ARTÍCULO DE REVISIÓN

Rev Med Chile 2021; 149: 888-898

1
Departamento de Hematología- Tumores Neuroendocrinos:
Oncología, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile. un desafío transversal
Santiago, Chile.
2
Servicio de Oncología, Hospital Base San
José. Osorno, Chile. DIEGO CARRILLO1, MATÍAS MUÑOZ-MEDEL1,
Departamento de Endocrinología, IGNACIO RETAMAL1,a, MAURICIO PINTO1,a,
3

Facultad de Medicina, Pontificia

MARÍA L. BRAVO1,a, BRUNO NERVI1, JOSÉ PEÑA1,
Universidad Católica de Chile. Santiago,
YASNA VALENZUELA2, FRANCISCO J. GUARDA3,
Chile.
4
Departamento de Endocrinología,
FLAVIA NILO3, FERNANDO BELLO4, PILAR ORELLANA5,
Hospital las Higueras. Talcahuano, Chile. DANIEL VICENTINI5, JUAN CARLOS QUINTANA5,
5
Departamento de Radiología, Facultad de PAULA J. TORRES6, JOSÉ LUIS LEAL7, MARCELO GARRIDO1
Medicina, Pontificia Universidad Católica
de Chile. Santiago, Chile.
6
Departamento de Anatomía Patológica,
Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de Chile. Santiago,
Update on neuroendocrine tumors
Chile.
7
Servicio de Oncología Médica, Fundación Neuroendocrine Tumors (NETs) encompass a wide variety of tumors
Arturo López Pérez. Santiago, Chile. arising from neuroendocrine cells, which produce bioactive substances.
a
PhD.
The incidence of NETs increased significantly lately, becoming one of the
Trabajo no recibió financiamiento. most common tumors of the digestive tract. Their clinical presentation is
Los autores declaran no tener conflictos as diverse as their capacity for hormone production. Carcinoid syndrome
de interés.
is the most common hormonal syndrome produced by NETs and is cha-
Recibido el 1 de junio de 2020, aceptado racterized by diarrhea, flushing and cardiac valvular lesions. New research
el 13 de enero de 2021. brought multiple changes in the classification of these neoplasms and a
Correspondencia a: new understanding about their diagnosis and treatment, promoting a
Dr. Marcelo Garrido multidisciplinary approach. Somatostatin analogues, radiation, biological,
Departamento de Hematología- and cytotoxic drugs have improved the prognosis of these patients, which
Oncología, Facultad de Medicina, entails a great challenge for healthcare providers.
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Santiago, Chile.
(Rev Med Chile 2021; 149: 888-898)
mgarrido@[Link] Key words: Biomarkers, Tumor; Malignant Carcinoid Syndrome;
Neuroendocrine Tumors; Somatostatin.

L
os tumores neuroendocrinos (TNEs) cons- Epidemiología
tituyen un grupo heterogéneo de neoplasias
que se originan a partir de células neuroen- La incidencia de los TNEs ha aumentado pro-
docrinas, productoras de monoaminas, péptidos gresivamente durante las últimas décadas3, desde
y otras sustancias biológicamente activas, amplia- 1,09 casos por 100.000 habitantes en 1975 hasta
mente distribuidas en el organismo. El estudio alcanzar 6,98 casos por 100.000 en 2012 en Estados
de los TNEs tiene más de un siglo de historia. En Unidos. Este aumento se debe, principalmente, a
1888, Lubarsch fue uno de los pioneros al describir tumores de bajo grado, en estadios tempranos, y
múltiples tumores en el íleon en una autopsia1; a edades avanzadas4. Se cree que los avances en las
poco después, en 1907, Oberndorfer acuñó el técnicas de diagnóstico y los cambios demográfi-
término karzinoid para describir un grupo de cos de la población podrían estar involucrados.
tumores con un comportamiento menos agresivo La evolución indolente de un grupo de TNEs
comparado con los adenocarcinomas2. En la dé- y la mejora del pronóstico dada por los nuevos
cada de 1950 surgieron los primeros reportes de tratamientos, han traído como consecuencia una
manifestaciones clínicas características asociadas alta prevalencia de esta enfermedad; actualmente,
a tumores carcinoides, lo que posteriormente se los TNEs ocuparían el segundo lugar en prevalen-
denominó síndrome carcinoide (SC). cia dentro de las neoplasias digestivas en Estados

