FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacocinética

La farmacocinética se refiere a todos los efectos metabólicos que sufre el fármaco dentro del organismo. Los procesos de la
farmacocinética son la absorción, distribución, metabolismo y excreción. Además, existen características que afectarán el
movimiento y la disponibilidad del fármaco en su sitio de acción. Estos son el tamaño y la estructura molecular del fármaco, el
grado de ionización del fármaco, la solubilidad relativa en sus formas ionizadas y no ionizadas en lípidos y su unión con las
proteínas séricas y tisulares.

Las membranas plasmáticas juegan un papel fundamental en la farmacocinética dada a sus características biológicas y
químicas como son la fluidez, flexibilidad, organización, alta resistencia e impermeabilidad relativa a las moléculas polares
determinarán el grado de interacción entre el fármaco y el blanco terapéutico.

Los blancos terapéuticos de los fármacos son las proteínas de membrana (canal, iónicos, receptores celulares, etc). Los
fármacos penetrarán la membrana a través de distintos mecanismos de penetración.

La difusión pasiva es un mecanismo de transporte donde la penetración de una molécula depende de su gradiente de
concentración. El grado de penetración será directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración de la
molécula, el coeficente de reparto líquido-agua del fármaco y el área superficial de la membrana expuesta al fármaco. Caso
distinto para los compuestos iónicos donde el gradiente electroquímico del ión y la diferencia del pH a través de la membrana
determinarán el grado de penetración de la molécula. Este tipo de fármacos puede existir en dos formas: fármacos ionizados
(que son insolubles en lípidos por ser moléculas polares) y fármacos no ionizados (moléculas neutras que no se ven limitadas
por la resistencia eléctrica que ejercen las membranas celulares al paso de iones) que pueden atravesar la membrana
fácilmente. La distribución del fármaco en la célula depende de su pKa y del gradiente del pH de la membrana a través de
ella. Así, si un fármaco ácido débil que tiene un pKa ácido se disociará y quedará atrapado en un ambiente básico, impidiendo
que se difunda a través de la membrana (dado que el fármaco en su polar es insoluble en lípidos) y viceversa, este fenómeno
se denomina atrapamiento de iones, que es utilizado en circunstancias clínicas.

El fármaco puede distribuirse también a través de transportadores. El mecanismo de difusión facilitada utiliza proteínas
transportadoras donde su fuerza de empuje es directamente proporcional a un gradiente de concentración hacia dentro o
hacia afuera de la célula. El transporte activo también es aprovechado por los fármacos donde la interacción con este tipo
de proteínas alterará las propiedades fisiológicas de la célula para obtener el efecto deseado. Dentro de estos
transportadores encontramos a los transportadores ABC que hidrolizan ATP para exportar sustratos a través de la membrana,
los Na+/K+ ATPasa y los cotransportadores SLC que utilizan un tipo de transporte activo secundario que utiliza energía
acumulada en un gradiente para translocar solutos biológicos y fármacos a través de la membrana. Estos transportadores
utilizan un tipo de transporte simporte (ambas moléculas moviéndose hacia la misma dirección) o antiporte (es necesario que
una molécula del lado intracelular salga para que otra entre a la célula) para llevar a cabo sus acciones. Por último, pero no
menos importante, el transporte paracelular también juega un papel importante en la farmacocinética, donde el movimiento
a través de las uniones intercelulares del tejido juega un papel determinante en la difusión del fármaco (como por ejemplo en
la barrera hematoencefálica donde existen uniones intercelulares estrechas, los fármacos polares no la atravesarán, pero en
cambio los fármacos liposolubles si lo harán a través de este tipo de transporte).

Absorción, biodisponibilidad y vías de administración de fármacos.

La absorción de un fármaco es el traslado de este desde su sitio de administración hasta el compartimiento central, mientras
que la biodisponibilidad es la fracción de una dosis administrada del fármaco que alcanza a su sitio de acción o al fluido
biológico donde el fármaco tiene su sitio de acción. Esta está influida por factores anatómicos, fisiológicos, patológicos
incluyendo la vía de administración del fármaco.

Para la administración de un fármaco existen distintas vías de administración (unas más convenientes que otras para ciertos
fármacos o características clínicas).

La vía de administración oral es la vía más segura, conveniente, común y económica. La absorción por esta vía dependerá
de múltiples factores, como el área superficial gastrointestinal, el flujo de sangre en el sitio de absorción, el estado físico del
fármaco, su solubilidad en agua y la concentración del fármaco en el sitio de absorción y la velocidad de vaciamiento gástrico
que puede aumentar o disminuir su tasa de absorción del fármaco. También se verá afectada la absorción de los fármacos
por esta vía debido a sus características físico-químicas (se prefiere al fármaco en su forma no ionizada por esta vía dado
que la mayoría se absorben por difusión pasiva y por la amplia superficie del intestino), la irritación gastrointestinal,
destrucción por enzimas digestivas o el pH gástrico bajo, por lo que los fármacos administrados por esta vía tiene
biodisponibilidad variable, teniendo la desventaja de que se requiere la cooperación del paciente para mantener dosis
terapéuticas óptimas.

Una forma de administración es por preparados de liberación controlada (tabletas) donde su absorción depende de su
velocidad de disolución en líquidos teniendo muchas ventajas como la reducción en la frecuencia de administración,
mantenimiento del efecto terapéutico, disminución de efectos secundarios y de los niveles sanguíneos terapéuticos del
fármaco, mejor aprovechados para los fármacos con vidas medias cortas.

Otra vía de administración oral es la administración sublingual que es particularmente importante para ciertos fármacos,
dado a que el drenaje venoso bucal de este llega a la vena cava superior, elude completamente la circulación portal
quedando protegidos del metabolismo hepático e intestinal.

Las inyecciones parenterales tienen ventajas con respecto a la vía de administración oral. Esta tiene biodisponibilidad más
rápida, extensa y predecible, mayor exactitud con las dosis, ideales para ser administradas en emergencias y dosis de carga
que precederán a las dosis de mantenimiento. Tiene algunas desventajas, en general debe mantenerse asepsia, algunas
causan dolor en el sitio de colocación y son mucho más difíciles de autoadministrarse por parte del paciente.

Existen muchas vías de administración parenteral pero las principales son la vía intravenosa, subcutánea e intramuscular. Su
absorción se da por difusión simple gracias al gradiente de concentración de la molécula, pero su velocidad de absorción se
haya limitada por el área superficial de absorción de los capilares y la solubilidad de la sustancia en el líquido instersticial;
además todos los fármacos administrados por estas vías están susceptibles del metabolismo de primer paso (explicado más
adelante).

La vía intravenosa tiene biodisponibilidad completa (F=1.0), estas requieren una disolución oleosa, tiene la ventaja que su
administración de sus dosis es controlada, pudiendo alcanzar las dosis terapéuticas deseadas con rapidez por lo que debe
haber un monitoreo estrecho del paciente. Por vía subcutánea se deben aplicar solamente fármacos no irritantes. La
velocidad de absorción por esta vía es lenta y constante. La vía intramuscular y su velocidad de absorción está limitada por
la velocidad del flujo sanguíneo muscular, teniendo una absorción lenta y constante en solución oleosa o en vehículos
repertorios. Su absorción es más rápida al aplicarse en el deltoides o el vasto lateral que en el glúteo mayor (en esta región
influye el sexo ya que el porcentaje de grasa corporal es mayor en las mujeres que en los hombres). La vía intraarterial se
utiliza para limitar el efecto terapéutico en un tejido u órgano particular, pero debe ser administrada cuidadosamente ya que
puede causar complicaciones importantes. La vía intratectal se encuentra limitada por la barrera hematoencefálica y la
barrera sangre-líquido cefalorraquideo, por lo que si se desea tener efectos directos por esta vía debe inyectarse
directamente al espacio subaracnoideo.

Se pueden administrar fármacos por vía pulmonar. Esta vía es especial para los fármacos volátiles y gaseosos y su
absorción es llevada a cabo por el epitelio respiratorio y la mucosa del aparato respiratorio. Su grado de absorción es casi
completa debido al gran área superficial pulmonar, tiene absorción casi instantánea a la sangre teniendo la ventaja de evitar
el efecto de primer paso y en enfermedades pulmonares es un sitio de administración local ideal.

También pueden aplicarse por vía tópica a través de las membranas mucosas, donde hay excelente absorción dándole
ventaja para la inmunoterapia con vacunas mucosales pudiendo generar inmunidad protectora tanto en la mucosa como en
compartimentos mucosas, a través de la vía ocular y a través de la piel, donde la absorción de este dependerá del área de
superficie donde fue aplicado, su solubilidad en lípidos, y presenta mejoras si se suspende en un vehículo oleoso. Su
absorción es mejor en piel erosionada, quemada o destruída. La vía de administración rectal puede variar hasta un 50% el
fármaco absorbido para someterse al metabolismo de primer paso, pero en general es irregular e incompleta y puede causar
irritación.

Distribución de fármacos
El gasto cardíaco, flujo sanguíneo regional, permeabilidad capilar, volumen de tejido afectan el grado distribución y la
cantidad de fármaco que se distribuye en el tejido. El Hígado, riñón, cerebro y otros órganos bien perfundidos reciben la
mayor parte del fármaco (compartimento central). La distribución a los músculos, la mayoría de las vísceras piel y grasa es
más lento. Esta segunda distribución requiere de varios minutos a horas para que la concentración del fármaco esté en un
equilibrio con su concentración sanguínea. Esto también implica una fracción mucho mayor de masa corporal (compartimento
secundario).

La unión a proteínas plasmáticas es importante en la distribución del fármaco. La albumina es un importante portador de
fármacos ácidos, la glucoproteína acida alfa 1 se une a los fármacos básicos. La unión a estos es reversible y ciertos
fármacos pueden unirse a proteínas que funcionan como proteínas portadoras de hormonas específicas, desplazando a las
hormonas de estas. En algunos casos como patología puede afectar el transporte por estas proteínas como en el caso de la
hipoalbuminemia o las respuestas de la fase aguda que conducen a una elevación de glucoproteína acida alfa 1. Esta unión
es importante para un grupo los grupos de fármacos de alto aclaramiento y de índice terapéutico estrecho (como la Warfarina
por IV). Esta unión a la vez limita la concentración del fármaco en los tejidos y en su sitio de acción porque solamente el
fármaco no unido está en equilibrio a través de las membranas, también limita la filtración renal por el filtrado glomerular y
puede restringir el transporte y el metabolismo del fármaco.

La unión a los tejidos por parte de los fármacos ocurre con componentes celulares como las proteínas, fosfolípidos o a
proteínas nucleares y generalmente es reversible. Esta unión puede producir toxicidad.

Otro factor limitante a la distribución de los fármacos en el CNS es la barrera hematoencefálica. Esta, conformada por células
endoteliales con uniones herméticas y células de la glía no permiten la difusión de sustancias polares, por lo que la
penetración del fármaco dependerá de la vía transcelular, la solubilidad en lípidos para las especies no ionizadas de un
fármaco, y su transporte por proteínas específicas. Cabe resaltar que la inflamación meníngea y encefálica aumenta la
permeabilidad de la membrana permitiendo la difusión de sustancias.

El hueso es un sitio donde pueden almacenarse tetraciciclinas y metales pesados debido a que se acumulan en la superficie
de cristal del hueso y se incorporarse al retículo cristalino. Esto puede funcionar como reservorio y es una fuente tóxica
constante para la médula ósea donde la liberación de estos reducirá el flujo sanguíneo a la médula ósea, pero también tiene
ventajas terapéuticas para ciertos tratamientos como para la osteoporosis. La grasa es una fuente de almacenamiento para
fármacos liposolubles ya que se almacenan en la grasa neutra y estos se liberan muy lentamente debido a que tiene un flujo
sanguíneo relativamente bajo.

Otro aspecto importante es la transferencia placentaria de los fármacos ya que hay algunos que pueden inducir a
anomalías en el desarrollo del feto. La transferencia del fármaco dependerá de la liposolubilidad, el grado de unión al plasma
y el grado de ionización de ácidos y bases determinantes (recordar que el pH de la sangre del feto es más ácido por lo que
quedarán atrapados fármacos básicos) Las proteínas transportadoras ABC también limita la entrada de los fármacos en la
circulación fetal.

Metabolismo de los fármacos

 Cinemática de primer orden: en rangos de concentración terapéutica la cantidad de fármaco metabolizado por
unidad de tiempo es proporcional ala concentración plasmática y la fracción eliminada del fármaco por el metabolismo es
constante.
 Cinemática de orden cero: para algunos, la capacidad metabólica se satura a las concentraciones empleadas y
el metabolismo del fármaco se metaboliza por unidad de tiempo. También puede ocurrir con conentraciones altas o a medida
que la capacidad metabólica del fármaco se satura.
 Enzimas inducibles de biotransformación: los principales sistemas que metabolizan fármacos son enzimas
inducibles de amplio espectro con variaciones genéticas predecibles. Estas enzimas son los CYP, un sistema microsomal
encontrado en el hígado e involucra reacción de fase 1 (oxidorreducción) y reacción de fase 2 (conjugación a través de
moléculas hidrosolubles). Estas enzimas además de volver hidrosolubles a los fármacos lipofílicos, desactivan
metabólicamente a los xenobióticos y en algunos casos puede activar un profármaco, una molécula en fase inactiva que se
activará por el metabolismo de los CYP.
Excreción de fármacos
Los fármacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos. Los fármacos solubles en lípidos no se eliminan
rápidamente hasta que se metabolizan a compuestos más polares. El riñón es el órgano más importante para excretar los
fármacos y sus metabolitos ya que consiste en el 25-30% de la eliminación de los fármacos en el humano. Los fármacos
eliminados en las heces son principalmente ingeridas por vía oral no absorbidos o metabolitos llegados de la bilis que no se
reabsorben.
La excreción renal involucra 3 procesos distintos: filtración glomerular, secreción tubular activa y reabosrción tubular pasiva.
La cantidad de fármaco que ingresa en la luz tubular dependerá del filtrado glomerular y el grado de unión del fármaco al
plasma. En las células tubulares renales son menos permeables a las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles y estas
experimentan reabsorción pasiva neta. En los recién nacidos la función renal es baja, durante la edad adulta, existe una
disminución lenta de la función normal de alrededor de 1% cada año y con frecuencia requiere dosis de ajuste.

La excreción fecal y biliar es llevado a cabo a través de la membrana canalicular del hepatocito, secreta activamente
fármacos y metabolitos por la bilis. Por último, se liberan en el GI durante el proceso digestivo. Ambos tipos pueden
reabsorberse desde el intestino. En el caso de los metabolitos glucoronidos pueden requerir hidrólisis enzimática por la
microflora intestinal. Este reciclado enterohepático si es extenso puede prolongar la presencia de un fármaco o toxina antes
de que se elimine. Las excreciones no biliares y el fármaco no absorbido en el tracto GI se excreta en las heces. También la
leche materna es una vía de eliminación para algunos no electrolitos que alcanzan la leche independientemente del pH,
también pueden secretarse en la leche metales pesados debido a exposiciones ambientales.

Farmacocinética clínica
Esta relaciona los efectos farmacológicos de un fármaco y sus concentraciones en un compartimento corporal accesible como
estos cambian con el tiempo. Así, la farmacocinética intenta explicar: una relación cuantitativa entre la dosis y el efecto y un
marco de trabajo dentro del cual interpretar las mediciones de la concentración de los fármacos en los fluidos biológicos y su
ajuste a través de cambios en la dosificación para el beneficio del paciente. La importancia de esta se basa en la mejora de la
eficacia terapéutica y en evitar los efectos indeseables.

Los parámetros que rige la disposición de los fármacos son:

 Biodisponibilidad: la fracción del fármaco absorbido en total en la circulación sistémica, o sea la fracción del
fármaco que alcanza la circulación sistémica, donde dependerá del metabolismo de la molécula por el organismo para que
este llegue a la circulación (donde la vía oral dado a su amplio metabolismo su biodisponibilidad será menor a 1).
 Volumen de distribución: medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el fármaco en
función de cuanto se administra contra lo que se encuentra en la circulación sistémica.
 Aclaramiento o depuración: medida de la eficacia del cuerpo para eliminar el fármaco de la circulación sistémica.
 Tiempo de vida media de eliminación: medida de la velocidad de eliminación del fármaco de la circulación
sistémica.
 La ventana terapéutica es un rango de concentración que, proporciona la eficacia terapéutica deseada sin
toxicidad aceptable.
 Las dosis de mantenimiento son dosis repetidas o infusiones continuas, donde la tasa de administración del
fármaco se ajustará de modo que la velocidad de entrada iguale a la de salida.

El aclaramiento se utiliza la medida de este para mantener el fármaco dentro de una ventana terapéutica donde se busca la
eficacia terapéutica y mínimo de toxicidad para un agente dado. Este puede darse por cinemática de primer o comportarse
como orden cero, donde la suma de las tasas de aclaramiento de un compartimento dado puede sumarse a las demás para
dar una tasa de aclaramiento total donde el aclaramiento de cada órgano para un fármaco dado es aditivo y donde cualquier
alteración de un órgano metabolizador disminuirá significativamente su tasa de aclaramiento.

El aclaramiento hepático es altísimo, esta taza de aclaramiento dependerá de la velocidad del flujo que llega a los órganos
más que por la taza de eliminación por procesos intrahepáticos (cinemática de primer orden) donde la metabolización se
aproximará al flujo sanguíneo del órgano. Pero cuando la capacidad de metabolismo sea menor a la velocidad, esta
dependerá de la cantidad de fármaco libre en la sangre y el aclaramiento intrínseco del fármaco. El aclaramiento renal de un
fármaco resulta de su aparición en la orina. En este aclaramiento debe valorarse la filtración glomerular. La tasa de filtración
depende del volumen de líquido que se filtra en el glomérulo y la concentración del fármaco unido en el plasma. La velocidad
de secreción depende del aclaramiento intrínseco del fármaco por parte de los transportadores implicados y además es
afectada por la unión del fármaco unida a las proteínas del plasma y la saturación de estos transportadores, velocidad.

El volumen de distribución relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración que tiene en la sangre o
plasma, dependiendo del fluido medido. Este volumen no se refiere a un volumen fisiológico real, sino al volumen teórico
necesario para contener al fármaco en el cuerpo a la misma concentración medida en sangre o el plasma. Para los fármacos
que se unen a las proteínas plasmáticas o están unidas al tejido, el volumen se acercará al del volumen plasmático porque
este volumen puede ser medido. La distribución de los fármacos se basa en los modelos unicompartimental y
multicompartimental. El modelo unicompartimental considera al cuerpo como un compartimento central y el aclaramiento
será de primer orden, el volumen multicompartimental es especialmente útil cuando el efecto de los estados de
enfermedad en la farmacocinética del fármaco debe ser determinado. Una concentración estable se logrará cuando un
fármaco se administre a una velocidad constante. En el estado estable la concentración que llega a la circulación igualará a la
que se elimina. Las tasas de distribución consideran a los órganos altamente perfundidos como un compartimento central,
mientras que los tejidos más lentamente perfundidos como el músculo, piel, grasa y hueso se comportan como el
compartimento final (compartimento tisular). Si el flujo a ciertos tejidos cambia, la tasa de distribución lo hará también. Esto
significa que los volúmenes centrales para estados de la enfermedad cambian el flujo sanguíneo regional alterando su
farmacocinética.

La vida media es el tiempo que lleva la reducción plasmática del fármaco al 50% A menudo las concentraciones del fármaco
en el plasma a menudo siguen un modelo compartimental de disminución (donde el organismo teóricamente se comporta
como un modelo unicompartimental y se sigue cinemática de primer orden).

Farmacodinámica
La farmacodinámica es el estudio de los efectos metabólicos efectuados por el fármaco mediados por el receptor blanco a
través de cambios bioquímicos intracelulares. Estos se unen a los receptores fisiológicos para imitar las funciones de este. Sí
el fármaco se une y emula las respuestas fisiológicas se dice que es agonista. Se considerará como agonista primario si el
fármaco se une al sitio de reconocimiento de la molécula endógena. Los fármacos que son efectivos solamente parcialmente
se les denomina agonistas parciales. Si este se une a una región diferente del receptor se le denominará agonista
alostérico dado que se una al sitio alostérico o alotrópico. Los fármacos que bloquean la respuesta fisiológica del receptor
(ausencia de señales bioquímicas intracelulares) se denomina fármacos antagonistas. Los fármacos que estabilizan al
receptor fisiológico (o sea que induce al receptor a un estado basal donde este no emitirá ninguna señal intracelular) se
denominan agonistas inversos. Así en presencia en un agonista completo, los agonistas parciales e inversos se comportan
como antagonistas competitivos.
Los fármacos deben de tener afinidad por su receptor para poder interactuar con él. Esta afinidad y su actividad intrínseca
dependerán de su estructura química y está también le dará especificidad, o sea la interacción con un determinado receptor
(unos con alta especificidad a la unión con una proteína específica y otros que tienen baja especificidad y provoca que se una
a varios receptores). Así, la amplia gama de efectos del fármaco contribuye a la gran utilidad del fármaco, pero también a los
efectos secundarios adversos. Por lo tanto, un fármaco que se une al receptor de la célula blanco mediará su mecanismo de
acción a través de la activación o inhibición de la respuesta fisiológica determinada de este. Otros factores que interactúan
para que un fármaco provoque un efecto terapéutico son la concentración farmacológica, la farmacogenética y las
interacciones fármaco-fármaco.

Cuando un fármaco es administrado de forma crónica, llevará a su receptor hacia una regulación a la baja que provocará la
desensibilización del tejido a la molécula, que provocará que se tengan que ajustar constantemente las dosis. Esta tendencia
de la regulación a la baja puede inducir a la taquifilaxia o tolerancia completa donde el tejido se vuelve resistente a la
molécula, o donde la célula blanco expresará diversos mecanismos para expulsar o inhibir a la molécula (metabolismo
crónica, o expresión de receptores ABC que bombearán los fármacos hacia afuera).

Los receptores farmacológicos son los blancos del fármaco. Anteriormente se habló del receptor celular, pero esta no es el
único al que un fármaco puede unirse para mediar su mecanismo de acción. Los fármacos pueden unirse a otros receptores
como lo son proteínas bacterianas, antivíricos, antiparasitarios, modificar el medio extracelular, etc).
Aspectos cuantitativos de las interacciones de los fármacos con los receptores
La teoría de la ocupación del receptor asume que la respuesta del receptor a un fármaco emana de la ocupación del fármaco
sobre este donde tiene su base en la ley de acción de masas. Existe un concepto denominado hormesis donde el fármaco
dado a bajas concentraciones puede causar estimulación e inhibición en dosis altas (esto por el sistema de segundos
mensajeros).

