Fisiología de la coagulación

Marcela Dillems S., Jorge Sanhueza S.

Escuela de Medicina - Universidad Mayor, Temuco

[Link]ón
La hemostasia, o el cese del sangrado (hemo, “sangre”; stasia, “detención”) es un
balance entre mecanismos procoagulantes y anticoagulantes, con una normal
preponderancia de estos últimos. Ante un evento nocivo, se desencadena el fenómeno
de la coagulación, que inicia detectando la lesión vascular y generando un cambio de
estado sanguíneo de líquido a sólido, con adherencia a la lesión previniendo la
exanguinación y manteniendo la homeostasis. La hemostasia se divide para su
estudio, en primaria y secundaria. La hemostasia primaria se caracteriza por el
reclutamiento y activación de las plaquetas para formar el tapón plaquetario, mientras
que la hemostasia secundaria se caracteriza por la activación del sistema de
coagulación con el objetivo de formar fibrina. Finalmente se presenta la cascada de
fibrinólisis, encargada de la degradación del coágulo una vez que se ha reparado el
daño vascular o tisular.

Durante décadas, el conocimiento acerca de la fisiología de la coagulación ha

impresionado a los clínicos por su excesiva complejidad. Nuevos avances moleculares
y celulares han permitido el surgimiento de nuevas teorías y enfoques que lo explican
de manera más congruente.

Un adelanto significativo es el entendimiento del papel celular en la hemostasia,

específicamente de las membranas celulares plaquetaria y de pared vascular. Es
ahora aceptado que la cadena de reacciones mencionada no ocurre “flotando en el
plasma”, sino que sucede a una velocidad significativa sobre las paredes celulares,
cuando los factores están anclados a la membrana celular y asociados entre sí, en
complejos moleculares que facilitan y aceleran la cadena de reacciones.

Por otro lado, el concepto “cascada de la coagulación” fue propuesto en 1964, al

descubrir que los factores de coagulación se activan unos a otros, en una secuencia
lineal de eventos. La secuencia de activación de los factores propuesta por la teoría
clásica se considera básicamente correcta. El concepto errado es la idea que existen
dos vías separadas de activación (extrínseca e intrínseca) que confluyen en una vía
común. Un avance importante es relacionado con un cambio conceptual en la
disposición y papel de las secuencias mencionadas, las cuales ya no se consideran
dos vías redundantes de activación de la vía común, sino parte de un mismo proceso
lineal escalonado (figura 1).
 Escuela de Medicina - Universidad CAPÍTULO
Mayor, Temuco
31 La sangre como fluido circulatorio y la dinámica del fl

Lesión a la pared SISTEMA INTRÍNSECO

del vaso sanguíneo
Cininógeno HMW
Calicreína

XII XIIa
Contracción Colágeno Tromboplastina
hística Cininógeno

XI XIa
Reacciones Activación
plaquetarias de la coagulación

Agregación floja Trombina IX I

de plaquetas
VIII
Tapón Tapón
hemostático hemostático
temporal definitivo
X

V
Reacciones
limitantes Protromb

FIGURA 3111 Resumen de reacciones participantes en la

hemostasis. La flecha discontinua indica inhibición. (Modificada de Deykin
Figura 1: Resumen de reacciones participantes en la hemostasis. La flecha
D: Thrombogenesis. N Engl J Med 1967;276:622.)
discontinua indica inhibición (Modificada de Deykin D: Thrombogenesis. N. Engl J Med
1967;276:622).

