Curso investigación

en vacunas
 Curso investigación en vacunas
Curso InVac
MÓDULO 4
Irene Rivero, Mara Garcés

¿Qué hay que conocer de una vacuna antes de empezar a usarla?

¿Y cómo lo mido?

Las vacunas, como el resto de los fármacos de la farmacopea, se diseñan con un objetivo terapéutico. En este
caso específico, su intención es producir en nuestro organismo una respuesta inmune suficiente para pre-
venir determinadas enfermedades. Al margen de la respuesta inmune y el impacto, en términos de eficacia
vacunal del preparado, a las vacunas se les exige el máximo estándar de seguridad de todos los fármacos co-
mercializados. Esta exigencia está completamente justificada, dado que se administran en su amplia mayoría
a personas sanas, la mayoría de ellos niños pequeños, y en porcentajes de población elevados.

Como el resto de los fármacos, una vez se dispone de datos correspondientes a la investigación clínica básica
de que el preparado vacunal puede, de una forma segura, producir un efecto beneficioso de protección frente
a una enfermedad, es necesario evaluar dicho efecto en los seres humanos, cuantificándolo de alguna mane-
ra, y a la vez seguir confirmando su seguridad en las diferentes etapas del estudio.

En este capítulo vamos a abordar porqué y cómo se realizan estos estudios, concretamente en el ámbito de
las vacunas, y cuáles son los “actores” implicados dentro de todo este proceso. Así mismo, aprovecharemos
para explorar cuáles son los requisitos que debe cumplir un investigador en vacunas en términos de forma-
ción y cuestiones éticas relacionadas con la investigación en humanos.

1. Método científico: origen de los ensayos clínicos, un poco de historia.

Investigar supone un proceso sistemático de descripción, recopilación y análisis de datos, con el objeto de
responder a una pregunta o dar solución a un determinado problema, a través de la aplicación del método
científico.

El ser humano, desde el principio de los tiempos, ha intentado comprender el comportamiento del mun-
do que nos rodea a través de su observación, buscando una explicación con la intención de poder predecir
los acontecimientos, generándose el concepto de “explicación científica”. Sin embargo, el desarrollo de una
metodología para poder obtener esta “explicación” de forma sistematizada, que en la actualidad conocemos
como “método científico” y que en nuestro ámbito conocemos como “método empírico-analítico”, ha sido
objeto de intenso y recurrente debate a lo largo de los últimos 3 siglos.

Desde la descripción realizada por Aristóteles de los diferentes tipos de razonamientos y la construcción del
empirismo hasta la actualidad, muchos pensadores han intentado dilucidar la mejor manera de obtener el
máximo conocimiento de la naturaleza que nos rodea, intentando acercar el método científico al estudio de la
medicina.

El Método Científico está compuesto de varios pasos que deben seguir un orden y una completa rigurosidad.

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La estandarización del método facilita la aplicación objetiva de toda la comunidad científica. Se basa en los
siguientes pasos:

• Observación: investigación o recolección previa de datos relacionados al tema a investigar, a fin

de recabar información confiable que lleve al siguiente paso.
• Proposición: establecer la duda que se quiere resolver o aquello que se desea conocer.
• Hipótesis: la posible solución o respuesta que queremos comprobar en función de los datos
observados. Puede ser o no verdadera (H0, H1).
• Verificación y experimentación: se trata de probar o desechar la hipótesis mediante la ex-
perimentación o aplicación de investigaciones válidas y objetivas. Requiere de una metodología
exhaustiva que asegure que los resultados obtenidos presenten el máximo de validez.
• Demostración o refutación de la hipótesis: se analiza si los resultados obtenidos confirman o
descartan la hipótesis enunciada.

Aunque resulte sorprendente, y a pesar de que todos los descubrimientos científicos son fruto de la apli-
cación de este método, no fue hasta mediados del siglo XX cuando la medicina basada en pruebas o en la
evidencia (MBE) irrumpió en la práctica habitual de la medicina con el objetivo de mejorar la calidad de la
práctica clínica y disminuir la enorme variabilidad de la práctica médica que había hasta el momento.

Para poder decidir si aplicar o no una determinada intervención es fundamental poder aplicar una jerarquiza-
ción a la evidencia científica disponible. La primera disponible fue elaborada por la Canadian Task Force on the
Periodic Health Examination en 1979 y adaptada después por la U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF)
en 1984. Esta jerarquía establece niveles de evidencia (NE) y grados de recomendación (GR) para sujetos
asintomáticos, indicando en base a ellos qué procedimientos serían adecuados y cuáles debían ser evitados.

Desde entonces se han elaborado diferentes propuestas y clasificaciones, y todas ellas comparten como
paradigma de la evidencia un tipo de estudio: el ensayo clínico.

2. Ensayo clínico aleatorio: paradigma de la investigación actual.

Los ensayos clínicos son el estándar de oro universalmente aceptado de la medicina basada en la evidencia.
El ensayo clínico es un tipo de estudio experimental, de carácter prospectivo y controlado, de modo que el
investigador “controla” las variables del estudio. En la actualidad, los ensayos clínicos, bien realizados, con el
fin de determinar los efectos de un tratamiento tienen prioridad sobre todos los demás tipos de evidencia.
El Real Decreto de 16 de febrero de 2004 por el que se regulan en España los ensayos clínicos con medica-
mentos, define estos como: “toda investigación efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los
efectos clínicos, farmacológicos y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o
de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en investigación
con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia”.

Los sujetos participantes son asignados de forma aleatoria a las distintas intervenciones que se comparan.
De este modo, se establece la posibilidad de “comparar” si una nueva intervención (p.e. una nueva vacuna)
es mejor frente (grupo control) a una antigua o a “no hacer nada” (placebo). Ambos grupos son seguidos
de forma concurrente durante un periodo de tiempo determinado y se comparan las diferentes respuestas
obtenidas en los dos grupos del estudio.

La aleatorización favorece que los grupos de intervención y de control sean similares en todo excepto en la
intervención, por lo que, si se detectan diferencias en la respuesta entre los dos grupos, es más probable que
se deban a la intervención en estudio.

