BIOQUÍMICA DE LA NUTRICIÓN

SEDE CENTRO – TURNO NOCHE

DOCENTE: LIC. JENNY VERA CASPARY

Síndrome Metabólico
Revisión bibliográfica

Dr. Alejandro Dijkstra

(Prof Adjunto a cargo de Bioquímica Médica y de la Nutrición)
CATEDRA DE BIOQUIMICA MÉDICA, FACULTAD DE MEDICINA, USAL

2021

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 SINDROME METABOLICO (SM)
Definición:
Se denomina síndrome metabólico al conjunto de alteraciones metabólicas constituido por la obesidad
de distribución central , la disminución de las concentraciones de HDL, la elevación de los TAG, LDL
pequeñas y densas, el aumento de la presión arterial, resistencia a la insulina con o sin intolerancia a
la glucosa, estado proinflamatorio, estado protrombótico, disfunción endotelial, la enfermedad del
hígado graso no alcohólico (NAFLD), cálculos biliares por colesterol y los trastornos reproductivos
(ATPIII, 2001).
Es un estado fisiopatológico crónico y progresivo, representado por un conjunto de factores de riesgo que se
asocia a un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, diabetes y otros desórdenes
relacionados no solo durante la edad adulta, sino también en niños y adolescentes (Cornier, 2008).
Las tasas de prevalencia de obesidad en adolescentes (≥95 percentil de IMC para la edad) han aumentado
drásticamente del 15 al 37% en los últimos 30 año. Existe un riesgo del 50 al 77% de que los adolescentes
obesos se conviertan en adultos obeso. Si los padres son obesos, este riesgo puede aumentar al 80% para
los adolescentes obesos (Wang, 2020).
El síndrome metabólico se ha convertido en uno de los principales problemas de salud pública , ya que se
asocia a un incremento de 5 veces en el riesgo de desarrollar DBT tipo 2, de 2 veces de desarrollar
enfermedad cardiovascular en los próximos 5-10 años (Martínez, 2009), también aumenta de 2-4 veces
el riesgo de Stroke y 3-4 veces el riesgo de IAM.

Epidemiología:
Afecta al 35% de los hombres y al 33 % de las mujeres del mundo; el 84 % de los hombres y 78 % de las
mujeres con DBT2 tienen síndrome metabólico (Sperling, 2015).
La prevalencia aumenta a medida que aumenta la obesidad y la edad, por ejemplo en hombres con peso
normal se encuentra presente en el 7%, 30% con sobrepeso y 65% de hombres obesos; en el caso de las
mujeres los porcentajes : 9% con peso normal, 33% con sobrepeso y 56% de mujeres obesas (Kaur, 2014).

Definición:
Según ATP III (2001 modificado en el 2004): deberá reunir 3 ó más de los siguientes criterios: (Griera
Borrás, 2010)
1. Obesidad central: perímetro abdominal ≥ 102 cm en el hombre y ≥ 88 cm en la mujer.
2. TAG  150 mg/dl
3. HDL <40 mg/dl en el hombre y <50 mg/dl en la mujer .
4. Hipertensión Arterial: 130/85 mmHg.
5. Glucemia en ayunas >100 mg/dl

Los criterios para el diagnóstico de síndrome metabólico según las recomendaciones del consenso de
armonización son : (Alberti, 2009)
▪ Obesidad abdominal: perímetro abdominal o circunferencia de cintura (según población) mayor o
igual a 94 cm en varones y 88 cm en mujeres (valores sugeridos por la LADA-Asociación
Latinoamericana de Diabetes) (pero para sudamericanos según la Federación Internacional de
Diabetes- IDF sería mayor o igual a 90 cm en varones y mayor o igual a 80 en mujeres).

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 ▪ Triglicéridos altos: mayor o igual a 150 mg/dl (o en tratamiento hipolipemiante específico).
▪ Colesterol HDL bajo: menor de 40 mg/dl en hombres o menor de 50 mg/dl en mujeres (o en
tratamiento con efecto sobre el HDL).
▪ Presión arterial elevada: presión arterial sistólica (PAS) mayor o igual a 130 mmHg y/o PAD mayor o
igual a 85 mmHg (o en tratamiento farmacológico).
▪ Alteración en la regulación de glucosa: mayor o igual a 100mg/dl (o en tratamiento hipoglucemiante)
El diagnóstico de síndrome metabólico se realiza si se cumplen 3 o más de los 5 criterios.

Trabajos recientes han reportado que el índice TYG= [ln(TAG x Glucosa)]/2 con un valor de corte >4.5
emerge como una alternativa en la práctica clínica con bajo costo para detectar insulino resistencia con
una sensibilidad del 82.6% y una especificidad del 82.1% (Salazar, 2018; Hameed, 2019).

Fisiopatología: conceptos generales

Aunque la etiología exacta del síndrome metabólico no se comprende por completo, la resistencia a la insulina
se considera un factor clave para el desarrollo del síndrome metabólico y participa en gran medida en la
patogenia de los componentes metabólicos individuales del síndrome. Las condiciones en el útero y en la
primera infancia podrían predisponer a un niño a trastornos metabólicos como obesidad, resistencia a la
insulina, hipertensión, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes tipo 2, NAFLD, NASH, enfermedades
cardiovasculares y síndrome metabólico. Además, se ha descubierto que la urbanización, el consumo
excesivo de nutrientes, la dieta poco saludable y el estilo de vida sedentario son los principales contribuyentes
a tales trastornos (Wang, 2020)
Diversos mecanismos fisiopatológicos con la participación de factores genéticos y ambientales explican el
desarrollo de la resistencia a la insulina (IR).
La resistencia a la insulina es un estado fisiopatológico relacionado con la disminución de la respuesta de
los tejidos periféricos a la acción de la insulina, la Hiperinsulinemia y el aumento de los niveles de glucosa en
sangre causados por el aumento de la salida de glucosa hepática.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2016 más de 1.900 millones de personas mayores de
18 años tenían sobrepeso y unos 600 millones eran obesas.
Actualmente, la hipótesis principal que explica la probabilidad de aparición de la resistencia a la insulina
asigna un papel fundamental de la acumulación de lípidos en adipocitos o tejido no adiposo (músculo, hígado)
y el desarrollo local de inflamación crónica causada por la hipertrofia de los adipocitos (Sokolowska, 2019).
Respecto a la fisiopatología del SM, la resistencia a insulina ha sido considerada como base del
desarrollo del conjunto de anormalidades que lo conforman, sugiriendo a la obesidad abdominal como
responsable del desarrollo de la insulino resistencia (Carrasco, 2013).
La resistencia a la insulina se produce en casi el 20-25% de la población y se define como una
disminución de la respuesta de los tejidos periféricos a la acción de la insulina. En esta etapa, los
islotes pancreáticos aún no están dañados y responden a niveles elevados de glucosa en sangre por
sobresecreción de insulina. Por otro lado, como consecuencia del mantenimiento continuo de altas
concentraciones de insulina, los tejidos periféricos se están volviendo resistentes a esta hormona. La
resistencia a la insulina y el aumento de peso son factores que contribuyen a accidentes cerebrovasculares,
enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), asma, cáncer, síndrome de ovario poliquístico,
enfermedad de Alzheimer, hipertensión o aterosclerosis. (Sokolowska, 2019).
Las adipoquinas producidas por el tejido adiposo abdominal actuarían directa o indirectamente en el
desarrollo de los componentes del síndrome.
Esta grasa visceral implica la formación en el tejido graso de sustancias químicas llamadas adipoquinas, que
favorecen estados proinflamatorios y protrombóticos, que a su vez van a conducir o contribuir al desarrollo
de insulino resistencia, hiperinsulinemia, dislipemia, hipertensión, alteración en la fibrinólisis y
disfunción endotelial.