complejo con el factor VIIIa, que se estimula cuando se separa del XIII XIIIa
factor de von Willebrand. El complejo de los factores IXa y VIIIa
2. Hemostasia factor X. Los fosfolípidos de las plaquetas (PL) agregadas y FIGURA 3112 Mecanismo de c
activa alprimaria
activa del factor de coagulación; TPL
el calcio son necesarios para la activación completa del factor X. El TFI, inhibidor de la vía del factor hísti
Es el proceso sistema extrínseco
de formación deles tapón
accionado por la liberación
plaquetario de tromboplastina
iniciado ante una lesión vascular,
cuadro 31-5.
hística,una
llevándose a cabo una estrecha
mezcla de proteína y fosfolípido
interacción entre que activa al factor
el endotelio [Link]. En
y las
La tromboplastina
ausencia de daño hística y el factor
de vasos sanguíneos, lasVIIplaquetas
estimulan losse factores
repelen IX entre
y sí, y del
X. En presencia de plaquetas, calcio y factor V, el factor
endotelio de los vasos sanguíneos. El endotelio es un epitelio plano simple que X activado
cataliza
recubre los vasos la conversiónsobre
sanguíneos, de protrombina
la mitad en deltrombina. La vía extrínseca
siglo pasado, El endotelio
todo el endotelio, se de los vasos sang
se inhabilita
consideraba como por un inhibidor
una simple barrera de que la vía del factor
permitía el hístico que forma
intercambio activa para yevitar la extensión d
de nutrientes
una estructura cuaternaria con la tromboplastina (TPL) hística, el endoteliales, salvo las de la micro
desechos; hoy se le reconoce como un verdadero “órgano” de 3.0 kg en un adulto con
bomodulina en su superficie, una
peso promediosfactor VIIa y el factor X activado.
de 70kg.
En la sangre circulante, esta última
El endotelio es un epitelio que tiene un ciclo celular inestable (hace la los factores V y VIII, pero cuand
mitosis),
MECANISMOS
generándose fisiológicamente cuando hay aumento de vasos sanguíneos al aumentar convierte en anticoagulante, ya q
simplemente recambiándose, y en patología reponiéndose cuando la proteína C (fig
DEo ANTICOAGULACIÓN
la masa corporal, trombina activa
junto con su cofactor la proteína S
hay lesiones de tejidos, también hace apoptosis cuando en cuando se pierde masa
In vivo, la tendencia de la sangre a coagularse está equilibrada por hace lo mismo con un inhibidor d
corporal. Como función básica se deduce que forma una barrera epitelial que dializa
reacciones que impiden esto dentro de los vasos sanguíneos, las cua- geno, lo cual aumenta la formació
sustancias químicas lipo e hidrosolubles de bajo peso molecular.
les desintegran cualquier coágulo que se forme o ambas acciones. La plasmina (fibrinolisina)
Taleselreacciones
Para poder “vivir” endotelioincluyen
obtiene la interacción entre eldel
sus nutrientes efecto agregante
lumen ma del plasminógeno
pla- glucosa
vascular; por (fibrinolíti
quetario del tromboxano A2 y el efecto antiagregante de la prostaci- truye la fibrina y el fibrinógeno,
transportadores constitutivos GLUT 1 e inducidos GLUT 4; ácidos grasos por
clina, lo cual induce la formación de coágulos en el sitio cuando se desintegración del fibrinógeno (F
expresión de receptores inducidos para LDL; aminoácidos especialmente arginina, por
lesiona un vaso sanguíneo, pero mantiene la luz vascular libre de bina. La plasmina se forma a parti
expresión de proteínas mTOR; todos estos monómeros de las macromoléculas
dichos coágulos (cap. 32 y Recuadro clínico 31-3). nógeno, por acción de la trom
señaladas también participan directa o indirectamente en vías de síntesis de
La antitrombina III es un inhibidor de la proteasa circulante plasminógeno (t-PA). El plasmin
sustancias químicas
que se une estructurales
con proteasasde su propia
de serina láminade basal
en el sistema (laminina,
coagulación, sustancia
lo activa cuando el tPA hidroliza el en
cual bloquea su actividad como factores de coagulación. Esta unión también es activado por el activad
se facilita por la heparina, un anticoagulante natural que es una la urocinasa (u-PA). Si se realiza
mezcla de polisacáridos sulfatados con peso molecular promedio u-PA en ratones, ocurre cierto dep
2
entre 15 000 y 18 000. Los factores de coagulación inhibidos son las lo se torna más lenta. Sin embargo
formas activas de los factores IX, X, XI y XII. un extenso depósito espontáneo d
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fundamental amorfa y colágeno tipo IV); porque es evidente debe “agarrarse” al

subendotelio en las túnicas intimas de los vasos sanguíneos, si esto no sucede se
desprendería.

También estos Monoceros participan en la síntesis de muchas sustancias químicas

que al secretarse tienen un único “efecto biológico” y este es, la “promoción” de la
sangre en estado líquido para que fluya por la vasculatura, evitando que se salga
cuando se pueda perder la continuidad endotelial.

Esas sustancias químicas para esta revisión se agrupan en los efectos fisiológicos
relevantes y son:

Sustancias químicas vasodilatadoras: El efecto fisiológico es aumentar al calibre de un

vaso sanguíneo, para que la sangre circule mas abundantemente por ellos; estas
sustancias son Prostaciclina (PGi), Oxido Nitrico (NO), Factor Hiperpolarizante
Derivado del Endotelio (FHDE).

Sustancias químicas vasoconstrictoras: El efecto fisiológico es disminuir el calibre de

un vaso sanguíneo, la sangre, circula pero menos abundantemente, pero favorece que
lo haga por otros, al aumentar la presión sanguínea; estas sustancias son:
Endotelinas, Tromboxano A2 (TxA2), Prostaglandina H2 (PGH2) y Leucotrieno LTB4

Sustancias químicas proagregantes plaquetarias: El efecto fisiológico es generar un

acumulo de plaquetas para obstruir el flujo de la sangre rápida y temporalmente, lo
que es útil cuando hay ruptura de la continuidad

vascular, así se evita la perdida de sangre rápidamente; esta sustancia es el Factor de

