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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e

CAPÍTULO 109: Linfoma de Hodgkin

Caron A. Jacobson; Dan L. Longo

INTRODUCCIÓN
El linfoma de Hodgkin (HL, Hodgkin lymphoma) es una neoplasia maligna de linfocitos B maduros. Representa aproximadamente 10% de todos los
linfomas diagnosticados cada año. Casi todos los HL que se diagnostican son del tipo clásico (cHL, classical Hodgkin lymphoma), pero hay un segundo
subtipo de HL, el HL de predominio nodular linfocítico (NLPHL, nodular lymphocyte predominant HL). Si bien este diagnóstico sí tiene semejanzas
morfológicas con el cHL en ciertos aspectos, hay evidencia de que guarda una mayor relación biológica con el linfoma no Hodgkin (NHL, non­Hodgkin
lymphoma) de linfocitos B de crecimiento lento que con el cHL. La mayoría de este capítulo es específica para el cHL, con una descripción del NLPHL al
final.

El HL clásico es una de las historias de éxito de la oncología moderna. Hasta antes de la aparición de la radioterapia de campo extendido a mediados
del siglo XX, era una enfermedad de personas jóvenes con letalidad alta. La radioterapia curó a algunos pacientes con enfermedad en etapa temprana,
y la introducción de la quimioterapia múltiple en la década de 1970 mejoró aún más las tasas de curación, tanto en pacientes con enfermedad
temprana como en etapa avanzada. Ahora, las tasas de curación son > 85%. La nueva dificultad en el tratamiento del HL es la toxicidad tardía
relacionada con el tratamiento, que incluye una tasa alta de neoplasias malignas secundarias y enfermedad cardiovascular. Los estudios clínicos
actuales se centran en la reducción al mínimo de este riesgo al tiempo que se conserva la eficacia.

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA

La enfermedad de Hodgkin proviene de linfocitos B. Su incidencia parece ser bastante estable, y en 2020 en Estados Unidos se diagnosticaron 8 480
casos nuevos. El linfoma de Hodgkin es más frecuente en personas caucásicas que en las de raza negra y afecta más a los varones que a las mujeres. Se
ha observado una distribución bimodal con respecto a la edad en el momento del diagnóstico, con un pico de incidencia máxima en la tercera década
de la vida y otro en la novena. Parte del pico en la edad avanzada puede atribuirse a la confusión entre entidades con aspecto similar, como el linfoma
anaplásico de células grandes y el linfoma de linfocitos B rico en linfocitos T/histiocitos. Hay cuatro subtipos distintivos de linfoma de Hodgkin clásico
(cHL) que se diferencian por sus rasgos histopatológicos (cuadro 109–1): esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos y escaso en
linfocitos. Los pacientes más jóvenes que se diagnostican en Estados Unidos padecen, sobre todo, la variedad de esclerosis nodular del linfoma de
Hodgkin. Los ancianos, los pacientes infectados por el VIH y quienes residen en los países del tercer mundo suelen presentar las formas de celularidad
mixta o de disminución linfocitaria del linfoma de Hodgkin. En conjunto, los tipos con esclerosis nodular y celularidad mixta componen casi 95% de los
casos. La infección por VIH es un factor de riesgo para el desarrollo de HL. Además, se ha sugerido un vínculo entre la infección por EBV (Epstein­Barr
Virus) y HL. La proliferación monoclonal u oligoclonal de células infectadas con EBV en 20% a 40% de los pacientes con HL condujo a proponer que
este virus tenía una función etiológica en el HL. Sin embargo, el asunto no se ha resuelto de forma definitiva. La oncogénesis viral parece tener una
importancia mayor en el cHL relacionado con VIH: EBV puede detectarse en casi todos los casos de cHL relacionado con VIH, en comparación con solo
33% de los casos de cHL sin relación con VIH. Las células de Reed­Sternberg (HRS) son las células malignas en el HL. Las células HRS en el cHL asociado
a VIH expresan la proteína transformadora de EBV proteína 1 de membrana latente (LMP­1, latent membrane protein 1), y los genomas de EBV de
múltiples sitios de enfermedad en el mismo paciente con cHL asociado a VIH son episómicas y clonales, lo que sugiere que el EBV tiene una
participación directa en el origen del linfoma.