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Una adipoquina en particular, la adiponectina, a diferencia del resto, se encuentra disminuida en esta
situación, siendo dicha condición asociada a un incremento del nivel de triglicéridos, disminución de HDL,
elevación de apoliproteína B y presencia de partículas pequeñas y densas de LDL, contribuyendo al estado
aterotrombótico que representa el perfil inflamatorio de la adiposidad visceral.
En la obesidad, el tejido adiposo crece excesivamente (hipertrofia) y el número de adipocitos aumenta
(hiperplasia). La distribución del tejido graso también es muy significativa. El tejido adiposo visceral, en
comparación con el subcutáneo, es menos sensible a la acción antilipolítica de la insulina y, por lo tanto, libera
más AGL. La hipertrofia contribuye a la hipoxia de los adipocitos, que activa el gen HIF-1, conduce al estrés
celular, modula la población de células inmunitarias (es decir, macrófagos), activa la muerte de las células, y a
las quinasas inducidas por el estrés (JNK, PKC) y el factor de transcripción NF-B. Además, NFkB en
adipocitos aumenta la expresión de genes que codifican citoquinas proinflamatorias, adipoquinas y un
quimioatractante como el MCP-1, lo que conduce al reclutamiento de monocitos al tejido adiposo donde se
diferencian en macrófagos y más citoquinas proinflamatorias secretas. Por lo tanto, una alteración significativa
de la transmisión de la señal celular de insulina puede ocurrir en los adipocitos, resultando en última instancia
en una enorme lipólisis del tejido adiposo, muerte celular, y resistencia sistémica a la insulina. (Sokolowska,
2019).
Está claro entonces que el síndrome metabólico no se trata de una simple definición, sino de un conjunto de
anormalidades relacionadas que, por una combinación de factores genéticos y factores de riesgo como
alteración de estilo de vida (la sobrealimentación y la inactividad o disminución de actividad física), favorecen
el desarrollo de las alteraciones fisiológicas asociadas con el síndrome.
Otros factores de riesgo son: historia familiar, tabaquismo, edad avanzada, estatus socioeconómico bajo,
postmenopausia, el consumo de bebidas azucaradas, el consumo excesivo de alcohol, uso de televisión o
computadora en forma excesiva, consumo de fármacos como retrovirales y de algunas drogas antipsicóticas
como la clozapina (McCracken, 2018), enfermedades de la piel, y de ellas con una fuerte asociación la
psoriasis, en la cual del 20-50% de los pacientes tienen síndrome metabólico (Steele, 2019).
El exceso de ácidos grasos se almacena en adipocitos para apoyar la energía durante los períodos de ayuno.
Después de exceder la capacidad amortiguadora del tejido adiposo, los lípidos neutros se acumulan en tejidos
como el hígado, el corazón, el páncreas y el músculo esquelético, induciendo disfunción orgánica llamada
lipotoxicidad. Esta anomalía aumenta la probabilidad de la aparición de dos alteraciones responsables de la
hiperglucemia persistente observada en T2DM como la disminución progresiva de la función y la masa de
células pancreáticas β (Sokolowska, 2019).
El tejido muscular se ajusta tratando de aumentar el aclaramiento de los ácidos grasos libres (AGL) de la
circulación y los lípidos comienzan a acumularse en el músculo esquelético.
Es probable que una absorción significativa de (AGL) por el músculo puede ser el resultado de una mayor
expresión de ARNm para el transportador CD36/FAT y la Acil-CoA sintetasa.
Los ácidos grasos de cadena corta, al igual que la glucosa, mejoran la secreción de insulina, mientras que la
exposición crónica de islotes pancreáticos a altas concentraciones de AGL conduce a la desensibilización e
inhibición de la liberación de insulina, así como a una menor expresión génica de insulina (Sokolowska, 2019).
Los resultados de estudios dietéticos, epidemiológicos y en animales muestran claramente que el consumo de
grasas saturadas disminuye la sensibilidad a la insulina. Entre las grasas saturadas, el palmitato es
notablemente dañino, como así también la acumulación de la ceramida, que perjudica la activación y
señalización dependientes de la insulina. (Sokolowska, 2019).

Cuantificación de la insulinoresistencia:
El método más utilizado es el cálculo del índice HOMA (modelo homeostático para la resistencia insulínica) y
se calcula con la siguiente fórmula:
HOMA= glucemia de ayuno (mg/dl) X Insulinemia basal (uU/ml) /405, un valor mayor a 2.5 es compatible con
IR (Carrasco, 2013).

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Factores patogénicos de la IR:
1-La inflamación: la obesidad ha sido asociada a un estado inflamatorio crónico, caracterizado por una
infiltración de macrófagos en el tejido adiposo (TA) que secretan mediadores inflamatorios. Los
macrófagos, junto con los adipocitos hipertrofiados, producen en cantidad importante una serie de citoquinas
que vendrían a consolidar la inflamación y a inducir cambios metabólicos adversos, en particular resistencia a
la insulina, actuando sobre el propio tejido adiposo o a distancia.
En respuesta a una señal externa pro inflamatoria, por ejemplo el TNF α (producido por los macrófagos) , la
proteína IKK induce la degradación de IkB (inhibidor del factor de transcripción NFkB), dejando libre a NFkB
para migrar al núcleo, y causa la expresión de mediadores inflamatorios adicionales como TNF α, IL-1, IL-6 y
la de enzimas como la COX-2 (Sears, 2015).
Sin embargo la proteína IKK también fosforila a IRS1 en residuos serina, como consecuencia, hay una
inhibición de la transducción de la señal mediada por la insulina, lo que determina una menor translocación de
GLUT4, disminuyendo así la captación de la glucosa sanguínea. (Carrasco, 2013).
Como respuesta compensatoria, ocurre una hipersecreción de insulina, lo cual explica la
hiperinsulinemia de los pacientes con IR.
Además el TNF alfa secretado por los macrófagos que infiltran el TA producen otros efectos: (Bhargava, 2012)
1. Inhibe la actividad tirosín Kinasa del receptor de insulina e induce la fosforilación de residuos serina en
IRS-I.
2. Estimula la Lipólisis en el tejido adiposo, incrementando la concentración plasmática de AGL los
cuales contribuyen a generar resistencia a la insulina.
3. Disminuye la expresión de varias proteínas implicadas en la vía del receptor de insulina, como IRS-I,
GLUT 4, PPARγ y adiponectina.
4. Estimula la producción de leptina, la cual reduce la secreción pancreática de insulina y promueve la
resistencia a la misma.
5. Estimula la producción y expresión de MCP-1, lo que incrementa el reclutamiento de macrófagos
dentro del tejido adiposo aumentando el proceso inflamatorio y gatillando la resistencia a la insulina.
6. Estimula NFkB, la producción de angiotensina II, la producción de ROS y aumenta la proliferación de
las CMLV.

2-Los lípidos: se ha demostrado que los DAG son capaces de influenciar la actividad de proteínas como es
el caso de la PKCθ, esta enzima posee actividad de serín-quinasa, es decir, fosforila residuos de serina, uno
de sus sustratos es IRS-1, lo cual determina una atenuación de la actividad de la señalización inducida por la
insulina, de manera análoga a lo que ocurre en una condición pro inflamatoria.
Los ácidos grasos libres circulantes (AGL) que están aumentados en la IR, constituyen un estímulo
proinflamatorio, dada su capacidad de unirse a receptores de membrana TLR-4 (Toll-like receptors), presentes
en macrófagos y adipocitos, lo que activa al NFkB con la consiguiente activación de citoquinas pro
inflamatorias (Carrasco, 2013).
Las ceramidas son importantes lípidos bioactivos pertenecientes a la familia esfingolípidos producidas a partir
de ácidos grasos y esfingosina. Las ceramidas en las membranas biológicas son parte de los microdominios
de membrana, conocidos como balsas de lípidos, que estabilizan la estructura de la membrana celular y
modulan la distribución de receptores y moléculas de señalización. Además, las ceramidas afectan las vías de
señalización celular que median el crecimiento, la proliferación, la motilidad, la adhesión, la diferenciación, la
senescencia, la detención del crecimiento, la apoptosis. Estos compuestos regulan la actividad de muchas
enzimas como las quinasas o fosfatasas, pero también pueden alterar la actividad de los factores de
transcripción. (Sokolowska, 2019).
Hay mucha evidencia que implica que una prolongada exposición de la célula beta pancreática a los AGL
tiene efectos tóxicos sobre la misma (Rochlani, 2017); las ceramidas, juegan también un rol central en la
IR (Galadari,2013) interfiriendo en el mecanismo de señalización de la insulina por distintos mecanismos:
1- Activa a kinasas, entre ellas JNK, IKK, PKC, que fosforilan a IRS-1 en residuos serina.
2- Inhibe la actividad de PI3K.
3- Inhibe Akt estimulando su defosforilación y bloqueando su translocación a la membrana