Este tipo de estudio se piensa que presenta el menor número de errores sistemáticos o sesgos; por ello se
considera que constituye la mejor prueba científica para apoyar la evidencia de eficacia de una intervención
concreta. Está considerado como el diseño más idóneo para evaluar la eficacia de las intervenciones sanita-
rias.

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El requisito de que el resultado de un ensayo clínico es que sea predecible. Esta condición se expresa general-
mente en función de su repetibilidad: si se realizan las mismas intervenciones en objetos de estudio similares
en las condiciones especificadas, entonces se debe obtener el mismo resultado. Este requisito es fundamen-
tal para los ensayos clínicos, ya que los realizamos para obtener información confiable en la práctica clínica.

2.1. Características generales de un eca

En general, un ECA debe cumplir las siguientes condiciones:

a) Pregunta o hipótesis inicial. Los resultados del ECA deben poder responder a la pregunta o hipó-
tesis planteada. Ésta debe estar adecuadamente estructurada y deben estar definidos la población
implicada, la intervención, la forma de comparación y las características de los resultados.

b) Aleatorización. La asignación de los participantes en los grupos de intervención debe realizarse me-
diante un procedimiento de aleatorización que asegure que todos los sujetos tengan la misma probabi-
lidad de acceder a cualquiera de los grupos establecidos. Además, el algoritmo o secuencia de aleatori-
zación debe permanecer oculto para asegurar que no pueda existir interferencia en la asignación, tanto
por parte del investigador como de los participantes. La aleatorización permite realizar pruebas direc-
tas de causa y efecto y construir pruebas válidas de significancia estadística. Los ensayos clínicos deben
utilizar métodos verificables de aleatorización, de tal manera que después del estudio el investigador
pueda demostrar que la asignación se mantuvo libre de sesgo.

c) Enmascaramiento. Las intervenciones deben estar enmascaradas (procedimiento doble ciego), de

forma que ni los participantes ni los investigadores conozcan qué intervención recibe cada sujeto del
estudio. Este requisito reduce el sesgo de información, porque al desconocer el tipo de intervención
que ha recibido el sujeto evita que se interfiera sobre la interpretación de los resultados.

d) Seguimiento. Debe ser completo e igual en los diferentes grupos de intervención, asegurando ade-
más la comparabilidad de ambas muestras en términos de tamaño muestral para evitar interferencia
con los resultados del ECA.

e) Análisis de los resultados. Los sujetos se analizan en función del grupo al que fueron inicialmente
asignados (análisis por intención de tratar) y según el grupo en el que finalmente participaron (análisis
por protocolo). El análisis por intención de tratar da una estimación del beneficio de una intervención
más cercana a la práctica diaria (efectividad) ya que incluye todos los sujetos participantes, indepen-
dientemente de que hayan podido incluirse o no en el análisis por protocolo.

2.2. Clasificación de los eca

Según diferentes criterios, la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados pueden clasificarse en:

a) Estructura o tipo de intervención

- Diseño paralelo: los sujetos del estudio siguen el tratamiento al que han sido asignados al azar duran-
te el tiempo que dure el ensayo.

- Diseño de tratamiento sucesivo: cada sujeto es asignado al azar a un grupo que sigue una secuencia
de tratamiento previamente determinada, de manera que cada persona recibe más de un tratamiento.
Variantes:
• Diseño de tratamiento de remplazo. Obtiene datos sobre el efecto de cambiar un tratamiento.
Los sujetos se dividen en grupos iguales.

• Diseño cruzado (Crossover). Un grupo recibe un tratamiento y el otro en orden inverso. Cada
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sujeto sirve como su propio control.

- Diseño de ensayos alternativos

• Diseño factorial: se pueden asignar de manera aleatoria dos o más intervenciones en forma
independiente, siempre y cuando no exista una interacción; de tal manera que los sujetos pueden
no recibir ninguna intervención, una de ellas o eventualmente todas.

• Ensayos de equivalencia: evalúan diferencias en tratamiento cercanas a cero y con un estrecho

intervalo de confianza. Se ponen en práctica porque existen tratamientos que pueden diferir en
seguridad, efectos adversos, conveniencia de administración, costes, entre otras características;
y el hecho de mostrar “equivalencia” tiene importancia para el uso subsiguiente de uno o ambos
tratamientos. • Aleatorización por conglomerados (Cluster)

b) Enfoque de enfermedad

- Ensayo de tratamiento - Prevención primaria

- Prevención secundaria
La amplia mayoría de los ensayos clínicos realizados en el ámbito de las vacunas están encuadrados en
el item de prevención primaria.

c) Tipo de asignación

- Fija
- Dinámica
- Adaptativa

d) Tamaño muestral

- Fijo
- Secuencial

e) Número de sedes

- Centro único: Es aquel realizado por un solo investigador o equipo de investigación en un centro hos-
pitalario o extrahospitalario.
- Multicéntrico: Es aquel realizado en dos o más centros con un mismo protocolo y un coordinador que
se encarga del procesamiento de todos los datos y del análisis de los resultados.

3. ¿Cómo se investiga en vacunas?: el eca aplicado a las vacunas.

Tras más de dos siglos del inicio de la primera inmunización con la vacuna de la viruela, los procedimientos de
evaluación y control de estos fármacos han ido progresivamente perfeccionándose. Existe en la actualidad
una legislación específica y compleja que regula, entre otras cuestiones, la investigación en este campo.

Cada nueva vacuna candidata a ser aplicada a la población debe evaluarse para determinar su seguridad,
inmunogenicidad y eficacia protectora en seres humanos antes de que tenga licencia para su uso. Para ello, se
utiliza como metodología de estudio el ensayo clínico, que como veíamos en apartados anteriores, se consi-
dera el paradigma actual de la evidencia.

Después de la evaluación inicial de seguridad, cada vacuna candidata sigue un camino de desarrollo único y
diferente, en función de que se trate de una nueva vacuna para la prevención de una enfermedad o que se
trate de un nuevo producto con diferente mecanismo de protección a los anteriores o una modificación de
este. Influyen además en su desarrollo las características específicas de cada vacuna (organismos vivos, pro-
teínas, subunidades…), la epidemiología de la enfermedad, el tipo de población a la que se va a aplicar, etc.
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El desarrollo clínico de una vacuna está basado fundamentalmente en las directrices emitidas por la Orga-
nización Mundial de la Salud (OMS), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de
Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (US-FDA). Estas directrices incluyen los objetivos, población a
estudio, diseños de estudio, lugares donde se realiza y resultados de cada una de las fases (Fase I-III) de un
ensayo clínico.