CUADRO 109–1
Clasificación de la OMS para el linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin nodular con predominio de linfocitos

Linfoma de Hodgkin clásico

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nodular

Rico en linfocitos
33% de los casos de cHL sin relación con VIH. Las células de Reed­Sternberg (HRS) son las células malignas en el HL. Las células HRS en el cHL asociado
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a VIH expresan la proteína transformadora de EBV proteína 1 de membrana latente (LMP­1, latent membrane protein 1), y los genomas de EBV de
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múltiples sitios de enfermedad en el mismo paciente con cHL asociado a VIH son episómicas y clonales, lo que sugiere que el EBV tiene una
participación directa en el origen del linfoma.

CUADRO 109–1
Clasificación de la OMS para el linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin nodular con predominio de linfocitos

Linfoma de Hodgkin clásico

Esclerosis nodular

Rico en linfocitos

Celularidad mixta

Escaso en linfocitos

Desde el punto de vista histológico, la célula HRS es diagnóstica de cHL (fig. 109–1). Estas células son grandes, con abundante citoplasma y núcleos
bilobulados y múltiples. En el estudio inmunohistoquímico a menudo son positivas para PAX­5, pero tienen expresión baja o ausente de otros
antígenos de linfocitos B, como CD19 y CD20. Expresan CD15 y CD30 en 85% y 100% de los casos, respectivamente. Sin embargo, estas células
representan < 1% del total del tumor, la mayor parte del cual está conformado por el infiltrado inflamatorio circundante de linfocitos policlonales,
eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, células plasmáticas, fibroblastos y colágeno. La célula HRS interactúa con su microambiente mediante contacto
celular directo y producción de factores de crecimiento y citocinas, lo que genera un ambiente celular circundante que la protege del ataque
inmunitario del hospedador. Es probable que las células ambientales circundantes apoyen a las células HRS mediante la señalización entre células y la
producción de citocinas, lo que proporciona señales que favorecen la proliferación y supervivencia de la célula HRS misma. Un dato interesante es que
97% de las células HRS en el cHL aloja alteraciones genéticas en el locus PD­L1 en el cromosoma 9p24.1, lo que resulta en la expresión excesiva de PD­
L1, el ligando para el receptor inhibidor PD­1 de las células inmunitarias. Este es un mecanismo por el que la célula HRS puede evitar la destrucción
inmunitaria en su microambiente inflamatorio y puede contribuir a la supresión inmunitaria generalizada en personas con HL.

FIGURA 109–1

Enfermedad de Hodgkin: una célula de Reed­Sternberg (RS) típica presente cerca del centro del campo. Las células RS son células grandes con
núcleo bilobulado y nucléolos prominentes rodeados de un infiltrado celular pleiomórfico. (De DL Kasper: Harrison’s Principles of Internal Medicine,
16th ed. New York, NY: McGraw­ Hill; 2005, Fig. 97–11.)

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ESTUDIO DEL PACIENTE
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clásico

La mayoría de los pacientes con cHL se presenta con linfadenopatía palpable no sensible; en la mayoría de los casos, estos ganglios linfáticos están
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ESTUDIO DEL PACIENTE

Linfoma de Hodgkin clásico

La mayoría de los pacientes con cHL se presenta con linfadenopatía palpable no sensible; en la mayoría de los casos, estos ganglios linfáticos están
en el cuello, región supraclavicular y axilas. Más de 50% de los pacientes tiene adenopatías mediastínicas en el momento del diagnóstico, que a
veces son la primera manifestación del proceso. No es frecuente que el linfoma de Hodgkin clásico comience a dar síntomas originados por una
localización subdiafragmática, salvo en los varones ancianos. Un tercio de los pacientes se presenta con fiebre, sudoración nocturna y pérdida de
peso, o síntomas “B”. En ocasiones, HL puede producir fiebre de origen desconocido. Esta forma de manifestarse es más frecuente en los ancianos
con enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta y localización abdominal. En casos excepcionales, la fiebre dura días o semanas y, después de un
intervalo afebril, vuelve a aparecer. Este curso se denomina fiebre de Pel­Ebstein. A veces, el HL se presenta con manifestaciones inusuales que
incluyen prurito intenso e inexplicable; trastornos cutáneos como eritema nodoso y atrofia ictiosiforme; degeneración cerebelar paraneoplásica y
otros efectos distantes en el sistema nervioso central (SNC); síndrome nefrótico; anemia hemolítica inmunitaria y trombocitopenia; hipercalcemia, y
dolor en ganglios linfáticos con la ingestión de alcohol.