3-Las especies reactivas del Oxígeno-radicales libres (ROS): consecuentemente a la lipotoxicidad y la

alteración de la función mitocondrial (Mendrick, 2018), se produce un incremento de los ROS que
causan insulino resistencia, ya que un desbalance entre los agentes oxidantes y las defensas antioxidantes

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conduce a una activación de las vías del estrés tales como la activación de algunas kinasas, entre ellas
JNK, PKC, IKK, todas ellas corresponden a la familia de las serina/treonina kinasas que inhiben
directamente la señalización de la insulina, fosforilando residuos serina de IRS-1, disminuyendo la
fosforilación de residuos tirosina de IRS-1 e inhibiendo la fosforilación de Akt, además los ROS alteran la
función mitocondrial, lo que conduce a la acumulación de ácidos grasos, creando de esta forma un círculo
vicioso de lipotoxicidad e insulino resistencia. Por otro lado la activación de IKK conduce a la translocación de
NFkB al núcleo, con la consecuente expresión de citoquinas proinflamatorias tales como el TNFα, e IL-6,
MCP-1 entre otras (Gamas, 2015). El estrés oxidativo tiene múltiples efectos deletéreos en el metabolismo
celular; por ejemplo en la célula beta reduce la transcripción y traducción para la síntesis de insulina,
inician un proceso inflamatorio y promueven la apoptosis (Hasnain, 2016) que progresivamente y en un
entorno de hiperglucemia + hiperlipidemia (glucolipotoxicidad) + respuesta inflamatoria crónica y obesidad
desencadenará una diabetes tipo 2.

4-Deficiencias de micronutrientes:
Vitamina D y resistencia a la insulina: la vitamina D participa no sólo en la función de las células β
pancreáticas, sino también en los tejidos que responden a la insulina, incluidos el tejido adiposo, el hígado y el
músculo esquelético.
Los resultados de varios estudios han demostrado que la vitamina D aumenta la sensibilidad a la insulina,
lo que podría estar mediada por la unión de la vitamina D al VDR, la inducción de la expresión de los
receptores de insulina en los tejidos diana, así como la activación de PPAR-δ. El receptor delta activado por
proliferador de peroxisomas (PPAR-δ) es un factor de transcripción involucrado en el metabolismo y
movilización de ácidos grasos en el tejido adiposo y músculo esquelético. (Szymczak-Pajor, 2019)
La activación de PPAR-δ mediada por 1,25 (OH) 2 D 3 disminuye la resistencia a la insulina inducida por
FFA en el músculo esquelético. La acción de la vitamina D en la reducción de la resistencia a la insulina en el
músculo esquelético también está asociada con la regulación del nivel de Ca 2+ intracelular. El aumento de
la concentración de Ca 2+ mejora la translocación de GLUT4 a la membrana celular en las células musculares
y la captación de glucosa. (Szymczak-Pajor, 2019)
En las células que responden a la insulina, la vitamina D interactúa con VDR, que a su vez se une a RXR. El
complejo -VDR-RXR se une a VDRE en el promotor del gen del receptor de insulina humana. Como resultado,
se mejora la activación transcripcional del gen del receptor de insulina y aumenta el número de
receptores. La expresión elevada del gen del receptor de insulina mantiene la vía de señalización adecuada
de la insulina. Estos datos confirman que la deficiencia de vitamina D parece estar involucrada en la aparición
de resistencia a la insulina debido a la expresión negativa del receptor de insulina. (Szymczak-Pajor, 2019)
La deficiencia de vitamina D también está relacionada con niveles elevados de PTH. La PTH puede provocar
resistencia a la insulina al disminuir el número de GLUT4 en las membranas celulares, disminuyendo así
la captación de glucosa. Por tanto, la PTH promueve la resistencia a la insulina mediante la reducción de la
captación de glucosa en el tejido adiposo y el músculo.
La vitamina D también puede afectar la resistencia a la insulina indirectamente a través de la inhibición del
sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), la angiotensina II induce la generación de ROS a
través de NADPH que activa NF-κB, que a su vez desencadena la resistencia a la insulina en el músculo
esquelético. (Szymczak-Pajor, 2019)
Se encontró que la vitamina D ejerce un efecto estimulante de la activación de la AMPK hepática, la cual
se caracteriza por acciones antidiabéticas que incluyen la atenuación de la gluconeogénesis y la lipogénesis y
la promoción de la glucólisis y la oxidación de lípidos. (Szymczak-Pajor, 2019)
También se demostró que la deficiencia de vitamina D está relacionada con la disminución de la respiración
mitocondrial, lo que provoca una disminución de la bioenergética mitocondrial tras la alteración de la
fosforilación oxidativa mitocondrial, disminuyendo la formación de ATP y aumentando la producción de ROS
(la vitamina D a través del VDR en el núcleo conduce a un aumento de la expresión de numerosos
componentes implicados en la función mitocondrial). (Szymczak-Pajor, 2019)
Se ha documentado que la vitamina D reprime la transcripción de la NADPH oxidasa (NOX) que produce
ROS, mientras que induce la transcripción de la superóxido dismutasa (SOD) que es responsable de
convertir el superóxido en peróxido de hidrógeno. Además, la vitamina D eleva la producción de glutatión
(GSH), de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y glutatión reductasa (Szymczak-Pajor, 2019).

