GLUTATIÓN

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES

PROGRAMA DE MEDICINA

DR. FREDY BARRIOS

FELIPE CEPEDA
OMAR FRANCO
LUNA HERRERA
LUISA MARTIN
ALEXANDRA OICATA
MARIANA PEÑA
¿QUÉ ES EL
GLUTATIÓN?
01
 Historia del Glutatión

Descubierta por Joseph Hopkins descubrió que

Primer nombre
Rey-Pailhade en Francia era un dipéptido
Philothione
en 1888 (glutamato-cisteina)

Hasta los 80´s fue

En 1935 Harring y Mead
Fue llamada por primera mayormente estudiada
descubren que es un
vez Glutatión en 1921 la molécula y su
tripéptido
importancia

Denzoin Vulcano, Laura Andrea, Soraci, Alejandro Luis, & Tapia, Maria Ofelia. (2013). Homeostasis del glutatión. Acta bioquímica clínica latinoamericana,
47(3)
 ¿Qué es el glutatión?
Tripéptido
de bajo peso molecular,
nucleófilo reductor esencial

Compuesto por gamma-glutamil-cisteinil-glicina

Antioxidante reductor más importante

Su síntesis ocurre en el citosol por enzimas
dependientes de ATP (glutamato-cisteína ligasa)
y glutatión sintasa

Funciónes: Fórmula
1. Señalización redox química
2. Homeostasis celular C10H17N3O6S
Denzoin Vulcano, Laura Andrea, Soraci, Alejandro
Luis, & Tapia, Maria Ofelia. (2013). Homeostasis
3. Defensa antioxidante
del glutatión. Acta bioquímica clínica
latinoamericana, 47(3)
4. Detoxificación de xenobióticos
 ¿Qué es el glutatión?
Giménez C, Zafra F, Aragón C. Fisiopatología de
los transportadores de glutamato y de glicina:
nuevas dianas terapéuticas. Rev Neurol 2018;67
(12):491-504

Ácido glutámico Cisteina Glicina

Principales funciones: Principales funciones:

Principales funciones: 1. Permite la formación de
hélices y enlaces flexibles
1. Principal
1. Precursor en las proteínas
neurotransmisor 2. Precursora de glutation,
excitatorio en SNC esencial en hemoglobina, ácidos
2. Participa en el ciclo de síntesis de nucléicos, creatina y ácidos
krebs glutatión biliares
3. Facilita la síntesis de 2. Formación de 3. Actúa como
enlaces disulfuro neurotransmisor inhibitorio
otros aminoácidos del SNC
4. Precursor de 3. Participa en la 4. Tiene propiedades
Glutamina señalización antiinflamatorias,
5. Precursor de GABA redox citoprotectoras e
inmunomoduladoras

Aminoácido no esencial más Aminoácido semi esencial, contiene un Aminoácido no esencial, de pequeño
grupo tiol tamaño
abundante en el cuerpo humano
 ¿Qué es el glutatión?
Forma reducida (GSH) Forma oxidada (GSSG)

Se forma cuando 2 moléculas de

Forma activa y más GSH se unen por un enlace
abundante de la molécula disulfuro en la detoxificación de
peróxidos
Concentraciones 0.1 a 10
mM en el interior de las Cuando hay un aumento de la
células concentración (>0.43mM) hay que
Aquí tenemos el grupo tiol pensar en estrés oxidativo

Glutatión reductasa
 ESTRUCTURA QUÍMICA
GSH Grupo Tiol

Glicina
Glutamato

Cisteína
 ESTRUCTURA QUÍMICA
GSSG

Enlace
disulfuro
 SÍNTESIS
02 DEL
GLUTATIÓN
Citoplasma

ATP BIOSÍNTESIS

Glutamato (Glu)

Glicina (Gly)

ATP Cisteina (Cys)

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J.
Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma edicion)
 Aminoácido BIOSÍNTESIS
GLUTAMATO
Transportadores de aminoácidos
trans-membrana
Glutamina (Gln) H2O

Amonio como
producto de desecho

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma
edicion)
 BIOSÍNTESIS GLUTAMATO

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma
edicion)
 BIOSÍNTESIS GLUTAMATO

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma edicion)
 BIOSÍTESIS
CISTEINA

Cistationina Beta-liasa

activa
i t a mina B6 Cistationina Gamma-liasa
V
Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J.
Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma edicion)
 Antiportador en sistema Xc BIOSÍNTESIS
(cistina/glutamato) (cadenas
cruzadas (pesada y ligera))
Activación por feedback
CISTEÍNA
negativo

2 Glutatión R
1 cistina entra / 1 glutamato sale NADPH

2 Glutatión
Glutation reductasa
Transportador de aminoácidos Disulfuro
NADP

2 Glutatión
Reducido

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M.

