrar en los EOm de seguridad sobre vacunas. Para ello,
uno de los conceptos básicos que debemos entender es la farmacovigilancia.

Farmacovigilancia: ¿en qué consiste?

La farmacovigilancia es el conjunto de procedimientos con los cuales se sistematiza la detección, el registro,
la notificación y la información de reacciones adversas, ocasionadas por los medicamentos, los productos bio-
lógicos y las medicinas tradicionales, después de su aprobación y registro, con el fin de determinar la posible
causalidad, la frecuencia de aparición y la gravedad, y establecer las medidas preventivas para un uso más
racional de los medicamentos y la optimización de la relación beneficio-riesgo. Abarca la vigilancia de la segu-
ridad de medicamentos y biológicos, de la Medicina natural y tradicional, vacunas, sangre y hemoderivados,
medios de contraste, sustancias radioactivas y dispositivos médicos.

Para el desarrollo de las actividades de farmacovigilancia existen diversos métodos, los cuales, de acuerdo
con los procedimientos empleados para la obtención de la información, se pueden dividir en farmacovigilancia
pasiva y activa.

La pasiva es la que se realiza cuando el notificador obtiene la información de manera espontánea o directa.
Para su estudio emplea diferentes métodos tales como las notificaciones espontáneas por profesionales que
se basa en la identificación y detección de las sospechas de reacciones adversas a medicamentos por parte
de los profesionales de la salud en su práctica diaria, y el envío de esta información a un organismo que la
centraliza y el sistema de notificaciones espontáneas por el paciente/consumidor. Esto permite a la población
la notificación, de manera directa y espontánea, de los efectos adversos que sufran durante el tratamiento o
consumo de determinado medicamento.

Un ejemplo de notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos es el proporcionado por la

Agencia Española del Medicamento a través de su sistema de farmacovigilancia ([Link]
es); en el que a través de un formulario electrónico para profesionales sanitarios y otro para ciudadanos se
podrán notificar sospechas de reacciones adversas a medicamentos. El formulario solicita información del
paciente (nombre, sexo, edad, peso, altura y antecedentes personales de interés), del medicamento sospe-
choso de producir la reacción adversa (código nacional, nombre del medicamento, lote, fecha de caducidad,
uso del medicamento y posología, fecha y vía de administración), de otra medicación concomitante en los úl-
timos 3 meses incluyendo vacunas (código nacional, nombre del medicamento, fecha de inicio y fin, y uso del
medicamento), del efecto adverso en cuestión (las consecuencias del mismo, síntomas, fechas de inicio y fin,
estado actual de la persona afectada y si ha continuado tomando el medicamento sospechoso de la reacción
adversa) y datos de contacto del notificador.

Por otra parte, la farmacovigilancia activa tiene lugar cuando el notificador realiza una acción que estará
encaminada a obtener la información. Para esto utiliza los métodos de la investigación basada en sistemas de
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farmacovigilancia intensiva (también se puede encontrar en la literatura como farmacovigilancia “activa”) que
consisten en determinar el número de reacciones adversas a determinado medicamento mediante un proce-
so organizado previamente con este fin, fundamentado en la recolección de datos de manera sistemática y
detallada de todos los efectos adversos provocados por el medicamento en cuestión, en grupos bien defini-
dos de la población.

Para su análisis se divide en:

a) Sistemas centrados en el medicamento: se realiza a aquellos medicamentos con menos de cinco

años de introducción en el mercado, o aquellos que por una razón determina motive su vigilancia. Cada
territorio tiene su propio listado de fármacos sujetos a este tipo de vigilancia
b) Sistemas centrados en el paciente: monitorización intensiva de pacientes hospitalizados que in-
cluye a los pacientes que son ingresados en el medio hospitalario independientemente del motivo y se
centra en la medicación utilizada durante este periodo, aunque se deben tener en cuenta los fármacos
consumidos previamente.