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Tumores neuroendocrinos - D. Carrillo et al

Unidos, solo detrás del cáncer colorrectal5. En ciados, tradicionalmente llamados carcinomas
Chile, no se conoce con precisión la incidencia ni neuroendocrinos (CNE), presentan una menor
prevalencia de los TNEs. En 2015 se implementó expresión de marcadores neuroendocrinos y ta-
el primer registro multicéntrico de TNEs en el sas de proliferación siempre elevadas. Los CNE,
país, cuyo primer reporte se publicó en 2018, además, pueden encontrarse en asociación con
con 166 pacientes de 6 centros oncológicos del neoplasias exocrinas, como el adenocarcinoma,
país. La edad promedio de presentación fue de 53 lo que es extremadamente infrecuente en TNEs
años, 64% fueron TNEs digestivos y 62% debutó bien diferenciados9.
en etapa IV6.
La mayoría de los TNEs se presentan de forma
esporádica, mientras que 15 a 20% están asociados Clasificación
a síndromes genéticos que predisponen a presen-
tar TNEs, como Neoplasia Endocrina Múltiple Históricamente, la nomenclatura y clasifica-
tipo 1 y 2 (NEM1 y NEM2), Von Hippel-Lindau, ción de los TNEs ha sido confusa y controvertida,
Neurofibromatosis tipo 1 y Esclerosis Tuberosa7. y se basa en el sitio del tumor primario, origen em-
briológico, grado histológico, y estado funcional8.
Una de las clasificaciones comúnmente acepta-
Histología da es la de la Sociedad Europea de Tumores Neu-
roendocrinos (ENETS) para los TNEs gastroente-
En la microscopía óptica, los TNEs se presen- ropancreáticos bien diferenciados, agrupándolos
tan con células de citoplasma anfófilo y núcleos según su grado histológico (1, 2 o 3)10 (Tabla 1).
redondeados, con cromatina granular (patrón La Organización Mundial de la Salud (OMS), a
“en sal y pimienta”). En la inmunohistoquímica su vez, ha propuesto diversas clasificaciones his-
(IHQ), se caracterizan por expresar marcadores tológicas con diferencias sustanciales entre sí. La
citoplasmáticos de diferenciación neuroendocri- más reciente de ellas, de finales de 2017, agrupa
na, donde los principales son la Cromogranina A a los TNEs pancreáticos en 3 categorías: bien
(CgA) y la Sinaptofisina. Otros marcadores IHQ diferenciadas (TNE grado 1, 2 o 3), pobremente
utilizados son el CD56 y Enolasa Específica Neu- diferenciadas (CNE grado 3 de células grandes o
ronal (NSE), aunque estos últimos de baja especi- pequeñas) y Neoplasia Mixta Neuroendocrina –
ficidad para diferenciación neuroendocrina. Para No Neuroendocrina o MiNEN (Mixed Neuroen-
evaluar su índice proliferativo se utiliza el número docrine – Non-neuroendocrine Neoplasm)11 (Tabla
de mitosis en 2 mm2 (evaluando al menos 10 mm 2). Ambas clasificaciones utilizan la proporción
cuadrados de tumor) y el índice de proliferación de Ki-67 en la muestra y el índice mitótico como
celular medido con Ki-67, con un conteo mínimo estimaciones de la proliferación.
de 500 células tumorales. En ambos casos deben La American Joint Committee on Cancer
seleccionarse las áreas de mayor proliferación8. (AJCC) y la ENETS han propuesto sistemas de eta-
Los TNEs bien diferenciados comparten más pificación según TNM conceptualmente similares,
características con el tejido neuroendocrino nor- pero con algunas diferencias que podrían tener im-
mal y pueden tener tasas de proliferación celular plicancias en la estimación del pronóstico12, por lo
variadas. En contraste, los TNEs poco diferen- que es indispensable precisar el sistema utilizado.