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Deficiencia de micronutrientes y resistencia a la insulina: la evidencia indica que las deficiencias en los
micronutrientes asociados con la actividad de la insulina (como cromo, manganeso, magnesio, y hierro) o
cofactores de enzimas antioxidantes (como vitamina A, cobre, zinc y manganeso) podrían afectar varios
procesos fisiológicos que conducen a una cascada de alteraciones metabólicas y bioquímicas como apoptosis
de células B, pérdida de masa de células de los islotes, tirosina quinasa defectuosa actividad, estrés oxidativo,
disfunción de las células β pancreáticas, reducción de la masa corporal magra, mecanismo de señalización de
la insulina defectuoso, actividad elevada de la proteína quinasa C y exceso de calcio intracelular. (Ekpenyong
C, 2018).
El Mg es un cofactor esencial en todas las reacciones de transferencia de ATP y desempeña un papel
fundamental en la fosforilación del receptor de insulina, es un cofactor de muchas enzimas implicadas en
el metabolismo de la glucosa, especialmente aquellas que utilizan enlaces fosfato de alta energía. Otros
estudios revelaron que una disminución en el [Mg 2+ ] se asocia con la atenuación de la capacidad de la
insulina para estimular la captación de glucosa en tejidos sensibles a la insulina, como las células adiposas y
los tejidos del músculo esquelético. (Ekpenyong C, 2018).
El Mn actúa como cofactor para varios sistemas enzimáticos y es un componente clave del complejo
manganeso-superóxido-dismutasa (MnSOD) que se localiza en la matriz mitocondrial. Los mecanismos
a través de los cuales el Mn mejora la sensibilidad a la insulina incluyen la mejora de la secreción de insulina,
la disminución de la peroxidación de lípidos y la mejora de la función mitocondrial. (Ekpenyong C, 2018).
La activación de la actividad quinasa del receptor de insulina por Cr y la inhibición de la tirosina fosfatasa del
receptor de insulina son responsables del aumento de la fosforilación del receptor de insulina, que se asocia
con una mayor sensibilidad a la insulina. (Ekpenyong C, 2018).
Los estudios tanto en humanos como en animales de experimentación indican que la ingesta adecuada de
Se protege contra la IR y la diabetes mellitus tipo 2. Por el contrario, el estado corporal bajo de Se se
asocia con atrofia del páncreas, oxidación alterada de glucosa estimulada por insulina en los adipocitos,
disminución de la función de las células de los islotes, baja reserva secretora de insulina y bajo sistema de
captación de radicales libres. También hay anomalías asociadas en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
(Ekpenyong C, 2018).
El Zn juega un papel clave en la síntesis, secreción y acción de la insulina, media su efecto mimético de
la insulina en parte a través de la inhibición de las proteínas tirosina fosfatasas del receptor de insulina, lo que
aumenta la fosforilación neta del receptor de insulina y activa la cascada de señalización. (Ekpenyong C,
2018).
Se ha informado que la deficiencia de vitamina A causa cambios histomorfológicos y bioquímicos
marcados en el páncreas, que incluyen apoptosis significativa de células β, pérdida de masa de células β,
proliferación de células α productoras de glucagón y reducción de los niveles de insulina basal. (Ekpenyong
C, 2018).
El ácido fólico es una fuente de un grupo de carbono para la metilación del ácido desoxirribonucleico e
implica el metabolismo de la homocisteína a metionina. La deficiencia de folato provoca
hiperhomocisteinemia que tiene una relación inversa con la RI y la DM2. La inducción de
hiperhomocisteinemia es el mecanismo fisiopatológico postulado subyacente a la IR y la DM2 inducidas por la
deficiencia de folato. La homocisteína se sabe que causa IR al inhibir la fosforilación de tirosina estimulada por
insulina de la subunidad β del receptor de insulina. (Ekpenyong C, 2018).
La biotina regula la transcripción del receptor de insulina y mejora la función de las células β, se cree
que la deficiencia de biotina promueve mecanismos hiperglucémicos como el aumento de la concentración de
glucagón y la disminución de la sensibilidad a la insulina. (Ekpenyong C, 2018).
La tiamina como micronutriente esencial actúa como cofactor de varias enzimas involucradas en el
metabolismo de la glucosa y los aminoácidos.
Aún se necesitan más estudios para evaluar el efecto de las características individuales y la duración de la
suplementación sobre la relación entre la vitamina C y la RI. Sin embargo, la ingesta de una dieta equilibrada
puede representar una estrategia factible para modificar la heterogeneidad entre los estudios.
En varios de los estudios que muestran una correlación directa entre la suplementación con vitamina E y la
mejora en la sensibilidad a la insulina, se encontró que la vitamina E exhibe efectos tanto antioxidantes
como no antioxidantes. Por ejemplo, La vitamina E mantiene la sensibilidad celular a la insulina inhibiendo la
activación de la proteína quinasa C, que se sabe que disminuye la sensibilidad del receptor de insulina.
(Ekpenyong C, 2018).

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Analizaremos a continuación la intervención de los distintos órganos y tejidos en el SM:
a) Hipotálamo: en él se encuentran núcleos (núcleo arcuato) que controlan la ingesta y el consumo de la
energía, e integra señales provenientes de distintos órganos y tejidos, ya que posee receptores por
ejemplo para leptina e insulina, que le permite regular la ingesta de alimentos. Pero el exceso de
calorías o de grasas saturadas, uniéndose a los TLR-4 (presentes en la microglía) causan
inflamación en el hipotálamo lo que conduce a la resistencia a la insulina y a la leptina, generando
aumento del apetito (Gregor, 2011).
El aumento de los AGL, sobretodo ácido palmítico, uniéndose a un transportador llamado
CD36/FATP-1, conduce a la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, produciendo un aumento
de cortisol que genera más IR (Sears, 2015), El cortisol también genera redistribución central de
la adiposidad e incrementa la lipólisis y la Gluconeogénesis hepática, se asocia además con
hipertensión debido a un incremento en la respuesta vasoconstrictora, a una mayor
concentración de Endotelina 1 y a una disminución en la producción de NO, también se asocia
a un aumento de TAG, disminución de HDL, (Anagnostis, 2009).
Por otro lado el hipotálamo posee receptores para ácidos grasos omega 3 como el EPA y DHA
(GPR120), que generan una disminución de la inflamación (Sears, 2015).

b) Tejido adiposo: la obesidad es la mayor determinante de la resistencia a la insulina. El adipocito

es el principal tipo celular que lo compone y su tamaño está regulado por múltiples mecanismos, entre
ellos la lipogénesis y la lipólisis; puede expandir su volumen hasta 1000 veces; el adipocito
hipertrófico tiene una mayor tasa lipolítica, y al estar presente la IR (recordemos que la insulina
tiene efectos antilipolíticos) lo cual condiciona una mayor liberación de AGL, por lo tanto mayor
riesgo de acumulación ectópica de lípidos generando lipotoxicidad en músculo esquelético, corazón,
e hígado (hígado graso no alcohólico NAFLD). Por otra parte los adipocitos de gran tamaño poseen
una mayor síntesis y liberación de adipoquinas, que pueden deteriorar el metabolismo lipídico y
glucídico, tener efectos pro inflamatorios o pro trombóticos, como la leptina, resistina,
angiotensina, IL-6, PAI-1, etc.(Srikanthan, 2016), paralelamente, estos adipocitos de gran tamaño
secretan menor cantidad de adiponectina, una adipoquina con efectos antagónicos a los
descritos: incrementa la oxidación de AG en hígado y músculo esquelético vía activación de AMPK y
de la inducción de PPAR-α, además decrece la actividad de enzimas implicadas en la síntesis de
AG como son la acetil CoA carboxilasa y la AG sintasa (Carrasco, 2013), tanto el TNF α como la IL-6
inhiben la secreción de adiponectina. Se ha encontrado una correlación positiva entre el número de
componentes del SM y la concentración de leptina; mientras tanto la correlación fue negativa
con la concentración de adiponectina (Srikanthan, 2016).
Producto de este ambiente pro inflamatorio, e hipóxico por la sobre expansión de los adipocitos, el TA
es infiltrado por macrófagos, que a su vez secretan moléculas pro inflamatorias, como el TNF α,
citoquina inflamatoria, que promueve la síntesis de TAG en hígado, la sobreproducción de Apo B100,
inhibe la LPL, estimula la LHS, reduce la expresión de Apo A1, incrementa LDL, promueve la captación
de LDL por los receptores basureros e inhibe la captación de colesterol mediada por ABCA-1) (Jung,
2014).
Todo lo mencionado sustenta la observación de que el tamaño del adipocito abdominal se
relaciona de manera directa con la IR y con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.
En un individuo delgado aproximadamente el 10% del TA son macrófagos en estado M2 (anti
inflamatorio), en cambio en el paciente obeso más del 50% pueden ser macrófagos M1 (pro
inflamatorio) (Sears, 2015).