Los ensayos clínicos, al realizarse bajo completo control de las variables confusoras permiten demostrar de
manera estadística la relación de causalidad entre un fármaco y el efecto, mediante la comparación de pobla-
ciones que solo se diferencian en la exposición o no al medicamento en cuestión.
De manera activa también se busca información mediante estudios epidemiológicos (estudios de farma-
covigilancia postcomercialización) que tienen la finalidad de comprobar una hipótesis, es decir, establecer
una causalidad entre la presencia de reacciones adversas a los medicamentos y el uso de un medicamento.
Pueden ser de cohorte, de casos-control y de serie de casos (para más información ver Módulo 1). La moni-
torización de acontecimientos ligados a la prescripción es otro método empleado. Consiste en identificar a
los primeros 5 000-10 000 pacientes tratados con un nuevo medicamento, o con uno ya comercializado que
tenga algún problema conocido, y obtener información sobre su desarrollo clínico.

Otras formas de búsqueda activa de reacciones adversas son la fusión de registros (también se puede en-
contrar como base de datos multipropósitos) donde todos los informes sobre acontecimientos médicos
ocurridos en una determinada población, junto con los tratamientos recibidos, se recogen en una gran base
de datos, la cual podrá emplearse en distintas investigaciones. Las estadísticas vitales permiten encontrar o
sugerir la posible relación entre cambios en los patrones de comportamiento habitual de una enfermedad y
el consumo de medicamentos. Por último, los meta-análisis. Este método es cada vez más utilizado ya que
permite combinar los resultados de múltiples estudios (de cohorte, de casos y controles, ensayos clínicos) los
cuales por sí solos no permiten llegar a conclusiones válidas. Se considera necesaria la farmacovigilancia en
cada país, ya que hay diferencias entre países (y aún entre regiones en algunos países) en la manifestación de
reacciones adversas a medicamentos y otros problemas relacionados con estos, lo que puede ser por diferen-
cias en la producción, la distribución y el uso, por ejemplo, indicaciones, dosis o disponibilidad. La genética, la
dieta, las tradiciones de la población, la calidad y la composición (excipientes) de los productos farmacéuticos
de fabricación local, el uso de medicamentos no-ortodoxos, como plantas medicinales que pueden presen-
tar problemas toxicológicos, cuando se usan bien solos o en combinación con otros medicamentos justifican
también la actividad de farmacovigilancia.

Los datos que proceden del propio país o región pueden tener una mayor relevancia y valor educativo, y esti-
mular la toma de decisiones reguladoras en el ámbito nacional. La información obtenida de un determinado
país (por ejemplo, el país de origen del medicamento) puede no ser relevante para otras partes del mundo,
donde las circunstancias sean diferentes. Cuando no existe la información de una región, se tarda más tiem-
po en detectar un problema por parte de las autoridades reguladoras de medicamentos, de los farmacéuti-
cos, de los pacientes y de las compañías farmacéuticas.

Farmacovigilancia y vacunas COVID-19

Un ejemplo muy actual de estudios de farmacovigilancia se da con las vacunas frente a la COVID-19.

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Como sabemos, estas vacunas han sido comercializadas en un tiempo récord. Aunque han pasado por todas
las fases clínicas y preclínicas como cualquier otro medicamento, han recibido una autorización especial. Se
trata de una “autorización de emergencia”.

En situaciones especiales (ej. una pandemia mundial) las Agencias Regulatorias pueden autorizar los medi-
camentos con la condición de someterlos a un seguimiento adicional. Esto se ve reflejado en su ficha técnica
con un triángulo negro. Esta particularidad se suele aplicar también a medicamentos que contienen nuevos
principios activos, medicamentos biológicos de reciente autorización o porque se requieren datos o estudios
adicionales posteriores a la autorización. Se someten a una vigilancia más estricta de su seguridad. Podéis
encontrar más información en el siguiente link: [Link]
farmacovigilancia-demedicamentos-de-uso-humano/medicamentos-sujetos-a-seguimiento-adicional/. A
modo de ejemplo, podemos ver el triángulo negro en la ficha técnica de las vacunas de COVID-19 (https://
[Link]/cima/dochtml/p/1201528001/P_1201528001.html).

El seguimiento de la vigilancia de la seguridad de las vacunas corresponde a la Agencia Española de Medi-

camentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en colaboración con la red de agencias de los países de la Unión
Europea (UE) coordinada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y la participación de Comunidades
Autónomas (CCAA). La autorización de las vacunas frente a la COVID-19 se está realizando por el procedi-
miento centralizado, es decir, la otorga la Comisión Europea para toda la UE y cualquier cambio en sus condi-
ciones de autorización derivado de los datos que se recojan una vez comiencen las campañas de vacunación,
también se realizará de forma homogénea para todo el territorio de la Unión.