Botham, Peter J. Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma edicion)
BIOSÍNTESIS
CISTEÍNA

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David

A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly, &
P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma edicion)
 SELENOCISTEÍNA

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell,

David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J.
Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper
30ma edicion)

Selenocisteína muy
abundante en Enlaces más estables
múltiples proteínas según la pK (buffer)
(t3 a t4)
 BIOSÍNTESIS GLICINA

Sint. acetil CoA

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J. Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma
edicion)
 ADP Pi ATP

Etapa 1
glutamato-cisteína ligasa
Glu + Cys = γ-glutamilcisteína

Etapa 2
glutatión sintetasa
ADP Pi ATP

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J.
Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma edicion)
 ADP Pi ATP

Etapa 1
glutamato-cisteína ligasa
Glu + Cys = γ-glutamilcisteína
C

Etapa 2
glutatión sintetasa
ADP Pi ATP

Ilustraciones tomadas de: (Victor W Rodwell, David A. Bender, kathleen M. Botham, Peter J.
Kennelly, & P. Anthony weil, 2016; Harper 30ma edicion)
 INHIBICIÓN Y
03
REGULACIÓN
 Inhibición y regulación del Glutatión

glutamato-cisteína ligasa
02 La expresión de GCL está regulada
por el factor nuclear eritroide 2
Deficit de relacionado con el factor 2 (Nrf2),
Sustratos que es sensible al estrés oxidativo
Cys por parte 01
del sistema Xc
GCL presenta un feedback
03 negativo por concentración del
producto (glutation)
 04
FUNCIONES Y CICLOS
CELULARES
 EJ. 1. DETOXIFICACIÓN DE XENOBIÓTICOS
INOFEN
ACETAM

1. CONJUGACIÓN A X
COMPUESTO (GS-X)
3. LIBERACIÓN COMO ÁCIDO
MERCAPTÚRICO POR ORINA/HECES

2. EXCRECIÓN FUERA DE
LA CÉLULA

Glutathione homeostasis Homeostase de glutationa

 2. MANTENIMIENTO DEL BALANCE REDOX CELULAR
3. La [GSH] como la relación
1. RELACIÓN GSH/GSSG GSH/GSSG contribuyen a este
mantenimiento
2. PROGRESIÓN DEL Transducción
de señales
CICLO CELULAR
Expresión
génica mediada
En fases G1 y S, GSh
por factores de
se acumula en el
transcripción
núcleo protegiendo Facilita
el ADN y las replicación y
Actividad proteínas nucleares transcripción
enzimática de ADN
 ACTIVIDAD EN EL CICLO CELULAR

1. RELACIÓN GSH/GSSG
3. La acumulación de GSH en el núcleo
durante la proliferación celular está
PROGRESIÓN DEL CICLO asociada con una disminución en la
CELULAR abundancia de transcritos que codifican
Regulación proteínas de defensa y estrés, sugiriendo
de la
telomerasa una modulación de la expresión génica
Función de
histonas y poli
Reducción de
(ADP-ribosa)
tioredoxina
polimerasa
(PARP)
 ACTIVIDAD EN LA MUERTE CELULAR
MODULACIÓN DE NECROSIS Y APOPTOSIS

iniciación de
la apoptosis
GSH
DISMINUIDO

MUERTE
CELULAR

DISMINUCIÓN
DRÁSTICA (M) disfunción
mitocondrial
 3. FUNCIÓN ANTIOXIDANTE
-Las células están sujetas a niveles
fisiológicos de estrés oxidativo derivado de la
respiración mitocondrial.

-El GSH neutraliza especies reactivas de

oxígeno (ROS) y nitrógeno (RNS).

-En estrés oxidativo severo GSSG es

activamente transportado fuera de la célula.
Glutathione homeostasis Homeostase de glutationa
 4. TRANSPORTE Y ALMACENAMIENTO DE CISTEÍNA

1. La cisteína es altamente inestable

en el espacio extracelular sufriendo
una rápida auto-oxidación a cistina.

2. El ciclo Y-glutamil hace del GSH

una continua fuente de cisteína para
las células.

Glutathione homeostasis Homeostase de glutationa

DISTRIBUCIÓN
INTRACELULAR
05
La distribución intracelular del glutatión (GSH) es
heterogénea y varía entre diferentes compartimentos
celulares. El glutatión se encuentra en
concentraciones significativas en varios orgánulos,
incluyendo el citosol, las mitocondrias, el retículo
endoplásmico y el núcleo.
 Núcleo
Mitocondrias Durante las fases
El transporte entre Se ha observado que las tempranas de la
los diferentes mitocondrias contienen proliferación celular, el
compartimentos altas concentraciones de glutatión se concentra en
celulares es glutatión, lo cual es crucial el núcleo, lo que sugiere
fundamental para la para la defensa contra un papel en la regulación
regulación de la especies reactivas de
del ciclo celular y la
proliferación celular. oxígeno generadas durante
expresión génica.
la respiración celular.