Tabla 1. Clasificación del grado histológico de TNEs Gastroenteropancreáticos bien diferenciados

según la ENETS 2014

Grado histológico Mitosis Ki 67

Bajo (grado 1) 0 a 1 por 10 campos Menor a 3%
Intermedio (grado 2) 2 a 20 por 10 campos 3 a 20%
Alto (grado 3) Más de 20 por 10 campos Mayor a 20%

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Tabla 2. Clasificación histológica de TNEs de páncreas endocrino según la OMS 2017

Grado histológico Mitosis Ki 67

Neoplasia neuroendocrina bien TNE grado 1 0 a 1 por 10 campos Menor a 3%
diferenciada
TNE grado 2 2 a 20 por 10 campos 3 a 20%
TNE grado 3 Más de 20 por 10 campos Mayor a 20%
Neoplasia neuroendocrina CNE grado 3 (de células grandes o Más de 20 por 10 campos Mayor a 20%
pobremente diferenciada pequeñas)
Neoplasia mixta neuroendocrina – no neuroendocrina (MiNEN).

Finalmente, la producción de sustancias con Estudio de imágenes

actividad biológica puede ser utilizada para cla-
sificar a los TNEs en funcionantes y no funcio- La tomografía computada (TC) con medio de
nantes. Esto se determina según la presencia de contraste yodado entrega una adecuada caracte-
síntomas producto de la secreción de hormonas y rización en la mayoría de los casos; los tumores
la confirmación por exámenes de laboratorio del primarios y las metástasis se presentan frecuen-
exceso de sustancias derivadas de la hipersecreción temente como lesiones sólidas hipervasculares,
hormonal13. ocasionalmente con componente quístico, y en
algunos casos, con un patrón de realce hipovascu-
lar18 (Figura 1B). La resonancia magnética (RM)
Presentación clínica logra un mayor contraste intrínseco, con una
mejor sensibilidad y especificidad, especialmente
Los TNEs pueden debutar de forma incidental, en TNEs hepáticos y pancreáticos.
por síntomas producidos por efecto de masa o Durante las últimas décadas se han desa-
por enfermedad avanzada14, y en el caso de TNEs rrollado métodos de imágenes funcionales que
funcionantes, asociados a diversos síndromes aprovechan la sobreexpresión de receptores de
clínicos derivados de la hiperproducción hormo- somatostatina en TNEs bien diferenciados. Estas
nal. El SC es el más frecuente, presente en 19% técnicas son utilizadas en el estudio diagnósti-
de los TNEs al momento del diagnóstico15. Este co, etapificación, seguimiento y evaluación de
se relaciona con la secreción de sustancias como respuesta a tratamiento en TNEs bien diferen-
serotonina, calicreína, histamina, bradicininas ciados. La cintigrafía planar, en 2 dimensiones,
y taquiquininas, entre otras, mayoritariamente y SPECT, en 3 dimensiones, utilizan análogos
en TNEs bien diferenciados de origen intestinal, de somatostatina marcados con emisores gam-
llamados clásicamente tumores carcinoides16. Una ma. La Tomografía por Emisión de Positro-
vez que se presentan metástasis hepáticas, las sus- nes-Tomografía Computada (PET/CT) utiliza
tancias producidas pueden evitar su degradación análogos de somatostatina marcados un emisor
en el hígado y llegar directamente a la circulación de positrones denominado Galio68, como el Ga68-
sistémica, provocando los síntomas característicos DOTA-TOC (DOTA-D-Phe1-Tyr3-Octreotide),
del SC: bochornos, diarrea, dolor abdominal, Ga68-DOTA-NOC (DOTA-1-Nal3-Octreotide) y
obstrucción bronquial y daño valvular cardiaco. Ga68-DOTA-TATE (DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-
Si existe la sospecha clínica de SC, el estudio debe Octreotide). Tanto la cintigrafía como el PET/CT
incluir una ecocardiografía para evaluar el com- con análogos de somatostatina son útiles en TNEs
promiso cardiaco17. bien diferenciados, pero el PET/CT tiene mejor
Otros síndromes pueden presentarse en TNEs rendimiento en la clínica19 (Figura 2B).
funcionantes, como insulinomas, gastrinomas, Por otra parte, los CNE y algunos TNEs de
feocromocitomas o hipercortisolismo, entre otros, alto grado presentan una menor expresión de re-
dependiendo de la hormona específica secretada ceptores de somatostatina y una mayor actividad
(Tabla 3). metabólica, por lo que el estudio de imágenes

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Tabla 3. Principales síndromes asociados a TNE funcionantes y sus características clínicas