La valoración de pacientes con HL casi siempre comienza con la anamnesis y la exploración física cuidadosas. Debe preguntarse a los pacientes si
tienen síntomas “B”. Es preciso revisar diagnósticos concomitantes que pudieran modificar el tratamiento, como un antecedente de neumopatía e
insuficiencia cardiaca congestiva por el uso de quimioterapéuticos con posibles efectos tóxicos pulmonares y cardiacos. En la exploración física
debe prestarse atención a los sitios accesibles periféricos de ganglios linfáticos, así como al tamaño del hígado y el bazo. Las pruebas de laboratorio
deben incluir biometría hemática completa con cuenta diferencial; velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate); química
sanguínea que refleje la función de los órganos principales, incluida albúmina sérica, y pruebas para VIH y virus de hepatitis. La tomografía por
emisión de positrones (PET, positron emission tomography) y la tomografía computarizada (CT, computed tomography) se usan para la
estadificación y son más exactas que la biopsia de médula ósea para valorar la afectación medular, ya que en el cHL la alteración de la médula tiende
a ser en parches, por lo que puede pasar inadvertido en una biopsia unilateral de médula ósea. La valoración inicial de las personas con
enfermedad de Hodgkin o con linfomas no Hodgkin es parecida. En ambos casos, la identificación exacta del estadio anatómico es una parte
importante de la valoración. El sistema de estadificación que se utiliza es la clasificación de Ann Arbor (cuadro 109–2).

El diagnóstico de HL se confirma cuando un hematopatólogo experto estudia una muestra de biopsia suficiente. El HL es un tumor que se
caracteriza por la presencia de células neoplásicas raras que se originan en los linfocitos B (genes de inmunoglobulina que se reacomodan, pero no
se expresan) en una tumoración que es, en su mayoría, un infiltrado inflamatorio policlonal, quizá una reacción hacia las citocinas producidas por
las células tumorales. El diagnóstico diferencial de una biopsia ganglionar sospechosa de HL comprende procesos inflamatorios, mononucleosis
infecciosa, linfomas no Hodgkin, adenopatías inducidas por difenilhidantoinato y neoplasias malignas no linfomatosas.

La estadificación del cHL se basa en datos anatómicos por la propensión de la enfermedad a pasar de un grupo de ganglios linfáticos al siguiente, a
menudo contiguo al primero. La estadificación es importante para seleccionar el tratamiento de la intensidad adecuada, pero el resultado del
tratamiento óptimo para todas las etapas es excelente. Los pacientes se estratifican con base en la presencia de enfermedad temprana, en etapa I o
II, o de enfermedad avanzada, en etapa III o IV. Las personas con enfermedad en etapa temprana tienen mejor pronóstico en general, pero se
clasifican en grupo favorable o desfavorable con base en diversos factores. Estos factores varían de un estudio a otro, pero incluyen enfermedad
voluminosa, número de regiones ganglionares afectadas, aumento de ESR (> 30 si hay síntomas “B”; > 50 si no hay síntomas “B”) y edad. El
pronóstico en la enfermedad avanzada se predice mejor con base en la International Prognostic Score (IPS), que adjudica un punto para el sexo
masculino, edad avanzada (> 45 años), enfermedad en etapa IV, albúmina sérica < 4 g/100 mL, hemoglobina < 10.5 g/100 mL, recuento de leucocitos
≥ 15 000/μL y recuento de linfocitos < 600/μL, o < 8% del recuento de leucocitos. La supervivencia sin progresión a los cinco años varía de 88% para
pacientes sin factores de riesgo, a 62% para los que tienen cuatro o más factores, pero muy pocas personas tienen múltiples factores de riesgo.

CUADRO 109–2
Sistema de estadificación de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin

ESTADIO DEFINICIÓN

I Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoidea (p. ej., bazo, timo, anillo de Waldeyer)
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se consideran "lateralizaciones" y la afectación de ambos lados corresponde al estadio II de la enfermedad)
 masculino, edad avanzada (> 45 años), enfermedad en etapa IV, albúmina sérica < 4 g/100 mL, hemoglobina < 10.5 g/100 mL, recuento de leucocitos
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≥ 15 000/μL y recuento de linfocitos < 600/μL, o < 8% del recuento de leucocitos. La supervivencia sin progresión a los cinco de 88%
años varía de Costa Rica
para
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pacientes sin factores de riesgo, a 62% para los que tienen cuatro o más factores, pero muy pocas personas tienen múltiples factores de riesgo.

