SANGRE y HEMATOLOGÍA - FISIOLOGÍA ARCE

[Link] y composición de la sangre

-La sangre es un fluido complejo de color rojo, contenido en los vasos sanguineos y en las cavidades cardiacas, constituido por
componente liquido(plasma) en el que hay células(elementos celulares) en suspensión
-Su función principal es el transporte e intercambio capilar o post capilar
-El volumen de sangre se denomina VOLEMIA ⇒varía con las circunstancias fisiológicas y fisiopatológicas
-Órganos de depósito de sangre: Bazo, Fígado, Pulmóns, Tecido celular subcutáneo

-7-8% peso corporal total

● 4-5 L en mujeres
● 5-6 L en hombres

Cambios fisiolóxicos
● Idade
● Embarazo
Cambios patolóxicos
● Hemorraxia
● Quemaduras
● Anemias
● Leucemias
***Nota: No hay que saberse cifras

DISTRIBUCIÓN DE LA SANGRE: mayor parte en el territorio venoso !!

Venas 66%

Arterias 16%

Arteriolas+capilares 10%

Cavidades cardíacas 7%

COMPONENTES DE LA SANGRE
- Plasma (55%)
- Elementos celulares (45%). HEMATOCRITO ⇒cambia con condiciones patológicas
➔ Eritrocitos (glóbulos vermellos): forman la mayor parte del hematocrito
➔ Leucocitos (glóbulos blancos)
➔ Linfocitos
➔ Trombocitos (plaquetas)

FUNCIONES DE LA SANGRE
1. Transporte de gases
2. Respuesta inmunitaria
3. Hemostasis
4. Reparación de lesiones vasculares
5. Regulación del balance ácido-base

FUNCIONES DEL PLASMA (relevante como sistema de transporte)

1. Transporte de gases
2. Transporte de nutrientes y catabolitos
3. Transporte de hormonas y otros mensajeros, iones…
4. Respuesta inmunitaria: no plasma están inmunoglobulinas, citoquinas…
5. Hemostasis
6. Regulación del balance ácido base

COMPOSICIÓN DEL PLASMA

1. Agua(+90%, 3L)
2. Componentes inorgánicos(electrolitos)
a. Sodio
b. Cloro
c. Calcio
d. Potasio
e. Magnesio
 f. Bicarbonatos
g. Fosfatos
h. Sulfatos
3. Componentes orgánicos
a. Proteínas
b. Glúcidos
c. Lípidos
d. Aminoácidos
e. Otros
4. Proteínas plasmáticas
-Síntesis: Hígado (excepto⇒las inmunoglobulinas ni otras proteinas
menores)
-Concentración: 70g/dL
-Tipos: se separaron mediante electroforesis y se revelaron con azul
de Coomasie
a. Albúmina (60%) Proteína mayoritaria plasma. Producida hígado. muy negativa
b. Globulinas alfa-1(2-3%)
[Link] alfa quedaban + hacia el polo positivo hacia la albúmina +
c. Globulinas alfa 2 (8-11%)
d. Globulinas beta(8-13%) . Destaca: Transferrina
e. Fibrinógeno. Existe en plasma pero no en suero
f. Globulinas gamma (9-17%)

PLASMA VS. SUERO

En un proceso de coagulación, se consume fibrinógeno. En este momento estamos ante suero. Por tanto, la única diferencia entre
plasma y suero es que el plasma tiene fibrinógeno y el suero no.

FUNCIONES PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

1. Transporte: principalmente por la albúmina
2. Coagulación sanguínea (factores de coagulación)
3. Defensa fronte a infeccións (anticorpos,
cimplemento,citoquinas)
4. Regulación intercambio capilar manteniendo la presión
oncótica plasmática(albúminas)
5. Regulación del balace ácido/base
6. Enzimas
7. Mensajeros

Lípidos plasmáticos⇒ forman parte de las lipoproteínas (no están en solución)

● Concentración: muy variable y depende del estado nutricional
○ Podemos estar ante plasma
i. Lipémico: lleno de grasas
ii. No lipémicos
● TIPOS: Triglicéridos ,Colesterol,Fosfolípidos ,Ácidos grasos libres(FFA)
● Circulan mayoritariamente unidos a proteínas(lipoproteínas)!!!!

**Tras ingesta comida, varía concentración de lípidos: momentos transitorios se dan niveles muy elevados

CÉLULAS HEMÁTICAS
1. Eritrocitos(glóbulos rojos, hematíes)
2. Leucocitos(glóbulos blancos)
a. Granulocitos
i. Neutrófilos
ii. Eosinófilos
iii. Basófilos
iv. Mastocitos: nunca aparecen en la sangre. Sí aparecen en los tejidos
1. Derivan del mismo precursor que los basófilos
b. Monocitos(macrófagos)
i. Células inmaduras. En sentido estricto, no se deberían considerar células inmaduras
ii. Función: circular por la sangre unas horas y una vez llegan los tejidos, se convierten en
macrófagos(células maduras)
3. Linfocitos(glóbulos blancos)
a. Linfocitos B
 b. Linfocitos T
c. Linfocitos NK
4. Megacariocitos(trombocitos): nunca están en la sangre. En la sangre encontramos plaquetas, que son fragmentos de
megacariocitos
5. Células dendríticas(no están en la sangre, sino en los tejidos): los macrófagos de la piel tienen un aspecto similar a
estas células dendríticas.
a. Convencionales(estirpe mieloide)
b. Plasmacitoides(estirpe linfoide)
***Nota: Glóbulo blanco non é sinónimo de leucocitos. Glóbulos blancos: incluimos leucocitos y linfocitos

¿Por qué consideramos células hemáticas a células que no están en la sangre? Todas las células proceden de una célula que
es la célula madre hematopoyética
***Todas las células que derivan de ella se consideran células sanguíneas independientemente de donde se encuentren.