Las agencias reguladoras de todo el mundo dividen este proceso de desarrollo en fases preclínicas (pruebas
in vitro e in vivo en animales) y clínicas (ensayos clínicos en seres humanos).
Pocas vacunas candidatas consiguen pasar del laboratorio (fase preclínica) a la fase de ensayos clínicos. Para
poder hacerlo y continuar su desarrollo, deben superar criterios como la inmunogenicidad demostrada en
animales de experimentación, ausencia de toxicidad, la existencia de respuesta de inmunogenicidad, impacto
en la salud pública, la rentabilidad y la preexistencia de una vacuna con un perfil de riesgo-beneficio satisfac-
torio.

Los ECA se consideran en la actualidad el “estándar de oro” de la investigación en vacunas. Son estudios
aleatorizados en donde los participantes se asignan al azar para recibir la vacuna de investigación o el control
(placebo, vacuna diferente). Su carácter prospectivo permite el control de las variables, evita el sesgo y maxi-
miza las posibilidades de detectar una diferencia entre la vacuna en investigación y el control.

A estas cuestiones se suma una exigencia mayor y especial cuando se realizan ensayos clínicos de vacunas en
una población pediátrica, a diferencia de los medicamentos que se administran a los pacientes, las vacunas
son administradas a sujetos sanos, por lo que el margen de seguridad debe ser muy alto.

Como los niños sanos también reciben inmunización bajo el programa de vacunación sistemática de cada
país, el diseño del ensayo se complica debido a la posibilidad de interferencia durante la coinmunización o
coadministración.

Además, el desarrollo clínico en pediatría implica que previamente el producto debe haber sido evaluado en
términos de seguridad primero en adultos, seguido de los adolescentes y niños antes de poder ser evaluado
en lactantes.

Antes de la aprobación reglamentaria, una vacuna candidata generalmente se somete a tres fases de desa-
rrollo en seres humanos, que, en su mayor parte, progresan secuencialmente: fase I, fase II y fase III.

Después de completar con éxito los ensayos de la fase III y luego de obtener la licencia del producto, los estu-
dios de la fase IV, también denominados estudios de vigilancia posterior a la comercialización se utilizan para
continuar monitorizando la seguridad y la efectividad de la vacuna una vez aplicada a la población.

3.1. Fases de un ensayo clínico en investigación en vacunas

3.1.1. Estudios fase I
La fase I del desarrollo de una nueva vacuna candidata tiene como objetivo principal evaluar la
seguridad y la reactogenicidad del fármaco, siendo un objetivo secundario la evaluación de la
respuesta inmune. En esta fase también se suele evaluar de manera inicial la dosis, la pauta de
vacunación y el modo de administración de la vacuna.

Estos estudios generalmente se realizan en poblaciones de pequeño tamaño, inicialmente en

adultos sanos e inmunocompetentes, aunque en alguna ocasión, por las características de la en-
fermedad a prevenir, puede realizarse en población infantil. Según el resultado de estos estudios
(denominados ensayos fase Ia), los posteriores se pueden realizar en diferentes grupos de edad o
en población más parecida a la población diana (fase Ib), que permite evaluar posibles diferencias

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en cuanto a dosis, seguridad, pauta o vía de administración.

En esta fase de desarrollo algunos ensayos pueden ser abiertos y no aleatorizados, en función
del objetivo principal de seguridad que se busque. No obstante, la mayoría son ECA, frente a un
placebo o un preparado vacunal frente a una enfermedad diferente, como comparador. Para con-
trolar el sesgo, el estudio puede ser simple o doble ciego. Estos estudios se realizan en el ámbito
hospitalario o en centros que disponen de un hospital de atención terciaria cercano.

Después de la inmunización de los pacientes es necesaria la observación con el fin de monitori-

zar los eventos adversos que pudieran aparecer. La tolerancia y la reactogenicidad debidas a la
vacuna o al proceso de vacunación es el principal resultado de seguridad evaluado en un ensayo
de fase I.

Las pruebas de laboratorio de seguridad clínica (por ejemplo, hematología, bioquímica, análisis
de orina) también forman parte de los datos de seguridad que se recopilan al inicio del estudio,
a intervalos definidos y al final del ensayo. Los ensayos de inmunogenicidad deben validarse y rea-
lizarse preferiblemente de acuerdo con las buenas prácticas de laboratorio clínico (GCLP).
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) establece una serie de directrices para la presenta-
ción de los datos inmunológicos de las vacunas, que se resumen del siguiente modo:

- Porcentaje de “respondedores” o “seroconversores” (con intervalo de confianza (IC) del 95

%). Los respondedores son individuos que desarrollan una respuesta inmune superior a un cierto
nivel o umbral o aquellos que alcanzan un cierto incremento mínimo en la concentración o título
de anticuerpos después de la vacunación. Estos incrementos no implican necesariamente protec-
ción y deben estar recogidos en el protocolo antes de iniciar el estudio.

- Concentración media geométrica/títulos medios geométricos (con IC del 95 %) y las pro-

porciones previas/posteriores a la vacunación (proporciones medias geométricas) proporcionan
valores absolutos y aumento en los títulos de anticuerpos en los puntos de tiempo definidos
después de cada vacunación.

- Curvas de distribución acumulativa inversa (RCD) muestran el porcentaje de vacunados

frente a los niveles de anticuerpos, lo que permite una comparación directa de las respuestas
logradas en diferentes grupos de estudio.

- Respuestas células T específicas de antígeno, incluyendo el grupo de diferenciación (CD) 4+ y

los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8 + y las citoquinas relevantes, si corresponde.

3.1.2. Estudios fase II

Las vacunas candidatas, tras lograr un resultado satisfactorio en los estudios de fase I en térmi-
nos de seguridad e inmunogenicidad, continúan con su evaluación clínica a través de la fase II.