VonWillebrand y tromboxano A2 (TxA2); la primera el factor de VonWillebrand, en la
miscroscopía electrónica es demostrado se guarda en unos gránulos citoplasmáticos
endoteliales llamados gránulos de “Weibel- Palade”

Sustancias químicas antiagregantes plaquetarios: Tienen como efecto fisiológico evitar

que se forme una agregación de plaquetas que puedes suceder, sin perdida de la
continuidad endotelial; estas sustancias son: ADPasas y Prostaglandina I2 o PGI2
(prostaciclina)

Sustancias químicas procoagulantes: El efecto fisiológico es favorecer la

polimerización de factores de coagulación para que la sangre pase de la fase líquida a
sólida lentamente y prolongadamente, lo que es útil cuando hay ruptura de la
continuidad vascular también, así se evita la perdida de sangre lentamente y
prolongadamente ; esta sustancia es factor V de La coagulación y tromboplastina

Sustancias químicas anticoagulantes: Sirven para mantener liquida la sangre en la

continuidad vascular para que circule por lo lechos vasculares “no rotos”; Estas
sustancias son; Factor Tisular Activador de Plasminógeno, Heparina, Antitrombina,
Trombomodulina

Sustancias químicas con impacto inmunológico: Su efecto biológico es inducir

quimiotaxis sobre leucocitos circulantes para estos puedan extravasarse o salirse del
vaso e ir a tejidos donde puedan ser necesitados en procesos inflamatorios; estas
sustancias son: Interleuquina 1 y 6, Factor de Necrosis Tumoral , y Leucotrineos LTB4

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Factores de crecimiento: Su efecto biológico es la proliferación endotelial, lo que

permite extender redes vasculares para poder llevar nutrientes y evacuar desechos en
tejidos nuevos; estas sustancias son: Angiogenina, Factor de Crecimiento Vasculo-
Endotelial, Factor de Crecimiento Transformante Beta y Factor de Crecimiento
Insulinemico está sobre colágeno de tejido conjuntivo y otras proteínas que son
capaces de activar plaquetas para empezar la formación del coágulo.

Figura 2: Un epitelio intacto evita la agregación plaquetaria porque separa la sangre

del colágeno, un activador potencial de plaquetas. Asimismo, el endotelio secreta
óxido nítrico (NO) y prostaglandina I2 (PGI2), que inhibe la agregación plaquetaria.
Una enzima llamada CD39 desintegra ADP en la sangre, que de otro modo
promovería la agregación plaquetaria (Fox, 2014).

Un epitelio intacto separa físicamente la sangre del colágeno y otros activadores

plaquetarios en la pared del vaso. Entonces cuando existe lesión en el vaso sanguíneo
y se expone el colágeno del subendotelio, se realiza la activación de las plaquetas.

En la hemostasia primaria existe una serie de mecanismos que se desencadenan

durante una lesión vascular y que permitirán la formación del tapón hemostático
plaquetario. Dichos mecanismos son adhesión, activación y secreción y agregación.

2.1 Adhesión
Ante una lesión vascular, las plaquetas se unen al subendotelio o al tejido perivascular
expuesto a la sangre. Aunque el endotelio tiene múltiples proteínas adhesivas, la más
importante para la adhesión plaquetaria es el colágeno. La unión de las plaquetas a
las proteínas adhesivas depende de receptores específicos para cada proteína
adhesiva en la membrana plaquetaria. El colágeno se une a la plaqueta mediante la
GPIb/IX y el factor de von Willebrand (FvW). Éste se une al colágeno y cambia su
conformación, lo que permite que la GPIb/IX se le una, fijando la plaqueta al colágeno.

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2.2 Activación y secreción

Al activarse, las plaquetas cambian de forma y se convierten en esferas con
pseudópodos. Simultáneamente, ocurre la secreción plaquetaria de sustancias activas
almacenadas en los gránulos (adenosina trifosfato, factor plaquetario 4, calcio
serotonina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, tromboxano A2, factor V,
fibrinógeno). Algunas de estas sustancias, consideradas agonistas, aceleran la
formación del coágulo plaquetario y la reparación tisular (epinefrina, trombina,
adenosín trifosfato, colágeno y tromboxano A2). Los agonistas estimulan la unión y
reclutamiento de plaquetas. Este evento se conoce como la reacción de liberación
plaquetaria.

2.3 Agregación
El crecimiento del coágulo se conoce como agregación plaquetaria. En este punto, el
coágulo es una masa de plaquetas degranuladas, empacadas estrechamente y
rodeadas de muy poca fibrina. Para la agregación se requiere fibrinógeno y su
receptor, la GPIIb/IIIa.

La membrana de las plaquetas activadas también ofrece el ambiente ideal para

acelerar la generación de fibrina, al proveer los fosfolípidos necesarios para la
formación del coágulo definitivo (principalmente una lipoproteína denominada factor
plaquetario 3). Además, la membrana plaquetaria activada tiene otros fosfolípidos,
ligandos para los factores Va, VIIIa, IXa y Xa. Acelera y localiza la activación del factor
II y X en el sitio de la lesión vascular, y protege al factor Xa de la inhibición por ATIII.