HEMATOPOYESIS
-La hematopoyesis es el proceso de formación de las células hemáticas.
-Se lleva a cabo en diferentes órganos, dependiendo de la edad
● Periodo embrionario
○ Saco vitelino
● Periodo fetal:
○ Hígado
○ Bazo
● Periodo posnatal
○ Médula ósea roja
■ Huesos largos
■ Esternón
■ Pelvis
■ Vértebras
■ Costillas

-La médula ósea puede ser:

● Roja: hematopoyesis
● Amarilla: depósito de grasa.
○ Aparece a partir de la médula ósea roja

-Todas las células hemáticas proceden de un precursor común: Célula madre hematopoyética (HSC)
-Dependiendo de las necesidades, las células madre dan lugar a los diferentes tipos de células hemáticas adultas que
abandonan la médula ósea ( con excepción de megacariocitos)
-Algunas de las células originadas en la médula ósea completan a súa maduración fuera de la médula ósea.

NICHOS HEMATOPOYÉTICO
1. Región de la médula ósea donde tiene lugar la hematopoyesis
2. Ecosistema que proporciona el microambiente necesario para la hematopoyesis
3. Nicho é concepto funcional más que físico , el microambiente. Permite por un lado, que algunas de las células madre se
mantengan y por otro, que algunas se empiecen a diferenciar

● Células hemáticas(en distintos periodos de maduración)

● Células estromales:
a. Células endoteliales
b. Osteoblastos
c. Fibroblastos
d. Células CAR(CXCL12-abundant reticular)
e. Células mesenquimais estromais(MSC)
● Células madre
pluripotenciales(hematopoyéticas y estromales)
● Terminaciones nerviosas vegetativas

CAR: CXCL12-abundant reticular

CAR: Chimeric antigen receptor

MSC Mesenchymal stem cells

MSC: Mesenchymal stromal cells
 Hematopoyesis (proceso de formación de células hemáticas)
- Unidireccional
- Pérdida de capacidad de división asimétrica (en un momento dado se pierde)
- Pérdida progresiva de potencialidad
- Imposibilidad de cambio de linaje
MPP=Multipotent progenitor :Puede dar origen a cualquier célula sanguínea
CMP=Common myeloid progenitor
CLP= Common lymphoid progenitor

**División asimétrica : da 2 células distintas las caracter, con destinos diferentes: una destinada a diferenciarse y otra mantiene
características de las células madre.
Es una característica propia de las células madre.

***Células progenitoras multipotentes (MPP) , a diferencia de las células madre,

no tienen capacidad de división asimétrica!!!!!

***La pérdida de potencialidad es progresiva.

- MPP: Dar lugar a : CMP o a -CLP
- CMP: Dar lugar a estirpe mieloide
- granulocitos
- megacariocitos
- monocitos
- cél dendríticas plasmáticas
- CLP: Dar lugar a -todos tipos linfocitos y a cél dendríticas
linfoides

**Multipotencial: puede dar lugar a varios tipos de células. Por lo tanto CMP y CLP sí son multipoteciales

ERITROCITOS
-Las células hemáticas más abundantes. 98% del volumen de células hemáticas
4,7x10 /mm3(mulleres)
5,3x10/mm (homes)
Diametro: 7,5 mm
Volume: 80-100fl
-Características:
● Forma de disco biconcavo
● ausencia de núcleo e de organelos
● alto contigo de hemoglobina(30pg)
● anhidrosis carbónica
-Funciones:
● Transporte de oxígeno y CO2
● Regulación del pH: regulación del balance ácido/base

-HEMOGLOBINA
-Heteroproteina (cromoproteina)
-Catro subunidades con :
I. Cadea polipeptídica (apoproteina). globina
II. Grupo prostético: hemo B

[Link] polipeptídica (apoproteina). globina

-6 cadeas de globina diferentes, alfa beta gama delta epsilon y zeta

-Cada una codificada por uno o mas genes diferentes
-Las cadenas alfa y beta son las mas importantes en un adulto
-2 cadenas alfa +cadeas no alfa

● Tipos de hemoglobina:
(A alfa2beta2 => es la más abundante)

[Link] prostético: hemo B

-Grupo prostético de la hemoglobina y en otras proteínas como la mioglobina o peroxidasas

-Constituido por un anillo de porfirina y un átomo de hierro
-Permite la unión de Hemoglobina al dioxígeno
● Reversible
● Cooperativa (cada molecula de hemoglobina tiene cuatro grupos hemo B), cuando se une un átomo de
oxigeno a un grupo Hemo B, aumenta la afinidad de las otras 3 por el oxigeno.