En esta fase el número de participantes es mucho mayor que en la fase I, pasándose de un entor-
no clínico controlado a una primera evaluación de campo. Se reclutan, por lo general, cientos de
sujetos de la población objetivo de forma multicéntrica, lo que permitirá concluir con certidum-
bre si la vacuna candidata es segura, suficientemente inmunogénica y quizás protectora. Estos
ensayos se realizan habitualmente en el ámbito de la atención primaria, que dispone de acceso a
prácticamente toda la población general.

El objetivo de esta fase consiste sobre todo en la estimación de la dosis óptima de vacuna y la
pauta vacunal óptima.

Del mismo modo que en la fase I, en la fase II se sigue evaluando la seguridad de la vacuna estu-
diada. Por regla general, el control utilizado en estos estudios es un placebo que permite estimar
mejor la tasa de reacciones adversas detectadas. El tamaño muestral de estos estudios se calcula
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 en función de la potencia estadística deseada y se espera que proporcionen un resultado clínica-
mente significativo en términos de seguridad, inmunogenicidad y eficacia.

Los estudios de fase II evalúan el impacto de múltiples variables en la respuesta inmune, como la
edad, raza, género, presencia de anticuerpos preexistentes, etc, y tienen en consideración tanto
la edad de administración de la vacuna, como el número y el intervalo entre dosis. Para vacunas
cuya población diana son los lactantes, habitualmente se establece un proceso progresivo de
estudio que se inicia en adultos, adolescentes y niños antes de realizar el ensayo en lactantes.

Así mismo, los estudios fase II se subdividen en diferentes estudios para poder estimar de forma
correcta el impacto de variables como la estimación de la dosis seleccionada, el programa elegido,
el grupo de edad y la duración del seguimiento, antes de continuar con los estudios de fase III. Su
máximo interés es proporcionar información sobre la eficacia protectora en humanos de las dosis
empleadas. Estos estudios, denominados fase IIa, hacen referencia a los estudios iniciales. Se
realizan con un número delimitado de sujetos y permiten una evaluación rápida de si el preparado
vacunal tiene características óptimas para seguir avanzando en la investigación y progresar hacia
otros estudios, denominados fase IIb o estudios finales, previos a la fase III. Los estudios fase
IIa se realizan en pocos sujetos, con criterios de inclusión/exclusión más estrictos, y los fase IIb,
que incluyen más sujetos, evalúan la eficacia y la seguridad y representan una demostración más
rigurosa de la eficacia del nuevo compuesto.

Del mismo modo que sucede en los estudios de fase I, en los de fase II se evalúa la respuesta hu-
moral y la concentración mínima inhibitoria (CMI) considerada como inmunógena en las vacunas,
pero en esta ocasión con el objeto de determinar la dosis óptima a emplear. En la mayoría de las
ocasiones, la vacuna deberá demostrar de forma directa su eficacia frente a la enfermedad en los
estudios.

Este precepto se cumple para todas las vacunas con la excepción de las que protegen frente a
enfermedades de muy baja incidencia, aunque de elevada morbimortalidad. En este caso se ad-
mite la utilización de los correlatos serológicos de protección como medida indirecta de la eficacia
vacunal. Esto es necesario porque una incidencia baja significa que se requiere un gran número de
sujetos para estimar la eficacia de la vacuna en comparación con los números necesarios si la inci-
dencia de la enfermedad es mayor. Estos correlatos de protección estimados también se emplean
en la fase III. Un ejemplo de su uso son las vacunas conjugadas frente a los meningococos C o
ACWY. Estas vacunas se autorizaron en España en base a estos correlatos serológicos, sin datos
de eficacia directa.

Los eventos adversos detectados en la fase I (solicitados y no solicitados) son recopilados tam-
bién en la fase II con el objeto de estimar la seguridad vacunal. Dado que el tamaño muestral en
esta fase es mucho mayor, los estudios de la fase II tienen mayor potencia estadística para esti-
mar diferencias significativas de los eventos adversos entre los grupos. Del mismo modo orien-
tan con su resultado los eventos adversos específicos que deben evaluarse en ensayos de fase III
con mayor tamaño muestral.

3.1.3. Estudios fase III

Los ensayos fase III son esenciales para el registro, aprobación y comercialización de una vacuna.
El objetivo principal de un ensayo de fase III es demostrar o confirmar el beneficio terapéutico,
la evidencia previa recopilada durante las fases previas, es decir, que la vacuna es segura y eficaz
para su uso en la indicación y población específica. Esos estudios proporcionan la base para la
aprobación y posterior lanzamiento al mercado.

Estos ensayos están diseñados típicamente para evaluar la eficacia y la seguridad, y se realizan a

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gran escala, es decir, con la participación de miles de sujetos, lo que aumenta todavía más la po-
tencia estadística de los estudios. Se denominan también “estudios de campo”, ya que el elevado
número de participantes hace que la condición se asemeje a cuando la vacuna sea utilizada de
forma rutinaria en un futuro.

Los ensayos clínicos fase III también se subdividen en: estudios fase IIIa, que se llevan a cabo una
vez determinada la eficacia y constituyen la evidencia de efectividad que se exige para la trami-
tación del expediente de la nueva vacuna. Estos estudios se denominan también “ensayos pivo-
tales” y son fundamentales en la solicitud de valoración de la nueva vacuna por las autoridades
reguladoras. La fase IIIb incluye estudios que se realizan una vez aceptada la tramitación y antes
de la aprobación y comercialización de la nueva vacuna.

En los estudios fase III de vacunas frente enfermedades infecciosas se pueden evaluar diferentes
objetivos en función de las prioridades para la salud pública y para la enfermedad que se desea
proteger. En función de estas características, se pueden evaluar: la eficacia de la vacuna en fun-
ción de la susceptibilidad, colonización, progresión y patogenicidad e infecciosidad de la enfer-
medad, efectos indirectos de la vacunación en los no vacunados y efectos generales a nivel de la
población.

Si los resultados de la fase III demuestran eficacia y seguridad, el fabricante de la vacuna puede
enviar una solicitud a la autoridad reguladora nacional para otorgar licencias y comercializar el
producto.