CUADRO 109–2
Sistema de estadificación de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin

ESTADIO DEFINICIÓN

I Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoidea (p. ej., bazo, timo, anillo de Waldeyer)

II Afectación de dos o más regiones ganglionares en un mismo lado del diafragma (el mediastino se considera un solo sitio; los ganglios hiliares
se consideran "lateralizaciones" y la afectación de ambos lados corresponde al estadio II de la enfermedad)

III Afectación de regiones ganglionares o de estructuras linfoideas a ambos lados del diafragma

III1 Afectación subdiafragmática circunscrita al bazo, ganglios del hilio esplénico, ganglios celiacos o ganglios porta

III2 Afectación subdiafragmática extendida a los ganglios paraaórticos, iliacos o mesentéricos, más las estructuras afectadas en III1

IV Afectación de zona(s) extraganglionar(es) que rebasan las llamadas "E"

Más de una afectación extraganglionar en cualquier sitio

Cualquier afectación del hígado o de la médula ósea

A Sin síntomas

B Pérdida inexplicable >10% del peso corporal en los últimos seis meses antes de efectuar la estadificación

Fiebre inexplicable, persistente o recurrente con temperaturas >38 °C en el mes anterior

Sudoración nocturna profusa y recurrente en el mes anterior

E Una sola afectación, confinada a tejidos extralinfáticos, salvo el hígado y la médula ósea

TRATAMIENTO

Linfoma de Hodgkin clásico

La gran mayoría de pacientes con HL se cura con quimioterapia sola o con una combinación de quimioterapia y radioterapia. Desde hace mucho
tiempo se sabe que las personas con enfermedad en etapa avanzada no se benefician con la adición de la radioterapia a la quimioterapia, por lo
que se usa solo la quimioterapia. Sin embargo, para la enfermedad en etapa temprana, el tratamiento con ambas modalidades se asocia a un
pequeño descenso del riesgo de recaída, pero con un mayor riesgo de toxicidad tardía, que consiste en neoplasias secundarias, enfermedad
tiroidea y enfermedad cardiovascular y cerebrovascular prematura, lo que deriva en una mejoría mínima o nula en la supervivencia de largo plazo.
Mucho de este riesgo puede atribuirse a la radioterapia. Por tanto, la investigación actual del tratamiento del HL en etapa temprana se centra en
tratar de maximizar el resultado terapéutico sin usar la radioterapia. Esta es un área de controversia en el tratamiento del HL.

ENFERMEDAD EN ETAPA TEMPRANA

El régimen de quimioterapia más usual para tratar el HL en Estados Unidos es ABVD (adriamicina [doxorrubicina], bleomicina, vinblastina y
dacarbazina). Este régimen se administra en semanas alternas, y cada ciclo incluye dos tratamientos. En personas con riesgo bajo o enfermedad
favorable, cuatro a seis ciclos de ABVD sola, sin radioterapia, resulta en supervivencia sin progresión y general de 88% a 92% y 97% a 100%,
respectivamente, a los cinco a siete años. Esto puede asociarse a un aumento leve del riesgo de recaída en comparación con la quimioterapia
abreviada (ABVD por cuatro ciclos) seguida de radiación en el campo afectado (30 Gy), pero sin diferencia en la supervivencia general debido a las
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excelentes 109:
CAPÍTULO estrategias
Linfomadede
salvamento
Hodgkin, usadas
Caron [Link] el HL recurrente
Jacobson; y a los efectos tóxicos tardíos que se observan después de la radiación torácica.
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(ABVD por dos ciclos) y dosis bajas de radiación (20 Gy) para la
enfermedad con muy buen perfil de riesgo, con dos o menos regiones ganglionares afectadas, y observaron que es tan efectivo como el tratamiento
combinado estándar de ABVD por cuatro ciclos y 30 Gy de radiación, aunque aún no se cuenta con el seguimiento de largo plazo para valorar el
 ENFERMEDAD EN ETAPA TEMPRANA