Hemoglobina 2 estadios:
[Link] reducida: sin ninguna
molécula de O2

2. Hemoglobina oxidada: con 4 moléculas

de 02 (No hay estadios intermedios)

EFECTO BOHR
-Efecto del pH
-El aumento de la concentración de H+ favorece la formación de pares ionicos entre
residuos de aminoácidos de las cadenas de hemoglobina
-Se estabiliza la conformación T
-Disminuye la afinidad por el oxígeno
-A ph bajo la hemoglobina tiene baja afinidad por el oxígeno y, por tanto, favorece la
liberación en los tejidos

EFECTO HALDANE
-Efecto del CO2
-El aumento de concentración del Co2 favorece la formación de carbaminohemoglobina
-Se estabiliza la conformación T
-Disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno
-Cuando los niveles de Co2 son elevados => disminuye la capacidad de la hemoglobina por captar oxigeno
y por tanto favorece la liberación a los tejidos
-Además el aumento de los niveles produce una disminucion del pH, con lo que se potencia el efecto Bohr

EFECTO DEL 2,3 DPG

-Isómero del 1,3 difosfoglicerato que se origina durante el proceso de glucólisis en los eritrocitos
-Se une a la hemoglobina presentando una mayor afinidad por la hemoglobina no oxigenada
-La unión del 2,3 DPG a la hemoglobina produce un cambio alostérico que disminuye la afinidad del
resto de grupos hemo por el oxigeno favoreciendo su liberación
-Este mecanismo es el que se
produce el zonas a gran
altura

VÍA DE RAPAPORT
LUEBERING(importante en la
glucólisis):

EFECTO DE TEMPERATURA

-El aumento de temperatura modifica la conformación de la hemoglobina disminuyendo la afinidad por el oxígeno
-Únicamente es importante en condiciones patológicas, en la práctica suele ser despreciable.

CARBAMINOHEMOGLOBINA

-El CO2 no se une a los grupos hemo, si no a los grupos amino de aa de las cadenas de globina
-La unión del CO2 es reversible
-La unión a la hemoglobina ⇒ es uno de los mecanismos de transporte de CO2 en el sangre
➔ 10% en carbaminohemoglobina
➔ 85% en forma de bicarbonato
➔ 5%disuelto en el plasma
CARBOXIHEMOGLOBINA
-Compuesto estable de hemoglobina y CO
-El CO se une al mismo lugar que el oxígeno pero con mucha mayor afinidad y de forma prácticamente
irreversible
******(Se produce en calefacciones que no queman eficientemente, también en fumadores, este
CO inactiva las moléculas de hemoglobina de los eritrocitos)
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ERITROPOYESIS
Pregunta de evaluación: ¿Cuál es la primera célula en comenzar la eritropoyesis? Célula madre hematopoyética
-Síntesis de eritrocitos
-Tasa de producción: 2’3 x106 segundo
¡¡La eritropoyesis no empieza en el proeritroblasto sino en la
célula madre hematopoyética!!
Proeritroblasto
-Primera célula que podemos identificar como precursor a
formar eritrocitos
-En la médula ósea roja
-Células grandes (20-25mm)
-Citoplasma pequeño
-Abundante mRNA→se traduce a
globina

Fase de proeritroblasto a eritrocito maduro (Proceso de

maduración):
-Es fundamental la eritropoyetina (EPO) (ya actúa antes
pero en esta fase tiene un papel imprescindible)

*En eritropoyesis:
- Disminución del tamaño celular
- Disminución del nº de orgánulos (al final acabarán
desapareciendo)
- Condensación nuclear
- Aumento del contenido de hemoglobina

ERITROBLASTO
1. Células pequeñas(10um)
2. Citoplasma grande
3. Abundante hemoglobina debido a que el ARNm ya está traducido
4. Núcleo condensado

RETICULOCITOS
-Eritroblastos se transforman en reticulocitos al perder el núcleo
-Tamaño y estructura similar a los eritrocitos
-Presentan restos de orgánulos en su citoplasma
- Son básicamente eritrocitos inmaduros que son liberados a la sangre
-la transformación de reticulocitos en → eritrocitos se completa en 2-3 días
-es normal encontrar reticulocitos en sangre periférica pero no el resto de precursores
-o nº de reticulocitos en sangue periférica (reticulocitose) incrementarse cando existe un aumento de
la hematopoyesis
-Solo 5%presente en sangre

OLLO! En sangre nunca veremos glóbulos rojos con núcleo !!!!!!