3.1.4. Estudios fase IIII

La fase IV constituye la ampliación de conocimiento sobre la eficacia de la vacuna una vez ob-
tenida la aprobación para la comercialización y comienza a aplicarse de forma sistemática en la
población. Además de las reacciones adversas que pudieran ocurrir con su uso y que no hubieran
sido detectadas en las fases anteriores, se evalúa también la efectividad a través de la vigilancia
epidemiológica continuada.

Las fases anteriormente descritas suelen transcurrir de forma consecutiva, aunque en ocasiones
pueden superponerse entre sí, comenzando una fase posterior sin haber terminado las previas.

4. Elementos fundamentales en el desarrollo de la investigación en

vacunas.
Los ensayos clínicos en vacunas no solamente se componen de las diferentes fases que hemos comentado.
Detrás de un ensayo clínico hay muchos otros elementos y personas que intervienen en su desarrollo. Desde
el planteamiento del estudio mediante un protocolo de investigación que incluya además una metodología
exhaustiva y específica capaz de obtener la información necesaria de la vacuna, la aprobación por un organis-
mo que asegure que se cumplen todos los aspectos éticos y legales del estudio, hasta el desarrollo del estu-
dio en sí y la aprobación posterior por organismos reguladores.

Vamos a evaluar de forma somera estos diferentes elementos, fundamentales para comprender todo este
proceso.

4.1. Ética de la investigación en los ensayos clínicos

Cuando Edward Jenner aplicó por primera vez materia de una llaga de viruela vacuna de la mano de
Sarah Nelmes a James Phipps, de ocho años, para probar su hipótesis de que brindaba protección
frente a la viruela, no cabe la menor duda de que su objetivo final era el encontrar la cura frente a una
enfermedad que diezmó durante siglos a la población mundial. Aun así, en la actualidad, y desde un

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 punto de vista ético, podríamos encontrar muchos errores en la metodología que empleó Jenner para
sus estudios.

Por desgracia, la investigación clínica con seres humanos está llena de ejemplos de abusos cometidos
por “científicos” amparados en la supuesta neutralidad de la ciencia. Este pasado reciente nos debe re-
cordar que siempre debemos estar atentos a la exigencia de mecanismos de protección de las personas
que participan en los ensayos clínicos.

La ética en la investigación es un campo de reciente desarrollo. Se trata de una ética aplicada o prác-
tica, que trata de resolver problemas no meramente generales, sino también específicos, que surgen
en la realización de la investigación. Exige que la práctica de la ciencia se realice conforme a principios
éticos que aseguren el avance del conocimiento, la comprensión y mejora de la condición humana y el
progreso de la sociedad. Se focaliza el interés en la perspectiva moral de la ejecución de la investigación,
en la consideración de sus aspectos éticos, en su naturaleza y fines.

Existen 4 principios éticos básicos a respetar: el sujeto experimental debe dar su consentimiento libre
a la investigación (autonomía de su voluntad), el investigador tiene derecho a decidir las condiciones
en las que el sujeto participará, siempre y cuando, el procedimiento que se aplique alcance el mayor
estándar ético y asegure el respeto a la dignidad del ser humano. Finalmente, los datos obtenidos sólo
podrán utilizarse para el estudio, asegurando la protección de datos, privacidad y confidencialidad.

El primer conjunto de normas éticas para la investigación en seres humanos formuladas por la comu-
nidad médica internacional fue establecido en 1964, tras la Segunda Guerra Mundial, por la Asociación
Médica Mundial (AMM) en la Declaración de Helsinki. La AMM es una organización internacional que
representa a los médicos y fue fundada en 1947. Se han realizado diversas actualizaciones, y la última
versión fue aceptada en la 64.ª Asamblea General, en Fortaleza, Brasil, en octubre de 2013.
La declaración incluye un número de importantes códigos de práctica ética para la investigación en
seres humanos. Define los principios éticos de forma breve y es un documento fundamental de guía
para la investigación en seres humanos. A pesar de ello, no es un instrumento legal que vincule interna-
cionalmente, aunque muchas de las leyes nacionales recogen estos principios éticos.

El principio básico de la declaración es el respeto por el individuo, su derecho a la autodeterminación y

el derecho a tomar decisiones informadas incluyendo la participación en la investigación, tanto al inicio
como durante el curso de la investigación. El deber del investigador es solamente hacia el paciente, y
mientras exista necesidad de llevar a cabo una investigación, el bienestar del sujeto debe ser siempre
prevalecer sobre los intereses de la ciencia o de la sociedad, y las consideraciones éticas deben venir
siempre del análisis precedente de las leyes y regulaciones.

Toda revisión ética de proyectos de investigación y de la puesta en práctica de investigaciones en seres

humanos debe ser evaluada teniendo en cuenta tanto los requisitos institucionales como las leyes
pertinentes. Las leyes establecen normas que regulan la realización de investigación en seres humanos,
por ejemplo, suponiendo un equilibrio aceptable entre los riesgos y los beneficios, u ocupándose de la
privacidad, la confidencialidad y la propiedad intelectual. Las normas legales y los principios éticos no
siempre coinciden, y pueden diferir ampliamente en las distintas jurisdicciones. Ninguna guía para la
ética en la investigación en seres humanos puede proporcionar respuestas universales para todas las
cuestiones éticas, ni reflejar la amplia diversidad de requisitos legales.

Declaración de Helsinki

4.1.1. Códigos de ética: las normas de buena práctica clínica (bpc) de la

international conference on harmonisation (ich)

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La buena práctica clínica (BPC) es un término acuñado en Estados Unidos (Good clinical practi-
ce, GCP) que engloba una serie de normas dirigidas a garantizar los derechos de los sujetos que
participan en un ensayo clínico, asegurar la calidad de los datos y evitar errores en la investigación
clínica.

En 1995, en la Conferencia Internacional de Armonización (International Conference on Harmoni-

sation, ICH), la Unión Europea junto con Japón y Estados Unidos consiguió llegar a consensuar una
guía común de normas de BPC que deben cumplir los ensayos clínicos que se presenten como base
para la autorización de medicamentos en dichas áreas geográficas. Este documento de consenso
fue aprobado en 1996 por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (actual Committee for
Medicinal Products for Human Use, CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (European
Medicines Agency, EMA) y entró en vigor en 1997.