Básicamente, la farmacodinámica se basa en la interacción del fármaco con su receptor blanco. La unión del fármaco a su
receptor formará un complejo ligando-receptor. La tendencia a que estos se unan por interacciones químicas se le denomina
afinidad. Expresada como (K) será la medición matemática de la afinidad del receptor y la tendencia a que se asocie (KA) o
disocie del receptor (KD). Así, un fármaco con una constante de disociación baja tendrá afinidad altísima a su receptor
permitiéndole interactuar con él a bajas concentraciones terapéuticas, a diferencia de los fármacos con baja afinidad al
receptor (donde se necesitarán mayores concentraciones terapéuticas en el tejido diana para llevar a cabo una respuesta).

Así las curvas de dosis-respuesta del fármaco refleja que un fármaco puede causar una respuesta dada a una concentración
terapéutica, pero si existe otro fármaco que logre emular la misma respuesta a menos concentración farmacológica se dice
que tiene mayor potencia, donde en la curva-dosis respuesta el fármaco más potente se encontrará más hacia la izquierda
(más cercana a valores 0). La eficacia refleja la capacidad de un fármaco para activar un receptor y generar una respuesta
celular. Por lo que un fármaco con alta eficacia será un agonista completo, pero un fármaco con menos eficacia intrínseca
será un agonista parcial. Un fármaco que se una a un receptor y muestra eficacia 0 es un antagonista. Así, la potencia es
una función mixta entre la afinidad y la eficacia del fármaco.

Así como hay patrones característicos de agonismo, existen de respuestas antagónicas. Uno de ellos el antagonismo
competitivo, donde un fármaco con afinidad al receptor que carece de eficacia intrínseca, compite con el agonista por el sitio
de unión primario en el receptor, donde para llevar a cabo la activación del receptor se necesitaría una mayor cuantía de
fármaco agonista para poder superar al fármaco antagónico donde un fármaco antagonista competitivo sin resistencia llevará
a la respuesta a una magnitud 0. El antagonismo no competitivo nos dice que cuando un fármaco se disocia lentamente de
su receptor, la respuesta máxima será deprimida, inclusive a concentraciones de un fármaco agonista. Pueden haber distintos
tipos de este, donde un antagonista irreversible no competirá con el agonista y estabilizará la ausencia de respuesta.
También puede ser producido por un antagonismo alostérico donde el fármaco se une a un sitio diferente del receptor del
agonista primario y cambia la afinidad del receptor por el agonista, esto también puede ser beneficioso si el fármaco
alostérico al unirse al sitio alostérico, la afinidad del receptor por un fármaco agonista mejorará, a esto se le denomina
agonista alostérico o coagonista.

Los fármacos con distintos mecanismos de acción a menudo se usan en combinación para lograr efectos sinérgicos
aditivos y positivos. Tales interacciones pueden permitir el uso de concentraciones reducidas de cada fármaco, reduciendo
los efectos adversos dependientes de la concentración. Así el sinergismo positivo se refiere a los efectos superaditivos de
los fármacos usados en combinación. Algunos otros pueden mostrar en combinación sinergismo negativo o efectos
subaditivos en el que la eficacia de la combinación del fármaco es menor de la esperada si los efectos fueran aditivos.

Variabilidad farmacodinámica
Los individuos varían en la magnitud de su respuesta a la misma concentración de un mismo fármaco, así, una persona
determinada no siempre responde de la misma manera a la misma concentración. La respuesta al fármaco puede cambiar
debido a la aenfermedad, la edad o la administración previa del fármaco, además los receptores son dinámicos y pueden
estar regulados al alza o a la baja por factores endógenos y exógenos. La variabilidad de la respuesta farmacodinámica en la
población puede analizarse construyendo una curva de concentración-efecto. A partir de esto se puede decir que, la dosis
requerida para producir un efecto específico en el 50% de la población se llama dosis efectiva mediana (ED50) y la dosis
letal mediana (LD50) donde se presentan el 50% de los efectos adversos a una determinada dosis. La relación entre
LD50/ED50 es una indicación de un índice terapéutico termino que refleja cuan selectivo es el medicamento para producir
sus efectos terapéuticos frente a sus efectos adversos. Un término similar, la ventana terapéutica es el rango de
concentraciones de un fármaco en estado estable que proporciona eficacia terapéutica con una toxicidad mínima. Siempre
deben considerarse las interacciones farmacológicas cuando ocurren respuestas inesperadas a los fármacos siendo estas
interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas.
Mecanismos de acción de los fármacos
 Fármacos que actúan sobre los receptores celulares.
 Fármacos que actúan sobre procesos extracelulares (enzimas).
 Receptores usados por agentes anti-infecciosos (proteínas virales, bacteriales, fúngicas o parásitos).
 Fármacos que tienen como blanco el medio iónico (bomba de iones y transportadores).

Vías intracelulares activadas por receptores fisiológicos: el mayor número de fármacos son receptores fisiológicos
expresados en la superficie de células que transducen señales extracelulares a señales intracelulares para alterar sus
funciones. Estos receptores tienen 2 funciones: unión del ligando y la propagación del mensaje, llevado a cabo por dominios:
dominio de unión al ligando (LBD) y un dominio efector. Las acciones reguladoras ejerciadas por un mensajero celular
(ligando) se denomina transductor. Este transductor activará una enzima específica, proteína, etc que generará una
señalización intracelular por medio de segundos mensajeros. Además, las células poseen vías de señalización por
interacciones proteicas (interacción proteína-proteína). A estas se les denomina andamios o proteínas de anclaje. Otra
propiedad significativa de los receptores celulares es su capacidad de amplificación de una señal fisiológica.

Existen diversas familias de los receptores fisiológicos:

Receptores unidos a proteína G: esta familia de receptores transmembrana que abarcan la membrana plasmática como un
paquete de siete helices alfa. Estos tienen infinidad de ligandos siendo importantes en el SNC y como receptores de los
neurotransmisores del SNA periférico. Existen varios subtipos de receptores de proteína G que son: Gq, Gi y Gs
respectivamente. Los GPCR están sometidos a homo y heterodimerización. La dimerización de las sub-unidades funcionales
pueden regular la afinidad y la especificidad del compleja de la proteína G y la sensibilidad del receptor a la fosforilación por
cinasas de receptor y unión a la arrestina que son los eventos fundamentales en la terminación de la acción de los agonistas
y la eliminación de los receptores de la superficie celular, pero la dimerización también puede contribuir a la unión a
receptores para los factores de transcripción. Las proteínas G están conformadas por una subunidad alfa-GDP y un dímero
Beta-Gamma. La subunidad alfa-GDP son proteínas de unión al GTP. Son transductores de señales que transmiten la
información del receptor unido al agonista o una o más proteínas efectoras. Estos efectores regulados por proteína G son las
adeniliciclasa (AC), Fosfolipasa C (PLC), cGMP y Fosfodiesterasa 6 (PDE6) y canales iónicos de membrana selectivos para
Ca+2 y K+. Mencionado anteriormente, esta proteína contiene un dominio alfa de unión a GTP junto con dos heterodímeros
beta-gamma. En el estado basal está homodimerizada en tres dominios alfa, beta y gamma con el dominio alfa unido a GDP.
Las subunidades alfa constan de 4 familias Gs, Gi, Gq y G12/13. La Gs activa la AC, mientras la Gi inhibe ciertas isoformas
de esta; la subunidad Gq activa todas las vías de PLC-beta y PLC-gamma y la subunidad G12/13 se une a los GEF (factor de
intercambio de nucleótidos de guanina) para las pequeñas proteínas de unión al GTP Rho y Rac. Las subunidades beta-
gamma tienen algunos efectos como canales de K+, Ca+2 y PI3K (inositol-3-fosfato-cinasa).

El AMPc generado por Gs e inhibido por Gi se une a 3 tipos de enzimas llamadas PKA dependientes de AMPc, GEF
regulados por AMPc denominados EPAC y a través de la fosforilación de la PKA (CREB). Las siguientes proteínas
mencionadas a continuación están relacionadas con la señalización del AMPc:

 La proteincinasa G (PKG) aumentá las concentraciones intracelulares de GMPc que activará a la PKG
dependiente de GMPc, que existe en dos formas homólogas PKG-I y PKG-II. Este receptor es particularmente importante en
la modulación de la activación plaquetaria y la relajación del músculo liso.
 La fosfodiesterasa (PDE) es una familia de segundos mensajeros regulado por la tasa de transcripción de genes
como nucleótidos cíclicos o Ca+2 e interacciones con otras proteínas de señalización como la Beta-arrestina y la proteína
cinasa. Estas hidrolizan al GMPc y AMPc finalizando así su acción. Estos son blancos farmacológicos para el tratamiento de
enfermedades como el asma, enfermedades cardiovaculares y trastornos neurológicos. Los inhibidores de PDE5 se utilizan
para el tratamiento del EPOC y la disfunción eréctil.
 EPAC conocidas como AMPc-GEF regulado por AMPc para las familias de las RasGTPasas activan GTPasas.
Estas tienen un dominio de unión al AMPc, un dominio catalítico y dominios que determinan la localización intracelular de las
EPAC. La expresión de EPAC1 y EPAC2 esta regulada diferencialmente en varias patologías. Un ejemplo de estas, es que la
EPAC 2 puede promover la secreción de insulina estimulada por la incretina a partir de las células Beta pancreáticas a través
de la activación del Rap1.

Vía Gq-PLC-Dag/IP3-Ca+2: está vía está acoplada a las hormonas y factores de crecimiento que liberarán Ca+2 del RE a
través de una vía de señalización que inicia con la Fosfolipasa C. La PLC-Beta se activa por la activación a la unión de la
subunidad G-alfa, pero tanto G-alfa-GTP y las subunidades Beta-Gamma pueden activarlas. La PLC-gamma se activa
mediante la fosforilación de tirosina, incluida la fosforilación por receptor y las tirosinasas no receptoras. Esta PLC hidroliza al
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato para liberar IP3 y DAG. El IP3 difunde hacia el RE para liberar las reservas de Ca+2 intracelular
para activar enzimas en el citosol dependientes del Ca+2 como algunas Ca+2-Calmodulina. Dependiendo de la función
diferenciada de la célula, las Ca+2-Calmodulina cinasa y las PKC regulan los eventos intracelulares.

Canales iónicos: estos son claves para regular el flujo de iones a través de la membrana plasmática en células excitables y
no excitables. Así, para establecer gradientes electroquímicos todas las células expresan en su membrana transportadores
de iones para Na+,K+,Ca+2 y Cl-. Así, estos gradientes son utilizados por tejidos excitables y no excitables para
desencadenar eventos bioquímicos y secretores, y por todas las células para soportar una variedad de procesos secundarios
de cotransporte de moléculas hacia la misma dirección o direcciones opuestas. Se expresan alrededor de 232 canales
distintos para regular el flujo del Na+, K+, Ca+2 y Cl- en la membrana celular. Estos son clasificados en función de su
arquitectura y funciones y en sí son activadas por voltaje, ligando, depósitos, estiramiento y temperatura.

 Canales activados por voltaje: para los iones celulares Na+, K+, Ca+2 y Cl-. Estos como el canal de Na+
activado por voltaje en las neuronas del dolor son blancos terapéuticos para los anestésicos locales lidocaína y la tetracaína,
así como para el tratamiento de arritmias cardíacas. Los canales de Ca+2 similares a los de Na+ pueden iniciar un potencial
de acción, pero son más comúnmente responsables de modificar la forma y la duración de un potencial de acción iniciado por
los canales de Na+ activados por voltaje. Pueden inicar la afluencia de la liberación de neurotransmisores en el SNC, SNE
(entérico) y autónomo que controlan la FC y la conducción de impulsos en el tejido miocárdico. Los canales de K+
dependientes de voltaje, más numerosos y estructuralmente diversos miembros de los canales activados por voltaje, incluyen
los canales de K+ activados por voltaje, canales de K+ rectificador de entrada y canales de K+ de fuga por voltaje de doble
dominio de poro o tándem. Los de rectificador de entrada y de fuga son insensibles al voltaje, pero están regulados por la
proteína G e iones H+ y son bastantes estimulados por los anestésicos generales. El incremento de la conductancia en estos
canales provoca que el potencial de membrana sea más negativo por lo que son importantes para regular el potencial de
membrana en reposo.
 Canales activados por ligando: los principales canales activados por ligando en el SN son los que responden a
la Ach o el glutamato (excitadores) y neurotransmisores inhibidores como glicina o GABA. La activación de estos canales es
responsable de la mayoría de la transmisión sináptica por neuronas tanto en el SNC como en el periférico.
 Canales iónicos receptores de potencial transitorio: estos canales de catión TRP están involucrados en una
variedad de procesos sensoriales fisiológicos y fisiopatológicos que incluyen la nocicepción, sensación de calor y frío,
mecanosensación y la sensación de sustancias químicas como la capsaicina y mentol. Es diversa, contando de 28 canales en
seis familias. Las mutaciones genéticas en estos están asociadas a canulopatías con el síndrome del dolor hereditario, varías
enfermedades renales y de la vejiga urinaria y también las displasias esqueléticas.

Receptores transmembrana asociados a enzimas intracelulares

 Receptores de tirosina cinasa: incluyen los receptores para la insulina y factores de crecimiento como EGF,
PDGF, NGF, VEGF y Efrinas. Estas moléculas constan de cadenas polipeptídicas únicas con dominios extracelulares ricos en
cisteína, dominios transmembranas cortos y una región intracelular que contiene 1 o 2 dominios de proteína cinasa. La
activación de estos receptores conduce a la supervivencia celular, proliferación celular y diferenciación. La activación de las
efrinas conduce a la angiogénesis neuronal, migración axonal y la conducción. El estado inactivo de los receptores de los
factores de crecimiento es monomérico y la unión de su ligando inducirá la dimerización y a la fosforilación cruzada de los
dominios cinasa en múltiples residuos de tirosina y la fosforilación de tirosina forma sitios de acoplamiento para los dominios
SH2 contenidos en un gran número de proteínas de señalización. Estas pueden regular la activación de la PLC-gamma y
activación de PKC. Las isoformas alfa y beta de PI3K contiene dominios SH2 acoplados que se activan y elevan el nivel de
PIP3 y la PKB. Estos pueden regular los mTor y Bad para la vía de la apoptosis. Estas también pueden activar a Ras que
conducirá a la cascada de activación de la vía Ras-MAPK. Esta vía es importante para señalizar el núcleo y estimular el
crecimiento celular; además de tener vital importancia en las mutaciones oncogénicas.
 Vía del receptor Jak-STAT: algunas células expresan una familia de receptores para el IFN-gamma, la
hormona del crecimiento y la prolactina que señaliza al núcleo de manera directa. Estos receptores se activan a través de una
tirosina cinasa intracelular separada llamada Jak que fosforila las STAT que translocan al núcleo y regula la transcripción.
 Receptores de serina-treonina-cinasa: existen 2 isoformas, tipo I y tipo II que en estado basal existe como
monómero al unirse a un ligando agonista se dimerizan lo cual conduce a la fosforilación del dominio cinasa tipo I que activa
el receptor. El receptor luego fosforila a una proteína reguladora de genes denominadas Smad que emigra al núcleo, se
asocia con factores de transcripción y regula los genes que conducen a la morfogénesis y la transformación.
 Receptores tipo Toll: contiene un gran dominio de unión al ligando y una región citoplasmática denominada
TIR. La activación de TIR produce una respuesta inflamatoria para los microorganismos patógenos. Posterior a la activación
se dimeriza el receptor inducida por Mal y MyD88 en el TIR intracelular, estas reclutarán a IRAK autofosforilándose para
formar un complejo estable con NyD88. Al final activarán a las cinasas NF-kB que causa su translocación al núcleo y la
activación transcripcional de una variedad de genes inflamatorios.
 Receptores de TNF-alfa: es una proteína transmembrana con un LBD extracelular, un dominio transmembrana
y su dominio citoplasmático llamada dominio de muerte. El TNF-alfa se una a TNF-1R o TNF-2R. Posterior a la
trimerización, los dominios de muerte se unene a la proteína adaptadora TRADD que recluta RIP1. Este es ubicuitinado para
reclutar TAK1 y el complejo IKK que se fosforila liberando IKB-alfa logrando permitir al heterodímero P50/P65 translocarse al
núcleo y active la transcripción de genes inflamatorios.

Receptores que estimulan la síntesis de GMPc

 Receptores de péptido natriurético: guanililciclasa activados por ligando: este incluye los receptores para 3
ligandos peptídicos liberados a las células en los tejidos cardíacos y el sistema vascular que son los péptidos natriuréticos
ANP (liberado en las aurículas en respuesta a la expansión del volumen intravascular), BNP liberado por el tejido ventricular
en respuesta a la sobrecarga de volumen y CNP sintetizado en el cerebro y células endoteliales. Los principales efectores de
estos son la disminución de la presión arterial (ANP y BNP), reducción de la hipertrofia y remodelado cardíaco (BNP) y la
estimulación del crecimiento de huesos largos (CNP). Estos son ligandos de la guaniliciclasa dependiente de ligando. El NPR-
A expresados en el riñón, pulmón, y tejido adiposo responde al ANP y BNP. El NPR-B responde al CNP que se expresa
ampliamente en las células. El NPR-C sin actividad enzimática elimina el exceso de péptido natriurético de la circulación.
 NO sintasa y guanililciclasa soluble: El NO se produce por las NOS por distintas isoformas. Estas activan a
sGC para producir GMPc. Estos isotipos nNOS, eNOS e iNOS se expresan en el sistema cardiovascular encontrada en los
miocardiocitos, musculo liso vascular, células endoteliales, células hematopoyéticas y plaquetas. El Ca+2 que actúa a través
de la calmodulina activa al nNOS y eNOS, la forma inducible iNOS es menos sensible al Ca+2 pero la síntesis de esta es
inducida por endotoxinas, TNF-alfa, IL-1B e IFN-y. Los efectos celulares del GMPc en el sistema vascular están mediados por
varios mecanismos principalmente PKG. En el musculo liso vascular conduce la vasodilatación por:
o Inhibición de la liberación de Ca+2 mediado por IP3.
o Fosforilación de los canales de Ca+2 dependientes de voltaje para inhibir el flujo de Ca+2.
o Fosforilación de fosfolamban, modulador de la bomba de Ca+2 sarcoplásmico para una recaptación más rápida
de Ca+2.
o Fosforilación y activación del canal de K+ activado por Ca+2 que conduce a la hiperpolarización de las
membranas celulares que cierran los canales de Ca+2 tipo L y reduce el fujo de Ca+2 en la célula.

Farmacogenética
La farmacogenetica es el estudio de la base genética para la variación en la respuesta al fármaco y a menudo implica
grandes efectos de un pequeño número de variantes en el DNA. La farmacogenómica estudia un mayor numero de
variantes en un individuo en una población para explicar el componente genético de las respuestas variables a los fármacos.
Las respuestas de un individuo a un medicamente depende de la interaccion compleja entre los factores ambientales y los
factores genéticos. La varacion genética puede dar como resultado una secuencia y función alterada de la proteína o niveles
de proteínas alterados a través de la variación reguladora. Algunos rasgos del metabolismo de los fármacos se comportan de
una manera monogenica convencional con tres fenotipos de respuesta al fármaco: heterocigoto y homocigotas de alelos
mayores y menores.

Principios de la farmacogenética
Terminología basada en el fenotipo: Metabolizador pobre (PM) y metabolizador extenso (EM) son solamente evidentes con
alelos no funcionales en cromosomas maternos y paternos (cromosomas sexuales), en un cromosoma somático el rasgo es
autosómico. Para alelos no funcionales iguales autosómicos recesivos, en donde el sujeto es considerada heterocigoto
compuesto. Codominancia es cuando los heteroctigots exhiben un fenotipo que es intermedio al del homocigoto para el alelo
común. Existen varios tipos de variantes genéticas que son polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) e inserciones o
deleciones; que varían de tamaño de un solo nucleótido hasta un cromosoma entero, los más pequeños se denomina indels,
los más grandes CNV (variación en el número de copias).

Los polimorfismos pueden ser variaciones en un solo nucleótido que puede presentarse en la población con una frecuencia
de 1% o más o menor al 1%. Los polimorfismos SNP en las regiones codificantes se denominan cSNP, que pueden ser no
sinónimos (cambios de aminoácidos en la cadena codficada) donde cambiará la estructura, estabilidad o afinidad del
receptor y sinónimos (sin cambios de aminoácidos en la cadena codificada). Algunos SNP que se introducen en un
codón de terminación prematuro e indels pequeños en una región codificante que interrumpa el marco de lectura y de ese
modo introducen secuencias de proteína anormales con codones de terminación temprana se les denomina variaciones sin
sentido. Dentro del genoma del 97-99% del DNA es no codificante, y este DNA no codificante también está ligado a la
aparición de polimorfismos SNP tanto en regiones codificantes y no codificantes. Por lo que un error en una región promotora
del DNA (secuencia de iniciación de la replicación/transcripción del DNA) alteran la unión del DNA a las proteínas reguladoras
para afectar la transcripción, así también se pueden crear sitios de corte y empalme alternativo de intrones y exones, por lo
que la molécula de mRNA resultante puede tener menos o más exones o exones más cortos o más largos afectando la
traducción de la proteína.

Los indels también pueden presentarse en el promotor o inserciones/deleciones que suman o restan aminoácidos en la región
de codificación. Como por ejemplo el número de repeticiones de TA en el promotor del gen UGT1A1 afectará la expresión de
una glucoronil transferasa hepática, donde el alelo más común tiene 6 repeticiones de TA y las variante de 7 repeticiones de
TA (UGT1A1*28) disminuye la expresión de UGT1A1. Con un frecuencia del alelo*28 de hasta el ·30% con hasta 10% de
sujetos siendo homocigotos. Las CNV pueden suceder aproximadamente en 10% del genoma humano. Como por ejemplo la
duplicación del genotipo de CYP2D6 da como resultado un fenotipo metabolizador ultrarrápido CYP2D6.

Un haplotipo es una serie de alelos vinculados encontrados en un locus en un cromosoma que especifica la variación de la
secuencia de DNA en un gen o región de un gen en un cromosoma. Un haplotipo representa las T constelaciones de
variantes que se producen para el gen de un cromosoma. También existe la llama diversidad ancestral que son
polimorfismos que difieren en sus frecuencias dentro de las poblaciones humanas. Un polimorfismo cosmopolita son
aquellos polimorfismos presentes en todos los grupos étnicos. Los polimorfismos ancestrales específicos son
consistentes con el aislamiento geográfico de las poblaciones humanas. Probablemente surgieron en poblaciones aisladas y
luego alcanzaron cierta frecuencia porque son ventajosas de alguna manera (selección positiva) o neutros para la población.