Figura 3: Fases de la respuesta plaquetaria posterior a la lesión vascular. La adhesión

plaquetaria al subendotelio depende del colágeno, factor de von Willebrand (FvW) y
GPIb/IXa. La agregación depende de la GPIIb/IIIa y el fibrinógeno es el puente. La

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enzima ciclooxigenasa convierte al araquidonato en tromboxano A2, un agente

agonista y vasoconstrictor (Flores-Rivera OI y cols. 2014).

3. Hemostasia secundaria
La hemostasia secundaria comprende la activación del sistema de coagulación
(activación de los factores de la coagulación) y de acuerdo con el modelo celular se
divide en tres fases, que son la iniciación, amplificación y propagación.

Anteriormente se identificaban dos secuencias de activación diferentes que

convergían en la activación del factor X: La vía extrínseca (llamada así al suponer que
se activaba por un factor externo al plasma) y la vía intrínseca (que presuponía un
factor activador presente en el plasma).

La secuencia extrínseca es ahora tomada como la vía fisiológica de iniciación, que

produce pequeñas cantidades de trombina y activación plaquetaria, que a través de
múltiples ciclos repetitivos de retroalimentación positiva, sobre la vía intrínseca y la
común, culmina en la generación de grandes cantidades de trombina (amplificación).
Finalmente viene una fase de fibrinogénesis y agregación plaquetaria (ambas
corresponden a la fase de propagación).

El nuevo modelo explica por qué alteraciones en una misma vía, como la intrínseca,
tienen grados de manifestación clínica tan diversos, a pesar de que todos alteran el
TTPa (tiempo de tromboplastina parcial activada) de manera similar. Alteraciones en
los factores VIII y IX (hemofilia A y B, respectivamente), incluyendo la deficiencia de
factor de von Willebrand (FvW), que afecta la disponibilidad del VIII, consistentemente
cursan con tendencia al sangrado, puesto que se bloquea el asa central de
retroalimentación positiva sobre la secuencia intrínseca, dejando inoperante las otras
asas, y bloqueando la amplificación y la coagulación en general. Por el contrario,
alteraciones en los factores iniciales de la antigua secuencia intrínseca, que
constituyen asas de retroalimentación periféricas o redundantes: la precalicreína (PK),
el cininógeno de alto peso molecular (HMWK), factores XII y XI, aunque alteran el
TTPa, no se manifiestan clínicamente, pues dejan operante el asa central y
funcionante la fase de amplificación.

FACTOR NOMBRE

I Fibrinógeno

II Protrombina

III Tromboplastina/Factor tisular

IV Iones de calcio

V Proacelerina/Factor lábil

VII Proconvertina/Factor estable

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VIII Factor antihemofílico A

IX Componente de tromboplastina
plasmática/Factor antihemofílico B/
Factor Christmas

X Factor Stuart-Prower

XI Precursor de tromboplastina
plasmática
XII Factor Hageman/Factor de contacto

XIII Factor estabilizador de fibrina

Tabla 1: Factores de coagulación plasmáticos.

3.1 Iniciación
El factor tisular (FT), también conocido como tromboplastina o factor III, es sintetizado
por diferentes tipos celulares y expresado en la membrana celular. Aunque el FT se
encuentra localizado en la membrana de las células donde se ha formado, éste se
puede expresar en una gran variedad de células extravasculares en condiciones
normales, además de expresarse en monocitos y células endoteliales en estados
inflamatorios.

Evidencia reciente sugiere que las vesículas de membrana que contienen factor
tisular, pueden unirse a la superficie plaquetaria de un trombo en evolución. La fuente
y el papel de dichas vesículas permanecen sin aclararse, sin embargo, es claro que
las plaquetas normales circulantes no activadas, no contienen ni expresan factor
tisular.

Para que la hemostasia secundaria inicie, debe existir lesión endotelial que permita al
plasma entrar en contacto con el factor tisular expresado en las membranas celulares.

El factor VII es una proteína dependiente de vitamina K, producida en el hígado, con la

vida media más corta de todos los factores procoagulantes y es la única que circula en
forma activada y no activada. El factor VII puede ser activado por los factores IXa, Xa,
XIIa, trombina, plasmina o la proteasa activadora de factor VII. En el plasma se une
estrechamente al FT, activando a proteasas procoagulantes y anticoagulantes.

El complejo FT/VIIa puede activar al factor X y IX. El factor X activa al factor V y a

otras proteasas no coagulantes, sin embargo, puede ser inhibido por el inhibidor del
factor tisular (TFPI) o por la antitrombina III (ATIII), si abandona el ambiente protector
de la superficie celular. El complejo FT/VIIa puede autoactivarse así mismo.