8
 El TA secreta leptina en proporción directa al incremento de la obesidad, la leptina tiene varias
funciones, entre ellas generar saciedad en el hipotálamo, pero en los pacientes obesos que tienen
hiperleptinemia presentan resistencia a la misma.
Por otro lado la leptina aumenta la presión arterial activando al sistema nervioso simpático (SNS),
hecho que se relaciona con la hipertensión observada en los pacientes obesos (Kaur, 2014).
La interacción leptina e inflamación es bidireccional: las citoquinas proinflamatorias incrementan la
síntesis y secreción de leptina, y esta última contribuye a mantener un estado de inflamación crónica
en la obesidad (Jung, 2014).
El TA también es capaz de sintetizar angiotensinógeno y angiotensina II, lo que relaciona al exceso
de peso con la hipertensión arterial, además la hiperinsulinemia presente en el SM está implicada en el
aumento en la reabsorción distal de Na; al igual que la hiperleptinemia, la hiperinsulinemia genera un
incremento en la actividad del SNS favoreciendo la hipertensión (Manrique, 2009).La Angiotensina II
aparte de su conocido efecto de estimula en la glándula suprarrenal la síntesis de aldosterona,
tiene otros efectos menos conocidos pero muy importantes que la implican en el mecanismo de la
IR y sus repercusiones en el SM: activa NADPH oxidasa, induce MCP-I, VCAM, TNF alfa, IL-6, reduce
la actividad del NO, crecimiento y migración de CMLV, estimula síntesis de PAI 1, aumenta la
agregación y adhesividad plaquetaria.
El TA produce un reactante de fase aguda Amiloide A sérico (SAA), que estimula la lipólisis, a la
síntesis de TNFα y a IL-6, altera la función de HDL y facilita su degradación (Singla, 2010).
Los adipocitos (junto con las células endoteliales, fibroblastos, células inmune) también sintetizan PAI-
1, un inhibidor de la fibrinólisis, que está aumentado en los pacientes obesos y con resistencia a la
insulina, también regula la expresión de factores inflamatorios, tales como IL-8, LTB4, y la migración
de los monocitos (Jung, 2014).

c) Hígado: la insulina es necesaria para la síntesis de lípidos hepáticos. Por tanto, se podría plantear la
hipótesis de que la resistencia a la insulina hepática disminuiría la síntesis de triglicéridos hepáticos y,
por tanto, los triglicéridos plasmáticos. Por el contrario, los triglicéridos hepáticos y plasmáticos
aumentan en el síndrome metabólico. Para resolver esta paradoja, los investigadores han propuesto
que puede haber resistencia a la insulina selectiva de la vía. Esto sugeriría que existen distintas vías
de señalización sensibles a la insulina que modulan de forma independiente el metabolismo de la
glucosa y los lípidos.
Con la resistencia selectiva a la insulina, la insulina no logra suprimir adecuadamente la producción
de glucosa hepática o aumentar la captación de glucosa hepática y, sin embargo, aumenta o al menos
mantiene la lipogénesis hepática (Otero, 2014), la acumulación de TAG trae como consecuencia la
infiltración de grasa en el hígado, que es la enfermedad del hígado graso no alcohólica (EGHNA),
que está presente en un 30% de la población adulta y 10% de los niños de los EEUU y en un 90% de
los diabéticos tipo 2 norteamericanos. El 70% de los pacientes no muestran anormalidades de
laboratorio, se puede encontrar un aumento de ALAT y en menor grado de ASAT, también pueden
estar aumentadas la fosfatasa alcalina y la γGT, la mayoría de los pacientes son asintomáticos, en los
que se presentan síntomas no son específicos y no guardan correlación con la severidad de la
enfermedad: fatiga, malestar, dolor en el cuadrante superior derecho, se puede encontrar
hepatomegalia en el examen físico.
Entre los factores de riesgo para EGHNA figuran, la obesidad, la DM tipo2 y la hiperlipemia, la
coincidencia de más de un factor de riesgo parece aumentar la gravedad de EGHNA.
9
Esta enfermedad abarca un espectro anatomopatológico de condiciones que van desde la simple
acumulación de TAG hepáticos (esteatosis simple) a la esteatosis con inflamación (esteatohepatitis),
cirrosis e incluso Hepatocarcinoma (Berlanga, 2016).
El deterioro en la señalización de la insulina en el tejido adiposo provoca un aumento de la
lipólisis, generando así un flujo de AG hacia el hígado con el consiguiente aumento de la
lipogénesis y acumulación de TAG en este órgano. Aproximadamente el 60% de los AG que
participan en el acúmulo de TAG hepáticos en la EGHNA proceden de la lipólisis del TA, el 15%
proviene de la dieta (ingesta excesiva de grasas e hidratos de carbono) y el 25% restante proceden del
incremento de la lipogénesis de novo (Berlanga, 2016).
Debido a que el hígado es el lugar de síntesis de las lipoproteínas, en la IR a nivel hepático se produce
un aumento en la producción de VLDL y una disminución de las HDL, por lo cual el índice TAG/HDL
>3.0 es un buen indicador de IR y de la presencia de LDL pequeñas y densas (Sears,
2015).También se ha observado una disminución en el aclaramiento plasmático de las LDL y VLDL,
asociado a un aumento en la síntesis de la Apoproteína B (Rask-Madsen, 2012), por eso el cociente
LDL/Apo B <1.3 es sugerente de la presencia de LDL pequeñas y densas.
También se observó que el contenido de DAG hepático es el mejor predictor de IR en obesos, ya que
los DAG activan a la PKCε, que está altamente expresada en el hígado y que se asocia con
reducción en la fosforilación del receptor de insulina (Berlanga, 2016).
La dislipemia característica de este síndrome es un aumento de triglicéridos y de VLDL, una
reducción de HDL y la presencia de LDL pequeñas y densas.
La insulina también aumenta los niveles de HMGCoA reductasa , y puede contribuir al aumento
de colesterol visto frecuentemente en el hiperinsulinismo.
En el tejido adiposo y en el músculo se produce un descenso de la actividad de la LPL, por lo que
no se aclaran los TAG de las VLDL y favorece la acumulación de IDL y LDL, la vida media de
dichas partículas se alarga, favoreciendo su exposición a la CETP.
Los TAG de las VLDL se intercambian con ésteres de colesterol en las HDL por acción de la CETP y la
mayoría de dichos ésteres vuelve al hígado en forma de remanentes , una vez que se hidrolizan las
VLDL por la LPL.
Las HDL pequeñas son aclaradas de la circulación con mayor facilidad que sus homólogas, lo que
resulta en disminución de HDL y de la apo A1.
Las LDL pequeñas y densas también son más aterogénicas por ser más tóxicas, por su mayor
capacidad de penetración en la íntima y buena adherencia a los Glicosaminoglicanos y por su mayor
susceptibilidad a la oxidación y su unión selectiva a los receptores basureros de los macrófagos.
Recordemos que la insulina suprime la Gluconeogénesis y la Glucogenolisis en el hígado y que por lo
tanto la IR a nivel hepático es la mayor causa de hiperglucemia en el síndrome metabólico.
Las tasas inapropiadamente altas de producción de glucosa hepática en presencia de hiperinsulinemia
se asocian con un aumento de la gluconeogénesis y glucogenólisis, con una mayor contribución
de la gluconeogénesis a la producción de glucosa.
Recientes evidencias sugieren que la EHGNA es un factor de riesgo independiente de los factores
de riesgo tradicionales para enfermedad cardiovascular (ECV), enfermedad cerebrovascular y
enfermedad vascular periférica (Hye Jin Yoo, 2015), una de las posibles asociaciones es a través de
las sustancias proaterogénicas y proinflamatorias liberadas por el hígado como son PCR, fibrinógeno
y PAI-1, por otro lado las hepatokinas secretadas por el hígado que afectan directamente al
metabolismo de la glucosa y de los lípidos como es el caso de la Fetuina A que actúa como inhibidor
de la actividad tirosín kinasa del receptor de insulina en el hígado y en el músculo causando inhibición
de la autofosforilación del receptor de insulina y reduce la expresión de adiponectina causando
insulinorresistencia, además aumenta la expresión de IL6 e IL8, MCP1 y PAI-1 en los adipocitos
perivasculares.
Varios trabajos han reportado niveles aumentados de Fetuina A (una citoquina producida por el
hígado) en obesidad y desórdenes relacionados como DBT tipo 2, HGNA y síndrome metabólico
(Sindhu S, 2016), las altas concentraciones de AG saturados en la dieta a través de la activación de
NFkB y los altos niveles de glucemia inducen la síntesis hepática de Fetuina A.
Otras hepatoquinas que podrían intervenir son la Selenoproteína P que está asociada negativamente
con los niveles de adiponectina en la DBT 2, y el factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) el cual
tendría un efecto protector en la aterosclerosis aumentando el eflujo de colesterol induciendo al

10
 receptor LXR que media la expresión de ABCA1 y G1 y mejorando la resistencia a la insulina
(Lebensztejn, 2016).