FACTORES+HORMONAS+OTRAS MOLÉCULAS REQUERIDAS EN LA ERITROPOYESIS

Hay muchísimos factores que intervienen y otras hormonas como insulina, testosterona. Estos factores son importantes
en las primeras fases y a partir del eritroblasto es importantísimo la EPO. Por tanto, la fase final de eritropoyesis es
la EPO

**Los eritrocitos son de las células más activas por tanto, si hay una deficiencia de estos factores,
se va a notar de manera más remarcable. En resumen, necesitamos más factores porque la tasa de
división es más elevada.
-Por ejemplo, si falta vitamina B12, veremos una anemia.
[Link](EPO)
-Hormona identificada en 1977 a partir de orina de pacientes anémicos
-Proteína de cadena simple de 165 aa y 16-36 kDa
-NO SE ALMACENA (vs resto de H Peptídicas)
-Altamente glicosilada (N- y O-)
-Actúa a través dun receptor específico (EPOR)
➔ Familia dos receptores de citoquinas
➔ Favorece la supervivencia, a proliferación e a diferenciacion das
células eritroides
➔ Múltiples funciones no relacionadas coa eritropoyesis
-Sintetizada principalmente: en riñones (90%) , hígado(9%) y cerebro(1%)
-producida en las células intersticiales que son fibroblastos modificados
-Niveles generalmente estable,( no hay picos como en la glucosa)
-Sintetizada especialmente en periodos de hipoxia

*** Dado que la síntesis principalmente a nivel renal, muchas patologías

derivadas con los riñones dan como consecuencia anemia

HIF(Hypoxia-inducible factor)

-Regulación de la síntesis de eritropoyetina depende de factor de

transcripción HIF: Factor inducible por hipoxia

-Proteínas heterodiméricas
● Subunidad alfa (regulada)
● Subunidad beta(constitutiva)
-Regulan a expresión de genes dependientes de oxígeno

-HIF-1
● Regula a resposta celular á hipoxemia
● Expresión ubicua (en todas células)
-HIF-2
● Expresión limitada (en cél renales la producen)
● Principal regulador da síntese de EPO
-HIF-3
● Carece de dominio de transactivación
● Posible regulador negativo
● Se piensa que es un inhibidor de HIF-1 y HIF-2

**Estos factores HIF participan en otros procesos como la formación de vasos,

debido a la hipoxia ya que hay oxigenar ciertos tejidos en situaciones de hipoxia. Es
importante en el desarrollo del cuerpo y en situaciones como tumores.

HIF-2 y HIF-1: Es un factor de transcripción cuyos niveles dependen de los niveles de oxígeno.
Cuando estamos en normoxia:
➔ hay una enzima que es una prolina-hidroxilasa que tiene como efecto transferir grupos
hidroxilos a residuos de prolina de la cadena de HIF-1 o HIF-2 alfa.
➔ Una vez que estos grupos hidroxilos son transferidos a esta cadena proteína, va a ser
reconocida por otra proteína(VHL), que cataliza la poliubiquitinación de HIF1 o HIF2
alfa
➔ Por lo tanto, cuando VHL reconoce estas proteínas hidroxiladas en la moléculas de HIF1 O HIF2 alfa, la prolina
está señalizada para la degradación en el proteosoma
➔ En condiciones de normoxia producimos y degradamos una parte muy importante HIF-1 y HIF2 alfa

Cuando estamos en una situación de hipoxia:

➔ cuando disminuyen los niveles de oxígeno, las proteínas hidroxilasas disminuyen su actividad, y no
produciéndose la transferencia de grupos hidroxilos.
➔ Por tanto, HIF2 alfa no es hidroxilado y no será reconocido por VHL.
➔ En consecuencia, producimos HIF2 alfa pero no lo degradamos porque no está poliubiquitinazado.
➔ Por tanto, va al núcleo donde se encuentra a HIF2 beta formando un heterodímero uniéndose al ADN(a los
HRE:elementos de respuesta a hipoxia).
➔ Una vez que se unen aquí, forman un complejo proteico con otras proteínas y aumentan la expresión de
EPO
***Este proceso está condicionado y es importante porque debemos producir millones de glóbulos rojos
HIERRO
-Una tasa de producción muy alta implica otros requerimientos. De todos
ellos, el más importante es el hierro. La mayor parte del hierro lo
utilizamos en la eritropoyesis. Normalmente procede de:
1. Mayoritariamente del reciclaje
2. El resto lo aportamos por la dieta

**El hierro se puede absorber formando:

1. parte de grupos hemo
2. a través de sistemas que puedan aportar hierro de forma iónica

[Link]ón del hierro que forma parte del grupo hemo

-lo absorbemos a partir de proteínas transportadoras en la
cara apical del enterocito, que recibe el nombre de
transportadores de hemo.
-Captan los grupos hemo y en el interior de su citoplasma la hemooxidasa hace posible su utilización pudiendo pasar
al espacio extracelular

[Link] el hierro iónico

-gracias al transportador DMT-1(transportador de metales divalentes).
-Este transportador transporta hierro trivalente al interior del enterocito. El hierro trivalente no se puede absorber a
través del transportador DMT-1 pq este es para hierro divalente
-pero en la membrana de los enterocitos, la enzima citocromo b duodenal reduce hierro trivalente en hierro divalente
-Una vez que el hierro divalente entra en la célula, se puede almacenar en forma de ferritina o se puede transportar hacia
el espacio extracelular

**El paso del hierro al líquido extracelular

➔ depende del transportador ferroportina 1 . A través de este transportador, sale el hierro del enterocito, llega
al espacio extracelular y aquí pasa al plasma.
➔ Antes de ello, en el plasma el hierro circula unido a la transferrina.
➔ La transferrina solo se puede unir a hierro trivalente !!!!!, pero por ahora estamos ante hierro divalente.
➔ Para pasar hierro divalente en trivalente, es importante el papel de la enzima hefaestina.
➔ Este hierro trivalente ya se puede unir a la transferrina, es transportado por la sangre distribuyéndose por las
distintas células que necesitan hierro:

1. Médula ósea roja: porque usamos hierro en la eritropoyesis

2. Hígado: uno de los principales depósitos de hierro. Si necesitamos hierro para eritropoyesis y no es suficiente con la
dieta, tiramos de estos depósitos.
➔ Cuando se llenan los depósitos de hierro en el hígado, se libera la proteína hepcidina, bloqueando el paso del
hierro del citoplasma de los enterocitos hacia el espacio extracelular

**¿Por qué no se absorbe hierro si seguimos ingiriendolo

cuando se libera la hepcidina que bloquea la ferroportina?
Si dejamos que desaparezca el gradiente, ya dejamos de
absorber hierro. Con este bloqueo evitamos que se
produzca un exceso de hierro que haga cambiar el
gradiente

Transferrina

-Glucoproteínas de origen hepático(apotransferrina)

-2 sitios de unión para el hierro trivalente
-Transferrina monoférrica (es la que más
proporciona hierro)
-Transferrina diférrica

-La forma monoférrica libera el hierro con más libertad

-0,1 %del hierro está incorporado a transferrina
-Receptor específico : TfR1

**La STEAP3 reduce el hierro que está unido a la

transferrina
**El DMT transporta el hierro divalente desde la luz del
interior del endosoma hacia el citoplasma.
Hierro (ERITROPOYESIS)
Mucho hierro se acaba reciclando. Destruimos eritrocitos y aprovechamos el hierro. De todas formas, el reciclaje no es del
100%, por lo que necesitamos aportar hierro por la dieta(entre 4-5 g de hierro). De este hierro que absorbemos o reciclamos se
destina a hemoglobina la mayor parte de él. Entre ⅔ partes del hierro que tenemos en el organismo está incorporado en moléculas
de hemoglobina. 4% incorporado a mioglobina, 0.1% transferrina y 1% otros compuestos que tienen hierro como cofactor

Entre un 20-30% del hierro de nuestro organismo es hierro de depósito, que está en forma de ferritina (o hemosiderina)
normalmente. Todos los días perdemos hierro, una parte por las heces (que no absorbemos), ya que sino necesitamos más
bloqueamos el sistema de captación de hierro. También se pierde hierro en el sangrado menstrual y en heces

FERRITINA
-Proteína ubicua (en todas células)
-Sintetizada en el hígado (apoferritina y transformada en ferritina)
-24 subunidades ( H y L) 440kDa
-Puede unir hasta 4500 átomos de hierro
-Libera hierro fácilmente (aunque también es capaz de almacenarlo)

*A diferencia de hemosiderina, la ferritina es capaz tanto de almacenar

el hierro como de liberarlo fácilmente

HEMOSIDERINA
-Compuesta por ferritina desnaturalizada y otras sustancias.
-Une hierro de forma prácticamente irreversible
-Es abundante en macrófagos (sobre todo después de hemorragias)

*Sistema que tenemos para quitar el hierro del entorno en situaciones especiales pero
IMP!! NO ES UN DEPÓSITO porque no podemos utilizar el hierro que esta almacena

ERIPTOSIS
-Proceso similar a la apoptosis que se produce en eritrocitos, sirve para el reciclaje del hierro
-Expresión de marcadores en la cara externa de la membrana plasmática
-Fagocitosis por macrófagos (higado y bazo)
-Permite la eliminación de los eritrocitos senescentes antes de que sufran hemólisis!!!

*La vida media de los eritrocitos es de 120 días

*Si no lo reciclamos de este modo no seríamos capaces de vivir (no seriamos capaces de mantener
los altos niveles de eritropoyesis)

MEGACARIOCITOS-PLAQUETAS

megacariopoyesis
-Proceso de formación de megacariocitos (muy complejo)
-Los megacariocitos se dividen por endomitosis
➔ endoduplicación del ADN (no acompañada de citocinesis y acompañada de
cariocinesis ineficaz). El resultado son células muy grandes y núcleos extremadamente grandes. Son células
poliploides. Hay megacariocitos que van desde 8n hasta 64n. El problema es que al final estas células tan
grande quedan retenidas en la médula ósea roja pq no son capaces de pasar por los capilares fenestrados de
esta.
➔ ausencia de citocinesis (células grandes)
➔ alteracións na cariocinese (núcleos grandes e multilobulados)
➔ Abundantes gránulos de secreción (presentes en plaquetas)
➔ Sistema de demarcación de membranas: la membrana plasmática de los megacariocitos va a invaginarse,
circunscribiendo fragmentos del citoplasma; que serán las futuras
plaquetas (trombopoyesis)