De acuerdo con dicho documento, titulado “Normas de BPC” (Note for guidance on Good Clinical
Practice, CPMP/ICH/135/95), la BPC se define como una norma internacional de calidad científica
y ética dirigida al diseño, registro y redacción de informes de los ensayos clínicos en los que parti-
cipan seres humanos.

El cumplimiento de estas normas garantiza públicamente la protección de los derechos, seguridad

y bienestar de los sujetos que participan en el estudio y asegura la integridad y credibilidad de
los datos obtenidos en un ensayo clínico. El objetivo de la armonización es eliminar las demoras
innecesarias en el desarrollo y la disponibilidad mundial de nuevos medicamentos, y mantener al
mismo tiempo las garantías de calidad, inocuidad y eficacia, y las obligaciones regulatorias para
proteger la salud pública. Hasta el momento sólo existe una versión de la IHC BPC, la versión ori-
ginal publicada en 1997.

“Las buenas prácticas clínicas (BPC) son un estándar de calidad ética y científica internacional para el
diseño, la realización, el registro y la comunicación de ensayos en los que participan seres humanos. El
cumplimiento de ese estándar proporciona una garantía pública de que los derechos, la seguridad y el
bienestar de los participantes de los ensayos están protegidos, de manera coherente con los principios
originados en la Declaración de Helsinki, y que los datos del ensayo clínico son creíbles”

La BPC se ha convertido en la norma principal a nivel internacional para la realización de ensayos

clínicos. No es tanto un documento sobre políticas, sino más bien una guía operativa, que describe
las responsabilidades y los asuntos operativos relacionados con los ensayos clínicos.

La Directiva Europea 2001/20/EC puso las bases legales y administrativas para la aplicación de las
normas de BPC en los ensayos clínicos con medicamentos realizados en Europa. Esta Directiva ha
sido transpuesta en España mediante el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, que regula los
ensayos clínicos con medicamentos.
La Directiva 2005/28/EC establece los principios y directrices detalladas de la BPC respecto a los
medicamentos en investigación de uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabrica-
ción o importación de dichos medicamentos. Esta directiva ha sido transpuesta en España por
medio de la Orden SCO/256/2007 de 5 de febrero, modificada por la Orden SCO/362/2008.

Los ensayos clínicos en los que se basa la autorización de comercialización de los medicamentos en
Europa deben seguir las normas de BPC de acuerdo con la Directiva 2004/27/EC transpuesta en
España mediante el Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, que regula la autorización, registro
y dispensación de los medicamentos de uso humano.

Todas las personas y entidades implicados en el desarrollo de un ensayo clínico deben tener en
cuenta, no solo las normas de BPC, sino también las directrices científicas sobre calidad, seguridad
y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el CHMP y publicadas por la EMA,
así como las demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión Europea en
los distintos volúmenes de las Normas sobre Medicamentos en la Unión Europea.

11
 EMA-BPC
Ministerio de Sanidad (Normas de Buena Práctica Clínica)

4.2. Personas y entidades implicados en el desarrollo de un eca en vacunas

Fundamentalmente, el ámbito de un ensayo clínico esta formado por las siguientes entidades y perso-
nas: la autoridad regulatoria de fármacos, el promotor del ensayo, las empresas de gestión y monitori-
zación (Contract Research Organization, CRO) el investigador clínico y el comité de ética (CE).

El desarrollo de una nueva vacuna está formado por un patrón estricto de interacción. Por ello, están
definidas las diferentes responsabilidades que permitan el desarrollo de ensayos clínicos de alta calidad,
de manera segura y ética.

El promotor interactúa tanto con la autoridad regulatoria como con el investigador antes, durante y
después del ensayo, mientras que el investigador interactúa con el CE generalmente.

No obstante, el personaje fundamental de un ECA son los participantes del ensayo, pacientes o vo-
luntarios sanos. Aunque no participen en el ensayo clínico a través del desarrollo o la planificación del
ensayo, sin ellos sería completamente imposible llevar a cabo la investigación.

4.2.1. Autoridad regulatoria de fármacos

Las autoridades regulatorias de fármacos son las responsables de la garantía de la calidad en el
desarrollo de nuevas vacunas, al igual que en la producción, la distribución, el etiquetado y la mo-
nitorización de la seguridad.

Cada país tiene su propia autoridad regulatoria de fármacos. Estas autoridades elaboran normas
para la aprobación y realización de protocolos de ensayos clínicos. Si el ECA se realiza en diferentes
países, puede ser supervisado por varias autoridades regulatorias de fármacos en función del país.

Las autoridades regulatorias de fármacos reciben distintos nombres en los diferentes países. Por
ejemplo, en los EE. UU. la autoridad es la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), en
la Unión Europea se llama Agencia Europea de Medicamentos (EMEA); y en Japón, es el Ministe-
rio de Salud, Trabajo y Bienestar Social (MHLW). Otros ejemplos son, Salud Canadá (Canadá), la
Administración de Alimentos y Medicamentos del Estado, (SFDA, China), la Administración de
Bienes Terapéuticos (TGA, Australia), el General de Control de Fármacos de la India (DGCI, India),
la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA, Brasil), y el Servicio Federal de Control de la
Atención Médica y el Desarrollo Social (Roszdravnadzor; Rusia).

Son responsabilidades de las autoridades regulatorias, entre otras, revisar y aprobar los protocolos
de ensayos clínicos y asegurar que los ensayos clínicos cumplan con las normas nacionales de un
país y las directrices internacionales.

4.2.2. Promotor
El promotor de un ensayo clínico es una persona, empresa, institución u organización que se res-
ponsabiliza de la gestión y la financiación de un ensayo clínico. Un promotor puede ser una empre-
sa farmacéutica o biotecnológica, una organización sin fines de lucro como un fondo de investiga-
ción, una organización gubernamental o una institución en la que se llevará a cabo el ensayo o un
investigador individual.