El régimen de quimioterapia más usual para tratar el HL en Estados Unidos es ABVD (adriamicina [doxorrubicina], bleomicina, Universidad
vinblastina de yCosta Rica
dacarbazina). Este régimen se administra en semanas alternas, y cada ciclo incluye dos tratamientos. En personas con riesgo bajo o enfermedad
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favorable, cuatro a seis ciclos de ABVD sola, sin radioterapia, resulta en supervivencia sin progresión y general de 88% a 92% y 97% a 100%,
respectivamente, a los cinco a siete años. Esto puede asociarse a un aumento leve del riesgo de recaída en comparación con la quimioterapia
abreviada (ABVD por cuatro ciclos) seguida de radiación en el campo afectado (30 Gy), pero sin diferencia en la supervivencia general debido a las
excelentes estrategias de salvamento usadas para el HL recurrente y a los efectos tóxicos tardíos que se observan después de la radiación torácica.
Estudios alemanes han examinado un régimen muy corto de quimioterapia (ABVD por dos ciclos) y dosis bajas de radiación (20 Gy) para la
enfermedad con muy buen perfil de riesgo, con dos o menos regiones ganglionares afectadas, y observaron que es tan efectivo como el tratamiento
combinado estándar de ABVD por cuatro ciclos y 30 Gy de radiación, aunque aún no se cuenta con el seguimiento de largo plazo para valorar el
efecto de la dosis menor de radioterapia en la toxicidad tardía. Por último, un estudio temprano provisional con PET/CT ayuda a decidir la duración
y magnitud del tratamiento. En un estudio, un examen PET/CT negativo después de tres ciclos de ABVD pronosticó excelentes resultados sin ningún
tratamiento adicional; en otro, un examen PET/CT negativo después de dos ciclos de ABVD pronosticó buenos resultados con dos ciclos más de
ABVD sola, sin radioterapia.

Para la enfermedad con perfil de riesgo desfavorable, la omisión de la radioterapia después de la quimioterapia conlleva un aumento más
significativo del riesgo de recaída, en comparación con la enfermedad de riesgo favorable, pero de nuevo sin cambios en la supervivencia general.
Para estas personas, las opciones terapéuticas son cuatro ciclos de ABVD seguidos de radioterapia en el campo afectado o seis ciclos de ABVD sola.
Las decisiones terapéuticas a menudo se basan en la extensión del campo de radiación y los factores de riesgo desfavorable; los pacientes con
enfermedad no voluminosa son elegibles para quimioterapia sola, si la radiación estuviera contraindicada por otra razón. Por lo general, la
modalidad terapéutica combinada se ha utilizado en pacientes con enfermedad voluminosa, aunque cuando estas personas tienen un examen
PET/CT negativo después de la quimioterapia, es probable que no se beneficien con la radiación adicional.

Se han creado regímenes de quimioterapia alternativos a ABVD e incluyen el régimen Stanford V y BEACOPP escalado (bleomicina, etopósido,
doxorrubicina, ciclofosfmida, vincristina, procarbazina y prednisona). Ninguno de estos regímenes ha logrado mejores resultados en personas con
enfermedad temprana.

ENFERMEDAD EN ETAPA AVANZADA

Los pacientes con enfermedad en etapa avanzada no se benefician con la adición de radioterapia después de la respuesta completa a la
quimioterapia sola, y deben tratarse solo con quimioterapia. El régimen usado con más frecuencia en Estados Unidos es ABVD por seis ciclos. De
nuevo, se han valorado los regímenes Stanford V y BEACOPP en la enfermedad en etapa avanzada y no produjeron una mejoría en la supervivencia
general, pero sí mayor toxicidad. La pequeña fracción de pacientes que no alcanza la remisión completa con la quimioterapia sola (los sujetos con
respuesta parcial y PET positiva persistente representan < 10% del total) pueden beneficiarse con la adición de radioterapia en el campo afectado.

Se han desarrollado fármacos nuevos para el tratamiento de HL recidivante (“Enfermedad recidivante”, más adelante). Son el anticuerpo
conjugado brentuximab, que es un anticuerpo contra CD30 conjugado con el inhibidor de microtúbulos monometilauristatina E (MMAE,
monomethyl auristatin E). Este fármaco se combinó con doxorrubicina, bleomicina y dacarbazina en estudios de fase temprana para HL en etapa
avanzada, con eficacia favorable en comparación con los controles históricos. Eschelon­1, un estudio clínico con asignación al azar de
doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina (AVD) más brentuximab en comparación con ABVD, fue un estudio positivo en el que se demostró mejoría
en la progresión de la supervivencia sin enfermedad para AVD más brentuximab, en especial en pacientes jóvenes, pacientes estadounidenses y en
aquellos con enfermedad de alto riesgo. Se han creado fármacos con acción en el eje PD­1/PD­L1 en un intento para reforzar el reconocimiento
inmunitario de los tumores en el hospedador. Esto resultó muy atractivo en el HL, dada la expresión excesiva de PD­L1 en la superficie de la célula
HRS. En presencia de enfermedad recidivante, estos fármacos, que incluyen pembrolizumab y nivolumab, tienen tasas muy altas de respuesta y se
asocian a respuestas duraderas. Ahora se ha aprobado en combinación con quimioterapia como tratamiento de rescate y en pacientes sin
tratamiento previo, lo que incluye un estudio clínico multicéntrico con asignación al azar que lo comparó contra AVD más brentuximab como
tratamiento inicial para la enfermedad en etapa avanzada.