Tipo de TNE Principal hormona Principal Manifestaciones clínicas

funcionante secretada síndrome
Tumor carcinoide Serotonina Carcinoide Diarrea, bochornos, dolor abdominal, valvulopatía tricus-
pidea, obstrucción bronquial
Insulinoma Insulina Insulinoma Hipoglicemia
Gastrinoma Gastrina Zollinger-Ellison Dolor abdominal, diarrea, enfermedad péptica
Tumor productor ACTH Cushing ectópico Hiperpigmentación de piel y mucosas, hiperglicemia,
de ACTH hipertensión refractaria, hipokalemia, miopatía proximal,
inmunosupresión, tromboembolismo, equimosis fácil y
síndrome hemorragíparo
Feocromocitoma Adrenalina, Hiperadrenérgico Hipertensión, sudoración, cefalea, palidez, taquicardia
noradrenalina
VIPoma Péptido vasoactivo Verner-Morrison, Diarrea acuosa, deshidratación, hipokalemia, aclorhidria,
intestinal cólera pancreático hipercalcemia
Glucagonoma Glucagón Glucagonoma Hiperglicemia, baja de peso, diarrea, tromboembolismo,
eritema necrolítico migratorio
Somatostatinoma Somatostatina Somatostatinoma Diabetes, diarrea, esteatorrea, patología biliar, aclorhi-
dria, baja de peso

Figura 1. Imágenes seleccionadas correspondientes a un paciente de 54 años con diagnóstico de insulinoma metastásico,
hospitalizado en una Unidad de Pacientes Críticos por hipoglicemias de difícil manejo. (A) Disminución progresiva de los re-
querimientos de aporte parenteral de glucosa desde el inicio de terapia con Everolimus. (B) Corte axial de TC en fase arterial
que muestra extenso compromiso hepático secundario. (C) Disminución del compromiso hepático luego del tratamiento con
Everolimus.

funcionales de elección en estos casos es el PET-CT las graninas secretada por células neuroendocrinas
con 18FDG (Fluorodeoxiglucosa)18. en conjunto con otras hormonas y neurotransmi-
sores, cuya secreción puede persistir aún cuando la
célula neuroendocrina sufre una transformación
Biomarcadores neoplásica20. Actualmente, CgA es el biomarcador
más estudiado y con el mejor rendimiento en la
Los TNEs constituyen un espectro heterogéneo clínica21. Diversos estudios han correlacionado
de enfermedades, por lo que no existe un mar- sus niveles plasmáticos con la carga tumoral y la
cador ideal para su diagnóstico. Uno de los más sobrevida. La sensibilidad de la CgA fluctúa entre
utilizados es la CgA, una proteína de la familia de 43-100% y su especificidad entre 10-96%21, de-

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Figura 2. Imágenes seleccionadas de un paciente de 33 años que consulta por síndrome carcinoide. (A) Corte axial de TC
en fase arterial muestra una lesión hipervascular en la cola del páncreas, compatible con un tumor neuroendocrino, asociado
a múltiples lesiones hepáticas secundarias. (B) Corte axial de PET 68Ga-DOTATATE luego de haber progresado al tratamiento
con análogos de somatostatina. Se observa intensa captación del marcador a nivel hepático, dado por extenso compromiso
secundario de tumor neuroendocrino. (C) Corte axial de PET-68Ga-DOTATATE luego de haber recibido 4 dosis de tratamiento
de segunda línea con el radiofármaco 177Lu-DOTATATE. Se observa estabilidad del tamaño de las lesiones hepáticas, pero
menor intensidad de la captación del marcador, compatible con respuesta oncológica parcial. Clínicamente, este hallazgo se
correlacionó con disminución síntomas de hipersecreción hormonal y de biomarcadores como CgA y Ácido 5-HIIA.

pendiendo del origen, carga tumoral e histología. producto de degradación, el ácido 5-Hidroxiin-
Los casos de falsos positivos pueden deberse a dolacético (5-HIIA)23, cuantificable en orina, son
insuficiencia renal, fármacos como los inhibidores altamente específicos (hasta 100%) para tumores
de la bomba de protones, algunas endocrinopatías, carcinoides, y se puede relacionar con presencia
enfermedades inflamatorias y algunos tipos de de SC, sin embargo, su sensibilidad es tan solo de
cáncer no TNE, entre otros22. 35% para TNEs, llegando hasta 75% en tumores
La serotonina intraplaquetaria (SIP), y su bien diferenciados24 (Figura 3).