Estas vacunas antes de su comercialización se habrán estudiado en un número de sujetos muy superior al
que normalmente se ha necesitado para la autorización de comercialización de otras vacunas y se prevé que
en el momento de su utilización se disponga de información de varios meses de seguimiento. Ello permitirá
identificar riesgos frecuentes que se presenten a corto plazo y autorizar las vacunas cuando los datos indi-
quen que los beneficios superan ampliamente los riesgos identificados.

Sin embargo, es esencial establecer mecanismos que permitan realizar un seguimiento estrecho cuando la
vacuna se administre a la población para poder identificar posibles riesgos que, al ser muy infrecuentes, no
se hayan podido identificar durante los amplios ensayos clínicos realizados y aquellos que pudieran aparecer
de forma tardía tras la vacunación. Ello cobra especial importancia dado que probablemente estarán disponi-
bles varias vacunas con diferentes mecanismos de acción, algunos de ellos novedosos, y que se realizará una
campaña de vacunación amplia en poco tiempo. Esta tarea compete a la farmacovigilancia, disciplina cuyo
objetivo es identificar, cuantificar y evaluar los riesgos de los medicamentos tras su autorización y tomar las
medidas necesarias para que la relación entre los beneficios esperados y los riesgos potenciales de los medi-
camentos se mantenga favorable.

En el escenario de la vacunación frente a la COVID-19, estas actividades se realizarán en una situación de gran
demanda de información por parte de la sociedad, en la que una evaluación ágil, la adecuada coordinación
con todas las organizaciones implicadas y la comunicación serán esenciales para mantener la confianza en las
vacunas y la dinámica de la campaña de vacunación.

Ante tales circunstancias, se hace necesario disponer de un plan de vigilancia que establezca un marco
organizativo capaz de aportar la evidencia que vaya generando en relación con la seguridad de las vacunas y
responder a las inquietudes y demandas de información por parte de la sociedad.

Para que podáis ver ejemplos reales de proyectos relativos a este plan de vigilancia, comentaremos 2 proyec-
tos muy recientes sobre las vacunas de COVID-19.

El primero de ellos, es el proyecto ACCESS (de sus siglas en inglés vACCine covid-19 monitoring readinESS:
[Link] Este, ha generado un ecosistema sostenible para per-
mitir una colaboración europea sólida y transparente sobre la cobertura de vacunas, los beneficios y el con-
trol de riesgos. Para poder estudiar si las reacciones adversas están relacionadas con la vacunación, es muy
importante disponer de datos robustos de incidencia de esas posibles reacciones adversas a nivel basal, es
decir, antes de que la vacuna se comercializara. En esta línea, el proyecto ACCESS ha estado trabajando en
estimar las tasas de incidencia de un gran listado de reacciones adversas/eventos adversos que podrían estar
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relacionados con las vacunas Covid19 en el futuro utilizando un grupo de bases de datos procedentes de 7
países europeos, con información de más de 80 millones de pacientes. A nivel nacional, la AEMPS, participa
en este estudio a través del programa BIFAP ([Link] y las bases de
datos de la Comunidad Valenciana ([Link] Estos datos servirán como
referencia para saber si existe un incremento de estos efectos adversos una vez que las vacunas se adminis-
tran a la población.

En esta misma línea, otro estudio Europeo se está gestando para poder estimar la efectividad de las diferen-
tes vacunas frente a la COVID-19 en el mundo real y estudiar algunas posibles reacciones adversas como la
enhance disease (cosa que ya vimos con las vacunas de VRS en los años 60 y se quiere controlar con especial
atención). Para ello, el proyecto COVIDRIVE contará con una red de multitud de hospitales y centros de aten-
ción primaria trabajando de forma coordinada bajo un mismo protocolo en Europa.

EOm de seguridad sobre vacunas: ¿cómo los hacemos?