El promotor solicita el permiso de la/s autoridad/es reguladora/s para el inicio del ensayo, presen-
12
 Curso InVac
tando un protocolo del ensayo clínico que debe ser evaluado y aprobado por un comité ético de
ensayos clínicos. Debe asegurar, además, la coordinación entre las actividades de los ensayos clíni-
cos mientras dure el estudio (desarrollo del protocolo, solicitudes regulatorias, auditorias, gestión
de los datos clínicos, pruebas de laboratorio, etc). Debe asegurar también que los investigadores
dispongan de información completa y actualizada acerca del estudio.

La monitorización de ensayos clínicos es uno de los procesos clave para lograr el éxito en una
investigación. El monitor trabaja para asegurar que en los ensayos se obtienen datos fiables, res-
petando la normativa y la ética. El promotor debe asegurar la existencia de monitores o asociados
de investigación clínica que actúen en su representación. El monitor es el enlace entre el promotor
y el investigador clínico y su equipo de investigación, interactuando regularmente, monitoreando
los diferentes procesos y el cumplimiento del protocolo.

4.2.3. Investigador
Los equipos de investigación están formados habitualmente por el investigador principal y uno
o varios subinvestigadores, uno o varios enfermeros y, en caso de ser necesario, demás personal
de apoyo para el estudio. Puede pertenecer a centros médicos académicos, hospitales públicos o
centros de atención primaria, organizaciones médicas privadas o instalaciones de investigación.

El investigador principal es el responsable de la conducción del ensayo clínico en el lugar en el que

se lleva a cabo y del equipo de personas a su cargo. El subinvestigador es cualquier miembro del
equipo del ensayo clínico designado y supervisado por el investigador principal. El coordinador del
estudio se ocupa de las responsabilidades administrativas revisando toda la información y los re-
gistros antes de la visita de un monitor. Es responsabilidad del investigador, entre otras, proteger
los derechos y el bienestar de los participantes, cumplir con las normas de Buena Práctica Clínica
(BPC) y protocolo, asegurarse de que el ensayo clínico se evalúe por un comité ético e informarle
en el caso en el que se produzca una desviación del protocolo o cualquier evento adverso, asegurar
el proceso de consentimiento/asentimiento informado de los participantes y respetar y proteger
la identidad de los participantes.

4.2.4. Comité de ética

El CE de ensayos clínicos actúa, siguiendo las normas de buena práctica clínica (BPC), asegurando
la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes en el ensayo clínico.
Presta especial atención a los ensayos que puedan incluir participantes vulnerables, como pacien-
tes pediátricos. El CE proporciona una garantía pública de esa protección, evaluando y aprobando
o rechazando el protocolo y asegurando que el investigador o los investigadores sean aptos para la
conducción del ensayo, que se disponga de las instalaciones adecuadas y que los métodos y mate-
riales que se utilizarán para obtener y documentar el consentimiento informado de los participan-
tes en el ensayo sean apropiados. Así mismo, se encarga de revisar eventos adversos y cualquier
perjuicio que ocurra como resultado del ensayo.

La condición legal, la composición, la función, el funcionamiento y los requisitos regulatorios perte-

necientes a los CE independientes difieren según el país. Los miembros del CE deben representar
tanto a la institución que desarrolla el ensayo como a los participantes en el mismo. Además, en
el ámbito científico, deben representar diversidad de conocimientos (médicos, epidemiológicos,
estadísticos…) y experiencia para asegurar una revisión exhaustiva del ECA.

4.2.5. Participantes en el ensayo

Los ensayos clínicos en vacunas se realizan en participantes o voluntarios generalmente sanos.
Los participantes generalmente se seleccionan del grupo común de pacientes del lugar del ensayo,
pero también pueden proceder derivados de otras clínicas o a través de anuncios locales. La parti-
cipación en los ensayos es voluntaria y altruista.