Figura 3. Esquema del modelo fisio-

patológico del tratamiento con aSST y
telotristat. Biomarcadores en TNEs.

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Según la sospecha clínica de funcionalidad se el tratamiento debe ser definido y realizado por
pueden medir hormonas específicas secretadas equipos multidisciplinarios, en los que participen
por el tumor, como gastrina, glucagón, insulina, especialistas en endocrinología, cirugía, radiote-
catecolaminas, metanefrinas, y cortisol, con un rapia, oncología médica, anatomía patológica,
alto rendimiento. Sin embargo, estos métodos radiología intervencionista, medicina nuclear y
son solo aplicables para el grupo minoritario de cardiología30. La elección de la terapia sistémica
TNEs funcionantes25. se basa en el grado de diferenciación, origen y
Existe además una serie de nuevos biomar- compromiso clínico; la secuencia y combinación
cadores potencialmente útiles para TNEs, inclu- en la que se realizan estos tratamientos debe ser
yendo células tumorales circulantes26, marcadores evaluada caso a caso. En algunos pacientes con
genómicos27, metabolómicos28 y análisis por TNE bien diferenciados avanzados, asintomáticos
multimarcadores29, actualmente en proceso de y sin progresión evidente, podría plantearse el
validación clínica. seguimiento (Figura 4).

Tratamientos locales
Tratamiento En TNEs localizados y localmente avanzados,
la cirugía es el tratamiento de elección, ya que
El manejo de los TNEs se orienta principal- logra altas tasas de curación en etapas precoces de
mente al control oncológico y de los síntomas la enfermedad. En TNEs pancreáticos, la sobrevida
producidos por la hipersecreción hormonal, libre de recurrencia a 5 años alcanza 100%, 70%
y varía desde la observación a la aplicación de y 53%, para estadios I, II y III de la ENETS31. La
terapias multimodales según cada paciente en quimioterapia y radioterapia tienen un rol en el
particular. Dada la complejidad y las múltiples tratamiento definitivo del CNE localizado.
alternativas terapéuticas actualmente disponibles, En pacientes con TNEs bien diferenciados

Figura 4. Algoritmo de manejo de TNEs Gastroenteropancreáticos. En el escenario de enfermedad no resecable, el tratamiento

depende fundamentalmente de los síntomas, la histología del tumor y del origen pancreático versus extrapancreático.