Consideraciones del diseño del estudio farmacogenético

 Rasgos farmacogenéticos: cualquier rasgo medible o discernible asociado con un medicamento que reflejarán
el efecto beneficioso o adverso de un medicamento como la presión arterial o la reducción del tamaño de un tumor. Otros
rasgos son los endofenotipos de respuesta a fármacos que pueden reflejar más directamente la acción de un fármaco en un
sistema biológico como por ejemplo la actividad enzimática, niveles de fármacos o metabolitos en plasma u orina. Aunque
debemos recordar que la mayoría de rasgos farmacogenéticos son multigénicos más que monogénicos.
 Genotipado: se realiza del DNA de la línea germinal (célula somáticas) porque este es invariante a lo largo de la
vida de un individuo. Los estudios del genotipado deben de inspeccionarse los datos experimentales del genotipo de origen,
la exclusión de SNP con tasa de fallo de genotipifación elevada, exclusión de sujetos en los que muchos análisis de SNP
fallaron, la evaluación del equilibrio de Hardy Weinberg y la verificación e ausencia de subsestructuras importantes en un
estudio de población general. Una desviación del equilibro de Weinberg sugiere una desventaja de supervivencia específica
para un genotipiado particular o gentopiado.

Fenotipos farmacogenéticos son los genes candidatos para la respuesta terapéutica y adversa se pueden dividir en 3
categorías:

 Aquellos que modifican la disposición del medicamento (farmacocinética).

 Aquellos que alteran la función de sus moléculas con las que los medicamentos interactúan para producir sus
efectos beneficiosos o adversos (receptor-objetivo).
 Aquellos que alteran el amplio entorno biológico en el que los medicamentos interactúan con las moléculas
blanco, incluidos los cambios asociados con las enfermedades para la que se prescribe el medicamento.

Las alteraciones farmacocinéticas de un fármaco en particular enzimas y transportadores metabolizantes afectan las
concentraciones del fármaco y por tanto es la principal determinante de las respuestas terapéuticas y adversas del fármaco.
Una situación particular de alto riesgo es un fármaco con estrecho margen terapéutico eliminado por una vía única, la perdida
de función de esa vía puede conducir a cambios drásticos en las concentraciones del fármaco con la consiguiente pérdida de
eficacia y una mayor probabilidad de ADR. La pérdida de función puede ser genética o bien surgir como resultado de las
interacciones de los fármacos o disfunción de órganos excretores.

Farmacologia en el embarazo y lactancia materna

Datos importantes

90% de embarazadas de las embarazadas padecen algún síntoma.

Todos los fármacos representan un riesgo ya que la mayoría de ellos puede entrar a la placenta.

Factores críticos que modifican el transporte placentario de fármacos y sus efectos en el feto: Durante el embarazo se
producen cambios fisiológicos adaptativos, los cuales pueden alterar la acción medicamentosa del fármaco y por lo tanto su
respuesta sobre el organismo gestante.

 Propiedades fisicoquímicas del fármaco

 Velocidad a la que el fármaco atraviesa la placenta, por ende, la cantidad que llega al feto
 Duración de la exposición al fármaco.
 Distribución del fármaco a los distintos tejidos fetales.
 Etapa en el desarrollo placentario y fetal en el que se expuso al fármaco.
 Efectos de los fármacos utilizados en combinación

Cambios farmacocinéticos

Absorción: Se produce un aumento en la producción salival, así como también una disminución en el pH salival. Lo cual
puede afectar fármacos que sean administrados por vía sublingual

Se enlentece el vaciamiento gástrico. Así mismo se presenta una disminución en la motilidad intestinal durante la cual se
favorece la absorción del fármaco ya que dura mas tiempo en contacto con la mucosa gastrointestinal.

Un medio alcalino favorece la absorción de sustancias acidas.

Absorción pulmonar: Durante el embarazo presenta un aumento en el flujo sanguíneo pulmonar y presenta
hiperventilación por acción de la progesterona y también por la compresión del diafragma reduciendo la expansión
pulmonar, de esta manera aumenta la absorción del fármaco.

Distribución: Debido al aumento del volumen plasmático, disminuye la concentración del fármaco.

Disminuyen los niveles de albumina en el embarazo provocando un aumento en la fracción libre del fármaco, pudiendo
causar efectos tóxicos.

Eliminación

 Metabolismo:
No aumenta el metabolismo de primer paso que es la inactivación que puede sufrir un fármaco antes de alcanzar la
circulación sistémica.
 Aumento de progesterona: inductor enzimático.
 Aumento de glucocorticoides.

Factores no dependientes de la madre: Aquellos otros factores que no dependen de la madre directamente, sino de
circunstancias ajenas a ella.

 la placenta, que es el "intermediario" entre la madre y el feto en el intercambio de sustancias, va a jugar un papel primordial
en el paso de medicamentos a través suyo. Funciona como una barrera semipermeable. Por lo tanto, posee varios
transportadores (ej. Glucoproteina P), difusión simple.

 Menos proteínas con menor afinidad que la madre con igual o mayor concentración de fármaco libre que produce toxicidad.

 40-60% llega al hígado fetal y se metaboliza antes de alcanzar la circulación fetal.

Prescripción de medicamentos en el embarazo

 Prescribir únicamente la medicación necesaria

 Evitar medicamentos de recién comercialización

 Utilizar la menor dosis eficaz durante el menor tiempo

 Evitar politerapia y polifarmacia

 Restringir la medicación durante el primer trimestre

 Al conocer la gestación revisar/ajustar la medicación

Si existe farmacología perinatal beneficiosa, en el uso de:

 Corticoesteroides para estimular la maduración pulmonar, cuando se espera un parto prematuro. (neumocitos tipo 2)

 Fenobarbital cuando se administra cerca del término de la gestación, para inducir enzimas hepáticas la glucoronizacion de
las bilirrubinas, y la incidencia de ictericia es menor.

 Zidovudina disminuye 66% la transmisión de VIH de madre a feto, y el uso combinado de 3 fármacos antirretrovirales, puede
eliminar casi por completo la transmisión.

Teratogénesis: Es una alteración morfológica, bioquímica o funcional inducida durante el embarazo que es detectada
durante la gestación, en el nacimiento o posteriormente.

 La presentan 2-3 % de los recién nacidos.

 2-5 % se reporta secundaria al consumo de medicamentos.

 Se clasifican en MAYORES Y MENORES.

Contraindicaciones

 Relativa: El beneficio supera el riesgo

 Absoluta: No existe beneficio alguno en dar el farmaco y se incrementa el riesgo.
Periodos críticos del desarrollo

 [Link] de preimplantación: primera semana postfertilización. Etapa de mayor toxicidad. Muerte del embrión.
 2. Etapa de embriogénesis: va desde la implantación hasta el término de la octava semana. Maxima
vulnerabilidad del embrión. En la cual se dan Malformaciones especificas importantes
 3. Etapa fetal: inicia al término de la 8 semana. FALTA POCO PARA DIFERENCIACION DE ORGANOS. (cierre
paladar, reducción de hernia
umbilical, diferenciación de genitales externos, histogénesis de SNC.).

Afinidad de los fármacos por los diferentes tejidos

Tetraciclinas Dientes
Warfarina
Aminoglucosidos Oído medio
Quinina Retina
Dietilbestrol Vagina
Corticoides Glándula Adrenal
Fenitoina
Clasificación de los fármacos por su riesgo al feto (FDA): Esta clasificación considera la información disponible sobre efectos
teratogénicos en humanos y animales para evaluar el riesgo al feto contra el beneficio potencial a la madre.
 Categoría A corresponde a fármacos que han sido estudiados en el humano bajo condiciones controladas sin
mostrar evidencias de daño al feto, CONTRAINDICACION RELATIVA.
 Categoría B donde los estudios realizados en animales no han demostrado riesgo teratogénico para el feto pero
no existen estudios controladas en mujeres embarazadas, CONTRAINDICACION RELATIVA.
 Categoría C los estudios efectuados en animales han mostrado efectos adversos en el feto y no existen estudios
controlados en mujeres o no existen estudios disponibles en mujeres o en animales. Solo deben administrarse si el
beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. CONTRAINDICACION RELATIVA.
las categorías D y X son fármacos definitivamente teratogénicos.
 Categoría D está reservada para aquellos fármacos sin alternativas seguras. El beneficio de su uso puede ser
aceptable a pesar del riesgo. CONTRAINDICACION RELATIVA.
 Categoría X para los que no existe ninguna razón de su uso en el embarazo por su riesgo al feto. Estudios en
animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia
humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en
las mujeres que están o podrían estar embarazadas. CONTRAINDICACION ABSOLUTA
Fármacos durante la lactancia

 90-99% de las madres que amamantan toman algún fármaco en la primera semana después del parto.
 No debe interrumpirse la lactancia salvo que sea IMPRESCINDIBLE.
 La mayoría de los fármacos atraviesa la lactancia materna, lo cual NOSIGNIFICA QUE SEAN TÓXICOS.
 La excreción de los fármacos a través de la lactancia, más frecuente es:

 DIFUSION PASIVA sobre todo moléculas de bajo peso molecular.

 Tambien se excretan por TRANSPORTE ACTIVO

Factores maternos: Factores del niño:

 Fármacos más lipófilos se  Frecuencia de las tomas y
excretan a mayor concentración capacidad de succión
en la leche madura
  La insuficiencia hepática o renal  Absorción digestiva del niño es
aumentara la concentración del más alta que la del adulto
fármaco en la lactancia
Propiedades fisicoquímicas: Metabolismo:
 La fracción no ionizada se  los sistemas de bio-
difunde a la lactancia. transformación hepática están
menos desarrollados.

Fármacos administrados durante la lactancia que se han asociado con efectos adversos en el lactante

Fármaco Efecto
Acido 5 aminosalicilico Diarrea
Salicilatos Acidosis metabólica
Clemastina Somnolencia, irritabilidad, rechazo del
medicamento
Fenobarbital Sedación, espasmos,
metahemoglobinemia
Primidona Sedación, problemas con la alimentación
Sulfasalazina Diarrea sanguinolenta
Anhipertensivos betabloqueadores Bradicardia, hipotensión
Atenolol, labetalol
Ergotamina Vomito, diarrea, convulsiones cuando se
ha utilizado para la crisis de migraña.

Contraindicaciones durante la lactancia

 Fármacos contraindicados:

Pocos son compatibles con el amamantamiento.

 Antineoplásicos
 Drogas de abuso ilegal
 Fenindiona
 Amiodarona
 Derivados del ergot
 Yoduros

 Enfermedades que contraindican la lactancia:

Pocas son las situaciones que contraindican la lactancia.

 Galactosemia
 Mala-absorción de glucosa – galactosa
 Deficiencia primaria de lactasa
 VIH
 Virus de leucemia humana de células T

Puntos clave cuando se utilizan fármacos

 Cuando se utilizan fármacos durante la lactancia, debe utilizarse la vía de menor absorción que es: la vía Inhalada.
 Utilizar fármacos con vidas medias cortas.
 Utilizar la menor dosis requerida para los efectos deseados.
 No utilizar fármacos por periodos prolongados
 Esperar de 30-60 minutos después de mamar para tomar el medicamento.
 Esperar de 3-6 horas para dar de mamar después de haber ingerido el medicamento.
 Monitorear siempre por efectos adversos tanto en él bebe como en la madre.

Sistema Nervioso Autónomo y Somático

Anatomía y funciones generales

El SNA controla todas las funciones vegetatitvas. Este consta de un amplio sistema de inervación dirigido hacia todo el
organismo, exceptuando el músculo esquelético. Su inervación es llevada a cabo a través de dos neuronas (pre y
posganglionar) que hacen sinapsis en un ganglio periférico. Las respuestas del SNA están integradas en un arco reflejo.
Este arco reflejo consta en primer lugar de fibras aferentes viscerales, estas fibras informan al SNC sobre el estado interno
del organismo. Es transmitido a través del sistema sensorial visceral del nervio craneal (Parasimpático) y del sistema aferente
visceral espinal (simpático). El parasimpático transmite principalmente información mecanorreceptora y quimiorreceptora, el
simpático transmite sensaciones relacionadas con la temperatura y la lesión tisular. El parasimpático llega al SNC a través de
los nervios craneales V, VII, IX y X llegando a terminar en un núcleo denominado núcleo del haz solitario (STN), también,
dentro de la división parasimpática encontramos a la inervación a los órganos pélvicos a través de las raíces de S2-S4
espinales. La aferencia sensorial visceral simpática surge principalmente de los niveles torácica, donde se encuentran
neuronas preganglionares simpáticas. La entrada de información es principalmente termorreceptiva y nocirreceptiva. Todas
las respuestas somáticas siempre van acompañadas de respuestas viscerales y visceversas. Estos reflejos subyacen a nivel
medular espinal pero existen centros de integración más complejos en niveles cerebrales superiores como lo son los del
hipotálamo y el STN. Donde en el hipotálamo, los núcleos hipotalámicos posteriores y laterales corresponde a la división
simpática y los núcleos ubicados en la línea media en la región del tuber cinereum y región anterior corresponde a la división
parasimpática. Estos niveles hipotalámicos superiores integran las respuestas autónomas, endocrinas y conductuales.

División del sistema autónomo periférico: mencionado anteriormente el sistema nervioso autónomo periférico está dividido
en un división simpática o toracolumbar y una división parasimpática o craneosacra.

El neurotransmisor de todas las fibras autónomas preganglionares (para el S y PS), la mayoría de las fibras PS
posganglionares y algunas fibras S posganglionares es la Ach, algunas de estas pueden utilizar el NO denominándose
nitrérgicas; pero el neurotransmisor de la división simpática por excelencia es la noradrenalina NE) (Recordar que a las
neuronas que utilizan Ach como neurotransmisor se denominan colinérgicas, a las que usan NE, adrenérgicas).

 División simpática (T1-S2 o S3): la división de las fibras preganglionares se encuentra en las columnas
intermedio laterales de la médula espinal. Estas fibras nerviosas abandonan la médula espinal y hacen sinapsis fuera del eje
cerebroespinal que tienen ubicación paravertebral, prevertebral y terminal. Los 22 ganglios paravertebrales se comunican
entre sí por los troncos nerviosos y a los nervios espinales a través de ramos comunicantes. Los ramos blancos salen de los
segmentos toracolumbares que portan fibras preganglionares mielinizadas saliendo de la médula espinal a través de las
raíces espinales anteriores. Los ramos grises surgen de los ganglios para distribuirse hacia las glándulas sudoríparas,
músculos piloerectores y vasos sanguíneos del músculo esquelético y la piel. Los ganglios prevertebrales se encuentran en el
abdomen y la pelvis que incluyen a los ganglios conectados con la vejiga urinaria y el recto y los ganglios cervicales
superiores en la región del cuello. Las fibras posganglionares pueden interactuar de varias maneras con distintos ganglios.
Unos pueden hacer sinapsis con los ganglios de su mismo nivel. Las fibras de T5-T10 pasan de largo por los ganglios
paravertebrales y forman los nervios esplácnicos que hacen sinapsis hasta llegar al ganglio celíaco; otros inervan a la médula
espinal directamente. Los ganglios prevertebrales están funcionalmente conectada a la inervación del musculo liso y de las
glándulas GI, la división simpática cervical se encarga de la inervación de la cabeza y el cuello. La médula suprarrenal tiene
como neurotransmisores a la Ach, inervando a las células cromáfines, para estimular la liberación de epinefrina (adrenalina).
 División parasimpática: El PS origina sus fibras preganglionares del SNC al igual que sus conexiones
posganglionares. Sus regiones centrales son el mesencéfalo, bulbo raquídeo y la porción sacra de la médula espinal. El
núcleo principal de esta división es el Núcleo de Edinger-Westphal que consisnte en los componentes PS de los NC VII, IX y
X; además de estar involucrado en el arco reflejo del ganglio ciliar del NC III. El NC VII, forma la cuerda del tímpano para
inervar la glándula submaxilar y sublingual; el nervio petroso superficial mayor que llega al ganglio esfenopalatino para las
glándulas lagrimales. El NC IX inerva los ganglios óticos, estas fibras irrigan al esfínter del (constrictor de la pupila), el
músculo ciliar, glándulas salivales y lagrimales y de la mucosa de la nariz, boca y faringe; así incluyendo nervios
vasodilatadores a estos órganos. El NC X hace sinapsis con ganglios que subyacen directamente con las viscerales
abdominales y torácicas. En el tracto GI estas terminan en los plexos mientéricos y submucosos. De S2-S4 proceden los
estímulos de los nervios pélvicos, haciendo sinapsis en ganglios dentro de la vejiga, recto y órganos sexuales.
 Sistema nervioso entérico: este sistema comprende componentes tanto simpáticos como parasimpáticas
teniendo conexiones a través de los ganglios espinal y nodoso. Este está involucrado en el control sensorial-motor constando
de neuronas sensoriales aferente y de interneuronas y motoneuronas organizadas en el plexo mientérico (Auerbach) y
submucoso (Meissner). El plexo mientérico regula la contracción y relajación del músculo liso gastrointestinal. El plexo
submucoso está involucrado en las funciones de secreción y absorción gastrointestinal, flujo sanguíneo local y actividad
neuroinmune. La Ach liberada por las fibras preganglionares activa los receptores nicotínicos en las fibras posganglionares
dentro de los ganglios entéricos. Tiene una respuesta bifásica ya que activa a las neuronas motoras excitatorias e inhibitorias
que controlarán las funciones de contracción muscular y de secreción/absorción. Los nervios simpáticos posganglionares
realizan sinapsis con neuronas intrínsecas y generalmente inducen relajación pero en algunas regiones es excitatoria
(contracción de esfínteres). La entrada excitatoria que pasa por interneuronas las proporciona principalmente el Ach, pero
otras como el ATP, Sustancia P y 5HT también median el proceso de integración. Las capas musculares también están
doblemente inervadas. La Ach manda impulsos excitatorios a través de los receptores M2 y M3 en células postsinápticas para
provocar respuestas motoras. Las neuronas motoras inhibidoras en el tracto GI regulan los eventos de motilidad como la
acomodación, relajación de esfínteres y relajación receptiva descendente. La respuesta es derivada por derivados de purina
(ATP, dinucleótidos de adenina de Beta nicotinamida) actuando en receptores P2Y1 postsináptico y NO. También pueden
liberarse de las neuronas neuropéptidos inhibidores como VIP y PACAP. Las neuronas motoras llevan a cabo sus conexiones
sinápticas a través de las células instersticiales de que realizan conexiones tipo GAP con las células del músculo liso. La
pérdida de estas neuronas se ha asociado a neuropatías.

Funciones generales del SNA

 Sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal no son esenciales para la vida, pero son particularmente
importantes en situaciones de estrés. Este sistema esta activo de manera continua y su grado de actividad varía ajustándose
a un entorno de cambio constante. Este sistema se descarga como una única unidad funcional (puede aumentar la FC, a la
vez aumentando la PA, el flujo sanguíneo a la piel y de la región esplácnica se redistribuye a los músculos esqueléticos,
elevación de la glucosa sanguínea, dilatación de bronquios y pupilar. Esta respuesta de “lucha-huida” son el resultado
principal o se refuerza por la epinefrina de la médula suprarrenal.
 Sistema nervioso parasimpático tiene una organización para la descarga discreta y localizada y su eliminación
es inconstante con la vida. Este sistema disminuye la FC, la PA, estimula el movimiento y secreción GI, ayuda a la absorción
de nutrientes, protege a la retina del exceso de luz y vacía la vejiga urinaria y el recto.

Transmisión neuroquímica

Existen lugares de fabricación y almacenamiento para el neurotransmisor Ach y NE, pero existen otros productos que no son
almacenadas y solamente se fabrican cuando es necesario para posteriormente difundir (NO).

Anteriormente se creía que el SNP y SNC, sus neuronas liberaban solamente una sustancia transmisora, pero esto no es del
todo cierto ya que ahora se conoce que pueden ser liberados más de un neurotransmisor como su respuesta biológica.

Pasos implicados en la neurotransmisión

1. Conducción axónica: el impulso eléctrico que viaja a lo largo de un axón o fibra muscular. Algunos canales de
Ca+2 pueden aportar al potencial de acción al prolongar la despolarización mediante un movimiento hacia dentro del Ca+2.
2. Transmisión sináptica: se refiere al paso de un impulso a través de una unión sináptica o neuroefectora. Esta
llegada del impulso inicia una serie de eventos que desencadenan la transmisión de un mensaje bioquímico excitador o
inhibidor a través de la sinápsis que inicia con la liberación del neurotransmisor que están siendo almacenadas y sintetizadas
continuamente en vesículas sinápticas. El neurotransmisor es transportado a las vesículas del almacenamiento por un
gradiente electroquímico generado por una ATPasa. Estas vesíuclas se agrupan en áreas específicas denominadas zonas
activas. Las proteínas en la membrana vesicular están implicadas en el desarrollo y tránsito de la vesícula de
almacenamiento a la zona activa. El proceso de acoplamiento, fusión y liberación de las vesículas esta mediada por el Ca+2
extracelular y la unión a las sinaptogaminas. Así, las proteinas SNARE, mediante el ensamblaje de estas vesículas se
acercan a la membrana para que el Ca+2 derivado de un potencial de acción lleve a cabo la fusión y exocitosis. Después de
la fusión, la ATPasa NSF acompañante y sus adaptadores SNAP catalizan la disociación del complejo SNARE. En la sinapsis
autónoma se libera constantemente a un ritmo muy lento neurotransmisor que produce respuestas eléctricas en la membrana
postináptica que están asociados al mantenimiento de la capacidad de respuesta de los órganos receptores (tono basal del
sistema nervioso autónomo). Las vesículas al final pueden exocitarse completamente o formar un poro transmisor que se
cierra después de que el transmisor haya escapado (besar y correr).
3. Modulación de la liberación: puede modularse a través de factores autocrinos y paracrinos. Como la
adenosina, dopamina, glutamato, GABA, prostanglandinas y encefalinas influyen en la liberación de neurotransmisores. Estos
tienen receptores tanto en las dendritas, somas y axones de las neuronas. También, los receptores soma-dendríticos
modifican su síntesis y la generación del potencial de acción. Los receptores presinápticos modifican las funciones de la
región terminal como la síntesis y liberación de transmisores. En esta región existen heterorreceptores que responden a
moléculas liberadas de neuronas adyacentes o de células adyacentes (glía). Y la existencia de autorreceptores, ubicados
cerca o en las terminales axónicas de la neurona que puede modificar la síntesis y liberación del transmisor.