TROMBOPOYESIS
-Proceso de formación de trombocitos/plaquetas
➔ Proceso sencillo
➔ Los megacariocitos maduros emiten unas prolongaciones a
partir de las cuales se van liberando las proplaquetas.
➔ Las proplaquetas se fragmentan y dan lugar a las plaquetas
➔ Cada proplaqueta da lugar a 3 o 4 plaquetas
**Gracias a estas prolongaciones los megacariocitos están siempre creciendo y
madurando de modo que tenemos una formación continua de plaquetas
PLAQUETAS
-No son células en sentido estricto
-2-4 micras de diámetro
-150-300x103/ml
-Vida media: 8-12 días
-Eliminacion: macrofagos esplenicos

MORFOLOGÍA:
3 zonas:
1. Zona periférica (membrana + glucocaliz)
- fosfolípidos (coagulación)
- glucoproteínas (adhesión)
2. Zona intermedia
- citoesqueleto (cambios de forma, fundamental para la activación de las plaquetas).
3. Zona de orgánulos : Gránulos de secreción o zona interior (activación plaquetaria)

TROMBOPOYETINA
-Estimula: 1. formación y maduración de megacariocitos
2. liberación de plaquetas
-Proteína de 332 aa de cadena simple altamente glicosilada
-Producida en el hígado y en los riñones
- Actúa a través de un receptor específico (TOP-R) que está
asociado a JACK-2
__________________________________________________________________________________________________________
HEMOSTASIS
-Conjunto de mecanismos destinados a impedir la salida de sangre de los vasos o del
corazón
FASES DE LA HEMOSTASIS
1. Constricción vascular
2. Formación del tapón plaquetario
3. Formación del coágulo de fibrina (coagulación)
4. Reparación:
➔ resolución del coágulo
➔ proliferación celular

[Link]ÓN VASCULAR
-Respuesta inmediata
-Corta duración(minutos u horas) → inconveniente
-Muy poco eficaz: en la práctica no pararemos un sangrado por constricción vascular pero si
disminuímos la pérdida de sangre y promovemos la formación del tapón
-Solo en vasos con capa muscular en las venas, sin tanto músculo provocan que se contraigan su arteria homologa.
-Mayor cuanto mayor es el daño tisular
-Limita el flujo de sangre a la zona dañada

3 mecanismos:
1. Daño directo de la pared muscular (contracción miogénica, el propio daño contrae el músculo ⇒ contracción refleja de
fibras musculares)
2. Lesión de terminales nerviosos (estimulación nerviosa)
3. Liberación de sustancias vasoactivas por las células lesionadas (tromboxano A2)

2. FORMACIÓN DEL TAPÓN

-Tiene como resultado la formación de un tapón de plaquetas que
evita o reduce la salida de sangre
-Formación relativamente rápida (algo más lento que la
vasoconstricción)
-Habitualmente no es suficientemente estable para permanecer
el tiempo necesario para que se produzca la reparación del vaso
***Lo importante del tapón es que nos permite formar lo que viene
después: el trombo (coagulación)
Fases (sucesivas + solapadas) :
1. Fase de adhesión
2. Fase de activación/secreción
3. Fase de agregación
[Link] DE ADHESIÓN (formación del tapón)
-Interacción de las plaquetas (integrinas) con proteínas presentes en el subendotelio o
expresadas por células endoteliales dañadas.
● Colágeno
● vWf (factor de von Willebrand),expresada por las células endoteliales dañadas
➔ Permite la unión de las plaquetas al endotelio lesionado y la matriz
subendotelial, induce la activación de las plaquetas

*¿Qué pasa cuando salen las plaquetas fuera? las plaquetas van a entrar en contacto
con otras proteínas con las que no suelen hacerlo, como el colágeno. Las plaquetas tienen
integrinas que le permiten adherirse a las moléculas de colágeno (colágeno no es la única proteína pero sí la más importante)

2. FASE DE ACTIVACIÓN/SECRECIÓN (formación del tapón)

-Cambios morfológicos
-Secreción de sustancias que favorecen la agregación y ayudan a poner en marcha la coagulación (se
liberan agonistas plaquetarios)
➔ Todos los factores liberados por las plaquetas se pueden denominar agonistas plaquetarios,
favorecen la activación de las plaquetas y la coagulación de la sangre

-Consiste en reorganización del citoesqueleto de las [Link]:

➔ Plaquetas emiten prolongaciones que aumentan la superficie de contacto, lo que permite
aumentar las interacciones entre plaquetas.
➔ Gránulos presentes en el citoplasma de las plaquetas se fusionan con la membrana
plasmática y liberen su contenido al exterior.

3. FASE DE AGREGACIÓN (formación del tapón)

-Interacciones entre proteínas de la superficie de las plaquetas, sobre todo entre integrinas (2
mecanismos):
➔ Directa
➔ Puentes de fibrinógeno o de vWF
-Formación del tapón plaquetario: impide salida de sangre + proporciona una base o entramado
sobre el que se va a producir la fase de coagulación

3. COAGULACIÓN (3ºfase de la hemostasis)

➔ Conjunto de reacciones enzimáticas en cadena que termina con la transformación de fibrinógeno en fibrina
➔ Formación de una red de fibrina que engloba eritrocitos, plaquetas y leucocitos (trombo o coágulo)

-El fibrinógeno es una proteína globular producida en el hígado

-Uno de los factores de coagulación (FI)
-Formado por 3 cadenas
-Es transformada en fibrina (FIa) (proteína fibrilar) por acción de la trombina