El factor VIIa libre no puede ser inactivado por proteasas plasmáticas, tiene una vida
media de dos horas y es protegido de la inactivación a menos que se encuentre unido
al FT. Su función principal es la de vigilar la circulación y buscar zonas donde se
encuentre expuesto el FT para activar la circulación. Por otro lado, el factor Xa que

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permanece en la superficie celular puede combinarse con el factor Va para producir

pequeñas cantidades de trombina, lo cual es un paso importante en la activación
plaquetaria y del factor VIII durante la fase de amplificación.

3.2 Amplificación
Las pequeñas cantidades de trombina generada en la fase de iniciación tienen
diferentes efectos sobre múltiples áreas de la coagulación. La trombina es un potente
activador plaquetario a través de la vía de los recetores activados por proteasas
(PAR).

Este período protrombótico es llamado como la fase de amplificación y resulta en la

activación de las plaquetas con exposición de los fosfolípidos de membrana y la
creación de una membrana procoagulante con liberación del contenido de sus
gránulos.

Durante la activación, las plaquetas liberan de sus gránulos alfa a la superficie, factor
V parcialmente activado, el cual es completamente encendido por la trombina y el
factor Xa. La trombina también activa al factor XI. Por otro lado, la trombina escinde al
factor de von Willebrand (FvW) del factor VIII para activarlo posteriormente. Las
plaquetas reclutadas al sitio de lesión durante esta fase, proporcionan los fosfolípidos
de membrana necesarios para la fase de propagación.

3.3 Propagación
En la fase de iniciación se activan con éxito los factores X y IX, así como los
cofactores V y VII (activados por las pequeñas cantidades de trombina producidas en
esta fase). Después, el factor IXa junto con el VIIIa, se unen a la membrana de las
plaquetas formando el complejo de tenasa (se denomina así ya que tiene acción sobre
el factor X –diez, en inglés ten–). El complejo de «ten asa» activa al factor X,
resultando en una rápida formación de Xa y se compone del factor IXa, VIIIa, X y
calcio.

La mayoría del factor Xa se forma fisiológicamente a través de la acción del complejo

de tenasa y no a través de la activación del complejo FT/VIIa. El complejo de tenasa
se cree que es 50 veces más eficiente para activar al factor X, que el complejo de FT/
VIIa. El factor Xa inicia el ensamble del complejo de protrombinasa, el cual es
constituido por el factor Va, Xa y calcio. Este complejo transforma la protrombina a
trombina, con lo que se da una explosión de trombina, con la subsecuente formación
de fibrina y la formación del coágulo.

En ausencia del factor VIII (como en la hemofilia A) y del factor IX (hemofilia B), la
iniciación de la coagulación es normal (dependiente del complejo FT/VIIa); sin
embargo, la fase de propagación se encuentra severamente disminuida, lo que lleva a
una mala formación del coágulo y son incapaces de realizar una hemostasia
adecuada.

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Figura 4: Modelo celular de la coagulación (Flores-Rivera OI y cols. 2014).

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Figura 5: Fisiología molecular y celular de la coagulación. Representa un corte

longitudinal de un vaso sanguíneo lesionado, en que se detallan, de superior a inferior,
las fases del proceso hemostático: iniciación, amplificación y propagación; a la vez se
integran los eventos moleculares a la contribución celular en la hemostasia. Los
factores tipo serinproteasas se representan sobre las líneas de activación y los
cofactores, adyacentes a estas (Alvarado, 2013).

4. Fibrinólisis
La fibrina tiene un papel esencial en la hemostasia, como producto primario de la
cascada de coagulación y como substrato último en la fibrinólisis. La eficiencia de la
fibrinólisis es altamente influenciada por la estructura del coágulo, las isoformas del
fibrinógeno, los polimorfismos, el grado de generación de trombina y el ambiente
bioquímico en el que se desarrollan.

El estado fisiológico normal corresponde a una tendencia en donde los mecanismos

inhibitorios prevengan el inicio patológico o la propagación exagerada de la
coagulación, ello limita el fenómeno a la región vascular dañada. El primero de ellos
bloquea la iniciación, a través de un polipéptido de cadena única producido por el
endotelio sano, llamado el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), que bloquea las
consecuencias de la unión entre el factor VIIa y el factor tisular.

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Otros mecanismos inhibitorios son capaces de bloquear la coagulación una vez

iniciada, como la antitrombina (antes antitrombina III), que fisiológicamente es activada
por un glicosaminoglicano de origen endotelial (el heparán sulfato) y
farmacológicamente por la heparina. La antitrombina actúa inhibiendo todos los
factores de coagulación con acción de serinproteasas (IX, X, XI, XII y trombina).