La interacción del transmisor con los receptores postsinápticos y la producción del potencial sináptico están causados por la
interacción neurotransmisor-receptor. Cuando el transmisor se combina con receptores especializados en la membrana
puede provocar un aumento localizado en la permeabilidad iónica o conductancia de la membrana. Así puede ocurrir 3
cambios de permeabilidad:

 Aumento generalizado a la permeabilidad a los cationes, generando despolarización localizada de la membrana

(EPSP).
 Aumento selectivo de la permeabilidad a los aniones (Cl-), lo que provoca la estabilización o hiperpolarización
real de la membrana (IPSP).
 Mayor permeabilidad al K+, generando hiperpolarización y estimulación del potencial de membrana (IPSP).

Para terminar la actividad autónoma debe de destruirse o disiparse el neurotransmisor. Así, en las sinapsis colinérgicas,
se elimina la Ach a través de la acetilcolinesterasa ubicada en las sinapsis; también puede eliminarse a través de la difusión.
En las sinapsis adrenérgicas ocurre la eliminación por una combinación de difusión simple y reabsorción por las terminales
axónicas.

Transmisión colinérgica

 Síntesis y degradación de la Ach: la colina acetiltransferasa cataliza la síntesis de Ach a través de la colina y
acetil CoA. El paso final suscita cuando la Ach es secuestrada dentro de las vesículas sinápticas. El factor limitante de la
velocidad de la síntesis de la Ach es la captación de la colina por su transportador CHT1.
 Transporte de colina: la colina debe obtenerse de la dieta o por un reciclaje de colina. Gran parte de esta se
reabsorbe debido a la degradación de Ach por la acetilcolinesterasa. Esto es el factor limitante en la frecuencia de síntesis de
Ach. Existen 3 transportadores de colina. El transportador de alta afinidad CHT1 encontrado en las membranas
presinápticas de las neuronas colinérgicas. Este transportador es dependiente de Na+ y Cl- y es de unión de alta afinidad. El
transportador CTL1 que es independiente de Na+ y está ampliamente distribuido en las membranas plasmáticas para la
síntesis de fosfolípidos y el transportador OCT2 dependiente de Na+ encontrado en los túbulos proximales renales,
hepatocitos, plexos coroideos, membrana luminal del endotelio cerebral y vesículas sinápticas de neuronas colinérgias.
 Almacenamiento: la Ach es transportada a las vesículas por VAchT usando la energía potencial de un gradiente
electroquímico de H+ que establece una ATPasa vacuolar. Este proceso es inhibido por el vesamicol. La Ach puede
almacenarse en dos tipos de vesículas. Las vesículas lúcidas para los electrones y vesículas de núcleo denso, y ambas
contienen Ach y ATP en proporción de 11:1 disuelta en iones metálicos (Ca+2 y Mg+2) y un proteoglicano llamado vesiculina
que se cree secuestra Ca+2 o Ach.
 Liberación: la liberación por exocitosis de la Ach y los cotransmisores tiene lugar en la despolarización de las
terminales nerviosas. La despolarización permite la entrada de Ca+2 a través de canales de Ca+2 activados por voltaje y
promueve la fusión de la membrana vesícular con la membrana plasmática permitiendo la exocitosis. Esta puede ser inhibida
por la toxina botulínica que bloquea la liberación de Ach al escindir a las proteínas SNARE y la toxina tetánica actúa en el
SNC, escindiendo la sinaptorevina y bloqueando la exocitosis en conjunto.
 Acetilcolinesterasa: en la unión neuromuscular, esta enzima degrada la Ach para evitar la difusión lateral del
transmisor y la activación del receptor adyacente. Esta encontrada en las neuronas colinérgicas y altamente concentrada en
la placa terminal postsináptica. También podemos encontrar a la butirilcolinesterasa que no tiene ninguna función en los
elementos neuronales y que se halla en el hígado teniendo como función hipotética la hidrólisis de ésteres vegetales. Además
de las funciones de hidrolisis de Ach, en un contexto no sináptico funciona como proteína de adhesión implicada en el
desarrollo y mantenimiento sináptico o como proteína de la matriz ósea, implicación en el crecimiento de neuritas y
aceleración del ensamblaje del péptido AB en fibrillas amiloides.

Características de la transmisión colinérgica en varios sitios

 Músculo esquelético: posee el receptor nicotínico, una proteína de canal activada por ligando que permite la
entrada de casi 50,000 iones de Na+. Esta es la base molecular para la suscitación de un potencial de acción.
 Células efectoras autónomas: posee el receptor muscarínico que puede estimular o inhibir a la célula a través
del desacoplamiento de la proteína G. Como en el músculo liso, la activación del receptor provoca que el potencial de
membrana sea menos negativo, aumentando la frecuencia de espigas acompañado con aumento de la tensión. Esto puede
ser posible por la activación del receptor llevando a cabo un aumento del Na+ y la conductancia al Ca+2. En el nodo AV
aumentará la permeabilidad al K+ disminuyendo la frecuencia de la despolarización de la membrana.
 Ganglios autónomos: similar a la placa neuromuscular del músculo esquelético.
 Sitios presinápticos: en está, esta sujeta por la regulación por la misma Ach que actúa en los autorreceptores
M2 y M4 y por la activación de heterorreceptores o sustancias producidas localmente. En otros sitios como el tracto GI o el
nodo cardiaco este receptor está regulado por ambos sistemas, simpático y parasimpático, suscitando la liberación de la NE
por la Ach y viceversa. Existen otros heterorreceptores inhibidores en estas terminales como los receptores a la adenosina
A1, histamina H3, opiáceos y adrenérgicos alfa-2A y alfa-2C.
 Sitios extraneuronales: se expresa también en sitios extraneuronales que pueden modificar las funciones
fenotípicas de las células, como la proliferación, diferenciación, formación de barreras físicas, la migración y los movimientos
de iones y agua.

Transducción de señales

 Receptores nicotínicos: activados por ligando y su activación aumentará siempre la permeabilidad celular a los
iones Na+ y Ca+2 provocando excitaciones y despolarización. Existen en la unión neuromuscular esquelética, ganglios
autónomos, CNS y tejidos no neuronales y están divididos en dos grupos: nAChR muscular (Nm) que expresa en el músculo
fetal un receptor conformado por subunidades (alfa1)2-Beta1-gammadelta y en el músculo adulto (alfa1)2-(Beta)1-
epsilondelta, donde se halla el sitio de afinidad al sustrato en las subunidades alfa. Y la nAChR neuronal (Nn) que se expresa
en los ganglios periféricos, médula suprarrenal, áreas cerebrales, células no neuronales como células epiteliales y células
inmunitarias. Las funciones de estas en el cerebro no se conoce pero parece actuar como moduladores sinátpicos. Estos
están ampliamente distribuidos en el SNC encontrándose en sitios pre, peri y postsinápticos. En los sitios pre y perisináptico
parecen actuar como autorreceptor para la liberación de varios neurotransmisores en el cerebro
 Receptores muscarínicos: son receptores acoplados a proteína G. De naturaleza más lenta de respuesta que
puede tener acciones excitatorias como inhibitorias y no están relacionados necesariamente a la permeabilidad iónica.
Existen 5 subtipos de receptores codificados por un gen diferente. Las células pueden tener varios tipos de MAchR pero en
algunos sitios son muy particulares como el M2 cardíaco y en forma presináptica en SNC, mientras que M3 es predominante
en el músculo detrusor de la vejiga. En la periferia los MAChR llevan a cabo las funciones clásicas parasimpáticas, pero en el
SNC estos están involucrados en la regulación de un gran número de funciones cognitivas, conductuales, sensoriales,
motoras y autónomas. Las funciones del M1, M3 y M5 están mediados por Gq/11 que estimula la ruta PLC-IP3/DAG-Ca+2.
Los M2 y M4 se unen a Gi y Go que inhiben a la adenililciclasa lo que conduce a la disminución del AMPc, activando canales
de L+ y la inhibición de Ca+2. La activación del agonista MAChR puede inducir a la internalización y regulación hacia abajo
del receptor. También pueden efectuar otras vías de transducción de sañles con efectos en el crecimiento celular,
supervivencia y la fisiología como las MAPK, fosfoinositida-3-cinasa, RhoA y Rac1.

Transmisión adrenérgica

Las catecolaminas, como la NE es el principal neurotransmisor de la mayoría de fibras posganglionares y de algunos tractos
del SNC. La epinefrina es la principal hormona de la médula suprarrenal. La síntesis de la noradrenalina comienza con la
tirosina convirtiéndose en dopamina por la tirosina hidroxilasa, posteriormente la dopamina es hidroxilada por la dopamina
beta hidroxilasa para convertirla en noradrenalina y esta convertida en epinefrina por la feniletanolamina N-metiltransferasa.
Estas enzimas no son específicas y pueden servir como sustratos para diversos fármacos. La hidroxilación de la tirosina por
la tirosina hidroxilasa es el paso limitante de la velocidad de la síntesis de las catecolaminas. Es activada después de la
estimulación de los nervios simpáticas o de la médula suprarrenal. Asociado a la activación de PKA, PKC y CaMcinasa. La
tirosina hidroxilasa además esta sometida a la inhibición por retroalimentación por compuestos del catecol.

Se encuentran dos tipos de vesículas de almacenamiento en las terminaciones nerviosas simpáticas: vesículas grandes de
núcleo denso que corresponden a gránulos de cromafín y vesículas pequeñas de núcleo denso que contiene NE, ATP y
dotamina beta hidroxilasa unida a la membrana. La médula suprarrenal tiene 2 tipos de células: las que contienen NE y las
que contienen epinefrina que contienen las enzimas Feniletalomina N-metiltransferasa (PMNT) para su síntesis. Un factor
relevante que controla la síntesis de epinefrina son los niveles de glucocorticoides secretados por la corteza transversal. Así,
el sistema de irrigación transporta glucocorticoides hacia la médula para inducir la síntesis de PMNT. Esta enzima también se
expresa en tejidos de mamíferos como el cerebro, corazón y pulmones.

Almacenamiento, liberación y reabsorción

La NE, ATP y NPY se almacenan frecuentemente en las mismas terminaciones nerviosas.

Las catecolaminas se almacenan en vesículas protegidas, evitando su metabolismo. Su transportador específico VMAT2
mueve la NE y otras catecolaminas desde el citosol hacia los vasos neurotóxicos. Esta molécula funciona a través de una
translocasa de protones dependientes de pH, intercambiando catecolaminas por 2H+. Este transportador de monoaminas
puede transportar dopamina, norepinefrina, epinefrina y serotonina así como metayodobencil guanidina que se utiliza para
visualizar tumores de células cromafines. La reserpina inhibe a este transportador.

El ATP funciona como estabilizador para permitir la acumulación de alta concentraciones de neurotransmisor en la vesícula.
Este entra a la vesícula a través del transportador VNVT, un cotransportador Na+/anión.

El neuropéptido Y: se acumula en las vesículas del núcleo denso, liberándose en conjunto con la NE y el ATP que cambian el
patrón y la intensidad de la estimulación. Esta molécula se produce en el cerebro, neuronas periféricas del SNP, células
cromafines; y además en plaquetas, endotelio y el tracto GI y que además es inducible en el sistema inmunitario.

Los mecanismos de liberación son similares a los de la Ach por lo que no se dará detalle sobre este.

Posterior a la liberación, esta interactúa con los receptores de membrana pre y postsinápticos. La acción adrenérgica finaliza
debido a la reabsorción de las catecolaminas y en menor medida por la difusión en la hendidura postsináptica. Para este fin
existen dos sistemas de transportador.

 NET o captura 1: mueve la NE desde el fluido extracelular hacia el citoplasma. El SLCGL2 utiliza el cotransporte
Na+/aminoácidos. Estos transportadores incluyen a los transportadores NET, DAT y SERT.
 ENT o captura 2: un transportador de cationes orgánicos OCT3 facilita el movimiento transmembrana pasivo de
aniones orgánicos por sus gradientes electroquímicos que incluye el movimiento de catecolaminas en células no neuronales.
Además de no ser dependiente de Na+ favorecerá la absorción de EPI, NE y DA. Además puede transportar cationes
orgánicos como dopamina (5HT), histaminas, colina, espermina, guanidina y creatinina, al igual que sus congéneres OCT1 y
OCT2.

Para el metabolismo neuronal, el 87% de la recaptación es llevada a cabo por el transportador NET, un 5% por ENT y un 8%
difunde a la circulación. Del 8% liberado, el hígado y el riñón se encargan de más del 60% del metabolismo de este. Pero aún
así, de este 8% es recaptado nuevamente por el VMAT2 a diferencia del metabolismo por la MAO. La NET también es
hallada en el hígado, placenta y médula suprarrenal. El DAT es encontrado en el estómago y el páncreas.

El metabolismo de las catecolaminas circulantes es llevado a cabo por la MAO y la COMT. La MAO metaboliza el transmisor
que se libera dentro de la terminación nerviosa o que se encuentra en el citosol y no ha sido capturada en las vesículas. La
COMT en el hígado, juegan un papel en el metabolismo de las catecolaminas endógenas circulantes y administradas. Esta
enzima también es hallada en el riñón donde se sintetizará dopamina a través de esta. Los nervios simipáticos contienen a la
MAO pero no COMT. Las células cromáfines contienen tanto la MAO como COMT con las formas unidades a la membrana.
En los seres humanos más del 90% de la metanefrina (metabolito del metabolismo de las catecolaminas) y 25-40% de la
normetanefrina se derivan de las catecolaminas metabolizadas dentro de las células cromafines suprarrenales.

Regulación presináptica de la liberación de NE: puede ser modulada por autorreceptores y heterorreceptores. Los 3
cotransmisores (NE, ATP y NPY) pueden retroalimentarse para inhibir la liberación de los otros esto a través de los
receptores alfa2A y alfa2C presinápticos, pero también el alfa2B puede hacerlo en otros sitios. Así mismo el NPY a través del
Y2 y el ATP a través del P1 inhiben la liberación de neurotransmisores. Los heterorreceptores incluyen los receptores
muscarínicos M2 y M4, 5HT, PGE2, histamina, encefalina y dopamina. La activación de la liberación de neurotransmisores se
puede producir mediante la activación de receptores B2, AT2 de angiotensina y nAChR.

Receptores adrenérgicos

Estos pueden ser clasificados como alfa y beta, donde los receptores alfa tienen mayor afinidad a la epinefrina, afinidad por
noradrenalina y muy poca afinidad al isoproterenol y los receptores beta que tienen alta afinidad al isoproterenol, afinidad a la
epinefrina y afinidad menor o idéntica a la noradrenalina.

Los receptores Beta fueron clasificados beta1 y beta2, donde, el receptor Beta-1 es encontrado en el miocardio y responde
con la misma intensidad a la NE y epinefrina. El receptor Beta-2 responde con la misma intensidad a la NE que a la epinefrina
puede encontrarse en el músculo liso y otros sitios muestran mayor afinidad y potencia a la epinefrina y el receptor Beta-3 con
mayor afinidad a la NE que a la epinefrina, puede encontrarse en sitios en la que la respuesta agonista puede inducir
termogenia vigorosa y lipólisis. Estos receptores (B1,B2 y B3) se unen a Gs y activan la adeniliciclasa que conduce a la
acumulación de AMPc, activación de Pka y la función alterada de numerosas proteínas celulares como resultado de su
fosforilación. Además, pueden mejorar directamente la activación de los canales de Ca+2 sensibles al voltaje de la membrana
plasmática de células musculares esqueléticas y cardíacas.

Los receptores alfa, clasificados en alfa-1 que son excitadores, se clasifican en otros subtipos Alfa-1 A, Alfa-1B y alfa-1D. Los
receptores alfa-2 son inhibidores de la liberación de NE, subclasificados en Alfa-2 A, Alfa-2B y Alfa-2C. El receptor Alfa-1
estimula la vía Gq-PLCBeta-IP3/DAG-Ca+2 que activa las vías de la PKC y Ca+2-calmodulina, llevando a secuelas que
dependen de la diferenciación celular. El aumento del Ca+2 intracelular en el músculo liso GI causa hiperpolarización y
relajación por activación de los canales de K+ dependientes de Ca+2. También activa a p38/p42/p44, PI3K, JNK que puede
afectar el crecimiento y la proliferación celular. El receptor Alfa-1 A causa vasoconstricción en los lechos de las arterias
mamarias mesentéricas, esplécnicas, hepáticas, omental, renal, pulmonar y coronaria epicárdica. Además de predominar en
la vena cava, safena y pulmonar. Este, junto con el receptor alfa-1B promueve el crecimiento de la estructura cardíaca,
además de ser predominante en el corazón, esta implicado en la sensibilidad conductual y vulnerabilidad a las adicciones. El
receptor alfa1-D es el subtipo predominante que causa vasoconstricción en la aorta. El receptor alfa-2 activa canales de K+
regulados por proteína G que da como resultado hiperpolarización de la membrana. En algunos casos esta acción es
dependiente de Ca+2, en otros es llevado a cabo por la activación del canal por subunidades Beta-gamma. También puede
inhibir canales de Ca+2 mediados por voltaje, mediado por la subunidad Go. El receptor alfa-2-A y alfa-2C inhibe la liberación
de NE a partir de las terminaciones nerviosas simpáticas, supresión del flujo simpático del cerebro, conduciendo a la
hipotensión. Dependiendo del subtipo del alfa-2, los efectos biológicos pueden ser la agregación plaquetaria, la regulación del
flujo de salida simpático del CNS, recaptura de NE, secreción de insulina o vasoconstricción. En el CNS el alfa-2 es
dominante parece mediar los efectos antinociceptivos, sedación, hipotermia, hipotensión y acciones conductuales. El receptor
alfa-2C expresado en el cuerpo estriado e hipocampo ventral y dorsal que puede modular la neurotransmisión de dopamina y
conductual. El alfa2-B puede mediar la vasoconstricción y el alfa2-C inhibe la liberación de catecolaminas de la molécula
suprarrenal y modula la neurotransmisión de dopamina en el cerebro.

Agonistas y antagonistas del receptor muscarínico

Los receptores muscarínicos se encuentran en el SNP en las células autónomas inervadas por nervios parasimpáticos
posganglionares, SNC, hipotálamo, corteza y tálamo tienen también una densidad alta de este. Las sinapsis colinérgicas se
producen en los sitios efectores inervados por nervios parasimpáticos posganglionares, ganglios, parasimpáticos y de la
médula suprarrenal, placas motoras del músculo esquelético y algunas sinapsis en el SNC.

Las acciones de la Ach en sitios autónomos se denominan muscarínicos. Estas se hallan también en los ganglios
autónomos y en la medula suprarrenal para modulas as acciones nicotínicas de la Ach en estos sitios.
Propiedades y subtipos de receptores muscarínicos

Existen 5 subtipos de receptores (M1-M5), acoplados a proteína G que se acoplan a diversos efectos celulares. M1,M3 y M5
activa la vía de Gg-PLC para mediar las respuestas a través del Ca+2 intracelular. M2 y M4 inhiben la adenilciclasa y regulan
canales iónicos específicos a través de su acoplamiento a la proteína G. Estos subtipos están ampliamente distribuidos en el
SNC como en los tejidos periféricos; la mayoría de células expresan al menos 2 subtipos. Regularmente para abolir la
respuesta muscarínica se deben eliminar las respuestas de más de un receptor. El receptor muscarínico parece tener sitios
de regulación alostérico, existiendo moduladores alostéricos positivos y negativos que regularán al receptor.

Efectos farmacológicos de la Ach

1. Sistema cardiovascular: esta induce, vasodilatación, disminución de la frecuencia cardíaca (cronotropismo -),
disminución de la velocidad de conducción AV (dronotropismo -) y disminución de la fuerza de contracción (inotropismo -).
Estos efectos pueden ser contrarregulados por el reflejo barorreceptor. Así con la inyección intravenosa de Ach, genera
caída de la PA transitoriamente y generalmente por la activación del receptor M3 que media la respuesta a través del eNO
que estimula la guanililciclasa promoviendo así la regulación del músculo liso dependiente de GMP. Estas respuestas están
dadas para un endotelio saludable, pero en condiciones patológicas esta acción del M3 inducirá vasoconstricción en el
músculo liso. Los efectos cardíacos están mediados principalmente por el receptor M2. Los efectos aumentan la corriente de
K+-Ach por la activación del canal K+-Ach, disminución de la corriente de Ca+2 tipo L y disminución en la corriente de
marcapasos cardiaco debido a la inhibición de canales HCN. También disminuye los niveles del AMPc vía Gi e inhibición de
la liberación de norepinferina en los nervios simpáticos. También existen M2 presinápticos que influyen en la liberación de
Ach en las terminaciones nerviosas presinápticas preganglionares del corazón. En el nodo SA reduce la frecuencia cardíaca
principalmente al disminuir la tasa de despolarización espontánea. En las aurículas la Ach provoca hiperpolarización y
disminución de la duración del potencial de acción al aumentar la corriente de K+-Ach, también disminuye la liberación de Ach
y NE para disminuir la contractilidad auricular. En el nodo AV frena la conducción y aumenta el periodo refractario mediante la
inhibición de la corriente de Ca+2 tipo L. Los efectos en el miocárdico ventricular y el sistema Hiz-Purkinje se hace evidente
con agonismo concomitante simpático se aumenta la contractilidad mientras la automaticidad de las fibras de Purkinje se
suprime.
2. Tracto respiratorio: juega un paperl importante en el tono broncomotor y este aumenta la broncoconstricción,
aumento de secreción traqueobronquiolar y la estimulación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotideo y aórtica
mediados por el receptor M3.
3. Tracto urinario: la inervación parasimpatíca sacra provoca un aumento de la contracción del detrusor, aumento
de la presión miccional y aumento del peristaltismo uretral. Al parecer el control de la vejiga está mediado por múltiples
subtipos de receptores muscarínicos, contracciones de la vejiga mediada por M3 del músculo liso del detrusor. El M2 puede
causar contracción de la vejiga, invirtiendo la relajación mediada por el receptor beta por AMPc en el músculo detrusor.
4. Tracto GI: la activación a través del M3 aumenta el tono, la amplitud de las contracciones y la actividad
secretora del estómago e intestino.
5. Efectos secretores: también estimula la secreción de las glándulas lagrimales, nasofaríngeas, salivales y
sudoríparas mediados por M3, pero el M1 parece participar en la secreción saliva.
6. Ojo: en el ojo parece producir miosis al contraer el musculo del esfínter pupilar y acomodamiento para la visión
exacta al contra el músculo ciliar mediada principalmente por M3 y quizás algún otro.
7. SNC: los agonistas muscarínicos evocan una excitación cortical. Todos los receptores muscarínicos se expresan
en el cerebro y estudios sugieren que las vías reguladoras de receptores muscarínicos pueden tener un papel muy importante
en la función cognitiva, control motor, apetito, nocicepción, etc.