***Nota: Coagulación va a bloquear la hemorragia

hasta que podamos reparar la lesión
Para nosotros coágulo = trombo

REACCIÓN EN CADENA DE COAGULACIÓN

➔ Fase de iniciación
➔ Formación complexo TF/Vila
➔ Fase de proliferación
➔ Formación del complejo protrombosis
➔ Fase de propagación
➔ Formación de Fuxia

[Link] DE INICIACIÓN
-La sangre entra en contacto con celulas que expresan TF
-El FVII unese al TF y se activa se transforma en FVIIa
-El Complejo TF/FVila activa FX Y FIX
-El TF es expresado por prácticamente todas las células excepto las celulas
endoteliales, y es el único sin deficiencia congénita descrita
-Tromboplastina:
➔ Mezcla de TF y fosfolípidos de membrana (principalmente de
plaquetas; usada para test de coagulación
[Link] DE AMPLIFICACIÓN
-Factor Xa se une al Factor Va en la superficie de plaquetas y forma el complejo protombinasa
que transforma la protrombina en trombina y esta transforma el fibrinógeno en fibrina.
-La trombina producida no produce suficiente fibrina para forma el coagula
-Activa a otros factores (Fv, FVIII, FXI)

-La trombina tiene además de otros efectos que tienen como objetivo amplificar reacción:
1. Transforma factor VIII en factor VIII activo que se une al factor IX activo
2. Transforma factor XI en factor XI activo que provoca que se forma factor IX activo

[Link] DE PROPAGACIÓN

-El FIXa se une al factor VIIIa y forma el complejo tenaza .

-Formamos mucho factor Xa activo.
-Estas grandes cantidades de factor Xa activo se unen al factor Va activo.
-Al inicio habia pequeñas cantidades de factor V en la superficie de las plaquetas, ahora tenemos
grandes cantidades de factor V activado por acción de la trombina.
-Ahora que tenemos mucho factor X activo y mucho factor V activo somos capaces de transformar
protrombina y trombina.
-En este punto ya tenemos trombina necesaria para transformar fibrinógeno en fibrina formar
COÁGULO
-Se forman grandes cantidades de protrombinasa

ANTICOAGULACIÓN
-Importante para frenar hemorragia
-Si existe un exceso de coagulación de sangre se produce en lugares donde es recomendable que no ocurra.
-Las reacciones en cadena anteriores que hemos visto tienen retroalimentación positiva.
-Si ponemos en marcha esta cascada, cada vez tenemos más trombina y el único límite serán los límites de coagulación.
-Por eso cuando hay hipercoagulabilidad de la sangre aparecen hemorragias.
-Lo que tenemos para evitar esto es el sistema de anticoagulación, que controla espacialmente el proceso de coagulación,
limitandolo a lugares donde hay lesión, evitando que difundan debido a que son solubles y aquellos que no son solubles se mueven
con células hemáticas.
*Estos sistemas de anticoagulación son 4:
[Link] III (ATIII)
-Glucoproteína presente en las células endoteliales en la membrana
➔ *Donde hay lesión no hay células endoteliales por lo que no hay antitrombina.
-Se une a la trombina y al FXa y los inactiva: Son factores centrales porque si bloqueamos:
➔ Trombina- NO fase AMPLIFICACIÓN
➔ Factor Xa- NO fase PROPAGACIÓN
-Potenciada por la heparina (1000x): prevenir el exceso de coagulación

[Link] (TM) (Sistema TM- -PC-PS)

➔ Proteína presente en la superficie de las células endoteliales: En la lesión no tenemos trombomodulina
➔ Forma complejos con la trombina: inactivándola, bloqueando la fase de amplificación
◆ Elimina la trombina de la circulación
◆ Activa a la proteína C
➔ La proteína C activa (APC) se une a la proteína S
➔ la unión proteína C activa- proteína S induce la inactivación del factor VIII activo y V activo.
➔ La inactivación de estos factores es irreversible y para denominar estos factores inactivos se usa la
nomenclatura iV e iVIII
****Sistema los transforme en inactivos de forma que no se pueden volver a activar

[Link] FACTOR PATHWAY INHIBITOR (TFPI)

➔ Presente en las células endoteliales
➔ Se une de forma reversible al factor FXa e impide su activación por el factor
tisular (FT)/FVIIa, contribuyendo así a regular la coagulación sanguínea y
prevenir la formación excesiva de coágulos
[Link]ÍNA Z-ZPI
-Sintetizada en el hígado: tanto Z como ZPI
-Dependiente de vitamina K
-Homología con los factores de coagulación II, VII, IX, y X, pero carece de dominio
catalítico (no tiene actividad enzimática)
-Se une al inhibidor de proteasas relacionada con la proteína Z (ZPI) (higado)
-Forma el complejo PZ-ZPI que se une al FXa (factor X Activo) y lo inactiva
FIBRINOLISIS (homeostasis)
*Plasmina
➔ proteína hepática producida a partir del plasminógeno
➔ Estructura: Cadena pesada(activa)+cadena ligera
➔ Hidrolizado por -PAt y u-PA

*Activador tisular del plasminógeno(t-PA)

➔ serina proteasa
➔ Sintetizada por la cels endoteliales en respuesta a determinados
estímulos (trombina, fxa)
➔ El TPA recombinante se utiliza como tratamiento trombolítico,
que en ausencia de fibrina el es prácticamente inactivo.