d) Músculo esquelético: en una persona sana aproximadamente el 80% de la glucosa que ingresa al
organismo es metabolizada por el músculo, proceso que es estimulado por la insulina, en cambio en
la IR la señalización por insulina se ve alterada y disminuye la expresión de GLUT4 y por lo tanto
disminuye la entrada de la glucosa al músculo (Cornier, 2008), esto es generado por el depósito de
TAG intramiocelulares (IMTG) (Hoeks, 2012), asociado a la presencia de moléculas como ceramida,
DAG, PKCƟ y PKC δ, que conduce a la activación de NFkB, interfiriendo en la señalización de la
insulina (Gastaldelli, 2010). También se ha observado un número disminuido de mitocondrias,
anormalidades morfológicas y funcionales de las mismas (Kim, 2008), que contribuye a la
acumulación de metabolitos lipídicos que alteran la señalización de la insulina (Gamas, 2015).
Macrófagos inflamatorios M1 activados procedentes del tejido adiposo pueden infiltrar el músculo
esquelético y causar IR de una manera similar a lo que ocurre en el TA (Berlanga, 2016).
La IR en el músculo esquelético puede conducir a una redistribución de los sustratos hacia el hígado,
dando lugar a la aparición de esteatosis hepática y posteriormente IR hepática a través de la
acumulación de DAG con la activación de la PKCε (Berlanga, 2016).

e) Páncreas: si bien la célula beta no es una célula blanco en la IR, se ve afectada por la toxicidad
mediada por agentes inflamatorios como TNF α, IL-1, IFN-γ, AGL, que generan un aumento de la
ceramida que genera apoptosis de la célula beta, además de aumentar la producción de ROS
que también conduce a la apoptosis (Galadari, 2013). Por otro lado en las células beta la actividad
mitocondrial es más del doble que en otras células, además la célula beta es particularmente sensible
al estrés oxidativo ya que la expresión de las enzimas antioxidantes es más baja comparada con otros
tejidos metabólicamente activos. Los ROS inducen en la célula beta la activación de kinasas del estrés
como la JNK (Coope, 2016). Trabajos recientes sugieren implicancia de productos derivados del ácido
araquidónico, a través de la 12 LOX como el 12-HETE, activaría a la NADPH oxidasa 1 en los islotes
pancreáticos lo que conduce a la formación de ROS (Coope, 2016).

11
f) Tracto gastrointestinal (GI): si bien en este caso el GI tampoco es un tejido blanco de la IR, es el
primer lugar donde se sensan los nutrientes que ingresan al organismo, de los cuales algunos
afectarán a la IR.
El GI tiene también células endócrinas capaces de producir hormonas (más de 20) que se liberan en
respuesta a determinados nutrientes, de todas ellas mencionaremos la Colecistoquinina (CCK) que es
una hormona producida por las células I en respuesta fundamentalmente a las grasas de la dieta que
tiene varias funciones, algunas de las cuales es suprimir el apetito inhibiendo el vaciamiento gástrico y
actuando en el hipotálamo vía nervio vago. También la CCK aparte de estimular la contracción de la
vesícula, inhibe la liberación de ghrelina (péptido gástrico que estimula el apetito), estimula la
secreción por parte de las células L del péptido PYY el cual actuando en el hipotálamo estimula
neuronas que generan disminución del apetito.
Otra hormona muy importante producida por las células L en respuesta a la entrada de glucosa al
intestino es el GLP-1, el cual tiene varias funciones entre las cuales destaca estimular la secreción
pancreática de insulina (Sears, 2015).
El tubo digestivo alberga un ecosistema bacteriano complejo cercano a los 100 trillones de
microorganismos que forman la microbiota intestinal (MI), de los cuales el 99.9% se encuentra en el
colon. La principal manifestación del mutualismo entre la MI y su huésped es que la primera es capaz
de extraer energía provenientes del almidón resistente y de los poli y oligosacáridos que forman parte
de la mayoría de la fibra dietética soluble, haciéndola disponible para el huésped. La fermentación de
estos sustratos (puede proporcionar aproximadamente el 10% de la energía diaria) libera agua, gases
(CO2, H2, CH4) y ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como acetato (60%), propionato (20%) y
butirato (20%), que son absorbidos y metabolizados de forma distinta: el butirato es metabolizado
principalmente por los colonocitos, mientras que el acetato y el propionato son absorbidos y captados
por el hígado y en el caso del acetato utilizado para la síntesis de colesterol y AG, y el propionato
inhibe la expresión génica de las enzimas hepáticas involucradas en la lipogénesis (Morales, 2010).
La microbiota AG de cadena corta, de ellos especialmente el butirato incrementa los niveles
plasmáticos de GIP (péptido inhibidor gástrico) y de GLP-1, lo que promueve saciedad y la secreción
de insulina, el acetato incrementa los niveles de leptina t el propionato incrementa los niveles de GLP-1
(Ejtahed, 2016).
Distintos estudios demuestran que la MI juega un rol en la regulación del metabolismo energético del
organismo, participa en el rescate colónico de energía y participa en el almacenamiento de grasa en
los adipocitos.
La MI de los obesos está alterada comparada con los normopeso, lo que podría explicar su mayor
eficiencia en la extracción de energía de los alimentos, en los individuos delgados hay
proporcionalmente más Bacteroidetes (Gram negativo), en cambio en el obeso más Firmicutes (Gram
positivo) (Coope, 2016). El contenido alto de grasa saturada de la dieta también es un factor que
puede alterar la composición de la MI, afectando la función de barrera intestinal, inhibiendo la
expresión proteínas constitutivas de las uniones estrechas que unen a las células epiteliales entre sí,
que tiene como consecuencia el incremento de las concentraciones plasmáticas de lipopolisacáridos
bacterianos (LPS) componentes de bacterias gram negativas que interactúa con el receptor TLR-4
(endotoxemia metabólica) con activación de NFkB y el consiguiente desarrollo de un estado
proinflamatorio que facilita la aparición de IR (Morales, 2010), también se observa lo mismo en dietas
con alto contenido en glúcidos (Sears, 2015), ya habíamos mencionado antes que los AG saturados de
la dieta pueden activar TLR-4 e inducir la síntesis de citoquinas pro inflamatorias, induciendo IR y
aumento de la adiposidad.