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 Referencias:
1. Agencia Española del Medicamento y Producto Sanitario, departamento de medicamentos de uso humano. Docu-
mento de instrucciones de la agencia española de medicamentos y productos sanitarios para la realización de ensayos
clínicos en España. Versión 11, de 10 de diciembre de 2019. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/investigacion-
Clinica/medicamentos/docs/Instruccionesrealizacion-ensayos-clinicos.pdf
2. Agencia Española del Medicamento y Producto Sanitario. Buena práctica clínica. Disponible en: https://www.aemps.
gob.es/industria-farmaceutica/buena-practica-clinica/
3. Agencia Española del Medicamento y Producto Sanitario. NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLINICA (CPMP/
ICH/135/95) Disponible en: https://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionBPC/docs/guia-BPC_octubre-2008.
pdf?x38929
4. Bonhoeffera J, Imoukhuedeb E, Aldrovandic G, et al. for the Brighton Collaboration Clinical Trial Protocol Working
Group. Template protocol for clinical trials investigating vaccines—Focus on safety elements. Vaccine. 2013 Novem-
ber 12; 31(47): 5602–5620
5. Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP). Investigación en vacunas. Manual de vacunas en línea de la AEP [Internet].
Madrid: AEP; abr/2020. [consultado el dd/mmm/aaaa]. Disponible en: http://vacunasaep.org/documentos/manual/
cap-48
6. Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Ética en la investigación. Disponible en: https://www.csic.es/
es/el-csic/etica/etica-en-la-investigacion
7. Dirección General De Salud Pública, Calidad E Innovación Y Agencia Española De Seguridad Alimentaria Y Nutrición
Ministerio De Sanidad, Consumo Y Bienestar Social Y Dirección General De Biodiversidad Y Calidad Ambiental. Minis-
terio Para La Transición Ecológica. Programa De Cumplimiento De Las Buenas Prácticas De Laboratorio Noviembre
2018 (Ampliación Del Alcance Del Programa De Cumplimiento De Bpl) Disponible En: https://Www.Mscbs.Gob.Es/
Ciudadanos/Saludamblaboral/Prodquimicos/Sustpreparatorias/Pr ograma_Bpl_Rev2.Pdf
8. Egger GF, Herold R, Rodriguez A, Manent N, Sweeney F, Saint RA. European Union Clinical Trials Register: on the
way to more transparency of clinical trial data. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:457–9.
9. Encouraging Vaccine Innovation, § 3093 of the 21st Century Cures Act (Dec. 13, 2016). Disponible en: https://www.
gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-114publ255/pdf/PLAW-114publ255.pdf
10. Encouraging Vaccine Innovation: Promoting the Development of Vaccines that Minimize the Burden of Infectious Di-
seases in the 21st Century. Report to Congress .December 2017. Disponible en: https://www.hhs.gov/sites/default/
files/encouraging_vaccine_innovation_2018_final_report.p df
11. European Commission. Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines “The rules governing medicinal products in
the European Union” EudraLex - Volume 4 Disponible en: http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudra-
lex/v
12. European Medicines Agency. Guideline on clinical evaluation of new vaccines EMEA/CHMP/VWP/164653/05 Rev. 1,
2018. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-evaluation-
new-vaccines_en.pdf
13. Evidence-Based Medicine Working Group. “Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of
medicine”, JAMA, Nov 1992.
14. Giaquinto C, Rocchi F. Registration of Vaccines, Safety Follow-Up, and Pediatric Investigation. Plan. En: T. Vesikari,
P. Van Damme (eds.), Pediatric Vaccines and Vaccinations. Springer International Publishing AG 2017, 251-257
15. Goetz, K., Pfleiderer, M. & Schneider, C. First-in-human clinical trials with vaccines—what regulators want. Nat
Biotechnol 28, 910–916 (2010).
16. Guyatt G H, Oxman A D, Vist G E et al. GRADE Working Group. GRADE: an emerging consensus on rating quality of
evidence and strength of recommendations. Br Med J 2008; 336: 924-6.
17. Hansson SO. Why and for what are clinical trials the gold standard? Scand J Public Health. 2014 Mar;42(13 Su-
ppl):41-8. doi: 10.1177/1403494813516712. PMID: 24553853.
18. Harrington L et al. Recruitment barriers for prophylactic vaccine trials: A study in Belgium. Vaccine. 2017 Dec 4;35(48
Pt B):6598-6603
19. James M. Robinson, PE Vaccine Production: Main Steps and Considerations. En: Bloom B and Lambert P. The Vac-
cine Book. Chapter 5 .2ª ed. 2016 Elsevier Inc. 77-96
20. Karlberg J , Speers M. Revisión de ensayos clínicos: una guía para el Comité de ética. Hong Kong, RP de China, ed
Karlberg, Johan Petter Einar, 2010
21. Lazcano-Ponce E, Salazar-Martínez E, P Gutiérrez-Castrellón, et al. Ensayos clínicos aleatorizados: métodos de alea-
torización, análisis, variantes, consideraciones éticas y regulación. Salud pública de México 2004. vol.46, no.6, 559
584
22. Ministerio De Sanidad, Consumo Y Bienestar Social . Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
 Documento de instrucciones de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para la realización de
ensayos clínicos en España. Versión 11, de 10 de diciembre de 2019. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/inves-
tigacionClinica/medicamentos/docs/Instruccionesrealizacion-ensayos-clinicos.pdf
23. Ministerio de Sanidad. Normas de Buena Práctica Clínica. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/industria-far-
maceutica/buena-practica-clinica/#forma1572
24. Mitchell V, Philipose N. The Children’s Vaccine Initiative: Achieving the Vision. Committee on the Children’s Vaccine
Initiative: Planning Alternative Strategies, Institute of Medicine. Sanford, Editors; Washington, D.C. 1993.
25. Molina Arias M, Ochoa Sangrador C. Ensayo clínico (I). Definición. Tipos. Estudios cuasiexperimentales. Evid Pediatr.
2014;10:52.
26. Myron M. Levine, MD, DTPH*, Wilbur H. Chen, MD, MSc** How are Vaccines Assessed in Clinical Trials?. En: Bloom
B and Lambert P .The Vaccine Book. Chapter 6 .2ª ed. 2016 Elsevier Inc. 97119.
27. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. BOE 2004;
33: 5429-5443 (BOE de 7 de febrero). Disponible en: https://www.boe.es/buscar/act.php?id=BOE-A-2004-2316
28. REGLAMENTO (UE) No 536/2014 DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO de 16 de abril de 2014 sobre los
ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. Diario Oficial de la Unión Europea L 158/1- L 158/74. Disponible
en: https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2014/536/oj
29. Rolling K, Hayney M. The vaccine development process. Journal of the American Pharmacists Association 56 (2016)
687e689
30. Sackett D L, Richardson W S, Rosenberg W H R. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. (Chur-
chill Livingstone, 2000)
31. Shimabukuro TT, Nguyen M, Martin D, DeStefano F. Safety monitoring in the Vaccine Adverse Event Reporting
System (VAERS). Vaccine. 2015;33(36):4398–4405.
32. Singh K , Mehta S. The clinical development process for a novel preventive vaccine: An overview. J Postgrad Med.
2016 Jan-Mar; 62(1): 4–11.
33. Straus, Glasziou, Richardson, Haynes (2010). Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach It . Churchill
Livingstone. p. 1.
34. World Health Organization. Expert Committee on Biological Standardization. Sixty-seventh report. ANNEX 1 WHO
GUIDELINES ON CLINICAL EVALUATION OF VACCINES: REGULATORY EXPECTATIONS WHO Technical Report
Series, No. 924 2016. Disponible en: https://www.who.int/biologicals/BS2287_Clinical_guidelines_final_LINE_
NOs_20_July_2016.pd f
35. World Health Organization. Expert Committee on Biological Standardization. Sixty-seventh report .Annex 9 Gui-
delines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. WHO Technical Report Series, No. 1004, 2017.
Disponible en: https://www.who.int/biologicals/expert_committee/WHO_TRS_1004_web_Annex_9.pdf?ua=1
36. World Health Organization. Expert Committee on Biological Standardization. Sixty-seventh report. Human challen-
ge trials for vaccine development: regulatory considerations. WHO Technical Report Series, No. 1004, 2017 Disponi-
ble en: http://www.who.int/biologicals/expert_committee/WHO_TRS_1004_web_Annex_10.pdf?ua=1
37. World Health Organization. WHO’s vision and mission in immunization and vaccines 20152030. Disponible en: http://
www.who.int/immunization/documents/general/WHO_Mission_VIsion_Immunization_ Vaccines_2015_2030.pdf
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