*El equilibrio entre efecto y defecto de coagulación es muy complejo. Tenemos un sistema que funciona bastante bien para
prevenir hemorragias (la evolución primó esto). Cuando hay problemas se produce un exceso de coagulación derivando infartos,
embolias etc. Muertes por hemorragias son menos frecuentes

*El coágulo está diseñado para ser estable y mantenerse por lo que tenemos que destruirlo. Además tenemos que evitar que crezca
en exceso. Para eso tenemos la fibrinólisis que es la destrucción de fibrina. Este proceso depende de la plasmina: forma activa
del plasminógeno que es producido en el hígado. Este es transformado en plasmina por el TPA(producido por células
endoteliales, a medida que se recuperan estas células tras herida se produce más TPA que ayuda a destruir el coágulo). Se tienen
que formar trímeros entre TPA+ plasminógeno+ fibrina y solo así es cuando este plasminógeno se transforma en plasmina!!!!!

ANTIFIBRINÓLISIS
-Para regular la fibrinólisis, tenemos un sistema anti fibrinólisis. Constituido por 4 vías:

[Link] de PAI
➔ PAI-1: INHIBE TPA (es el más importante)
- Serpin
- Producido por las celulas endoteliales
- se une a u-PA y T-PA y los inhibe
➔ PAI-2: actúa sobre la uroquinasa (también transforma plasminógeno
en plasmina pero esta es menos importante que el TPA)
- inhibe u-PA
2. ∝-2 antiplasmina
➔ Se une a la plasmina inactivando su función
➔ Sintetizada en el hígado
3. ∝-2 macroglobulina
➔ Se une a la plasmina e impide su acción
➔ Sintetizada en el higado
4. TAFI
➔ Se une a la fibrina impidinedo que se una a la plasmina de forma que este no puede ser activado
➔ Sintetizado en el hígado
➔ Activada por trombina + (complexo trombina/trombomodulina)

COAGULACIÓN-ANTICOAGULACIÓN-FIBRINOLISIS-ANTIFRIBINOLISIS

*Los 4 mecanismos actúan de forma conjunta. Regulan:

1. Que el coágulo formado sea suficientemente grande para bloquear
la herida pero sin que bloquee la circulación
2. Que los coágulos sólo estén presentes donde sea necesario.
3. Impide formación coágulos cuando la presión es baja

SISTEMA DE ACTIVACIÓN POR CONTACTO , CAS

*Acabamos de ver la vía fisiológica. Hay otros sistema que es el sistema de activación por
contacto(CAS).

*Con el contacto de los factores de la sangre con cargas negativas, se producen un contacto
entre factor de coagulación y estas cargas negativas. Lo que induce una coagulación,
formando la vía intrínseca. Utiliza proteínas que coinciden con la vía fisiológica pero esto no
es homeostasis sino una situación patológica

➔ Conexión entre coagulación e inflamación!!!!

-Iniciada por el contacto del FXII con polifosfatos de la superficie de las plaquetas activadas
➔ Esta vía es empezada por el factor XII con cargas negativas(polifosfatos activados en superficie de plaquetas
activadas cuando estamos ante procesos inflamatorios)
➔ El factor 12 se transforma en factor 12 activo como consecuencia de esta activación.
➔ El factor 12 activo transforma el factor 11 en factor 11 activo
➔ A partir de aquí se forma trombina (no es tan rápido como proceso fisiológico).
➔ Aunque se produzca poca trombina haremos que se vayan produciendo más y más dando lugar a un estado de
hipercoagulación de la sangre
➔ Tenemos factores de coagulacion : FXI y FXII
➔ Proteínas proinflamatorias: Precalicreína(PK) y quininógeno de alto peso molecular (HMWK)
◆ El factor 12 activa actúa sobre precalicreína transformándola en calicreína, que es responsable en
bastante procesos de coagulación
◆ Esta calicreina incrementa además la transformación de factor 12 en factor 12 activo y transforma
el fibrinógeno de alta peso molecular en bradiquinina(factor inflamatorio)
◆ Activación del sistema calicreína-quinina (formacion de bradiquinina, BK):
● Vasodilatación
● Incremento de la permeabilidad vascular
● Estimulación de la quimitosasis de los neutrófilos
● Expresión de FT
● Sintesis de t-PA
➔ Formación de trombina
◆ En caso de inflamación se utiliza está vía donde se forman pequeñas cantidades de trombina de forma
continuada, aunque este proceso no está localizado en un sitio específico.

**Aunque el CAS no es necesario para activar la coagulación durante la hemostasis, si puede tener importancia en la
puesta en marcha de los mecanismos responsables de la formacion de trombos durante procesos inflamatorios.

**Esta vía se pone en marcha cuando hay inflamación suficiente de las plaquetas. En un mecanismo fisiológico si se lleva a
cabo esta vía pero al ser más agudo el hecho de que se forme algo de trombina en esta vía no tiene importancia comparado con la
otra vía que nos permite formar el coágulo.