12
g) Célula endotelial (CE): el SM se asocia a una disfunción endotelial, producto de la IR, que
predispone a un incremento en la enfermedad cardiovascular, a una disminución en la síntesis de
NO (óxido nítrico, el cual tiene varias acciones: vasodilatador estimulando a la guanilato ciclasa,
disminuye la expresión de moléculas de adhesión (VAM-1, ICAM-1, E-Selectina), disminuye la
secreción de citoquinas pro inflamatorias como MCP-1 y TNF α. El NO también tiene un efecto
antitrombótico al disminuir la agregación plaquetaria e incrementar la producción de prostaciclina. En la
IR se produce un aumento en la síntesis de ET-1 (endotelina-1) que tiene efecto proaterogénico al
generar vasoconstricción, incrementa la permeabilidad vascular, aumenta la proliferación de las células
del músculo liso vascular CMLV (Nigro, 2006).
También se evidencia un estado protrombótico dado por el aumento de fibrinógeno, homocisteína,
de los factores XII, XI, IX, VIII, del factor von Willebrand , disminución de la fibrinolisis dada por la
disminución de la alfa 2 antiplasmina y por el aumento del PAI-1 (inhibidor del activador tisular del
plasminógeno) (Anagnostis, 2009).
El aumento de los ROS (especies reactivas del oxígeno) debido al exceso de peso, transforma al NO
en peroxinitrito que también es un radical libre, disminuyendo la disponibilidad del NO (Gutiérrez -
Salmeán, 2012).
La activación por insulina de IRS / PI3K / Akt da como resultado acciones principalmente
antiaterogénicas, ya que esta vía induce la activación de eNOS, las expresiones de HO-1 y VEGF y la
reducción de VCAM-1. A diferencia de, La activación de la insulina de la vía Grb / Shc / MAPK media
las expresiones de ET-1 y PAI-1 y la migración y proliferación de células contráctiles, que tienen
acciones proaterogénicas.
Los niveles elevados de glucosa, ácidos grasos libres y citoquinas inflamatorias debido a la diabetes y
la resistencia a la insulina inhiben selectivamente las acciones antiaterogénicas de la insulina a través
de la vía IRS / PI3K / Akt (resistencia selectiva a la insulina).
Las CMLV y los pericitos tienen receptor de insulina (RI). Además, el número de RI en VSMC parece
ser significativamente menor que el de CE. Por el contrario, los pericitos capilares parecen tener una
gran cantidad de RI.
La insulina puede estimular la activación tanto de las cascadas IRS / PI3K / Akt como de las vías
MAPK / Erk en estas células. En la mayoría de los casos, las CMLV y los pericitos están regulados
indirectamente por la insulina a través de la activación del GMPc por NO y en respuesta a la
vasodilatación. De manera similar, la ET-1 secretada por las CE también puede activar la Fosfolipasa
C-β y causar el influjo de Ca 2+ desde el retículo sarcoplásmico, lo que conduce a la activación de la
kinasa de cadena ligera de miosina, lo que nuevamente conduce a la vasoconstricción.
Sin embargo, se ha demostrado que la insulina induce la expresión de ET-1 en pericitos y CMLV.
Además, la insulina también puede afectar la migración, la apoptosis y la proliferación de las CMLV y
los pericitos.
La mayoría de los efectos directos de la insulina sobre las CMLV parecen estar mediados por la
activación de la vía MAPK y, por lo general, requieren altas concentraciones de insulina. Por ejemplo,
las acciones de la insulina sobre la migración y la proliferación generalmente requieren de 10 a 100
nmol / L de insulina en comparación con su acción sobre la eNOS fosforilada, que puede ser
estimulada por 1 a 10 nmol / L de insulina (King, 2016).

13
A TÍTULO INFORMATIVO:
Ácido úrico ¿un nuevo marcador de síndrome metabólico?
La hiperuricemia está comúnmente asociada al conjunto de anormalidades incluidas en el SM como
son la obesidad abdominal, la resistencia a la insulina, la dislipemia y la hipertensión arterial, tanto en niños,
en adolescentes como en adultos, pero no sólo en forma colectiva, sino con cada una de las anormalidades
en forma individual, inclusive algunas evidencias sugieren que la hiperuricemia predice el desarrollo de la
obesidad, la hipertensión y la DM tipo2 (Billiet, 2014).
Históricamente, la hiperuricemia se atribuía como una consecuencia secundaria de la resistencia a la insulina,
pero estudios más recientes sugieren que puede tener un papel causal contribuyente, especialmente porque
un ácido úrico sérico elevado a menudo precede al desarrollo de resistencia a la insulina. La elevación del
ácido úrico en suero basal no se asoció con la concentración de insulina en plasma, lo que sugiere que el
ácido úrico en suero es de hecho un factor de riesgo independiente en el desarrollo de resistencia a la insulina
y diabetes posterior (Kanbay, 2016).
Si bien se considera al ácido úrico como el producto final del catabolismo de las purinas, generado por la
enzima Xantino oxidasa, en los últimos años se ha acumulado evidencia que el ácido úrico tiene múltiples
acciones que impactan en el metabolismo celular. Si bien tiene un efecto antioxidante en el medio
extracelular; ejerce un efecto pro oxidante y pro inflamatorio en el medio intracelular, mediado por la
NADPH oxidasa, causando oxidación de lípidos, disminución en la disponibilidad de NO en la célula
endotelial y un incremento en los ROS, estimula la producción de MCP-1, de PCR y de otros mediadores
inflamatorios como el TNF α, altera el transporte reverso de colesterol, causando disfunción endotelial,
que contribuye a la aterosclerosis y a la enfermedad cardiovascular (Srikanthan, 2016).
Se ha demostrado que el ácido úrico bloquea la por AMPK y estimula la gluconeogénesis. Además, el ácido
úrico induce estrés oxidativo en los adipocitos, lo que conduce a una menor síntesis de adiponectina, también
se ha demostrado que el ácido úrico induce estrés oxidativo en las células de los islotes (Kanbay, 2016).
Cabe recordar que la PCR es un reactante de fase aguda, sintetizada en el hígado en respuesta a la IL-6 y al
TNFα, es un mediador de la inmunidad innata, pero también la aterosclerosis y la inflamación endotelial, ya
que disminuye la producción de NO, aumenta la síntesis de endotelina-1 y la expresión de moléculas de
adhesión , facilitando la captación de LDL por los macrófagos y la disfunción endotelial.
Por lo tanto la hiperuricemia se constituye como un factor de riesgo para IAM y ACV, y está asociada a otros
factores de riesgo como la hipertensión y la dislipemia; también se ha sugerido a la hiperuricemia como un
marcador de resistencia a la insulina.
Debemos recordar que los altos consumos de fructosa inducen hiperuricemia e incrementa la incidencia de
SM (Srikanthan, 2016).

14
Eur J Intern Med. 2016 April ; 29: 3–8

Enfoque terapéutico del SM:

Los cambios en el estilo de vida son las principales opciones para la prevención del síndrome metabólico en la
infancia, la adolescencia y en la adultez, con un enfoque especial en mantener el peso dentro del rango
normal. La modificación del estilo de vida incluye comer una dieta saludable y cantidades adecuadas de
calorías totales, aumentar la actividad física y mantener el peso adecuado (Wang, 2020).
Cuanto más componentes de SM presenta un paciente mayor es el riesgo a que desarrolle una DMT2,
entre los componentes del síndrome metabólico, la glucosa aumentada en ayunas se ha mostrado
como el predictor más fuerte del desarrollo de diabetes tipo 2, la mejora de cada uno de ellos tiene
distinta implicancia en la disminución del riesgo de progreso a DMT2.
Se investigó (Lee, 2020) la relación de los cambios en el SM y sus componentes con el riesgo de diabetes tipo
2 en Corea del Sur. Se recuperaron y analizaron registros de 10.806.716 adultos de ≥ 20 años sin
antecedentes de diabetes tipo 2. Los cambios en los componentes metabólicos se controlaron durante un
período de dos años y el seguimiento se realizó en un promedio de 4 años. Durante el período de
seguimiento, se diagnosticó DT2 a 848.859 personas. La mejora del SM y sus componentes redujo el riesgo
de diabetes tipo 2. Entre los componentes del SM, la mejora de la glucemia en ayunas elevada redujo
en gran medida el riesgo de diabetes tipo 2.