Como se ha comentado con anterioridad, las vacunas, por su condición de medicamento biológico o por
utilizar principios activos nuevos, están sometidas a un seguimiento adicional de su seguridad en vida real.
El objetivo es estudiar posibles reacciones adversas poco frecuentes, que se manifiestan después de un uso
prolongado del medicamento o que se presentan en situaciones diferentes a las estudiadas en los ensayos
clínicos.

Este tipo de estudios se pueden diseñar de forma prospectiva (utilizando redes hospitalarias o de atención
primaria) o retrospectiva (utilizando registros electrónicos).

Estudios prospectivos

Las ventajas de los estudios prospectivos es que la recogida de variables es mucho más precisa. Sin embargo,
son mucho más costosos económicamente y los datos no se obtienen de manera inmediata. Además, si se
quiere estudiar una reacción adversa poco común, requieren estudiar una población muy grande y, por tanto,
crear redes (como las que hemos visto en el apartado anterior) muy grandes que nos permitan estudiar mu-
cha población. Si tenemos interés, siempre tenemos la posibilidad de intentar unir nuestro departamento/
centro/consulta a este tipo de redes (nacionales o internacionales) y aportar datos bajo un mismo protocolo
de estudio. En el siguiente link podéis encontrar el ejemplo de monitorización de la vacuna de COVID-19 del
proyecto ACCESS ([Link] .

A nivel local, también podemos llevar a cabo estudios de seguridad. Pero, tendremos que estudiar reacciones
adversas más comunes que requieran incluir poblaciones más pequeñas. Un ejemplo de este tipo de estudios
sería el análisis de la fiebre en menores que reciben la vacuna frente a Meningits B
([Link]

Estudios retrospectivos

Por el contrario, las bases de datos electrónicas informatizadas permiten analizar información de grandes
grupos poblacionales a lo largo del tiempo. Gracias a los avances informáticos, a día de hoy se registran millo-
nes de datos de salud de la práctica clínica habitual. Este tipo de estudios es mucho más económico y rápido.
Sin embargo, los datos obtenidos no serán tan específicos ni fiables como en los prospectivos. Aún así, con la
ayuda de la estadística y los modelos matemáticos, podemos analizar estos datos para contestar a nuestras
preguntas de investigación. A continuación veremos algunos ejemplos de estudios de seguridad sobre vacu-
nas utilizando las bases de datos electrónicas de la Comunidad Valenciana.

El primero de los ejemplos es un estudio de vigilancia de la seguridad de las vacunas estacionales de gripe. Se
trata de un requisito de la EMA. Sin embargo, se necesita un registro capaz de detectar y evaluar rápidamen-
te posibles nuevos problemas de seguridad. Para esto, la Comunidad Valenciana tiene uno de los registros
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más potentes, y así lo demostraron en la presente publicación

([Link] Estudiaron todas las reacciones adversas producidas tras la

administración de dos tipos de vacunas de gripe estacionales.

En otro estudio utilizando las mismas bases de datos sanitarias, fueron un poco más allá y estudiaron todos
los efectos adversos notificados tras la administración de cualquier vacuna en toda la población durante 7
años de estudio ([Link] En total, estudiaron los efectos adversos
tras más de 13 millones de dosis administradas.

De manera más concreta, se puede estudiar un efecto adverso concreto que preocupe en una determinada
vacuna. De hecho, este tipo de estudios post-autorización pueden llegar a avalar la retirada de una vacuna del
mercado por problemas relacionados con su seguridad. Así, en 1998, se aprobó una vacuna frente al rotavi-
rus en EEUU (Rotashield). Al poco de incluirla en el calendario infantil, empezaron a detectar algunos casos
de invaginación intestinal que alertaron a las autoridades. Un estudio hecho con bases de datos electrónicas
concluyó que, efectivamente, existía un mayor riesgo de invaginación intestinal una semana después de reci-
bir la primera dosis. Estos datos hicieron que se retirara la vacuna del mercado
([Link]

En España, las vacunas frente a rotavirus llegaron más tarde (en 2006). Pero, también se han hecho estudios
sobre este posible efecto adverso relacionado con estas vacunas.
Utilizando las mismas bases de datos sanitarias de la Comunidad Valenciana, también se pudo des-
cartar dicho riesgo con las vacunas actuales que utilizamos en España ([Link]
gov/26083707/).