ENFERMEDAD RECIDIVANTE

A menudo, las personas que han recaído después de un primer tratamiento de HL todavía pueden curarse. En general, los enfermos que recaen
después de un esquema de quimioterapia antineoplásica eficaz no se curan con otro ciclo de quimioterapia administrado en las dosis habituales.
La quimioterapia de salvamento alternativa en dosis estándar, entonces, se administra para documentar la sensibilidad a la quimioterapia y para
lograr la máxima reducción de la masa tumoral. En pacientes que responden por completo o casi por completo, el trasplante autólogo de médula
ósea puede curar a más de la mitad de ellos. Los regímenes de quimioterapia de salvamento estándar consisten en ICE (ifosfamida, carboplatino,
etopósido) o GND (gemcitabina, navelbina, doxorrubicina). Las nuevas combinaciones, que incluyen brentuximab con quimioterapia o con
inhibidores del punto de verificación inmunitario como nivolumab, han sido valorados con resultados tempranos prometedores. Para pacientes
con enfermedad en etapa temprana que no responden a la quimioterapia de rescate, la radioterapia puede ser muy eficaz para lograr la remisión;
es tema de debate
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CAPÍTULO 109:
en los que la Linfoma dede
quimioterapia Hodgkin, Caron
salvamento A. Jacobson;
fracasa, Dan
el fármaco L. Longo de anticuerpo brentuximab vedotin, un anticuerpo dirigido contra
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CD30
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vinculado con la toxina para microtúbulos MMAE, tiene actividad y puede intentarse como un puente hacia el alotrasplante. Se utiliza como
tratamiento de mantenimiento después del trasplante exitoso de células madre autólogas con base en los resultados de un estudio clínico con
asignación al azar que hizo la comparación con la observación. Los inhibidores del punto de control inmunitario anti­PD­1, nivolumab y
 lograr la máxima reducción de la masa tumoral. En pacientes que responden por completo o casi por completo, el trasplante autólogo de médula
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ósea puede curar a más de la mitad de ellos. Los regímenes de quimioterapia de salvamento estándar consisten en ICE (ifosfamida, de Costa Rica
carboplatino,
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etopósido) o GND (gemcitabina, navelbina, doxorrubicina). Las nuevas combinaciones, que incluyen brentuximab con quimioterapia o con
inhibidores del punto de verificación inmunitario como nivolumab, han sido valorados con resultados tempranos prometedores. Para pacientes
con enfermedad en etapa temprana que no responden a la quimioterapia de rescate, la radioterapia puede ser muy eficaz para lograr la remisión;
es tema de debate si la remisión debe consolidarse con trasplante de células madre autólogas. Para pacientes con enfermedad en etapa avanzada
en los que la quimioterapia de salvamento fracasa, el fármaco conjugado de anticuerpo brentuximab vedotin, un anticuerpo dirigido contra CD30
vinculado con la toxina para microtúbulos MMAE, tiene actividad y puede intentarse como un puente hacia el alotrasplante. Se utiliza como
tratamiento de mantenimiento después del trasplante exitoso de células madre autólogas con base en los resultados de un estudio clínico con
asignación al azar que hizo la comparación con la observación. Los inhibidores del punto de control inmunitario anti­PD­1, nivolumab y
pembrolizumab, son eficaces en el HL recidivante, y muchas respuestas son duraderas. Cada vez más se reconoce que el uso de inhibidores del
punto de verificación inmunitaria restablece la sensibilidad de las células HRS a la quimioterapia por mecanismos desconocidos; el trasplante
autólogo de células madre puede ser una opción potencialmente curativa para pacientes que previamente mostraron enfermedad resistente a la
quimioterapia. Por último, el tratamiento con linfocitos T contra receptores de antígeno quimérico CD30 (CAR) se ha aprobado en cHL con múltiples
recaídas con resultados iniciales promisorios; estos fármacos se están valorando en estudios clínicos multicéntricos en fase 2.