15
1-Manejo nutricional:
Dado que el exceso de peso corporal es uno de los principales determinantes de la IR de un individuo, la
restricción calórica asociada a la pérdida de peso (10% en los primeros seis meses) es la principal
intervención nutricional (Rubio, 2005): limitar la ingesta excesiva de grasas, aumentar el consumo de frutas
y verduras, restringir el consumo de alimentos de alto índice glucémico (dieta Mediterránea) y realizar ejercicio
físico (Carrasco, 2013).
Existe evidencia suficiente de que las dietas con bajo contenido en glúcidos son capaces de mejorar la
sensibilidad a la insulina, controlar el peso, la presión arterial y reducir el riesgo cardiovascular (Albornoz
López, 2012).
En general, se recomienda una dieta alta en carbohidratos complejos, sin refinar, con énfasis en fibra
(25 g por día) y baja en azúcares añadidos (<25% de la ingesta calórica) para personas con síndrome
metabólico o en riesgo de padecerlo. Los estudios clínicos encontraron que la alta ingesta diaria de
carbohidratos se asocia con un aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol total, colesterol
LDL y triglicéridos, y niveles reducidos de colesterol HDL. Por el contrario, las dietas bajas en carbohidratos
pueden mejorar el metabolismo de la glucosa en sujetos con resistencia a la insulina y / o diabetes tipo 2
(Wang, 2020).
La ingesta baja de sodio tiene un buen beneficio para la regulación de la presión arterial porque los estudios
clínicos y epidemiológicos han revelado una clara relación positiva entre la ingesta de sodio y la presión
arterial. Es bien sabido que la ingesta excesiva de sodio puede causar hipertensión no solo en adultos, sino
también en niños y adolescentes [260 ]. Como se muestra en el estudio Enfoques dietéticos para detener la
hipertensión, la ingesta más baja de sodio reduce la presión arterial en personas con hipertensión leve o
moderada, y la restricción de sodio puede estar asociada con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular
e insuficiencia cardíaca congestiva (Wang, 2020).
En múltiples estudios se ha puesto de manifiesto que más que el consumo total de grasa lo que parece estar
relacionado con las alteraciones del SM es el tipo de grasa que se ingiere; el consumo de ácidos grasos
poliinsaturados (PUFA) favorece el control de la presión arterial, la función endotelial y la resistencia la
insulina, ya que actúan sobre receptores PPAR, disminuyendo la concentración de los TAG, aumentando la
expresión de los receptores de LDL, aumentando la concentración de las HDL, disminuyendo la síntesis de
PAI-1, disminuyendo la migración de las células del músculo liso vascular (CMLV), disminuyendo la síntesis
de algunos factores de la coagulación, disminuyen la síntesis de ácidos grasos y estimulan su oxidación,
disminuyendo la activación de NFkB y por lo tanto teniendo efectos beneficiosos en la prevención y
tratamiento del SM (Dessi, 2013).
Los PUFA omega 3 como el EPA y el DHA son precursores de resolvinas y protectinas, también se unen a
receptores a receptores asociados a proteína G como el receptor GPR120 promoviendo la sensibilidad a la
insulina, reemplazando al ácido araquidónico, son precursores de prostaglandinas de la serie 3 que tienen
menor efecto inflamatorio que las PG de la serie 2, además inducen la secreción de adiponectina, previenen la

16
hiperplasia y la hipertrofia del TA, reducen la infiltración de macrófagos y la expresión de MCP-1 (Botchlett,
2017).
Por su parte los ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) mejoran la sensibilidad a la insulina y han
demostrado disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular (Albornoz López, 2012).
La ingesta de fibra a partir de cereales no purificados se relaciona de forma inversa con la resistencia la
insulina (Albornoz López, 2012). La ingesta de algunos minerales tales como el magnesio, calcio, potasio,
cinc, vanadio y cromo disminuyen la IR (Albornoz López, 2012).
La dieta mediterránea, definida como una dieta saludable, se caracteriza por un elevado consumo de
verduras, legumbres, frutas, frutos secos, cereales integrales, aceite de oliva, bajo consumo de grasas
saturadas, moderada-alta ingesta de pescado, moderado-bajo consumo de leche y queso, baja ingesta de
carne roja, ha demostrado disminuir las complicaciones asociadas al SM. La soja está comenzando a ser
reconocida como un alimento importante para el control del SM, principalmente por su acción sobre los lípidos
sanguíneos y las citoquinas inflamatorias (Albornoz López, 2012).

El ejercicio físico aeróbico 150 minutos por semana repartido entre 3-5 veces, activa la AMPK que
aumenta la biogénesis mitocondrial, aumenta la entrada de glucosa y la oxidación de los AG en el músculo,
generando un mejoría en la sensibilidad a la insulina que se extiende por 24-48 horas y desaparece entre
3-5 días (Kaur, 2014) (Stanford, 2014).
Hay que tener en cuenta que la inactividad física es el cuarto factor de riesgo en lo que respecta a la
mortalidad mundial (6% de las muertes registradas en todo el mundo), además se estima que la inactividad
física es la causa del 30% de los casos de cardiopatía isquémica, del 27 % de los casos de DBT y del 21% del
cáncer de mama y colon (OMS, 2011).
El efecto más beneficiosos del ejercicio sería en el ámbito del metabolismo oxidativo, influyendo en los
valores de lípidos en sangre. Aunque las reducciones en el colesterol total y en el de LDL con el
entrenamiento parecen relativamente pequeñas (generalmente menor al 10%), hay incrementos relativamente
importantes en el HDL y considerables reducciones en los TAG, también se observa una reducción en la PA
tanto sistólica como diastólica aproximadamente 10 mmHg; el ejercicio desempeña un papel en la reducción y
en el control del peso y en el control de la glucemia (Terrados, 2010); la actividad física regular se ha asociado
con una respuesta antiinflamatoria crónica que se refleja en menores valores de reactantes de fase aguda
como la PCRus (Kasapis, 2005).

Otro factor de riesgo que se debe eliminar es el tabaquismo ya que la persona que fuma presenta con
más frecuencia resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, alteraciones lipídicas y disfunción endotelial,
pudiendo ser este uno de los mecanismos más importantes que explique la relación entre tabaco y ECV
(Reaven, 2003).

17
2-Manejo farmacológico:
Ningún fármaco ha mostrado la capacidad de reducir todos los factores de riesgo del SM, ya que la
fisiopatología de esta condición es multifactorial.
Cuando se aplican estrategias para modificar los estilos de vida, la posibilidad de revertir el síndrome es 4
veces mayor que en los pacientes sin tratamiento, en cambio cuando se utilizan terapias farmacológicas la
posibilidad de revertir el SM es sólo un 60% mayor que en los sujetos sin tratamiento (Carrasco, 2013).
Por lo tanto hay que utilizar tratamiento farmacológico cuando las medidas orientadas a modificaciones en el
estilo de vida sean insuficientes.
Ya que la IR, es una condición metabólica que condiciona un mayor riesgo cardiovascular y de DBT tipo2 , es
cada vez más frecuentes el uso de fármacos insulinosensibilizadores en sujetos sin diabetes tipo2.
Entre ellos el más usado es la Metformina que aumenta la utilización periférica de glucosa y disminuye la
Gluconeogénesis y la glucógenolisis hepática, reduce la producción de radicales libres, estimula AMPK,
estimula la biogénesis mitocondrial, disminuye TAG y LDL, aumenta HDL, disminuye los AGL, otros
medicamentos que se han usado son las Glitazonas que son agonistas PPARγ, y actúan aumentando la
actividad de IRS-1, aumenta expresión de GLUT-4, disminuye TNF α, disminuye los AGL, aumenta la
biogénesis mitocondrial.
Debido a que numerosos estudios han demostrado que el aumento de Angiotensina II incrementa la actividad
de la NADPH oxidasa y que esto se asocia a la producción de ROS, lo cual se asocia a anormalidades en la
estructura y función de la mitocondria , IR, disfunción cardíaca, inflamación vascular y se ha propuesto que la
inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona (RAA) podría tener efectos beneficiosos más allá de su
efecto antihipertensivo, como es el caso de los IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)
que mejoran la sensibilidad a la insulina, reducen la producción de ROS, y aumentan la biogénesis
mitocondrial; los bloqueantes del receptor de angiotensina (ARA) también mejoran significativamente la
sensibilidad a la insulina (Kim, 2008).
En el tratamiento de la dislipemias se considerará las recomendaciones de las guías según la estratificación
de riesgo que presente el paciente: las estatinas (inhiben HMGCoA reductasa) se considera la droga más
efectiva para reducir el LDL, incrementa el HDL y disminuye los TAG, también presenta efectos pleiotrópicos
entre los que figura disminuir la inflamación, mejorar la función endotelial, efecto antitrombótico, efecto
antioxidante, etc.
Los fibratos también se utilizan en el tratamiento de la dislipemia, actúa uniéndose a receptores PPAR α,
disminuyen fundamentalmente los TAG, pero también aumentan el HDL y reduce el LDL, los mecanismos de
acción son: inhiben la secreción hepática de TAG, inhiben la lipólisis, aumentan la producción de Apo A-I y
disminuyen la síntesis de SRB-1.

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