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con enfermedad avanzada, la cirugía citorreduc- solamente en 8% de los pacientes debido a la baja
tiva y los tratamientos dirigidos al hígado, como penetración del electrón Auger emitido por el In111
la ablación por radiofrecuencia, quimioemboli- 38
. Actualmente se utilizan radioisótopos emiso-
zación y radioterapia interna selectiva, tienen un res beta de mayor energía (Lutecio-177 (Lu177)
beneficio en casos seleccionados. El trasplante o Itrio-90 (Y90)), asociados a análogos sintéticos
hepático es una alternativa para el tratamiento de somatostatina (generalmente DOTATATE o
de metástasis hepáticas exclusivas irresecables, DOTATOC), los que se unen y se depositan en
en pacientes menores de 55 años, previa resec- células que expresan el receptor de somatostatina,
ción del tumor primario, con enfermedad esta- otorgando un efecto de radiación localizada sobre
ble 6 meses previo al trasplante, Ki 67 positivo las células tumorales (Figura 3). El estudio fase
menor a 10%, y compromiso tumoral menor a III NETTER-1 mostró una mayor SLP a 20 meses
50% del hígado32. Menos de 1% de los pacientes (62,5 vs 10,8%) y una mayor tasa de respuesta
con enfermedad avanzada son candidatos a esta (18 vs 3%) con PRRT (Lu177-DOTATATE) aso-
terapia. ciado a octreótide LAR versus octreótide LAR en
forma aislada, en pacientes con TNE intestinales
Análogos de somatostatina (aSST) avanzados, progresando tras terapia de primera
Se utilizan para el control de síntomas en TNEs línea con aSST (Figura 2B y 2C). Los análisis pre-
bien diferenciados en estadios avanzados, sin em- liminares muestran un aumento en la sobrevida
bargo, recientemente se han reconocido sus efectos global (SG), lo que deberá ser confirmado en el
antitumorales y su beneficio en sobrevida libre de análisis final. Algunos efectos adversos graves
progresión (SLP)33. El primero en desarrollarse fue como mielosupresión se presentaron en menos de
el octreótide34 que requería múltiples dosis diarias. 10% de los pacientes39. Esta terapia es particular-
Posteriormente aparecieron fórmulas de acción mente promisoria en el tratamiento de los TNEs
prolongada como el octreótide LAR35, lanreóti- bien diferenciados. Otra estrategia en desarrollo
de36 y pasireótide37. El estudio fase III PROMID, es el uso de emisores alfa unidos a análogos de
mostró una SLP significativamente mayor en el somatostatina (Pb212-Octreotate, actualmente en
grupo tratado con octeótride LAR versus placebo estudio)40.
(14,3 versus 6 meses) en TNEs bien diferenciados
de intestino medio metastásicos. Asimismo, el Terapias biológicas
estudio fase III CLARINET obtuvo una mayor Se han utilizado diferentes vías de señalización
SLP en pacientes tratados con lanreótide versus celular para lograr efectos antitumorales en TNE.
placebo (media no alcanzada versus 18 meses) Algunas de las vías utilizadas son las Tirosina
en pacientes con TNEs enteropancreáticos bien Kinasas (TK), “Mammalian Target of Rapacycin”
diferenciados no funcionantes. Algunos mecanis- (mTOR) y la del factor de crecimiento vascular
mos que podrían explicar el efecto antitumoral de endotelial (VEGF). El estudio fase III RADIANT-2
los aSST son, por un lado, la acción antimitótica concluyó que Everolimus, un inhibidor de mTOR,
directa, que induce detención del ciclo celular mejoró la SLP frente a placebo (16,4 versus 11,3
y/o apoptosis; y por otro lado, la acción indirecta meses) en TNEs bien diferenciados, funcionantes,
inhibiendo la liberación de factores de crecimiento provenientes del pulmón o enteropancreáticos
como el IGF-1, la Insulina y la Gastrina, entre tratados previamente con aSST41. Se han obte-
otros (Figura 3). En general, estos fármacos son nido resultados similares en TNEs pancreáticos
bien tolerados, aunque su uso en pacientes con (RADIANT-3)42 y TNEs intestinales no funcio-
insulinoma debe ser controlado, pues pueden nantes (RADIANT-4)43 (Figura 1). Sunitinib, un
empeorar la hipoglicemia debido a la supresión inhibidor de TK antiangiogénico demostró un
del glucagón36. aumento en SLP (11 vs 5,5 meses) y SG (92 vs
85% a 6 meses) en TNEs pancreáticos avanzados,
Radiofármacos (PRRT) bien diferenciados, en progresión44. Otros agentes
La modalidad más estudiada es la terapia con biológicos, como el inhibidor del receptor del
péptidos radiactivos dirigidos a receptores de VEGF Bevacizumab, tienen un efecto al usarse
somatostatina (PRRT). El primero que se utilizó en conjunto con otras terapias en escenarios
fue In111-Pentetreótide, con respuesta oncológica seleccionados.

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Quimioterapia citotóxica (QMT) Pronóstico