Otro producto del endotelio sano, la trombomodulina, en unión con la trombina, activa
la proteína C que, junto a su cofactor, la proteína S, inhibe los cofactores de la
coagulación (factores VIII y V). La agregación plaquetaria también es constantemente
inhibida por productos secretados por el endotelio sano: óxido nítrico, prostaciclina
(PGI2, la cual ejerce la función contraria al tromboxano A2) y la ecto-ADP-asa, que
degrada el ADP circulante.

Una vez formado el coágulo, la fibrinólisis mediada por plasmina es la responsable de

removerlo, tanto en etapas tardías del trauma vascular como en trombosis patológica.
La trombina y la oclusión vascular inducen al endotelio a producir el activador tisular
de la plasmina (t-PA). Otro activador es inducido por los factores de contacto (PK,
HMHK y XII), que convierten la prourocinasa en activador del plasminógeno de tipo
urocinasa (u-PA). Cuando estos activadores superan los mecanismos inhibidores de
activación del plasminógeno (TAFI), antes mencionados, se activa la plasmina, que
corta los residuos de lisina y arginina en el extremo carboxilo terminal de la fibrina y
revierten la polimerización, con lo que la convierten en productos de degradación de la
fibrina, como el dímero D.

Desde el momento en que se está formando un coágulo, el sistema fibrinolítico se

inicia para romperlo. El efecto final del sistema fibrinolítico es la plasmina, el cual
escinde la fibrina en productos solubles de degradación. La plasmina se produce por
el precursor inactivo del plasminógeno por la acción del u-PA y t-PA. El PAs (activador
de plasminógeno) es regulado por el inhibidor del activador del plasminógeno (PAIs).
El plasminógeno es encontrado en mucha mayor cantidad en plasma que el PAs. La
liberación de t-PA de las células endoteliales es provocada por la trombina y la
oclusión venosa. El t-PA y el plasminógeno se unen para envolver el polímero de
fibrina. Una vez que el plasminógeno es activado y se transforma en plasmina, se une
a la fibrina en un sitio específico (donde existen residuos de lisina y arginina),
resultando en la disolución del coágulo.

El inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI) es un zimógeno que puede

ser activado (TAFIa) por trombina o plasmina. Como la fibrina es degradada por la
plasmina, sus lisinas C-terminal son expuestas y mejoran la activación de
plasminógeno adicional a la plasmina. La TAFIa elimina las lisinas C terminales desde
la fibrina y así inhibe el cofactor de actividad de la fibrina para la activación del
plasminógeno.

La fibrinólisis es esencial para deshacer los coágulos durante el proceso de

cicatrización de heridas y remover los coágulos intravasculares que se pueden
manifestar como trombosis. La acumulación intravascular de fibrina también está
asociada con el desarrollo de ateroesclerosis.

Un sistema antifibrinolítico efectivo que tiende a proteger contra el proceso crónico de

la enfermedad ateroesclerótica vascular y del proceso agudo de trombosis. Entonces
la efectividad de la homeostasis no depende únicamente de las reacciones
procoagulantes, sino también del proceso de fibrinólisis.

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Figura 6: Cascada de fibrinólisis. tPA: activador de plasminógeno tipo tisular, PAI-1:

inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1, TAFI: inhibidor de la fibrinólisis activado
por trombina (Flores-Rivera OI y cols. 2014).

5. Anticoagulantes
La coagulación de la sangre en tubos de ensayo se puede prevenir mediante la
adición de citrato de sodio o de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), los cuales
producen quelación del (se unen al) calcio. Por este medio, las concentraciones de
Ca2+ en la sangre que pueden participar en la secuencia de coagulación se
disminuyen, y se inhibe la coagulación. Una mucoproteína llamada heparina también
puede añadirse al tubo para prevenir coagulación.

La heparina activa la antitrombina III, una proteína plasmática que se combina con
trombina y la desactiva. La heparina también se administra por vía intravenosa durante
ciertos procedimientos médicos para evitar la coagulación. Los fármacos cumarina
(Warfarina y Dicumarol) bloquean la activación celular de la vitamina K al inhibir la
enzima vitamina K epóxido reductasa. Dado que la vitamina K activada se requiere
para la coagulación adecuada de la sangre, estos fármacos sirven como
anticoagulantes.

La vitamina K se necesita para la conversión de glutamato, un aminoácido que se

encuentra en muchas de las proteínas factores de la coagulación, hacia un derivado
llamado gamma-carboxiglutamato. Este derivado es más eficaz que el glutamato para
unirse al Ca2+, y esa unión se necesita para la función adecuada de los factores de la
coagulación II, VII, IX y X. Debido a la acción indirecta de la vitamina K sobre la
coagulación de la sangre, la cumarina debe administrarse a un paciente durante varios
días antes de que se haga eficaz como anticoagulante.