Dentro de las celulas, Citosol

Retículo Endoplásmico
GSH se encuentra El glutatión se sintetiza en
(ER)
predominantemente el citosol y está presente
Presenta una alta
en su forma reducida, en concentraciones
concentración de
excepto en el lumen comparables a las de las
glutatión, lo que es
del retículo mitocondrias,
importante para el
endoplasmático donde desempeñando un papel
mantenimiento del
existe solo en su forma central en la homeostasis
ambiente redox y la
oxidada GSSG. redox celular.
homeostasis celular.
SISTEMA DE TRANSPORTE DE GSH DESDE EL CITOSOL A LA MITOCONDRIA
MEMBRANA MITOCONDRIAL A pH fisiológico el GSH
se encuentra como una
INTERNA molécula cargada
negativamente.

El transportador
dicarboxilato Atravesando libremente.

Transportador
oxoglutarato MEMBRANA MITOCONDRIAL
EXTERNA
Glutathione homeostasis Homeostase de glutationa
Cellular Compartmentalization, Glutathione Transport and Its Relevance in Some Pathologies.pdf
 HOMEOSTASIS REDOX Y ESTRES OXIDATIVO
El GSH participa en
la detoxificación de
El GSH actúa como un Su capacidad antioxidante se debe a su participación
compuestos como
amortiguador redox, en reacciones de oxido-reducción, donde se oxida a
el metilglioxal a
protegiendo a las células disulfuro de glutatión (GSSG) y luego se regenera a
través de la vía de la
del daño causado por las GSH mediante la glutatión reductasa utilizando
glioxalasa, lo que es
especies reactivas de NADPH como cofactor.
crucial para la
oxígeno (ROS) y otras
homeostasis redox.
moléculas pro-oxidantes.
El desequilibrio en este sistema puede
llevar a estrés oxidativo. La disfunción en la El GSH también participa en
El GSH regula la señalización síntesis o regeneración de GSH puede la detoxificación de
redox a través de la llevar a un aumento del estrés oxidativo, lo compuestos electrofílicos
S-glutationilación de cual está asociado con diversas patologías, mediante la formación de
proteínas, un mecanismo incluyendo enfermedades cardiovasculares, conjugados S-glutatión, lo
reversible que actúa como neurodegenerativas y cáncer. que es crucial para
un interruptor regulador en mantener el equilibrio redox
la transducción de señales celular y proteger contra el
celulares. daño oxidativo.
Cellular Compartmentalization, Glutathione Transport and Its Relevance in Some Pathologies.pdf
MECANISMOS DE
TRANSPORTE
Participación de tres
06
familias de transportadores
 Reguladores de la conductancia
transmembrana de la fibrosis quística

Polipéptidos
transportadores de
aniones orgánicos
Proteínas
asociadas a
la resistencia
a fármacos

Cellular Compartmentalization, Glutathione Transport and Its Relevance in Some Pathologies.pdf

 Transporta una amplia variedad de fármacos
MRP1 contra el cáncer, opioides, antidepresivos,
estatinas y antibióticos.
J

Exporta moléculas proinflamatorias, hormonas

FAMILIA MRP y antioxidantes

Puede transportar aniones orgánicos,

Movimiento de una amplia incluidos los conjugados de sulfato y
variedad de xenobióticos MRP2 glucurónido .
También es responsable de la eliminación
incluidos fármacos, lípidos y biliar de ciertos conjugados endógenos y
productos metabólicos la bilirrubina conjugada

Mutaciones están asociadas con el

síndrome de Dubin-Johnson.
MRP2 está presente en algunos
tumores humanos malignos
 Se expresa principalmente en las glándulas suprarrenales, los riñones, el
MRP3 intestino delgado, el colon, el páncreas y la vesícula biliar.
Sobreexpresión de MRP3 sería un factor pronóstico en la leucemia
J

linfoblástica aguda infantil y en adultos y en la leucemia mieloide aguda en

adultos

Desempeña un papel en la homeostasis del monofosfato de adenosina

MRP4 cíclico (AMPc) en las células lisas vasculares y los miocitos cardíacos.
Resistencia a la aspirina en ciertas condiciones

MRP5 Transportaría varios fármacos contra el cáncer, incluidos MTX, análogos de

purina y pirimidina
 FAMILIA CFTR
Canales de cloruro reguladores de conductancia transmembrana de la
fibrosis quística. Papel vital del GSH como antioxidante, mucolítico y
regulador de la inflamación