Agonistas del receptor muscarínico

Estos se pueden dividir en dos grupos: ésteres de colina, incluyendo la Ach y ésteres sintéticos y alcaloides colinomiméticos
como pilocarpina, muscarina y arecolina. De estos solamente la metacolina, el carbacol y el betanecol ha tenido aplicaciones
clínicoas. Donde la metacolina, es la de mayor duración y selectividad de acción en receptores muscarínicos que en los
nicotínicos, manifestados más claro en la función cardiovascular. Y el carbacol/betanecol, ampliamente resistente a la
hidrolisis y sus valores de t1/2 son muy largos para distribuirse en el flujo sanguíneo. El carbacol tiene actividad nicotínica
ganglionar. El betanecol tiene fundamentalmente acciones muscarínicas en la motilidad del tracto GI y la vejiga urinaria. La
muscarina actúa casi exclusivamente en receptores muscarínicos, la pilocarpina tiene acción muscarínica dominante, que
actúa también como agonista parcial; las glándulas sudoríparas son sensibles. La arecolina también activa receptores
nicotínicos.

ADME: los ésteres de colina como las aminas cuaternarias y la muscarina se absorben poco vía oral y tienen capacidad
limitada de atravesar la barrera hematoencefálica. Estos son agentes de acción corta debido a la rápida eliminación renal. La
pilocarpina y arecolina, aminas terciarias se absorben fácilmente pudiendo atravesar la barrera hematoencefálica. La
excreción de las aminas terciarias se puede acelerar por la acidificación de la orina.

Usos terapéuticos: tratamiento de trastornos de la vejiga urinaria y xerostomía y en el diagnóstico de hiperreactividad

bronquial, en oftalmología como agente miótico y tratamiento del glaucoma y se encuentra en investigación la utilización del
M1 en la enfermedad de Alzheimer.

La Aceticolina es utilizada tópicamente para la inducción en la cirugía oftalmológica en solución al 1%. La metacolina
administrada inhalada para el diagnostico de hiperreactividad bronquial en pacientes que no tienen asma aparente. Estos
pacientes responden con broncoconstricción y reducción de la capacidad vital con respuesta exagerada o prolongada en
pacientes que ingieren antagonistas beta. Sus contraindicaciones para la prueba consisten en la limitación grave del flujo de
aire, infarto al miocardio reciente o evento cerebrovascular, hipertensión o embarazos no controlados. El betanecol tiene
utilidad en el tratamiento de la retención urinaria y vaciado inadecuado de la vejiga como en la retención urinaria
posoperatoria, neuropatía autonómica diabética y algunos casos crónicos de vejiga hipotónica, miogénica o neurogénica
donde debe evitarse el cateterismo. En el tracto GI estimula el peristaltismo, aumenta la motilidad y la presión del esfínter
esofágico inferior en reposo. El carbacol utilizado para el tratamiento del glaucoma e inducción miótica durante la cirurgía. La
pilocarpina utilizada para el tratamiento de la xerostomía por radiación en cabeza y cuello o por síndrome de Sjögren. Los
efectos secundarios caracterizan la estimulación colinérgica, siendo la sudoración el más común, se usa tópicamente también
para el tratamiento del glaucoma y como agente miótico. La guimelina agonista muscarínico que parece activar M1 y M3 en
los epitelios lagrimales y de las glándulas salivales con mayor actividad sialológica con menos efectos secundarios que la
pilocarpina.

Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos: estos incluyen asma, EPOC, obstrucción urinaria o del tracto GI,
enfermedad acidopéptica, enfermedad cardiovascular acompañada de bradicardia, hipontesión e hipertiroidismo. Los efectos
adversos comunes incluyen diaforesis, diarrea, calambres abdominales, nauseas/vómitos y otros efectos secundarios GI,
sensación de opresión en la vejiga urinaria y dificultad del acomodamiento visual.

Toxicología: el envenenamiento por ingestión de plantas que contienen pilocarpina o arecolina se caracteriza por la
exageración de sus efectos parasimpáticomiméticos. El tratamiento corresponde a dosis parenterales de atropina para que
cruce la barrera hematoencefálica y medidas para apoyar el sistema cardiovascular y respiratorio y contrarrestar el edema
pulmonar.

Antagonistas del receptor muscarínico

Estos incluyen a los alcaloides naturales, atropina y escopolamina. Los derivados semisintéticos de los alcaloides y los
derivados sintéticos que muestran grado de selectividad para ciertos receptores muscarínicos. La homatropina y la
tropicamida que son derivados sintéticos y semisintéticos. La metacarpina, ipatropio, tiotropio, aclidinio y umedidinio, aminas
cuaternarias que no atraviesan la barrera hematoencefálica. La piranzepina, inhibidor M1 y parifenacina y solifenacina
inhibidores M3.

Estos ejercen su mecanismo de acción al bloquear la unión de la Ach a sus receptores en las uniones parasimpáticas,
ganglios periféricos y el CNS. Causan mínimo bloqueo nicotínico, pero las aminas cuaternarias exhiben cierto grado de unión
pudiendo interferir con la transmisión neuroganglionar y muscular.

Una consideración importante en el uso terapéutico de antagonistas muscarínicos es el hecho que las funciones fisiológicas
en diferentes órganos varían en su sensibilidad al bloqueo de receptores muscarínicos. Por tanto, las dosis de atropina y la
mayoría de antagonista muscarínicos relacionados que deprimen la secreción gástrica también afectan la secreción salival,
acomodación ocular, micción y la motilidad GI. En particular, la eficacia clínica de algunos agentes dependerá realmente de
acciones antagónicas en dos o más subtipos de receptores.
El mecanismo de acción de la atropina y los compuestos relacionados es competir con la Ach y otros agonistas por el sitio
ortostérico (de unión) de la Ach en el receptor muscarínico.

Efectos farmacológicos

1. Sistema cardiovascular: en el corazón su principal efecto es alterar el ritmo con respuesta taquicárdica
dominante pero con respuesta bradicárdica transitoria. La desaceleración es moderada y no hay cambios en la PA o en gasto
cardíaco, desapareciendo después de la infusión de atropina. Las dosis mayores causan taquicardia progresiva por bloqueo
M2 en células marcapasos del nodo SA, antagonizando el tono parasimpático cardiaco, incrementando a 35-40
pulsaciones/min. La atropina además puede suprimir el reflejo vago-vagal cardíaco que disminuye la FC, útil para evitarlos
cuando se aplican ésteres de colina, inhibidores de acetlicolinesterasa u otros fármacos parasimpaticomiméticos, así como el
paro cardíaco por estimulación eléctrica del vago. La eliminación de este puede facilitar la conducción AV, acorta el período
refractario funcional del nodo AV y aumentar la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación o fluter auricular, también
puede mejorar el estado clínico de los pacientes con infarto del miocardio de la pared inferior o posterior al aliviar la
bradicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo AV. En la circulación esta no tiene mucho efecto debido a que la mayoría de
los vasos carece de inervación colinérgica, pero en dosis clínicas contrarresta completamente la vasodilatación periférica y la
caída de la PA por la aplicación de ésteres de colina. Esta en dosis tóxicas puede dilatar los vasos sanguíneos cutáneos.
2. Sistema respiratorio: sus efectos son más significativos en pacientes con enfermedad respiratoria. Esta inhibe
la broncoconstricción causada por la histamina, bradicina y eicosanoides. Esta es la base para el uso de inhibidores
muscarínicos junto con antagonistas beta adrenérgicos en el tratamiento del asma. Además inhibe las secreciones de la
nariz, boca, faringe y los bronquios utilizado para evitar los efectos irritantes del anestésico inhalado éter dietílico; también
para disminuir la rinorrea asociada al resfriado común o con rinitis alérgica o no alérgica. Los compuestos ipratropio, tiotropio
o aclidinio y umeclidinio se utilizan exclusivamente en el tracto respiratorio.
3. Ojo: estos agentes bloquean las respuestas colinérgicos del músculo del esfínter pupilar del iris y del músculo
ciliar controlando la curvatura del ojo. Así, estos agentes son dilatadores de la pupila (midriáticos) y paralizan el
acomodamiento (ciclopéjicos). Se suprime la constricción refleja a la luz o a la convergencia de los ojos. Este efecto es más
acentuado con la escopolamina. La atropina aplicada localmente puede durar sus efectos entre 7-12 días.
4. Tracto GI: en el tracto GI el parasimpático aumenta el tono y la motilidad GI y relajan los esfínteres favoreciendo
el paso del contenido GI. En pacientes normales o con enfermedad GI estos agentes producen inhibición prolongada sobre la
actividad motora del estómago, duodeno, yeyuno, ileon y colon caracterizados por una reducción del tono y en la amplitud y
frecuencia de las concentraciones peristálticas. Se necesitan dosis grandes debido a que el sistema nervioso entérico puede
regular la motilidad independientemente del parasimpático. De forma similar la atropina solo inhibe parcialmente las
respuestas secretoras del ácido gástrico a la actividad vagal debido a que esta no está mediada por Ach sino por neuronas
peptidérgicas en el tronco vagal que libera el péptido liberador de gastrina. La secreción salival también es particularmente
sensible a la inhibición de los antagonistas de los receptores muscarínicos que puede eliminar completamente la secreción
acuosa abundante inducida por la estimulación parasimpática. La atropina también inhibe de forma selectiva la función de las
células gástricas que secretan mucina. En efecto la pirenzepina, selectiva a M1 inhibe la secreción de ácido gástrico en dosis
que tienen poco efecto sobre la salivación o la frecuencia cardíaca.
5. Tracto urinario: los antagonistas muscarínicos disminuyen el tono normal y la amplitud de las contracciones del
uréter y la vejiga y a menudo eliminan el refuerzo inducido por fármacos de tono ureteral. En el tracto biliar, esta ejerce una
acción antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares pero son efectos pocos viables y deben evitarse.
6. Sistema nervioso central: tiene efectos mínimos en el SNC a dosis terapéuticos aunque puede ocurrir una
estimulación de los centros medulares parasimpáticos Las dosis tóxicas al nivel central se vuelve más prominente causando
inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio. Con altas dosis continuas, la estimulación da depresión,
conduciendo al colapso circulatorio y a la insuficiencia respiratoria. La escopolamina tiene efectos más pronunciados debido a
que esta difunde por la barrera hematoencefálica. Esta a dosis terapéuticas causa depresión en el SNC manifestada por
somnolencia, fatiga, y sueño tranquilo con una reducción del sueño REM. También es efectiva para inhibir el mareo,
probablemente por el bloqueo de las vías neuronales desde el aparato vestibular al oído interno.

ADME: los alcaloides de la belladona y derivados terciarios semisintéticos se absorben por el tracto GI y entran también
cuando se aplican en las mucosas del cuerpo. La absorción sistémica de los antagonistas de receptores cuaternarios
inhalados u orales es limitada. La atropina tiene una t1/2 de 4 horas sometida a metabolismo hepático y el resto en la orina. El
ipratropio es administrado como aerosol, el tiotropio es administrado como un polvo seco. Después de la inhalación se ven
efectos con respuesta máxima a los 30-90 minutos. El ipratropio dura aproximadamente 24 horas.

Usos terapéuticos: la principal limitación de su uso es a menudo el fracaso para obtener la respuesta farmacológica no
deseada por eso se prefiere la administración local.

 Tracto respiratorio: para el tratamiento del EPOc se utiliza junto con agonistas beta adrenérgicos ipratropio,
tiotropio, aclidinio y umeclidinio. El ipratropio bloqueo el M2 parasimpática en los ganglios nerviosos pulmonares. El tiotropio
muestra selectividad para M1 y M3. En individuos normales, la inhalación de estos fármacos puede proporcionar una
protección prácticamente completa contra la broncoconstricción procedida por la inhalación de gases irritantes. El ipratropio
está aprobado por la FDA para su uso en inhalación nasal para tratar la rinorrea asociada con el resfriado común o rinitis
alérgica o no alérgica.
 Tracto genitourinario: su uso es exitoso para el tratamiento de la vejiga urinaria hiperreactiva ya que pueden
disminuir la presión intravesicular, aumenta la capacidad y reduce la frecuencia de las contracciones antagonizando el control
parasimpático de la vejiga. Puede usarse para tratar la enuresis en niños, particularmente cuando el objetivo es el aumento
de la capacidad de la vejiga, para reducir la frecuencia urinaria y aumentar la capacidad de la vejiga en la paraplejia
espástica. Estos fármacos usados son la oxibutinina, tolterodina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina y
fosfeterodina. Las reacciones adversas más importantes son la xerostomía, visión borrosa, estreñimiento y dispepsia,
somnolencia, mareo y confusión, problemáticos en los pacientes de edad avanzada. La oxibutinina es usada para la vejiga
hiperreactiva asociado con más efectos secundarios, en particular xerostomía, esta es metabolizado por el CYP3A4. La
tolterodina muestra selectividad para la vejiga urinaria, metabolizada por CYP2D6 a 5-hidroximetiltolterodina. Los pacientes
con insuficiencia renal o hepática significativa deben recibir dosis más bajas del fármaco así como los que toman inhibidores
de la CYP3A4.
 Tracto gastrointestinal: aunque estos agentes pueden reducir la motilidad gástrica y la secreción de ácido
gástrico, las dosis antisecretoras producen efectos secundarios pronunciados como xerostomía, pérdida del acomodamiento
visual, fotofobia y dificultad para orinar por lo que se prefieren los antagonistas H2 o los inhibidores de la bomba de protones.
La pirenzepina y telenzepina selectivos M1 se utilizan en el tratamiento de la enfermedad ácido-péptica ya que tienen menos
incidencia de efectos secundarios y presentan la misma taza de cicatrización que los antagonistas H2. El glicopirrato se usa
para reducir el tono GI y su motilidad y es mucho menos probable que cause efectos secundarios en el SNC que la atropina,
escopolamina y otras aminas terciarias. El clorhidrato de de diclocimina es un antagonista del receptor muscarínico que
también tiene efectos espasmolíticos directos no específicos en el musculo liso del tracto GI y se utiliza casualmente en el
tratamiento del síndrome del colon irritable con diarrea predominante.
 Secreciones salivales: se utilizan alcaloides de la belladona y sustitutos sintéticos que son eficaces para reducir
la salivación excesiva como la inducida por fármacos, asociada a envenenamiento por metales pesados y por enfermedad de
Parkinson. Se indica glicopirrato para reducir el babeo en Parkinson.
 Ojo: se obtiene el efecto limitado mediante la administración tópica de antagonistas de los receptores
muscarínicos para producir midriasis y ciclopejia. A menudo es necesaria la midriasis para el examen minucioso de la retina y
el disco óptico y en la terapia de iridociditid y queratitis. El hidrobromuro de homatropina, cloridrato de ciclopentolato y la
tropicamida son agentes usados en la terapia farmacológica.
 Sistema cardiovascular: de utilidad clínica limitada, generalmente se utilizan solamente en unidad de cuidados
coronarios. La atropina debe ser considerada en el tratamiento inicial de pacientes con infarto agudo al miocardio en quienes
el tono vagal excesivo causa bradicardia sinusal o bloqueo nodal AV restableciendo la FC a un nivel adecuado y eliminando
el bloqueo nodal AV. La dosificación debe ser juiciosa ya que dosis demasiado bajas puede causar bradicardia paradójica y
dosis excesivas puede extender el infarto por el incremento del consumo de O2.
 Sistema nervioso central: la escopolamina es el más eficaz de los alcaloides de la belladona para prevenir la
cinetosis. Este puede ser usado en forma transdérmica en la región mastoidea posauricular, un área donde la absorción
transdérmica es especialmente eficaz dando como resultado el suministro de aproximadamente 0.5 mg de escopolamina
durante 72 horas. La xerostomía es frecuente, la somnolencia es usual y la visión borrosa puede ocurrir. Se han utilizado
además en el tratamiento del Parkinson donde el estriado tiene múltiples tipos de células incluyendo interneuronas
colinérgicas las cuales expresan uno o más subtipos de receptor. Estos agentes son efectivos en las primeras etapas del
Parkinson sin temblor predominante en pacientes jóvenes. También se utilizan para tratar síntomas extrapiramidales que
ocurren como efectos secundarios de la terapia con fármacos antipsicóticos convencionales. Estos fármacos usados son
mesilato de benzatropina, hidrocloruro de trihexifenidilo y biperideno.
 Anestesia: la atropina se administra comúnmente para bloquear las respuestas de los reflejos vagales por la
manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Esta y el glicopirrato también se usan para bloquear los efectos
parasimpáticomiméticos de la neostigmina cuando se usa para revertir la relajación del músculo esquelético después de la
cirugía.
 Envenenamineto por inhibidores de la acetilcolinesterasa: se utiliza para tratar el envenenamiento por
insecticidas órgano clorados de anticolinesterasa.

Contraindicaciones y efectos adversos: la mayoría de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son
consecuencias predecibles del bloqueo de estos receptores: xerostomía, estreñimiento, visión borrosa, dispepsia y deterioro
cognitivo. Sus contraindicaciones son la obstrucción del tracto urinario, destrucción GI, glaucoma no controlado, también en
pacientes con hiperplasia prostática benigna.

Agonistas y antagonistas adrenérgicos

Los fármacos simpaticomiméticos imitan el prototipo del mecanismo de acción de la epinefrina (EPI). Así, los fármacos de
esta categorización se pueden clasificar como simpaticomiméticos de acción directa que actúan directamente en el
receptor adrenérgico que tienen como característica que sus respuestas no se reducen con el tratamiento previo con
reserpina o guanetedina, simpaticomiméticos de acción indirecta que aumentan la disponibilidad de la NE o la EPI por el
desplazamiento de la NE de las várices nerviosas simpáticas, bloqueando su recaptación o bloqueando a las enzimas
metabolizantes la MAO o COMT. Estos fármacos que liberan NE de modo indirectamente también activan directamente
receptores, estos de denominan fármacos simpaticomiméticos de acción mixta que tienen como característica principal
que sus efectos se atenúan, pero no se eliminan con el tratamiento previo con reseprina o guanetedina. Cabe la pena
recalcar que los fármacos de acción indirecta que liberan la NE, está tiene efectos más pronunciados sobre los receptores
alfa y B1 que en B2, por lo que estos fármacos tendrán predominancia en los efectos cardiacos, mediados por receptores
alfa.

Base fisiológica de la respuesta adrenérgica: Los factores importantes en la respuesta de cualquier célula u órgano a las
aminas simpaticomiméticas son la densidad y la proporción relativa de los receptores adrenérgicos alfa y beta. Además, la
respuesta final de un órgano blanco a las aminas simpaticomiméticas viene dictadas no solo por los efectos directos de
dichos agentes, sino también por los ajustes homeostáticos reflejos del organismo. Como por ejemplo, un efecto
simpaticomimético directa de la activación del receptor alfa es el aumento de la presión arterial. Esta estimulación activará un
reflejo contrarregulador (sistema barorreceptor carotídeo-aórtico) que disminuirá el tono simpático, aumentando el tono vagal
como respuesta, que llevará a disminuir la frecuencia cardíaca para compensar el aumento de presión. En oposición una
respuesta hacia un fármaco agonista Beta-2 que disminuye la presión arterial sistémica, será una respuesta
contrarreguladora del reflejo barorreceptor disminuyendo el flujo parasimpático vagal del CNS que va al corazón y
aumentando el flujo simpático al corazón (cronotropismo, inotropismo y dronotropismo positivos) y los vasos
(vasoconstricción). Así, el barorreceptor es de importante para los medicamentos sin la habilidad de activar receptores B
directamente.

Concepto de falso transmisor: las aminas de acción indirecta se capturan en las terminaciones nerviosas simpáticas y las
vesículas de almacenamiento, donde reemplazan la NE en el complejo de almacenamiento. Estas se retienen en la vesícula
sináptica debido a la acción enzimática de las DA B- hidroxilasas. Como estas desplazan a la NE, el neurotransmisor liberado
serán estas feniletilaminas que son menos potentes que la NE, por lo que la activación de los receptores alfa y beta
postsinápticos disminuirá. Este concepto de falso transmisor es aplicable a las fenietilaminas endógenas, como la tiramina,
sintetizada en el tracto GI. Esta suele ser desaminada en el tracto GI y en el hígado por la MAO. Pero cuando se aplican
inhibidores de esta enzima, esta molécula (tiramina) llega a la circulación sistémica B-hidroxilándose por las B-hidroxilasas de
la neurona postisináptica activándola a un metabolito con actividad llamado octopamina, la NE empieza a ser desplazada por
esta molécula y se liberará como resultado de un potencial de acción. Cuando los pacientes toman estos inhibidores los
alimentos como el queso, cerveza o vino tinto que tienen altas cantidades de tiramina inducirán una crisis hipertensiva (por lo
anteriormente expuesto) suficiente para inducir un infarto o un evento cerebro vascular.