Otras dos opciones pueden ser útiles en el caso de recaída de la enfermedad después de quimioterapia ABVD. Las combinaciones de fármacos
alquilantes como ChlVPP (clorambucilo, vincristina, prednisona y procarbazina) pueden mostrar actividad en pacientes con enfermedad resistente
a ABVD. Además, la recaída después de un trasplante de médula ósea puede responder a vinblastina en dosis semanal baja como único fármaco.

SUPERVIVENCIA

Debido a la tasa muy alta de curaciones que se obtienen en personas con HL, ahora el principal objetivo de la investigación clínica son las
complicaciones a largo plazo de esta enfermedad. En realidad, en algunas series donde los pacientes estaban en las primeras fases del proceso, la
mayoría de los fallecimientos se debió a las complicaciones tardías del tratamiento y no al propio linfoma de Hodgkin. Esto es en especial cierto en
las personas con formas localizadas de la enfermedad. Los efectos secundarios tardíos más graves son las segundas neoplasias malignas y las
lesiones cardiacas. En los 10 primeros años que siguen a la administración de un esquema de quimioterapia combinada con fármacos alquilantes y
radioterapia, los pacientes están expuestos a enfermar de leucemia aguda. El riesgo de desarrollo de leucemia aguda es mayor después del
tratamiento similar a MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona) y en regímenes similares a BEACOPP más que con ABVD. El
riesgo de que surja leucemia aguda después de tratar HL también depende del número de exposiciones a sustancias con potencial leucemógeno (es
decir, múltiples tratamientos después de la recidiva) y de la edad del sujeto tratado, y están expuestos a un riesgo muy alto quienes tienen > 60
años. Otra complicación del tratamiento de HL que se ha convertido en un problema importante es el desarrollo de carcinomas. Estos tumores
suelen aparecer ≥ 10 años después del tratamiento y se asocian a la radioterapia. Por esta razón, las mujeres que se someten a radiación del tórax
para tratar HL deben hacerse mamografías de detección cinco a 10 años después del tratamiento, y a todos los pacientes de HL que reciben
radioterapia del tórax hay que aconsejarles que dejen de fumar. La radiación del mediastino también acelera las coronariopatías, y hay que
recomendar a los enfermos que reduzcan al mínimo los factores de riesgo coronario, como el hábito de fumar y las concentraciones altas de
colesterol. La radioterapia cervical aumenta el riesgo de aterosclerosis carotídea, apoplejía y enfermedad tiroidea, incluido el cáncer.

Hay otros efectos secundarios tardíos consecutivos al tratamiento de HL. La radioterapia del tórax supone un alto riesgo para el desarrollo de
hipotiroidismo y hay que vigilar a los enfermos por si aparece esta complicación; debe medirse de manera periódica la tirotropina para diagnosticar
el proceso antes de que comience a dar síntomas. El síndrome de Lhermitte se observa en cerca de 15% de las personas que se han sometido a
radiación del tórax. Este síndrome se manifiesta porque la flexión del cuello produce una sensación de “descarga eléctrica” en las extremidades
inferiores. Debido a la corta edad a la que a menudo se diagnostica el HL, la infertilidad es una preocupación para los pacientes que se someten a
tratamiento para HL. Los regímenes de quimioterapia que contienen alquilantes causan infertilidad permanente en casi todos los varones. El riesgo
de infertilidad permanente en las mujeres que reciben quimioterapia con un alquilante depende de la edad; las mujeres más jóvenes tienen mayor
probabilidad de recuperar la fertilidad. La infertilidad es muy rara después del tratamiento con ABVD.

LINFOMA DE HODGKIN NODULAR CON PREDOMINIO LINFOCÍTICO

Ahora, el linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico (NLPHL, nodular lymphocyte­predominant Hodgkin lymphoma) se reconoce como
una entidad diferente del cHL. Los sistemas de clasificación anteriores reconocían que las biopsias de un pequeño subgrupo de pacientes
diagnosticados con HL tenían predominio de linfocitos pequeños y células raras de Reed­Sternberg; los tumores tienen un patrón de crecimiento
nodular y una evolución clínica distinta de la de los pacientes con cHL. Esta es una entidad clínica inusual y representa < 5% de los casos de HL y
define al NLPHL.