En 2009, se produjeron dos casos de convulsiones tras la administración de la vacuna frente al VPH en ado-
lescentes en Valencia. Este tema tuvo un gran impacto mediático. Por tanto, se decidió estudiar las reaccio-
nes adversas tras la administración de este tipo de vacunas en niñas adolescentes de entre 13 y 15 años
([Link]

La vacuna triple vírica es otra de las vacunas que suele estar en el punto de mira. Otro ejemplo de estudio de
seguridad es sobre esta vacuna. Se estudiaron las reacciones adversas reportadas en la Comunidad Valencia-
na tras la administración de esta vacuna ([Link]

A pesar de que las bases de datos permiten incluir poblaciones mucho mayores que en los ensayos clínicos y
estudios observacionales prospectivos, también se necesita la colaboración de varias bases de datos cuando
estudiamos una reacción adversa muy rara. Ese fue el caso de una señal de alarma que surgió en relación a
la vacuna frente a la gripe A en la pandemia de 2009. Se vio una posible asociación entre el uso de uno de los
adyuvantes de esa vacuna (AS03) y un aumento en el número de casos de narcolepsia. Para estudiar esto,
se estimaron las tasas de incidencia de narcolepsia antes y después de las campañas de vacunación en varios
países (Canadá, Dinamarca, España, Suecia, Taiwán, Holanda y Reino Unido). Sus resultados permitieron
desmentir esa asociación ([Link]

Ideas para llevar a casa

- Particularidades de los estudios con vacunas: El Comité de Ética (CE) de ensayos clínicos actúa, siguiendo las
normas de buena práctica clínica (BPC), asegurando la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar
de los participantes en el ensayo clínico con especial atención a los pacientes vulnerables, como pacientes
pediátricos. A estas cuestiones se suma una exigencia mayor y especial cuando se realizan ensayos clínicos
de vacunas, puesto que a diferencia de los medicamentos que se administran a los pacientes, las vacunas son
administradas a sujetos sanos, por lo que el margen de seguridad debe ser muy alto.

- Estudios clínicos pre-comercialización: La seguridad y la eficacia de los medicamentos se evalúa fundamen-

talmente durante las fases I, II y III de los ensayos clínicos. El desarrollo clínico de un medicamento culmina
con la autorización para su comercialización por parte de las agencias reguladoras habiendo demostrado que

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este es seguro, eficaz y de calidad.

- Estudios clínicos post-comercialización: Durante la etapa post-comercialización, podemos encontrarnos

principalmente con 2 tipos de estudios clínicos: Ensayos clínicos en fase IV y Estudios Observacionales con
Medicamentos.

- Normativa de los estudios clínicos: los cambios más relevantes se contemplan en la nueva normativa publi-
cada en el BOE el pasado 26 noviembre (Real Decreto 957/2020, de 3 de noviembre, por el que se regulan los
estudios observacionales con medicamentos de uso humano

- Estudios observacionales con vacunas: Los estudios de vigilancia posterior a la comercialización, se utilizan
para continuar monitorizando la seguridad y la efectividad de la vacuna una vez aplicada a la población. La
fase IV constituye la ampliación de conocimiento sobre la eficacia de la vacuna una vez obtenida la aprobación
para la comercialización y comienza a aplicarse de forma sistemática en la población. Además de las reaccio-
nes adversas que pudieran ocurrir con su uso y que no hubieran sido detectadas en las fases anteriores, se
evalúa también la efectividad a través de la vigilancia epidemiológica continuada.

- Farmacovigilancia: es el conjunto de procedimientos con los cuales se sistematiza la detección, el

registro, la notificación y la información de reacciones adversas, ocasionadas por los medicamentos, des-
pués de su aprobación y registro, con el fin de determinar la posible causalidad, la frecuencia de aparición y la
gravedad, y establecer las medidas preventivas para un uso más racional de los medicamentos y la optimiza-
ción de la relación beneficio-riesgo. Existen diversos métodos, los cuales, de acuerdo con los procedimientos
empleados para la obtención de la información, se pueden dividir en farmacovigilancia pasiva y activa.

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Curso InVac

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