Catecolaminas endógenas

Epinefrina
Es un potente estimulante de los receptores adrenérgicos alfa y beta. Los efectos fisiológicos importantes suscitan sobre el
corazón y los músculos vasculares y lisos de otros órganos. Así, molécula tiene efectos sobre la presión arterial. El
aumento de la presión es proporcional a la dosis que tendrá un efecto más acentuado sobre la presión sistólica que en la
diastólica, por lo que la presión de pulso aumentará. El mecanismo del aumento de la presión arterial se debe a una triada de
efectos que son la estimulación miocárdica directa que aumenta la fuerza de contracción, el aumento de la frecuencia
cardíaca y la vasoconstricción de los vasos de resistencia de la piel, mucosa y el riñón, junto con una intensa constricción
venular, que posteriormente será contrarregulado, disminuyendo hasta valores menores de la presión media lograda por el
estímulo de la epinefrina (por el reflejo del barorreceptor). Dosis menores a 0.1microgramos/kg causan una disminución de la
PA y la respuesta bifásica a dosis mayores se debe a que los receptores B2 vasodilatores son mas sensibles a la EPI que los
receptores alfa constrictores. Los efectos de dosis grandes darán como resultado un aumento moderado en la presión
sistólica (por efectos inotrópicos positivos y aumento del gasto cardíaco). La resistencia periférica disminuye debido a la
afinidad del B2 a la molécula en los vasos del músculo esquelético donde se mejorará el flujo y como consecuencia la presión
diastólica disminuye. Debido a que la presión arterial media no es muy elevado los reflejos barorreceptores no antagonizarán
las acciones cardíacas directas. Pero la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco, el volumen sistólico y el trabajo ventricular
izquierdo por latido si aumentarán debido a la estimulación cardíaca directa y el incremento del retorno venoso. En la
vasculatura la EPI actúa principalmente sobre las arteriolas más pequeñas y los esfínteres capilares, aunque las grandes
venas y arterias responden a ella también, que da como resultado, redistribución del flujo sanguíneo. La EPI inyectada
disminuye el flujo sanguíneo cutáneo, aumenta el flujo de sangre a los músculos esqueléticos debido a la acción del receptor
B2, tienen un efecto insignificante en el flujo sanguíneo cerebral. Como fue mencionado anteriormente, las dosis de EPI
tienen poco efecto sobre la presión arterial media, pero aumentan sistemáticamente la resistencia vascular renal y reducen el
flujo sanguíneo a él hasta un 40%. La tasa filtración se incrementa, la excreción de Na+, K+ y Cl- disminuye, el volumen de
orina puede cambiar o no cambiar, aumenta la secreción de renina por activación directa de la EPI en los receptores B1 en el
aparato yuxtaglomerular. Aumentan las presiones pulmonares arteriales y venosas, por lo que puede causarse edema
pulmonar, por una presión de filtración capilar pulmonar elevada y posiblemente por un carácter permeable de los capilares.
El flujo sanguíneo coronario mejora por el aumento de la duración relativa de la diástole a frecuencias cardíacas más altas,
situación compensada por la disminución del flujo sanguíneo durante la sístole, debido a una contracción más fuerte del
miocardio vecino y a un aumento en la compresión mecánica de los vasos coronarios. El segundo factor es un efecto
dilatador metabólica que resulta del aumento de la fuerza de la contracción y del consumo de O2 del miocardio, debido a los
efectos directos de la epinefrina, esta vasodilatación esta mediada, en parte por la adenosina liberada por los miocitos
cardíacos que tiende a anular el efecto vasoconstrictor directo de la EPI que resulta de la activación de los receptores alfa en
los vasos coronarios. En el corazón, actúa directamente sobre los receptores B1 en el miocardio y en las células marcapasos
y los tejidos conductores. La sístole cardíaca es más corta y más potente, el gasto cardíaco mejora y el trabajo del corazón y
su consumo de oxígeno aumentan notablemente. Así las respuestas de la EPI incluyen efectos inotrópicos positivos, mayor
velocidad de relajación, disminución del tiempo hasta alcanzar la tensión máxima, dronotropismo positivo, cronotropismo
positivo e inducción del automatismo en regiones especializadas del corazón. Al acelerar el corazón la EPI acorta la sístole,
sin modificar el periodo diastólico. Pero pueden ser estimuladas extrasístoles ventriculares, taquicardia o incluso fibrilación
que pueden precipitarse mediante la liberación de EPI endógeno cuando el corazón ha sido sensibilidad a esta acción por
ciertos anestésicos o por isquemia del miocardio. La EPI también disminuye el grado de bloqueo AV que ocurre como
resultado de enfermedades, fármacos o estimulación vagal. La epinefrina disminuye la amplitud de la onda T del ECG en
personas normales. Después de disminuir la amplitud, la onda T puede volverse bifásica y el segmento ST se puede desviar
por encima o por debajo de la línea isoeléctrica, estos cambios son similares a los observados en pacientes con angina de
pecho durante ataques de dolor espontáneos o inducidos por epinefrina. Estos cambios eléctricos se han atribuido a la
isquemia del miocardio.

El efecto de la epinefrina en los músculos lisos de diferentes órganos y sistemas depende del tipo de receptor adrenérgico
en el músculo. En general esa relaja la musculatura GI por activación de los receptores alfa y beta, debido a esto el tono
intestinal y las contracciones espontáneos se reducen. Si el tono en los esfínteres pilóricos e ileocecal son altos por
contracción estos serán relajados, si el tono es bajo se contraerán. En el músculo uterino, en el último mes de gestación y al
momento del parto, la EPI inhibe el tono y las contracciones uterinas. Además este relaja el músculo detrusor de la vejiga por
la activación de los receptores B y contrae los músculos del trígono y esfínter debido a su actividad agonista alfa. Esto puede
provocar vacilación al orinar y contribuir a la retención urinaria. La activación de la contracción del músculo liso en la próstata
promueve la retención urinaria.
En el sistema respiratorio tiene una poderosa acción broncodilatadora. La inhibición de la secreción de mastocitos está
mediada por los receptores B2, mientras que los efectos sobre la mucosa están mediados por receptores alfa. Dado que la
epinefrina es un compuesto polar, penetra poco en el CNS y, por tanto, no es un potente estimulante del CNS y los efectos de
inquietud, aprensión, dolor de cabeza y tembolres son efectos en parte secundarios a los efectos de la EPI en el sistema
cardiovascular, los músculos esqueléticos y el metabolismo intermedio. Esta molécula también tiene efectos metabólicos
elevando las concentraciones de glucosa y lactato en sangre. Esta inhibe la secreción de insulina a través de una interacción
con receptores alfa2, mientras que la activación de receptores B2 potencia la secreción, pero el efecto predominante es la
inhibición. La secreción del glucagón se potencia mediante la activación de los receptores B de las células alfa de los islotes
pancreáticos. También disminuye la absorción de glucosa por los tejidos periféricos, no solo por la inhibición de la secreción
de insulina, sino también por efecto directo sobre el músculo esquelético. La epinefrina también aumenta la concentración de
ácidos grasos libres en la sangre mediante la estimulación de los receptores B3 de los adipocitos. El resultado es la
activación de la triglicérido lipasa, que acelera la descomposición de triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol. También
pueden ocurrir efectos varios como es la reducción del volumen del plasma circulante hacia el espacio extracelular,
aumentando así el hematocrito y la concentración de proteínas plasmáticas, también, aumenta con rapidez el número de
leucocitos polimorfonucleares circulantes, probablemente debido a la demarcación mediada por el receptor B de estas
células. Además, acelera la coagulación y estimula la fibrinólisis. En las glándulas, regularmente la secreción se inhibe, en
parte debido a la reducción del flujo sanguíneo, causado por la vasoconstricción. Esta, también estimula la lagrimación y una
secreción escasa de moco de las glándulas salivales. Esta también facilita la transmisión neuromuscular. Aparentemente la
activación del receptor alfa2 en terminaciones nerviosas presinápticas del SNA causa un aumento más rápido en la liberación
del transmisor de la neurona motora somática, tal vez como resultado de una mayor afluencia de Ca+2. Esta respuesta
posiblemente este mediada por receptores alfa1. De mayor importancia fisiológica y clínica es la capacidad de la epinferina y
de los agonistas B2 de aumentar el temblor fisiológico debido en parte al incremento de la descarga de los husos musculares
por los receptores B. La epinefrina también promueve una caída en el plasma de K+ en parte debido a la estimulación de
la captación de K+ en las células, particularmente del músculo esquelético debido a la activación de los receptores B2 que se
han explotad en el tratamiento de la parálisis periódica familiar hipercaliémica, que se caracteriza por parálisis flácida
episódica, hipercaliemia y despolarización del músculo esquelético.

ADME: la epinefrina no es efectiva tras la administración oral, porque se conjuga y se oxida rápidamente en la mucosa GI y
en el hígado, en los tejidos subcutáneos se produce más o menos lento debido a la vasoconstricción local, por la vía
intramuscular es más rápida la absorción, en emergencias puede ser necesario administrar la EPI por intravenosa. La
epinefrina se inactiva rápidamente en el hígado mediante la COMT y la MAO. Aunque solo aparecen pequeñas cantidades en
la orina de personas normales, la orina de pacientes con feocromocitoma puede contener cantidades relativamente grandes
de EPI, NE y sus metabolitos.

Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones: esta pueda causar inquietud, dolor de cabeza pulsante y palpitaciones.
Los efectos disminuyen rápidamente con descanso, tranquilidad, reposo horizontal y consuelo. Las reacciones más graves
incluyen hemorragia cerebral y arritmias cardíacas. El uso de epinefrina está contraindicado en los pacientes que reciben
antagonistas no selectivos del receptor B, debido a que sus acciones sin oposición sobre receptores vasculares alfa1 puede
conducir a hipertensión grave y hemorragia cerebral.

Usos terapéuticos: utilizada en reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxis a fármacos y otros alérgenos. También
se utiliza para prolongar la acción de los anestésicos locales, presumiblemente al disminuir el flujo sanguíneo local y reducir la
absorción sistémica. En pacientes con paro cardíaco para restablecer el ritmo cardiaco, y como agente hemostásico tópico en
superficies sangrantes, como las de la boca o úlceras pépticas sangrantes durante la endoscopía del estómago o duodeno.

Norepinefrina

Es un importante mediador química liberado por los nervios simpáticos posganglionares de los mamíferos. La NE constituye
entre 10-20% del contenido de catecolaminas de la médula suprarrenal humana y hasta 97% en algunos feocromocitomas,
que pueden no expresar la enzima feniletanolamina-N-metil-transferasa.

Propiedades farmacológicas: las acciones farmacológicas de la NE y la EPI son similares ya que son agonistas directos de
las células efectoras y sus acciones difieren principalmente en la relación de su efectividad para estimular los receptores alfa
y B2. La NE es un agonista alfa potente y tiene una acción relativamente pequeño sobre los B2, sin embargo es menos
potente que la epinefrina.

Efectos cardiovasculares: en infusión intravenosa de NE en humanos, se incrementa las presiones sistólica y diastólica y,
generalmente, la presión de pulso. El gasto cardiaco no cambia o disminuye, y aumenta la resistencia periférica total. La
actividad reflejo vagal compensatoria disminuye la velocidad del corazón, superando la acción directa cardioaceleradora y
aumentando el volumen sistólico. La resistencia vascular periférica aumenta y se reduce el flujo sanguíneo renal, junto con
otros flujos, como el esplácnico y hepático. El flujo coronario por lo general aumento, tal vez debido tanto a la dilatación
coronaria inducida indirectamente como a la EPI y la presión sanguínea elevada y también por estimulación directa de los
receptores B2 de los vasos coronarios. A diferencia de la EPI, la NE en pequeñas dosis no causa vasodilatación o reducción
de la presión arterial, porque los vasos sanguíneos del músculo esquelético se contraen en lugar de dilatarse. No se conocen
otro tipo de respuestas de la NE en humanos. Este puede causar hiperglucemia y efectos metabólicos similares que la
epinefrina, solamente vistos a dosis mayores debido a que esta no es una hormona tan potente como la epinefrina. Su ADME
es similar al de la EPI donde es inefectiva por vía oral y se absorbe poco por inyección subcutánea. Se inactivan por la COMT
y la MAO. Los efectos adversos de esta son similares que los de la EPI, aunque hay una mayor elevación típica de la
presión arterial con la NE. Las dosis excesivas pueden causar hipertensión grave. La disminución del flujo sanguíneo a
órganos como el riñón y el intestino es un peligro constante con el uso de la NE. Esta se utiliza como un vaso constrictor para
aumentar o apoyar la presión arterial bajo condiciones de cuidados intensivos.

La droxidopa es un profármaco sintético que es convertido por la AAAD (L-aminoacido aromático descarboxilasa) en NE.
Aprobado por la FDA para el tratamiento del mareo ortostático y el aturdimiento en adultos con hipotensión ortostática
neurogénica sintomática, asociada con insuficiencia autonómica primaria y reflejos autónomos compensadores alterados. La
droxidopa puede cruzar la barrera hematoencefálica, presumiblemente como el sustrato de un transportador de aminoácidos.

La dopamina es el precursos metabólico inmediato de la NE y la EPI. En la periferia, se sintetiza en células epiteliales del
túbulo proximal y se cree que ejerce efectos diuréticos y natriuréticos locales. Es sustrato para la MAO y COMT por lo que no
es efectivo administrado por la vía oral. La dopamina tiene efectos cardiovasculares. A bajas concentraciones interactúna con
los receptores vasculares D1, especialmente en los lechos coronarios, renal y mesentérico por la activación de la
adenililciclasa y aumento del AMPc, causa también un aumento en la tasa de filtración glomerular, flujo sanguíneo renal y
excreción de Na+. La activación de este en las células tubulares proximales y en la parte medular de la rama gruesa
ascendente del asa de Henle inhibe el intercambiador Na+-H+ y la bomba Na+/K+ATPasa que causan natriuresis,
aumentadas por el incremento en el flujo sanguíneo renal y el pequeño aumento en la tasa de filtración glomerular después
de su administración. Como consecuencia esta molécula tiene efectos farmacológicos apropiados en el tratamiento de
estados de bajo gasto cardiaco asociados con la función renal comprometida, como la insuficiencia cardíaca grave. A
concentraciones más altas ejerce un efecto inotrópico positivo, por unirse al receptor B1, y causa también liberación de la NE
de las terminaciones nerviosas lo que contribuye a sus efectos cardíacos (mediados por heterorreceptor). Normalmente, esta
aumenta la presión arterial sistólica y la presión del pulso, y no tiene efecto sobre la presión arterial diastólica o la aumenta
ligeramente. Esta no tiene receptores específicos en el SNC, así esta molécula no tiene efectos centrales, porque no cruza la
barrera hematoencefálica.

Precauciones, reacciones adversas y contrandicaciones: antes de administrarse se debe corregir la hipovolemia

mediante transfusiones de sangre, plasma u otro líquido apropiados. Sus efectos adversos son debidos a una sobredosis que
lleve a una actividad simpaticomimética excesiva. Se pueden presentar nauseas, vómitos, taquicardia, dolor anginoso,
arritmias, dolor de cabeza, hipertensión y vasoconstricción periférica. La extravasión puede causar necrosis isquémica y
esfacelo. Si el paciente ha recibido un inhibidor de la MAO se debe evitar el uso de esta o utilizarla ha dosis mucho menores,
así como cuando se toman antidepresivos tricíclicos.

La dopamina se usa en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva grave, especialmente en pacientes con oliguria y
resistencia vascular periférica baja o normal. Este se utiliza solo por vía intravenosa, preferiblemente en una vena grande
para prevenir la infiltración perivascular ya que la extravasación puede causar necrosis y esfacelo. Durante las infusiones se
deben evaluar clínicamente la función del miocardio, la perfusión de órganos vitales como el cerebro y la producción de orina.
La reducción del flujo de orina, la taquicardia o el desarrollo de arritmias pueden ser indicaciones para reducir o finalizar la
infusión.
El fenoldopam, es un vasodilatador de acción rápido utilizado para el tratamiento de hipertensión grave en pacientes
hospitalizados por no más de 48 horas. Este es un agonista de los D1 periféricos y se una con afinidad moderada a los alfa2;
no tiene afinidad por los receptores D2 o los receptores alfa1 o beta. Se absorbe menos de 6% de una dosis administrada por
vía oral, porque en el primer paso extensa se forman conjugados con sulfato, metilo y glucorónido, su vida medía es de 10
minutos por vía intravenosa. Los efectos adversos están relacionados con la vasodilatación e incluyen dolor de cabeza, rubor,
mareos y taquicardia o bradicardia. La dopexamina es un análogo sintético relacionado con la dopamina, con actividad
intrínseca en los receptores D1 y D2 así como en Beta2 que puede otros efectos como la inhibición de la recaptación de las
catecolaminas. Tiene acciones hemodinámicas favorables en pacientes con insuficiencia congestiva cardíaca grave, sepsis y
choque.

Agonistas de los receptores adrenérgicos Beta

Los agonistas de los receptores adrenérgicos Beta desempeñan un papel principal solo en el tratamiento de la
broncoconstricción en pacientes con asma o EPOC. Los usos menores incluyen manejo de parto prematura, bloqueo
cardíaco completo en estado de choque, descompensación cardíaca después de cirugía y en pacientes con insuficiencia
cardíaca congestiva o infarto de miocardio.

El isoproterenol es un potente agonista del receptor B no selectivo, con muy baja afinidad a los receptores alfa. Sus
principales efectos después de la infusión intravenoso de INE es reducir la resistencia vascular periférica en el músculo
esquelético, pero también en lechos vasculares renales y mesentéricos con caída de la PAD (presión arterial diastólica). La
PAS (presión arterial sistólica) puede permanecer sin cambios o aumentar, aunque la presión arterial media disminuye. El
gasto cardíaco aumento debido a los efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos. Estos pueden provocar palpitaciones,
taquicardia sinusal y arritmias graves. Relaja los músculos lisos GI y bronquiales, e inhibición de liberación inducida por
antígenos de histamina y otros mediadores de la inflamación, por estímulo a los Beta-2. Este fármaco se absorbe facialmente
por vía intravenosa o en aerosol, su metabolismo es llevado por COMT principalmente en el hígado y es un sustrato ineficaz
para la MAO y el transportador NET (SLC6A2). Por lo tanto la duración del isoproterenol puede ser más largo que el de la
epinefrina pero es breve. Este fármaco puede utilizarse en casos de emergencia para estimular la frecuencia cardíaca en
pacientes con bradicardia o bloqueo cardíaco. En trastornos como el asma y el choque, este ha sido reemplazado. Sus
efectos adversos son palpitaciones, dolor de cabeza y rubor; además, puede presentarse isquemia cardíaca y arritmias,
particularmente en pacientes con enfermedad coronaria subyacente.

La dobutamina se asemeja a la dopamina y sus efectos farmacológicos se deben a las interacciones directas con los
receptores alfa y beta. Este es una mezcla racémica donde el isómero (-) es un potente agonista alfa1 causando poderosas
respuestas presoras; el isómero (+) es un potente antagonista del receptor alfa 1. Ambos son agonistas completos en el
receptor B, donde el isómero (+) tiene más potencia que el isómero (-). Este tiene mayor efecto inotrópico que cronotrópico en
el corazón, siendo útil debido a que no hay cambio de la resistencia periférica, también los receptores alfa1 cardíacos pueden
contribuir al efecto inotrópico. Este puede mejorar la automaticidad del nodo sinusal en menor que el isoproterenol; pero en
ambos es semejante la intensificación de la conducción AV e IV. La dobutamina tiene una vida media de 2 minutos; los
principales metabolitos son los conjugados de dobutamina y 3-O-metildobutamina. El inicio del efecto es rápido. Esta está
indicada para el tratamiento a corto plazo de la descompensación cardíaca que puede ocurrir después de una cirugía
cardíaca congestiva o infarto agudo de miocardio. Las alteraciones de la PA son raras, pero algunos pacientes pueden tener
aumentos marcados en la PA o la FC. Una infusión de esta más un ecocardiograma es útil para la evaluación no invasiva en
pacientes con enfermedad arterial coronaria. Como efectos adversos pueden haber aumentos significativos de la PA y la FC
que necesitará una reducción de la infusión. Los pacientes con fibrilación auricular están en riesgos de aumentos marcados
en las velocidades de respuesta ventricular, requiriendo digoxina para evitarlo. Algunos pacientes pueden desarrollar
actividad ventricular ectópica. Hay evidencias que se desarrolla tolerancia a esta

Agonistas selectivos de los receptores adrenérgicos Beta 2

Los agentes selectivos B2 se utilizan para el tratamiento del asma o la EPOC. Estos se desarrollaron para evitar la
cardiotoxicidad causada por la estimulación de los B1, pero aún así esta se pierde a altas concentraciones de estos
medicamentos. Además, hasta el 40% de los receptores B en el corazón humano son B2 cuya activación también puede
causar estimulación cardíaca. Se han mejorado también a través de modificaciones estructurales para que estos tengan tasas
más bajas de metabolismo y biodisponibilidad mejorada. Así, estos fármacos modificados no son sustratos para la COMT
hepática. La estrategia final para mejorar la activación preferencial de los receptores B2 pulmonares es la administración por
inhalación de pequeñas dosis del fármaco en forma de aerosol que conduce a la activación efectiva de los receptores B2 en
los bronquios, pero a concentraciones sistémicas muy bajas, por ende habrá menor posibilidad de activar los receptores
cardíacos B1 o B2 o de estimular los receptores B2 en el músculo esquelético, lo que puede provocar temblores y limitar la
terapia oral. Una limitación del tratamiento de la vía en aerosol, son el tamaño de las partículas en el aerosol y de los
parámetros respiratorios, como la velocidad de flujo inspiratorio, volumen tidal, tiempo de retención de la respiración y el
diámetro de la vía aérea. Por esto, solamente 10% de una dosis inhalada entre a los pulmones, el resto se ingiere y es
absorbido, por lo que el éxito en la terapia con aerosol requiere que cada paciente domine la técnica de administración de
medicamentos. En el tratamiento del asma y EPOC, los agonistas del receptor B se utiliza para activar los receptores
pulmonares que relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resistencia de las vías respiratorias, también pueden
suprimir la liberación de leucotrienos e histamina de los mastocitos en el tejido pulmonar, mejorar la función mucociliar,
disminuir la permeabilidad microvascular y posiblemente inhibir a la fosfolipasa A2.

Agonistas adrenérgicos beta 2 de acción corta

 Metaproterenol: este junto con la terbutalina y el fenoterol, pertenecen a los broncodilatadores de resorcinol que
tienen grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo. En consecuencia, el metaproterenol es resistente a la
metilacion por COMT y una fracción sustancial (40%) se absorbe en forma activa después de la administración oral, este se
excreta como conjugando del ácido glucorónico. Este es selectivo para B2, pero no tanto como albuterol o terbutalina, por lo
que es más cardiotóxico. Los efectos ocurren minutos después de la inhalación y persisten por horas. Esta molécula es usada
para el tratamiento a largo plazo de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y el asma, y para tratamiento del
broncoespasmo agudo.
 Albuterol: agonista selectivo B2 con propiedades farmacológicas similares a la terbutalina. Se administra por vía
oral o inhalación para el alivio sintomático del broncoespasmo. Administrado por inhalación produce broncodilatación
significativa en 15 minutos y los efectos persisten durante 3-4 horas. Estos efectos cardiovasculares del albuterol son mucho
más débiles que producen una broncodilatación similar. Este fármaco además tiene el potencial de retrasar el trabajo de parto
prematuro aunque a veces se observan efectos secundarios en el CNS y vías respiratorias.
 Levalbuterol: enantiómero R del albulterol, un fármaco racémico para tratar el asma y la EPOC. El levalbuterol
es B2 selectivo y actúa como otros agonistas adrenérgicos B2. Tiene propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
parecidas al albuterol.
 Pirbuterol: es un agonista B2 relativamente selectivo. El acetato de pirbuterol se distribuye para terapia de
inhalación; con una dosificación típica cada 4-6 horas. Es la única preparación disponible en un inhalador de dosis medidas
activado por la respiración.
 Terbutalina: es un broncodilatador selectivo de B2. Contiene un anillo de resorcinol y, por tanto no es sustrato
para la metilación de COMT. Efectivo cuando se administra por vía oral o subcutánea o inhalada. Efectos inmediatos después
de su administración, su acción puede persistir durante 3-6 horas. Con la administración oral puede retrasarse 1-2 horas. Esta
es utilizada para el tratamiento a largo plazo de las enfermedades obstructivas de vías respiratorias y para el tratamiento del
broncoespasmo agudo; disponible para uso parenteral en el tratamiento de emergencia del estado asmático.
 Isoetarina: fármaco selectivo más antiguo B2. Aunque es resistente al metabolismo por MAO, es una
catecolamina y, por tanto, es un buen sustrato para COMT. En consecuencia, se usa únicamente por inhalación para el
tratamiento de episodios agudos de broncoconstricción.
 Fenoterol: es un agonista selectivo del receptor B2. Después de la inhalación tiene un inicio rápido y su efecto
se mantiene por 4-6 horas, su controvertido aumento de muertes lo llevó a retirarlo del mercado. Las disritimas y los efectos
cardíacos asociados probablemente se deben a los efectos sobre los B1.
 Procaterol: agonista selectivo B2. Después de la inhalación, tiene un rápido inicio de acción que se mantiene
durante aproximadamente 5 horas.