Ruptura de facilita la
enlaces disulfuro exportación de
para reducir la GSH en líneas
viscosidad del celulares renales y
moco tejido pulmonar
Rethinking cystic fibrosis pathology: the critical role of abnormal reduced glutathione (GSH) transport caused by CFTR mutation
 FAMILIA OATP
● Se encuentra principalmente en los hepatocitos
● Estos transportadores actúan de forma bidireccional y regulan la
captación de sustancias anfipáticas y aniónicas a cambio de
glutatión reducido o bicarbonato
● depende del gran gradiente electroquímico de GSH a través de la
membrana plasmática.
● Media en la captación de bilis en el hígado independiente del
sodio.
 TRANSPORTE EN EL HEPATOCITO Y ERITROCITO

Glutathione homeostasis Homeostase de glutationa

 GLUTATIÓN Y
07 ENFERMEDADES
 Estres oxidativo
El estrés oxidativo es el una de las principales causas de desarrollo de diferentes
enfermedades

● Cancer

● Patologías neurodegenerativas

● Patologias cardiacas, hepaticas, pulmonares y

renales

Molecula
antioxidante
Glutatión reducido
(GSH)
Enfermedades que provocan una disminución de los niveles de glutatión endógeno

Cellular Compartmentalization, Glutathione Transport and Its Relevance in Some Pathologies.pdf

● Todas las patologías están relacionadas con la disminución de los niveles de glutation
● Las razones son diversas, pero la mayoría coinciden con defectos en la síntesis o transporte de
enzimas o escasez de precursores
 Tipo de enfermedad, relación con el glutatión y el estrés
oxidativo
Enfermedad Características Clave Rol del GSH Estrés Oxidativo

Enfermedad Desequilibrio en la Aumenta protección contra el El estrés oxidativo contribuye a

Cardiovascular (ECV)
homeostasis redox estrés niveles bajos de GSH la aterogénesis
Disminución de GSH en pacientes con ECV. Peroxidación lipídica en células
relacionada con aterosclerosis. de la pared arterial.

Enfermedad de Acumulación de β amiloide y Disminución de GSH en el Aumento de ROS; daño

Alzheimer (EA)
ovillos neurofibrilares cerebro oxidativo y acumulación de
Disminución de Nrf2. Vulnerabilidad al estrés proteínas mal plegadas.
oxidativo.

Enfermedad de Pérdida de neuronas en la Disminución del GSH en Generación de ROS y factores

Parkinson (EP)
sustancia negra neuronas dopaminérgicas inflamatorios
Formación de cuerpos de Principal defensa Peroxidación lipídica.
Lewy. antioxidante.

Esclerosis Lateral Degeneración de neuronas Niveles de GSH disminuidos; Estrés oxidativo asociado a la
Amiotrófica (ELA)
motoras capacidad antioxidante inflamación
Mutaciones en la SOD1. Limitada en el cerebro. Daño en neuronas motoras.
 Enfermedad Características Clave Rol del GSH Estrés Oxidativo

Enfermedad de Huntington Repeticiones del triplete CAG en Disminución de GSH y aumento Aumento de malondialdehído y
(EH) el gen Huntington de productos de oxidación otros marcadores de daño
Daño oxidativo en el cuerpo Actividad de enzimas oxidativo
estriado. antioxidantes alterada

Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) Estrés oxidativo contribuye a Niveles reducidos de GSH Aumento de radicales libres
resistencia a la insulina Mejora de la sensibilidad a la Reducción de la actividad de
Disminución de antioxidantes insulina con suplementación de enzimas antioxidantes
GSH.

Cáncer Aumento de ROS en células GSH como agente Mayor sensibilidad a

tumorales desintoxicante y en la tratamientos que afectan la
Alta expresión de sistemas resistencia a la quimioterapia. capacidad antioxidante
antioxidantes. Regulación de NRF2 GSH elevado en células
cancerosas.

COVID-19 Mayor estrés oxidativo Disminución significativa de Aumento de peroxidación

Deficiencia de GSH en GSH lipídica
pacientes, especialmente en Correlacionado con la gravedad Daño por estrés oxidativo
personas jóvenes. de la enfermedad observado en autopsias.
 PARA LLEVAR A CASA
1. Juega un papel importante en la defensa antioxidante y en la regulación de las vías
necesarias para la homeostasis celular
2. Es importante para el correcto funcionamiento del metabolismo
3. Tiene un papel importante en el envejecimiento, así como en la patogénesis de
diferentes enfermedades
4. El glutatión es, sin duda, parte de un vasto complejo de procesos de maquinaria celular.
5. Protege a las células del estrés oxidativo manteniendo el equilibrio necesario para la
función celular adecuada
GRACIAS
REFERENCIAS