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6. Aplicación clínica
6.1 Fármacos antiagregantes plaquetarios
Dos prostaglandinas tienen papeles opuestos en la formación de un coágulo de
sangre. El endotelio produce prostaciclina (PGI2), que inhibe la coagulación; las
plaquetas producen tromboxano A2, que se requiere para la agregación plaquetaria. La
enzima ciclooxigenasa (que se abrevia COX) se requiere para la formación de
prostaglandina. Hay dos formas principales de esta enzima, o isoenzimas,
denominadas COX-1 y COX-2, que se producen en diferentes tipos de células. La
COX-1 cataliza la formación de tromboxano A2 por las plaquetas; la COX-2 cataliza la
formación de prostaciclina por un endotelio intacto. La Aspirina inhibe la COX-1 (así
como la COX-2), y por este medio reduce la agregación plaquetaria. Dado que las
plaquetas no son células completas, no pueden regenerar nuevas enzimas. Por ende,
las enzimas COX-1 inhibidas por la aspirina quedan inhibidas durante toda la vida de
las plaquetas. Así, la aspirina puede prolongar de manera significativa el tiempo de
sangrado. Sin embargo, se ha encontrado que las dosis bajas de aspirina que no
producen sangrado gástrico son beneficiosas para personas con enfermedad de
arteria coronaria.

Los fármacos que inhiben la activación plaquetaria se usan para ayudar a prevenir
infarto de miocardio originado por una trombosis coronaria. La Aspirina hace esto al
acetilar (añadir un grupo acetilo de dos carbonos) la COX-1 de manera irreversible y,
así, inhibir la producción de tromboxano A2. El Clopidogrel y fármacos similares
inhiben la activación plaquetaria al antagonizar los receptores de membrana
plasmática plaquetaria para ADP. Al prevenir la agregación plaquetaria causada por el
tromboxano A2 y ADP, la Aspirina y el Clopidogrel (y otros fármacos) disminuyen el
tapón plaquetario, que forma la mayor parte de los trombos en las arterias.

6.2 Fármacos activadores del plasminógeno

Además de la calicreína, varios otros activadores del plasminógeno se usan en clínica
para promover la disolución de coágulos. Un avance interesante en la tecnología de
ingeniería genética es la disponibilidad en el comercio de un compuesto endógeno, el
activador del plasminógeno tisular (TPA, del inglés tissue plasminogen activator), que
es el producto de genes del ser humano introducidos en bacterias. La estreptokinasa,
un producto bacteriano natural, es un activador del plasminógeno potente y
ampliamente disponible. La estreptokinasa y el TPA se pueden inyectar en la
circulación general o inyectar de manera específica en un vaso coronario que ha
quedado ocluido por un trombo (coágulo de sangre).

6.3 Trastornos de la coagulación

Varias enfermedades hereditarias afectan el sistema de coagulación. Los ejemplos de
trastornos de la coagulación hereditarios son dos defectos genéticos diferentes del
factor VIII. Un defecto en una subunidad del factor VIII evita que este factor participe
en la vía de la coagulación intrínseca. Esta enfermedad genética, llamada hemofilia A,

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es un rasgo recesivo ligado a X que es prevalente en las familias reales de Europa. Un

defecto en otra subunidad del factor VIII origina la enfermedad de von Willebrand, que
es un trastorno de la coagulación hereditario que se produce por defecto del factor de
von Willebrand, una glucoproteína grande que se requiere para que las plaquetas que
circulan rápidamente se adhieran de manera adecuada al colágeno en el sitio de
lesión vascular y, así, para que formen un tapón plaquetario. Además, el factor de von
Willebrand protege el factor de la coagulación VIII; de este modo, en la enfermedad de
von Willebrand también hay una deficiencia de la participación del factor VIII en la
formación de fibrina.

Tabla 2: Algunos trastornos de la coagulación adquiridos y hereditarios (Fox, 2014).

7. Bibliografía
1. Guyton, A.; Hall, J. (2001). Tratado de Fisiología Médica. Décima Edición, Mc
Graw-Hill Interamericana de España.
2. Fox, S. (2014). Fisiología Humana. Decimotercera Edición, Mc Graw-Hill
Interamericana de España.
3. Flores-Rivera OI y cols. Fisiología de la coagulación. Revista Mexicana de
Anestesiología. 2014; 37 (2): 382-386.
4. Iván Mauricio Alvarado A. Fisiología de la coagulación: nuevos conceptos
aplicados al cuidado perioperatorio. Universitas Médica. 2013; 54 (3): 338-352.
5. Pérez-Gómez F et al. La nueva cascada de la coagulación y su influencia en el
equilibrio entre trombosis y hemorragia. Revista Española de Cardiología.
2007; 60 (12): 1217-1219.
6. Colace et al. Microfluidics and Coagulation Biology. The Annual
Review of Biomedical Engineering. 2013; 15: 283-303.
7. Depta J.; Bhatt D. New Approaches to Inhibiting Platelets and Coagulation. The
Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2015; 55: 373-397.