Agonistas adrenérgicos Beta 2 de acción prolongada (LABA)

El Salmeterol es un agonista selectivo B2 lipofílico con una duración de acción prolongada (>12h) y una selectividad para los
B2 50 veces mayor que el albuterol. Este, mejora la calidad de vida y alivio sintomática para los pacientes con EPOC. Es
igual de eficaz que le ipratropio (antangonista muscarínico), más eficaz que la teofilina y tiene efectos aditivos cuando se
utiliza con estos, además de poder tener actividad antiinflamator. El inicio de acción de este es relativamente lento y es
metabolizado por la CYP3A4 a alfa-hidroxi-salmeterol, que se elimina por las heces. El salmeterol y el formoterol son los
agentes a elegir para el asma nocturna en pacientes sintomáticos, a pesar de los agentes anti-inflamatorios y otros
tratamientos estándar. Por lo general es bien tolerado, pero tiene el potencial de aumentar la FC y la concentración de
glucosa en plasma, producir temblores y disminuir la concentración de K+ plasmático, a través de los efectos de los
receptores B2 extrapulmonares. No debe administrarse más de 2 veces al día y no debe usarse para combatir síntomas
agudos del asma. Los pacientes con EPOC o asma persistente moderada o grave se benefician con el uso de LABA en
combinación con un corticosteroide inhalado, por lo que está disponible en una sola combinación de formulación con
fluticasona. Los expertos recomiendan el uso de LABA solo para pacientes en los que los cortiscoteroides solos inhalados no
lograron un buen control del asma o para el tratamiento inicial.

El formoterol es otro LABA B2, con efecto de broncodilatación significativa que persiste hasta 12 horas, que ocurre a minutos
de su aplicación. Es altamente lipofílico y tiene una alta afinidad por los receptores B2. Su mayor ventaja es la duración
prolongada de la acción, que es ventajosa para el asma nocturno. Está aprobado por la FDA para el tratamiento del asma y el
broncoespasmo y la profilaxis del broncoespasmo inducido por ejercicio y EPOC. Se puede utilizar junto con agonistas B2 de
acción corta, glucocorticoides inhalados y teofilina. También se utiliza en una combinación única con los glucocorticoides
mometasona o budesónida para el tratamiento del EPOC.

El arformoterol, enantiómero del formoterol, es un LABA selectivo que tiene el doble de potencia que el formoterol racémico.
Está aprobado por la FDA para el tratamiento a largo plazo de la broncoconstricción en pacientes con EPOC que incluye
bronquitis crónica y enfisema. Este se metaboliza por conjugación directa hasta generar conjugados de glucorónido o sulfato
y, de forma secundaria, mediante O-desmetilación por CYP2D6 y CYP2C19

Agonistas adrenérgicos Beta 2 de acción muy prolongada (VLABA)

Han sido desarrollados para tratar la EPOC pero no son recomendados para el asma. El indacaterol primer VLABA se
administra una vez al día, es un potente agonista B2 con alta eficacia intrínseca. Tiene un inicio de acción rápida, parece bien
tolerado y es efectivo en la COPD con poca taquifilaxia en el uso continuo. Este no antagoniza el efecto broncorrelajante de
los agonistas B2 de acción corta. El olodaterol otro VLABA que se administra una vez al día para su uso en la COPD.
También se ofrece en combinación con bromuro de tiotropio, un antagonista de los M3. El vilanterol un VLABA aprobado
para su uso en combinación con la fluticasona.

Efectos adversos de los agonistas selectivos Beta 2: los principales efectos adversos de los agonistas del receptor B se
producen como resultado de una activación excesiva de los receptores beta. Los pacientes con enfermedad cardiovascular
subyacente están particularmente en riesgo de reacciones significativa. Sin embargo, se puede reducir el riesgo de efectos
adversos, en gran medida, en pacientes con enfermedad pulmonar, mediante la administración del fármaco por inhalación, en
lugar de por vía oral o parenteral. El temblor es un efecto adverso relativamente común del receptor B2. La taquicardia es un
efecto adverso frecuente de los agonistas del receptor B administrado en forma sistemática donde la estimulación cardiaca se
produce por medio de los receptores B1. En pacientes sin enfermedad cardíaca, los agonistas beta rara vez causan arritmias
significativas o isquemia del miocardio en pacientes sin enfermedad cardíaca, pero los pacientes con enfermedad coronaria
subyacente o arritmias preexistentes corren un mayor peligro. Deben de transcurrir al menos dos semanas entre el uso de
inhibidores de la MAO y la administración de agonistas B u otros simpaticomiméticos. Cuando se administran por vía
parenteral, estos medicamentos pueden aumentar las concentraciones de glucosa, lactato y ácidos grasos libre en plasma y
disminuir la concentración de K+. Los efectos secundarios de los LABA y VLABA incluyen nasofaringitis y aumento de la
incidencia de neumonía.

Agonistas de los receptores adrenérgicos Beta 3.

El receptor B3 se acopla a la ruta Gs-AMPc y tiene una afinidad mucho más fuerte por la NE que por la EPI. Muestra
afinidades mucho más bajas para los antagonistas B clásicos que los receptores B1 y B2. Este se expresa en el tejido
adiposo marrón, vesícula biliar y el íleon y, en menor medida en el tejido adiposo blanco y el músculo detrusor de la vejiga.
Hasta la fecha, el principal objetivo ha sido el desarrollo de agonista del receptor B3 para su uso en la incontinencia urinaria.
El mirabegrón un agonista del receptor B3 aprobado para su uso contra la incontinencia. La activación de este receptor en
la vejiga conduce a la relajación del músculo detrusor y a una mayor capacidad de la vejiga. Esta acción previene la micción y
proporciona alivio a las personas con vejiga hiperactiva e incontinencia urinaria. Sus efectos secundarios incluyen aumento
de la presión arterial, incremento de la incidencia de infecciones del tracto urinario y dolor de cabeza. Es un inhibidor del
CYP2D6 y debe usarse con precaución cuando se prescribe con otros medicamentos metabolizados por este como la
digoxina, metoprolol y desipramina.

Agonistas selectivos de los receptores adrenérgicas alfa1

Los principales efectos de varios fármacos simpaticomiméticos se deben a la activación de los receptores alfa adrenérgicos
en el músculo liso vascular. Como resultado, aumenta la resistencia vascular periférica y se mantiene o eleva la presión
arterial. La utilidad clínica de estos medicamentos se limita al tratamiento de algunos pacientes con hipotensión, incluidos
hipotensión ortostática o choque. La fenilefrina agonista selectivo alfa1 que activa los receptores B solo a concentraciones
muy altas. Los efectos farmacológicos son similares a los de la metoxamina, causando una marcada vasoconstricción arterial
durante la infusión intravenosa. También se utiliza como descongestivo nasal y como midriático en diversas formulaciones
nasales y oftálmicas. El metaraminol ejerce efectos directos sobre los receptores adrenérgicos alfa vasculares y actúa
indirectamente al estimular la liberación de NE. Se ha utilizado en el tratamiento de estados hipotensivos o para aliviar los
ataques de taquicardia auricular paroxística, en particular relacionados con hipotensión. La midodrina es un agonista del
receptor alfa1 eficaz por vía oral. Es un profármaco, convertido a un metabolito activo desglumidodrina, que alcanza
concentraciones máximas aproximadamente 1 hora después de una dosis de este, con una vida media de 3 horas. Los
aumentos en la presión sanguíneo inducidos por la midodrina están asociados con la contracción del músculo liso arterial y
venoso. Esto es ventajoso en el tratamiento de pacientes con insuficiencia autónoma e hiopotensión postural. Una
complicación frecuente de este es la hipertensión supina. El uso muy prudente de un medicamento antihipertensivo de acción
corta al acostarse puede ser útil en algunos pacientes.

Agonistas selectivos de los receptores adrenérgicos alfa2.

Estos se usan principalmente para el tratamiento de la hipertensión sistémica. Su eficacia es sorprendente ya que muchos
vasos sanguíneos contienen receptores adrenérgicos alfa2 postinápticos que promueven la vasoconstricción. La clonidina, un
agonista alfa 2 que se desarrolló como vasoconstrictor descongestivo nasal, disminuye la presión sanguínea activando los
receptores alfa2 en el CNS, suprimiendo así el flujo simpático del cerebro, también pueden reducir la presión intraocular, al
disminuir la producción de humor acuoso. Dos derivados de la clonidina, la apraclonidina y la brimonidina, aplicados en el ojo
tópicamente, disminuyen la presión intraocular, con poco o ningún efecto sobre la presión arterial sistémica.

La clonidina un derivado de la imidazolina y un agonista adrenérgico alfa 2 causa un aumento agudo de la presión
sanguínea, debido a la activación de los receptores postinápticos alfa 2 en el musculo liso vascular. La vasoconstricción
transitoria es seguida por una respuesta hipotensora más prolongada que resulta de la disminución de la salida simpática del
CNS. El efecto parece ser resultado, de la activación de los receptores alfa 2 en la región inferior del tronco del encéfalo. La
clonidina también estimula el flujo parasimpático, que puede contribuir a la disminución de la frecuencia cardíaca. Además, de
algunos efectos antihipertensivos de la clonidina pueden estar mediados por la activación de los receptores alfa 2
presinápticos que suprimen la liberación de NE, ATP y NPY a partir de los nervios simpáticos posganglionares. Esta
disminuye la concentración plasmática de NE y reduce su excreción en la orina. Esta también disminuye las descargas en las
fibras preganglionares simpáticas del nervio esplácnico y en las fibras posganglionares de los nervios cardíacos. También
estimula el flujo parasimpático que puede contribuir a la disminución de la FC, como consecuencia del aumento del tono vagal
y la disminución del impulso simpático. La clonidina se absorbe bien por la vía oral con una F=1. La concentración máxima en
el plasma y el efecto hipotensor máximo se observan 1-3 horas después de una dosis oral. La t1/2 de eliminación es de 6-24
horas, pero aumenta con insuficiencia renal. El medicamento se libera a una velocidad aproximadamente constante durante
una semana; se requieren 3-4 días para alcanzar concentraciones estables en el plasma. La clonidina se usa principalmente
en el tratamiento de la hipertensión. La clonidina también tiene una eficacia aparente en el tratamiento fuera de etiqueta de
una serie de otros trastornos: en la reducción de la diarrea en algunos pacientes diabéticos con neuropatía autónoma; en el
tratamiento y la preparación de sujetos adictos para la supresión de narcóticos, alcohol y tabaco, al mejorar parte de la
actividad nerviosa simpática adversa asociada con la abstinencia y la disminución del ansia por la droga; y en la reducción de
la incidencia de los sofos menopáusicos. La administración aguda de clonidina se ha utilizado en el diagnóstico diferencial de
pacientes con hipertensión y sospecha de feocromositoma. Entre los principales efectos adversos de la clonidina son
sequedad de boca y sedación, cuya intensidad puede disminuir después de varias semanas de tratamiento. La disfunción
sexual también puede ocurrir. Alrededor del 15-20% de los pacientes desarrollan dermatitis de contacto cuando usan el
sistema transdérmico.

La apraclonidina es un agonista del receptor alfa2 relativamente selectiva que se usa por vía tópica para reducir la presión
intraocular con efectos sistémicos mínimos. Este agente no cruza la barrera hematoencefálica y es más útil que la clonidina
para la terapia oftálmica, se utiliza también para controlar o prevenir las elevaciones de la presión intraocular que ocurren en
pacientes hospitalizados después de la trabeculoplastia o la iriditomía con láser. La brimonidina, derivado de la clonidina y
un agonista selectivo de alfa 2 que se administra en los ojos para reducir la presión intraocular en pacientes con hipertensión
ocular o glaucoma de ángulo abierto. La guanfacina es un agonista del receptor alfa 2, más selectivo que la clonidina para
dichos receptores. La guanfacina también reduce la presión arterial mediante la activación de los receptores del tallo cerebral.
Un preparado de liberación sostenida está aprobado por la FDA para el tratamiento del Trastorno por déficit de
atención/hiperactividad. Un síndrome de abstinencia puede ocurrir después de la interrupción abrupta, pero es menos
frecuente. El guanabenz es un agonista alfa2 de acción central, que disminuye la presión arterial mediante un mecanismo
similar al de la clonidina y al de la guanfacina, tiene una vida media de 4-6 horas y es ampliamente metabolizado por el
hígado, y puede ser necesario un ajuste de dosis en pacientes con cirrosis hepática. La metildopa es un agente
antihipertensivo de acción central y se cree que este compuesto activa los receptores centrales alfa2 y disminuye la presión
arterial de manera similar a la clonidina. La tizanidinan es un relajante muscular usado para el tratamiento de espasticidad
asociada con trastornos cerebrales y espinales que tiene propiedades similares a las de la clonidina. La moxonidina es un
receptor alfa2 mixto y un agonista del receptor I1 de imidazol. Actuá para reducir la salida simpática del CNS y, por tanto,
reduce la presión arterial.

Antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa

Los receptores adrenérgicos alfa median muchas acciones importantes de las catecolaminas endógenas. Los receptores alfa
1 median la contracción del musculo liso arterial, venoso y visceral, mientras que los receptores alfa2 participan para suprimir
los estímulos simpáticos de salida, aumentar el tono vagal, facilitar la agregación plaquetaria, inhibir la liberación de NE y Ach
de las terminaciones nerviosas y en la regulación de los efectos metabólicos; aunque también median la contracción de
algunas arterias y venas. Los antagonistas del receptor alfa tienen un amplio espectro de especificidades farmacológicas y
son químicamente heterogéneos. Algunos de estos medicamentos tienen afinidades bastante diferentes para receptores alfa1
y alfa2. Las catecolaminas aumentan la producción de glucosa del hígado; en humanos el efecto está mediado de forma
predominante por los receptores B, aunque los receptores alfa pueden contribuir. Por tanto los antagonistas del receptor alfa
puede reducir la liberación de glucosa. La activación de los receptores alfa2 en los islotes pancreáticos suprime la secreción
de insulina; por el contrario, el bloqueo de este puede facilitar la liberación de insulina.

Antagonistas de los receptores adrenérgicoas alfa 1

El bloque de los receptores adrenérgicos alfa 1 inhibe la vasoconstricción inducida por las catecolaminas endógenas; la
vasodilatación puede ocurrir en ambos, arterias y venas de resistencia arterioalar. El resultado es una caída de la presión
sanguínea debido a la disminución de la resistencia periférica. Para la mayoría de los antagonistas del receptor alfa, la caída
de las presiones sanguíneas se opone a los reflejos barorreceptores que causan aumentos en la frecuencia cardíaca y el
gasto cardíaco; así como la retención de líquidos. Estos reflejos son exagerados si el antagonista también bloquea los
receptores alfa2 en las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas, lo que conduce a una liberación mejorada de NE y a
una mayor estimulación de los receptores B1 postinápticos en le corazón y las células yuxtaglomerulares. El bloqueo alfa 1
también inhibe la vasoconstricción y el aumento de la presión sanguínea producidos por la administración de una amina
simpaticomimética. Así, el bloque de los receptores alfa1 puede aliviar algunos de los síntomas de la Hiperplasia prostática
benigna (BPH) que es consistente con la resistencia a la salida de orina. El antagonismo alfa1 permite la relación del músculo
liso y disminuye la relajación del músculo liso y disminuye la resistencia a la salida de orina.

La prazosina un antagonista alfa 1 exhibe una mayor utilidad clínica. La prazosina tiene potencias similares en los subtipos
alfa1A y alfa1B y alfa1D, además, es un potente inhibidor de la PDE de nucleótidos cíclicos. Los principales efectos de la
prazosina son consecuencia del bloqueo que ocasiona en los receptores alfa1 en arteriolas y venus. Esto conduce a una
disminución de la resistencia vascular periférica y el retorno venoso al corazón con la ventaja de no aumentar la frecuencia
cardiaca. La prazosina disminuye la precarga cardíaca (presión arterial diastólica) y tiene poco efecto en el gasto y la
frecuencia cardíaca, la prazosina además parece actuar en el SNC para suprimir el flujo de salida simpático y parece deprimir
la función barorrefleja en pacientes hipertensos, además disminuyen las LDL y los triglicéridos y aumentan las
concentraciones de HDL. Esta se absorbe bien después de la administración oral, y la biodisponibilidad es de
aproximadamente del 50-70%. El fármaco se una a las proteínas plasmáticas y solo 5% del fármaco esta libre en la
circulación. La prazosina se metaboliza ampliamente en el hígado y los riñones apenas excreta medicament sin modificar,
con una t1/2 de 3 horas. La terazosina es un análogo estructural de la prazosina, que no discrimina entre los subtipos de
receptores alfa. La principal distinción entre los dos fármacos está en sus propiedades farmacocinéticas. Esta es más soluble
en agua que la prazosina y su biodisponibilidad es alta (>90%), su t/2 es de 12 horas y su duración de acción se extiende más
allá de las 18 horas. En consecuencia, el medicamento se puede tomar una vez al día para tratar la hipertensión y la BPH en
la mayoría de los pacientes. Este fármaco induce la apoptosis en las células del musco liso, que puede disminuir los síntomas
asociados con la BPH crónica, al limitar la proliferación celular. Solamente alrededor del 10% del fármaco se excreta sin
cambios en la orina. La doxazosina es otro análogo de la prazosina y es un antagonista altamente selectivo de los
receptores alfa1. La t1/2 es de aproximadamente 20 horas y su duración de acción puede extenderse a 36 horas. La
biodisponibilidad y el alcance del metabolismo de la dosazosina y la prazosina son similares. La mayoría de sus metabolitos
se eliminan en las heces. La alfuzosina es un antagonista de los receptores alfa1 basado en la quinazolina, con afinidad
similar por todos los subtipos de receptores alfa1. Este se ha usado extensamente en el tratamiento de la BPH, tiene una t1/2
de 3-5 horas, es un sustrato de la CYP3A4 y la administración concomitante con inhibidores de esta está contraindicado.
Debe de evitarse también en pacientes con riesgo de síndrome de QT prolongado. La tamsulosina es una
bencenosulfonamida, un antagonista del receptor alfa1 con cierta selectividad por los subtipos alfa1A en comparación con el
subtipo alfa1B. Esta selectividad puede favorecer el bloqueo de los receptores alfa1A en la próstata por lo que es eficaz en el
tratamiento de la BPH con poco efecto en la PA. El fármaco se absorbe bien y tiene una t1/2 de 5-10 horas y uno de sus
efectos adversos es la eyaculación anormal experimentada en 18% de los pacientes aproximadamente con dosis altas. La
silodosina exhibe selectividad por el receptor alfa1A sobre el alfa1B. Este fármaco esta aprobado para el tratamiento de la
BPH y ejerce menos efectos sobre la PA que los antagonistas no selectivos del subtipo alfa1. Sin embargo pueden
presentarse mareos e hipotensión ortostática, siendo su principal efecto secundario la eyaculación retrógrada.

Antagonista de los receptores adrenérgicos alfa 2.

El bloqueo de los receptores alfa2 con antagonistas selectivos como la yohimbina puede aumentar la corriente simpática de
salida y potenciar la liberación de la NE de las terminaciones nerviosas, lo que lleva a la activación de los receptores alfa1 y
beta1 en el corazón y la vasculatura periférica, con el consiguiente aumento de la presión sanguínea. Algunos lechos
vasculares contienen receptores alfa 2 que promueven la contracción del músculo liso, se cree que estos receptores son
estimulados preferencialmente por las catecolaminas circulantes, mientras que los receptores alfa1 se activan por la NE
liberada de las fibras nerviosas simpáticas. Los efectos antagonistas de los receptores alfa2 en el sistema cardiovascular
están dominados por acciones en el CNS y en las terminaciones nerviosas simpáticas.

La yohimbina es un antagonista competitivo que muestra selectividad por los receptores alfa2. La yohimbina ingresa
fácilmente al CNS donde actúa para aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca; también mejora la actividad motriz y
produce temblores; también antagoniza los efectos de la serotonina (5HT). Algunos estudios sugieren que pueden ser útil
para la neuropatía diabética y en el tratamiento de la hipertensión postural.

Antagonistas no selectivos de los receptores adrenérgicos alfa

La fenoxibenzamina y la fentolamina son antagonistas no selectivos de los receptores alfa. La fenoxibenzamina, produce
un antagonismo irreversible, mientras que la fentolamina, produce antagonismo competitivo. Estos causan disminución
progresiva de la resistencia periférica, debido al antagonismo de los receptores alfa en la vasculatura y a un aumento en el
gasto cardíaco, que se debe a la estimulación simpática refleja. La hipotensión postural es una característica destacada de
estos fármacos, y esto, acompañado por taquicardía refleja que puede precipitar arritmias cardíacas, limita gravemente el uso
de estos medicamentos para tratar la hipertensión esencial. La fenoxibenzamina se usa en el tratamiento de los
feocromocitomas, tumores de la médula suprarrenal y neuronas simpáticas que secretan enormes cantidades de
catecolaminas en la circulación. El resultado habitual es la hipertensión, que puede ser episódica y grave. El medicamento
controla los episodios de hipertensión grave y minimiza otros efectos adversos de las catecolaminas como la contracción del
volumen plasmático y la lesión del miocardio. Así, el tratamiento prolongado con fenoxibenzamina puede ser necesario en
pacientes con feocromocitoma inoperable o maligno. La fentolamina también puede usarse en el control a corto plazo de la
hipertensión en pacientes con feocromocitomas, también puede ser útil para aliviar la pseudoobstrucción del intestino en
pacientes con feocromocitoma, de forma local para prevenir la necrosis dérmica después de la extravasación inadvertida de
los receptores alfa, ayuda a combatir las crisis hipertensivas que siguen a la abstinencia de la clonidina o que pueden ser el
resultado de la ingestión de alimentos que contienen tiramina durante el uso de inhibidores de la MAO y esta aprobada por la
FDA para revertir o limitar la duración de la anestesia de las partes blandas. La hipotensión es el mayor efecto adverso de la
fenoxibenzamina y la fentolamina. Además, la estimulación cardíaca refleja puede causar taquicardia alarmante, arritmias
cardíacas y eventos cardíacos isquémicos, incluido el infarto de miocardio. La inhibición reversible de la eyaculación puede
ocurrir, a causa de la contracción disminuida del músculo liso en el conducto deferente y los conductos eyaculadores.