Diversos agentes citotóxicos han sido utiliza-
dos en el tratamiento de los TNEs. La estrepto- La evolución y sobrevida de los pacientes con
zocina, un alquilante aprobado por la FDA para TNEs son muy variables. Los factores demográ-
TNEs pancreáticos en el año 1982, actualmente se ficos que clásicamente se han asociado a peor
encuentra en desuso debido a sus efectos adversos. pronósticos son edad avanzada, sexo masculino,
La temozolamida es un alquilante de administra- nivel socio-económico bajo y ruralidad51. Los
ción oral que ha mostrado resultados favorables en relativos al tumor son el estadio avanzado, grado
estudios como monodroga o en combinación45,46. histológico y Ki67 positivo elevados55, tumores
Otros regímenes basados en fluoropirimidinas poco diferenciados, histología mixta con adeno-
como el 5-Fluouracilo47 o capecitabina46, en dis- carcinoma, y el origen colorrectal56 de la lesión
tintas combinaciones, han demostrado eficacia primaria. Otras variables clínicas descritas son
en TNEs digestivos. En TNEs bien diferenciados, el mal estado funcional, la presencia de SC57 y
la indicación de QMT se reserva para escenarios biomarcadores, como la CgA, plaquetas, LDH,
clínicos seleccionados: en el caso de tumores entre otros58. La SG media reportada en estudios
pancreáticos de moderado y alto grado (G2 y G3 poblacionales es de 75-112 meses4,5, con una SG
de la ENETS), y en tumores extrapancreáticos de a 5 años de entre 56,5% y 75,4%59,60. En Chile, la
alto grado (G3 de la ENETS)48, se puede utilizar SG media reportada es de 110 meses, con una SG
en pacientes con enfermedad rápidamente progre- a 5 años de 91,3% para los TNEs grado 1, 77,4%
siva, sintomática y/o voluminosa. En CNE avan- para los grados 2, y 60,1% para los grados 36. En el
zado, la QMT basada en etopósido y platinos han caso de los CNE, el estudio escandinavo NORDIC
demostrado entregar un beneficio significativo NEC reporta una SG de 15 meses en tumores con
en sobrevida49, estableciéndose como la primera Ki67 < 55%, y 10 meses para Ki67 ≥ 55%51. Estos
línea de tratamiento50. En este escenario, el índice hallazgos ponen en evidencia la importancia de la
de Ki67 ≥ 55% se relaciona con mejor respuesta a estimación de proliferación celular como marca-
QMT con platinos51. dor pronóstico en TNEs.

Otras terapias dirigidas

Existe una serie de fármacos utilizados para Conclusión
controlar los efectos de la hipersecreción hormo-
nal, sin tener una acción antineoplásica conocida. La complejidad biológica y la gran hetero-
El telotristat, de administración oral, es un inhi- geneidad que caracteriza a los TNEs, plantean
bidor de la triptófano hidroxilasa, una enzima múltiples desafíos en los ámbitos de diagnóstico,
que transforma el triptófano a serotonina, y actúa tratamiento, investigación traslacional y políticas
disminuyendo la hipersecreción de serotonina públicas en salud. Los TNEs se perfilan como un
en tumores carcinoides (Figura 3). Esta terapia modelo de enfermedad en el que cobra especial
dirigida, aprobada en 2017 por la FDA, ha demos- valor la interacción en equipos multidisciplinarios,
trado utilidad en el manejo del SC refractario52. A la integración del sistema de salud en sus distin-
su vez, los inhibidores de la bomba de protones tos niveles y la cooperación del mundo público,
(IBP), se utilizan para tratar la hipersecreción de privado y la sociedad civil.
ácido clorhídrico gástrico en el síndrome de Zo- Durante los últimos años en Chile se ha me-
llinger-Ellison secundario a gastrinoma. En el caso jorado el acceso a terapias específicas para TNEs,
de los insulinomas, puede utilizarse el diazóxido, como los análogos de somatostatina o inhibidores
un activador de canales de potasio que inhibe la de la vía mTOR, a través de protocolos de acceso
secreción de insulina, controlando los síntomas a “medicamentos de alto costo”, sin embargo,
de hipoglicemia. En el Cushing Ectópico, el uso aún hay terapias para que no se encuentran dis-
de inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal ponibles en el sistema público de salud, como los
como el etomidato53 o ketoconazol, o antagonistas radiofármacos contra receptores de somatostatina.
del receptor de glucocorticoides como la mife- Implementar sistemas que respondan de forma
pristona, también han demostrado beneficio en eficiente a las necesidades de los pacientes con
hipercortisolismos graves54. TNEs, sumado a los notables avances terapéuticos

Rev Med Chile 2021; 149: 888-898 895

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Tumores neuroendocrinos - D. Carrillo et al

en desarrollo, perimitirá generar un escenario IARC Classification of Tumours. 4th ed. Lyon: IARC
promisorio para los pacientes con este tipo de Press. 2017; 355.
neoplasias, cada vez más frecuentes en la práctica 12. Klöppel G, Rindi G, Perren A, Komminoth P, Klimstra
clínica. DS. The ENETS and AJCC/UICC TNM classifications of
the neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract
and the pancreas: a statement. Virchows Arch. 2010; 456
Referencias (6): 595-7.
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