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Guía de autoevaluación
1. Defina el concepto de hemostasia, hemostasia primaria y hemostasia secundaria.

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2. Explique el rol del colágeno en la activación plaquetaria.

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3. Explique las principales diferencias entre el antiguo modelo de coagulación (vía

intrínseca y extrínseca) y el nuevo modelo celular.

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4. Nombre y explique las 3 fases de la hemostasia secundaria.

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5. Defina el concepto de fibrinólisis y mencione sus principales mecanismos

inhibitorios.

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6. Explique los mecanismos de acción de los fármacos cumarínicos y las heparinas.

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7. ¿Por qué la Aspirina actúa como un antiagregante plaquetario?.

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8. Investigue acerca de la estreptokinasa y el alteplase. ¿Cuáles son sus mecanismos

de acción? ¿Cuáles son sus principales usos en la práctica clínica?.

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9. Complete la siguiente tabla de los trastornos de la coagulación hereditarios.

Factor alterado Tipo de herencia Manifestaciones

clínicas
Hemofilia A

Hemofilia B

Enfermedad de
von Willebrand

10. ¿Cuáles son los parámetros medidos en un examen de coagulación sanguínea?

¿Qué representa cada uno? ¿Cuáles son sus valores de referencia?.

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11. ¿Qué es el INR? ¿Cuál es su utilidad?.

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Caso 1:
Lactante mayor de 1 año ingresa a Servicio de Urgencia por sangrado bucal en labio
superior secundario a caída a nivel hace dos días. A la entrevista madre señala
sangrados importantes en relación a pequeñas heridas. Como antecedentes familiares
dos de sus tíos maternos han fallecido por hemorragias en medios rurales; uno por
extracción de una pieza dentaria; otro por trauma leve, también a nivel de la boca.

Signos vitales: Temperatura rectal, 38.2 ºC; Frec. Resp. 24x'; Frec. Card. 110x'.

Examen físico: Lactante mayor bien nutrido, pálido, sudoroso, frío al tacto,
taquicárdico, con la presencia de sangrado escaso proveniente de herida contusa
cortante 1 cm aprox. en labio superior, adyacente a comisura bucal derecha. También
se observa un coágulo en la encía superior derecha, mucosas orales pálidas. El resto
del examen físico sin alteraciones.

Laboratorio:

Hematocrito: 24 %

Hemoglobina: 8,8 g/dL

Tiempo de sangría: 26' 5"

Tiempo de protrombina (TP): 14"

Tiempo parcial de tromboplastina (TTPA): 75"

A continuación, responda:

1. ¿Qué parámetros de laboratorio están alterados?.

2. En base a la historia clínica, el examen físico y el estudio de laboratorio ¿Cuáles

son sus hipótesis diagnósticas? Explique qué parte de la fisiología de la coagulación
está fallando y por qué.

3. ¿Qué examen(es) solicitaría para confirmar su hipótesis diagnóstica?.

4. Si este paciente llega al Servicio de Urgencia, ¿cuáles serían sus primeras medidas
terapéuticas? Investigue.

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Caso 2:
Preescolar de 3 años ingresa al Servicio de Urgencia con gingivorragia abundante,
como consecuencia de una caída con traumatismo en la boca y rotura del frenillo del
labio superior. Se le realiza sutura del frenillo para detener la hemorragia, enviándolo a
su casa. Horas más tarde, reaparece el sangramiento por lo que debe volver al
Servicio de Urgencia. Desde que el niño comenzó a dar sus primeros pasos, ha
presentado hematomas frente a traumatismos leves y epistaxis a repetición, desde los
2 años. No ha presentado cuadros purpúricos. En la familia, especialmente en el
padre, la abuela y tía por línea paterna se registran antecedentes hemorragíparos.

Examen físico: Palidez de piel y mucosas, herida sangrante en el frenillo del labio
superior en la que se han aplicado tres puntos de sutura, y algunos hematomas
menores en las extremidades inferiores.

Laboratorio:

Hematocrito: 31 %

Hemoglobina: 9,5 g/dL

Plaquetas: 307.000 /µL

Tiempo de sangría: 22'

Tiempo de protrombina (TP): 12"

Tiempo parcial de tromboplastina (TTPA): 50"

Factor IX: 130 % (VN: > 35 %)

Factor VIII: C: 23 % (VN: > 27 %)

FvW: Ag: 25 % (VN: > 52 %)

FvW: CoR: 22 % (VN: > 42 %)

A continuación, responda:

1. ¿Qué parámetros de laboratorio están alterados?.

2. En base a la historia clínica, el examen físico y el estudio de laboratorio ¿Cuál es su

hipótesis diagnóstica? Explique qué parte de la fisiología de la coagulación está
fallando y por qué.

3. Defina FvW: Ag y FvW: CoR y su significancia fisiológica.

4. ¿Por qué se solicita nivel de factor VIII?.

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