Antagonistas de los receptores adrenérgicos Beta

Los antagonistas competitivos de los receptores adrenérgicos B, o bloqueadores B, han recibido una atención clínica
importante debido a su eficacia en el tratamiento de la hipertensión, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca
congestiva y ciertas arritmias. La infinidad de antagonistas beta se pueden distinguir por las siguientes propiedades: Afinidad
relativa por los receptores B1 y B2, actividad simpaticomimética intrínseca, bloqueo de receptores alfa, diferencias en la
solubilidad de los lípidos, capacidad para inducir vasodilatación y los parámetros farmacocinéticos. El propanolol, el prototipo
de los antagonistas B es un antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos beta, con igual afinidad por los
receptores adrenérgicos beta1 y beta2. Dentro de este grupo de fármacos encontramos a los fármacos simpaticomiméticos
con actividad intrínseca (ISA) que activan los receptores beta parcialmente en ausencia de catecolaminas. Este grupo de
fármacos puede prevenir la bradicardia profunda o el inotropismo negativo en un corazón en reposo. Otros antagonistas beta
tienen la propiedad del agonismo inverso, que pueden disminuir la actividad basal de las señales enviadas por los
receptores beta, al desplazar el equilibrio de los receptores que se activan de manera espontánea hacia un estado inactivo.
Los antagonistas de los receptores adrenérgicos beta se clasifican en, sin selectividad por subtipo o de primera generación,
con selectividad por B1 o de segunda generación y sin selectividad por subtipo o con ella pero con acciones
cardiovasculares adicionales o de tercera generación.

Así, los principales efectos terapéuticos de los antagonistas de los receptores beta están en el sistema cardiovascular. Los
antagonistas de los receptores betas ralentizan la frecuencia cardíaca y disminuyen la contractilidad miocárdica si hay
estímulos para antagonizar. Eso quiere decir que cuando el sistema simpático es activado durante el ejercicio o el estrés, los
antagonistas de los receptores beta atenúan el aumento previsto de la frecuencia cardíaca. La administración de estos a corto
plazo de estos disminuye el gasto cardíaco, la resistencia periférica aumenta proporcionalmente para mantener la presión
sanguínea como resultado del bloqueo de los receptores B2 vasculares y de los reflejos compensadores, lo que lleva a la
activación de los receptores alfa a nivel vascular. Sin embargo, con el uso a largo plazo de antagonistas beta, la resistencia
periférica total vuelve a valores iniciales o disminuye en pacientes con hipertensión. Con los antagonistas beta que también
son antagonistas del receptor alfa1, como el labetalol, el carvedilol y el bucindolol, el gasto cardíaco se mantiene con una
mayor disminución de la resistencia periférica. Eso también se ve con los antagonistas de los receptores beta que son
vasodilatadores directos. Estos también tienen significativos sobre el ritmo y el automatismo cardíaco, donde no solamente
está implicado el receptor B1, sino también los B2 y se encuentra en investigación la función de los B3 (que parecen inhibir la
contracción y la relajación cardíaca). Así, estos antagonistas de receptores reducen la frecuencia sinusal, disminuyen la
velocidad de despolarización espontánea de los marcapasos ectópicos, hacen más lenta la conducción en las aurículas y el
nodo AV y aumenta el período refractario de dicho nodo. Los efectos cardiovasculares de este son más evidentes durante el
ejercicio dinámico. En presencia del bloqueo del receptor B, los aumentos de la frecuencia cardíaca y la contractilidad
miocárdica inducidos por el ejercicio se atenúan, pero estos agentes tienden a incrementar la necesidad de O2 al intensificar
la presión telediastólica y aumentar el periodo de eyección sistólica. Por lo general, el efecto neto es mejorar la relación entre
la oferta y la demanda de O2 del corazón; la tolerancia al ejercicio suele mejorar en individuos cono angina, cuya capacidad
para ejercitarse es frenada por la aparición del dolor torácico. Estos agentes reducen la presión sanguínea en pacientes con
hipertensión, pero los mecanismos responsables de este efecto clínico no se conocen por completo. El bloqueo de la
liberación de renina por medio de la estimulación de los receptores B1 de las células yuxtaglomerulares del riñón suscita con
estos agentes. Los receptores B presinápticos mejoran la liberación de la NE procedente de las neuronas simpáticas y la
disminución de la liberación de NE del bloqueo B es una respuesta posible, esto parece a una administración crónica lograr
que el musculo liso vascular de pacientes hipertensos disminuyan la resistencia vascular periférica. Otros antagonistas tienen
el efecto adicional de contribuir a su capacidad para disminuir la presión arterial. Todos estos medicamentos producen
vasodilatación periférica, a través de al menos 6 mecanismos: producción de NO, activación de receptores B2, el bloqueo de
receptores alfa1, bloqueo de la entrada del Ca+2, apertura de los canales de K+ y la actividad antioxidante. Estos efectos
pueden potenciar la hipotensión, aumentar el flujo sanguíneo periférico y disminuir la poscarga. En el sistema pulmonar los
antagonistas B no selectivos como el propanolol bloquean a los receptores B2 en el músculo liso bronquial, no teniendo
efecto significativo en sujetos normales, pero en pacientes con EPOC puede llevar a una broncoconstricción mortal, por lo
que deben usarse con precaución, si se utilizan en sujetos con enfermedades broncoespásticas. Estos fármacos también
modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Los antagonistas beta bloquean la glucogenólisis y además pueden
interferir con el efecto contrarregulador de las catecolaminas durante la hiperglucemia, al reducir la percepción de síntomas
como el temblor, la taquicardia y le nerviosismo, por lo que deben usarse con gran cautela en pacientes con diabetes lábil y
con reacciones hipoglucémicas frecuentes. Estos aumentan la sensibilidad a la insulina en pacientes con resistencia a dicha
hormona. Estos fármacos disminuyen de manera consistente el colesterol de HDL, aumentando el colesterol LDL e
incrementan los triglicéridos. Anteriormente discutido, las catecolaminas tienden a disminuir los niveles plasmáticos de K+ por
activación del receptor B2. Este K+ sale de la célula en el ejercicio causando un aumento de los niveles plasmáticos de este,
por lo que las catecolaminas tienden a revertir este aumento, pero en presencia de bloqueadores beta anulan dicho efecto.

Los efectos adversos en el sistema cardiovascular por el bloqueo de los receptores beta pueden causar o agravar la
insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca compensanda, infarto agudo de miocardio o cardiomegalia. Una
respuesta a estos fármacos es la bradicardia por un efecto dronotrópico negativo en el sistémica eléctrico del corazón, sin
embargo, en pacientes con defectos de conducción AV parcial o completo los antagonistas B pueden causar bradiarritmias
potencialmente mortales, puede desarrollarse síntomas de la enfermedad vascular periférica que pueden empeorar o
desarrollar el fenómeno de Raynaud. La interrupción brusca de los antagonistas de los receptor beta después del tratamiento
a largo plazo puede exacerbar la angina de pecho y aumentar el riesgo de muerte súbita. Esta sensibilidad aumentada se
puede atenuar disminuyendo las dosis del bloqueador B durante varias semanas antes de la interrupción. También se ha
observado supersensibilidad al isoproterenol después de la interrupción abrupta del metoprolol, pero no del pindolol. Esta
capacidad de respuesta aumentada a beta puede ser el resultado de la regulación positiva de los receptores beta. En la
función pulmonar un efecto adverso importante de los antagonistas de los receptores beta es causado por el bloqueo de los
receptores B2 en el musculo liso bronquial. Estos receptores son particularmente importantes para promover la
broncodilatación en pacientes con enfermedad broncoespástica, y el bloqueo de B2 puede causar un aumento de la
resistencia de las vías respiratorias, potencialmente mortal en dichos pacientes. Por lo que en la medida de lo posible se
deben evitar los medicamentos bloqueadores beta en pacientes con asma. Sin embargo, en pacientes seleccionados con
EPOC y enfermedad vascular, las ventajas de utilizar antagonistas de los receptores B1 pueden superar el riesgo de
empeoramiento de la función pulmonar. Los efectos adversos en el SNC por esta familia de fármacos pueden incluir fatiga,
alteraciones del sueño y la depresión. El bloqueo adrenérgico puede retrasar la recuperación de la hipoglucemia inducida por
la insulina. Estos antagonistas deben usarse con precaución en pacientes con diabetes propensos a reacciones
hipoglucémicas; para ellos sería preferible utilizar los agentes selectivos B1.

Las manifestaciones de intoxicación con antagonistas B dependen de las propiedades farmacológicas del fármaco ingerido,
particularmente, su selectividad B1, actividad simpaticomimética intrínseca y las propiedades estabilizadoras de la membrana.
La hipotensión, la bradicardia, los tiempos de conducción AV prolongados y los complejos QRS ensanchados son
manifestaciones comunes de la sobredosis. Pueden ocurrir convulsiones y depresión, también hipoglucemia y
broncoespasmo.

Antagonistas no selectivos de los receptores adrenérgicos beta.

El propanolol interactúa con B1 y B2 con igual afinidad, carece de ISA y no bloquea los receptores alfa. Este es altamente
lipofílico y se absorbe casi por completo tras la administración oral. Gran parte del fármaco es metabolizado por el hígado
durante su primer paso a través de la circulación portal; y solo 25% llega a la circulación sistémica. La biodisponibilidad del
propanolol aumenta con la ingestión simultánea de alimentos y durante la administración a largo plazo del medicamento. Esta
molécula ingresa con facilidad al CNS y aproximadamente 90% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. Se
metaboliza ampliamente y la mayoría de los metabolitos aparecen en la orina. Un metabolito, el 4-hidroxipropanolol derivado
del metabolismo hepático posee actividad antagonista beta moderada. A pesar de su corta t1/2 en plasma (4 horas aprox.) la
administración dos veces al día es suficiente para producir el efecto antihipertensivo en algunos pacientes.

El nadolol es un antagonista de acción prolongada con igual afinidad por los receptores beta 1 y beta 2. Está desprovisto de
actividad simpaticomimética tanto estabilizadora como intrínseca, tiene una vida media relativamente larga y se puede usar
para tratar la hipertensión y la angina de pecho, pero también en la profilaxis de la migraña, los temblores parkinsionanos y el
sangrado de las varices en la hipertensión portal. Este es muy soluble en agua y no se absorbe completamente en el
intestino; su biodisponibilidad es de alrededor 35%. La variabilidad entre un individuo y otro es menor que con propanolol. La
baja solubilidad en lípidos del nadolol puede dar lugar a concentraciones más bajas en el cerebro. Este casi no se metaboliza
y se excreta en gran medida intacto de la orina. Por su t1/2 larga (20horas) por lo general se administra una vez al día. El
nadolol se puede acumular en pacientes con insuficiencia renal por lo que deben reducirse las dosis en estos individuos.

El timolol es un potente antagonista de los receptores Beta no selectivo, sin ISA o estabilizadora de membrana. Se utiliza
para la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva, el infarto agudo de miocardio y la profilaxis de la migraña. Es ha
utilizado también en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto y la hipertensión intraocular. Este se absorbe bien en el
tracto GI y se metaboliza extensamente por enzima CYP2D6 en el hígado. Solo una pequeña cantidad de este aparece en la
orina sin cambios y su t1/2 es de 4 horas. La presentación oftalmológica se puede absorber de modo sistémico y producir
efectos adversos en pacientes susceptibles como aquellos con asma o insuficiencia cardíaca congestiva. Este ofrece
beneficios también a los pacientes con enfermedad coronaria. En el periodo agudo después del infarto del miocardio, el
timolol produjo una reducción de 39% en la mortalidad.

El pindolol es un antagonista de los receptores B no selectivo con ISA. Tiene baja actividad estabilizadora de membrana y
baja solubilidad en lípidos. Se usa para tratar la angina de pecho y la hipertensión. Este se puede preferir como agentes
antihipertensivos en individuos con reserva cardíaca disminuida o propensión a la bradicardia. Se absorbe por completo
después de la administración oral; el fármaco tiene una biodisponibilidad moderadamenta alta y t1/2 de más o menos 4 horas.
Se excreta cerca del 50% por vía hepática, el resto se excreta sin cambios en la orina, donde puede verse reducida su
eliminación en pacientes con insuficiencia renal.

Antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos B1.

El metoprolol carece de ISA y de actividad estabilizadora de la membrana. Este se absorbe casi por completo por vía oral,
pero su biodisponibilidad es relativamente baja debido al metabolismo de primer paso. Solamente 10% del fármaco
administrado se recupera inalterado en la orina, su t1/2 es de 3-4 horas, pero puede aumentar hasta 7 u 8 horas en
metabolizadores poco eficientes de la enzima CYP2D6, con un riesgo cinco veces mayor de desarrollar efectos adversos.
Este ha sido utilizado para tratar la hipertensión esencial, la angina de pecho, la taquicardia, la insuficiencia cardíaca y el
síncope vasovagal, así como la prevención secundaria después de un infarto de miocardio, en tratamiento complementario de
hipertiroidismo. Este usualmente esta contraindicado para el tratamiento del infarto agudo de miocardio, en pacientes con FC
menores a 45/min, bloqueo cardíaco mayor de primer grado, PAD menor de 100mmHg o insuficiencia cardíaca de moderada
a grave.

El atenolol es un antagonista que muestra selectividad por B1, sin ISA y actividad estabilizadora de membrana, este es muy
hidrófilo y parece penetrar al SNC solo en forma limitada. Este se absorbe de manera incompleta y se excreta en gran medida
sin cambios en la orina con una t1/2 de 5-8 horas. El fármaco se acumula en pacientes con insuficiencia renal y la dosis se
debe ajustar para los pacientes cuyo aclaramiento de creatinina es inferior a 35mL/min. Esta molécula se usa para tratar la
hipertensión, la enfermedad coronaria, las arritmias y la angina de pecho, y para tratar o reducir el riesgo de complicaciones
cardíacas luego de un infarto de miocardio. En comparación a otros tratamientos, el atenolol está asociado con un mayor
riesgo de mortalidad por cualquier causa, mortalidad vascular y un accidente cerebrovascular, y tuvo un efecto neutral sobre
el infarto de miocardio, este también se utiliza para tratar la enfermedad de Graves, hasta que los medicamentos antitiroideos
puedan tener efectos. Este causa menos efectos secundarios en el CNS que la mayoría de los betabloqueadores y pocas
reacciones broncoespasticas, debido a su perfil farmacológico y farmacocinético.

El esmolol es una antagonista B1 selectivo cuya acción comienza de manera rápida pero dura muy poco tiempo, sin ISA ni
estabilizador de membrana, se administra por vía intravenosa y se usa cuando se deseo un bloqueo B de corta duración, o en
pacientes enfermos críticos en los que efectos adversos como bradicardia, insuficiencia cardíaca o hipotensión pueden
requerir una retirada rápida del fármaco, además es un agente antiarrítimico de clase II. Este es administrado por inyección
intravenosa lenta. Debido a que el esmolol se usa en situaciones urgentes donde se justifica el inicio inmediato del bloqueo B.
El fármaco se hidroliza aproximadamente en eritrocitos mediante esterasas y tiene una t1/2 de aproximadamente 8 minutos.
Tiene usos terapéuticos en los pacientes durante la cirugía, para prevenir o tratar la taquicardia, y en el tratamiento de la
taquicardia supraventricular. Es particularmente importante en la hipertensión posoperatoria grave, y es un agente adecuado
en situaciones donde el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea aumentan.
El acebutolol es un antagonista selectivo B1, con cierta actividad ISA y estabilizadora de membrana. Este se administra por
vía oral y se absorbe bien experimentando un importante metabolismo de primer paso a un metabolito activo el diacetolol, que
representa la mayor parte de la actividad del fármaco. La biodisponibilidad general es de 35-50%. Este tiene propiedades
lipofílicas y cruza la barrera hematoencefálica. No tiene un impacto negativo en los lípidos séricos. Este fármaco se ha
utilizado para tratar la hipertensión, las arritmias cardíacas ventriculares y auriculares, el infarto agudo de miocardio en
pacientes de alto riesgo y el síndrome de Smith-Magenis.

El bisoprolol es un antagonista de los receptores B1 altamente selectivo que carece de ISA o estabilizadora de membrana.
Tiene un mayor grado de actividad selectiva por B1 que el atenolol, metoprolol o el betaxolol pero menos que el nebivolol, que
se encuentra aprobado para el tratamiento de la hipertensión. En términos generales este es bien tolerado; los efectos
secundarios incluyen mareos, bradicardia, hipotensión y fatiga, este se absorbe bien por vía oral con una biodisponibilidad de
alrededor del 90%. Se elimina 50% por vía renal y en el metabolismo hepático a metabolitos farmacológicamente inactivos y
puede considerarse una opción de tratamiento estándar cuando se elección un betabloqueador para su uso en combinación
con IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) y diuréticos, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
estable de moderada a grave y en el tratamiento de la hipertensión, también se ha usado para tratar las arritmias y la
enfermedad cardíaca isquémica.

El betaxolol es un antagonista selectivo de los receptores B1 sin actividad ISA y con leves propiedades estabilizadoras de
membrana. Este se utiliza para tratar la hipertensión, angina de pecho y el glaucoma, este se absorbe bien con alta
biodisponibilidad; su t1/2 de eliminación varía de 14 a 22 horas. Por lo general es bien tolerado y los efectos secundarios son
leves y transitorios.

Antagonistas de los receptores adrenérgicos B con efectos cardiovasculares adicionales

Adicional al efecto bloqueador beta, existen fármacos que tienen acción vasodilatadora. Estos efectos son producidos a
través de una variedad de mecanismos que puede ser el bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1 (labetalol,
carvedilol, bucindolol, bevantolol, nipradilol), aumento de la producción de NO (celiprolol, nebivolol, carteolol, bopindolol,
nipradolol), propiedades agonistas B2 (celiprolol, carteolol, bopindolol), bloqueo de entrada de Ca+2 (carvedilol, betaxolol,
bevantolol), apertura de canales de K+ (tilisolol) y acción antioxidante (carvedilol).

El labetalol representativo de una clase de medicamentos que actúan como antagonistas competitivos en los receptores
alfa1 y beta. Este consiste en un centro óptico con propiedades farmacológicas complejas. Las propiedades de la mezcla
incluyen bloqueo selectivo de receptores alfa1, bloqueo de receptores B1 y B2, actividad agonista parcial en receptores B2 e
inhibición de la captación neuronal de NE. La potencia de las mezclas para el bloqueo de los receptores B es de 5-10 veces
mayor que para el bloqueo de los receptores alfa1. Las acciones del labetalol en los receptores alfa1 y beta contribuyen a la
caída de la presión arterial observadas en pacientes con hipertensión. El bloqueo de los receptores alfa1 conduce a la
relajación del musculo liso arterial y a la vasodilatación, en posición vertical. El bloque B1 también contribuye a una caída en
la presión sanguínea, en parte al bloquear la estimulación simpática refleja del corazón. Además de la actividad ISA en los
receptores B2 puede contribuir a la vasodilatación, y el fármaco puede tener cierta capacidad vasodilatadora directa. Este se
ha recomendado como tratamiento de la hipertensión aguda grave debido a que reduce la resistencia vascular sistémica sin
reducir flujo sanguíneo periférico total, manteniéndose el flujo sanguíneo cerebral, renal y coronario, por lo que también puede
usarse en el contexto de crisis hipertensivas inducidas por el embarazo, debido a que la transferencia a través de la placenta
es poco probable, pero está asociada con lesiones hepáticas.

El carvedilol es un antagonista B del receptor B con perfil farmacológico único ya que bloque los receptores B1, B2 y alfa1 de
forma similar al labetalol pero también tiene propiedades antiinflamatorias, con actividad estabilizadora de membrana pero
carece de ISA. Éste reduce la presión sanguínea arteria, al disminuir la resistencia vascular y mantener el gasto cardíaco,
mientras disminuye el tono simpático vascular, además es renoprotector y tiene efectos favorables en pacientes con diabetes
o síndrome metabólica. Está aprobado por la FDA para su uso en la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva y
disfunción ventricular izquierda luego de un infarto al miocardio. Este tiene dos propiedades antioxidantes peculiares. Es un
antioxidante químico que puede enlazar y depurar ROS y suprimir la síntesis de ROS y radicales de oxígeno, además es
extremadamente lipofílico y protege las membranas celulares de la peroxidación lipídica. Previene la oxidación de LDL, que a
su vez induce la captación de LDL en la vasculatura coronaria; inhibe también la pérdida de la contractilidad del miocardio
mediada por ROS, la hipertrofia inducida por el estrés, la apoptosis y la acumulación y activación de neutrófilos.
El bucindolol es un antagonista adrenérgico beta no selectivo con propiedades débiles de bloqueo adrenérgico alfa1 de
tercera generación. Este aumenta la fracción de eyección sistólica del ventrículo izquierdo y disminuye la resistencia
periférica, lo que reduce la poscarga. Incrementa el nivel plasmático de colesterol de HDL, pero no afecta los triglicéridos en
plasma.

El celiprolol es un antagonista de los receptores B cardioselectivo de tercera generación que tiene baja solubilidad en lípidos
y posee efectos vasodilatadores y broncodilatadores débiles, atribuidos a la actividad parcial selectiva del agonista B2 y,
posiblemente, a los efectos relajantes similares a los de la papaverina sobre el músculo liso. También se ha informado que
antagoniza la actividad de los receptores adrenérgicos alfa2 periféricos para promover la producción de NO e inhibir el estrés
oxidativo. Esta molécula reduce la frecuencia cardíaca y la PA y puede aumentar el periodo refractario funcional del nodo AV.
La biodisponibilidad oral oscila entre 30 y 70% y los niveles plasmáticos máximos se observan a las 2-4 horas. Se excreta en
gran medida sin cambios en la orina y las heces pero el modo predominante de excreción es renal.

El nebivolol es un antagonista de los receptores adrenérgicos B1 de tercera generación de acción prolongada y altamente
selectivo que estimula la vasodilatación mediada por NO a través del agonismo de los receptores B3. Este carece de
actividad ISA así como de actividad estabilizadora de la membrana. Éste está aprobado para el tratamiento de la hipertensión
y tiene una utilidad potencial en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con arrastre de eyección reducida. Este disminuye
la presión arterial al reducir la resistencia vascular periférica, aumenta significativamente el volumen sistólico con la
preservación de l gasto cardíaco y mantiene el flujo sistémico y el flujo sanguíneo hacia los órganos blanco. El nebivolol se
administra como un racemato d y l, donde el componente d es el componente de bloqueo B activo y el isómero l es
responsable de mejorar la producción de NO. Este fármaco sufre metabolismo de primer paso por CYP2D6