Sin embargo, el NLPHL tiene varias características que sugieren su relación con el NHL, más que con el cHL. La célula semejante a HRS, o célula L&H
(linfocito e histiocito) o en “roseta de maíz”, es una proliferación clonal de linfocitos B que es positiva para los marcadores linfocíticos B CD45,
CD79a, CD20, CD19 y BCL2. No expresan dos marcadores habituales en las células HRS, CD30 y CD15. Este linfoma tiende a tener una evolución
crónica recidivante
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linfocitos B conocido como linfoma de linfocitosJacobson;
109: Linfoma de Hodgkin, Caron A. Dan L. Longo
B rico en linfocitos Page 6 / 7
T/histiocitos, que comparte un inmunofenotipo con la célula L&H. Su evolución
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natural se parece más a la de los NHL de linfocitos B de crecimiento lento descritos en los capítulos 108 y 110.

Las personas con NLPHL suelen ser varones (75%). Como en el cHL, la edad de distribución de los pacientes con esta enfermedad tiene dos picos,
 nodular y una evolución clínica distinta de la de los pacientes con cHL. Esta es una entidad clínica inusual y representa < 5% de los casos de HL y
Universidad de Costa Rica
define al NLPHL.
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Sin embargo, el NLPHL tiene varias características que sugieren su relación con el NHL, más que con el cHL. La célula semejante a HRS, o célula L&H
(linfocito e histiocito) o en “roseta de maíz”, es una proliferación clonal de linfocitos B que es positiva para los marcadores linfocíticos B CD45,
CD79a, CD20, CD19 y BCL2. No expresan dos marcadores habituales en las células HRS, CD30 y CD15. Este linfoma tiende a tener una evolución
crónica recidivante y a veces se transforma en linfoma grande difuso de linfocitos B, incluido un subtipo específico de linfoma grande difuso de
linfocitos B conocido como linfoma de linfocitos B rico en linfocitos T/histiocitos, que comparte un inmunofenotipo con la célula L&H. Su evolución
natural se parece más a la de los NHL de linfocitos B de crecimiento lento descritos en los capítulos 108 y 110.

Las personas con NLPHL suelen ser varones (75%). Como en el cHL, la edad de distribución de los pacientes con esta enfermedad tiene dos picos,
pero a diferencia del cHL, estos picos incluyen niños y adultos de 30 a 40 años, respectivamente. La mayoría de las personas con el diagnóstico tiene
enfermedad en etapa I o II (75%), y una minoría tiene enfermedad en etapa avanzada al momento del diagnóstico. Los síntomas “B” son
infrecuentes.

Las personas con enfermedad en etapa temprana al momento del diagnóstico deben tratarse con radiación definitiva. Esto se asocia a una
supervivencia sin recaídas a 15 años de 82%. El tratamiento de pacientes con NLPHL en etapa avanzada es motivo de controversia. Algunos médicos
están a favor de no administrar ningún tratamiento en pacientes asintomáticos y solo hacer un seguimiento riguroso, como en el NHL de linfocitos B
de crecimiento lento. Para los sujetos que necesitan tratamiento por la presencia de síntomas o signos de afectación funcional orgánica, se han
usado regímenes para cHL y para NHL de linfocitos B, incluidos ABVD y R­CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona).
La experiencia de una sola institución con R­CHOP logró una tasa de respuesta de 100% en un pequeño grupo de pacientes sin una sola recaída en
42 meses de seguimiento. Si bien este es un seguimiento corto para una enfermedad de escasa malignidad, algunos creen que R­CHOP puede ser
curativa en esta enfermedad y sugieren tratar la enfermedad avanzada al momento del diagnóstico, al margen de los síntomas o la función
orgánica.

LECTURAS ADICIONALES

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31409671]

GILLESSEN S et al: Intensified treatment of patients with early stage, unfavourable Hodgkin lymphoma: Long­term follow­up of a randomised,
international phase 3 trial of the German Hodgkin Study Group (GHSG HD14). Lancet Haematol 8:e278, 2021. [PubMed: 33770483]

MOSKOWITZ CH et al: Five­year PFS from the AETHERA trial of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma at high risk of progression or relapse.
Blood 132:2639, 2018. [PubMed: 30266774]

RASHIDI A et al: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Hodgkin lymphoma: A systemic review and meta­analysis. Bone Marrow
Transplant 51:521, 2016. [PubMed: 26726948]

STRAUS DJ et al: CALGB 50604: Risk­adapted treatment of nonbulky early­stage Hodgkin lymphoma based on interim PET. Blood 132:1013, 2018.
[PubMed: 30049811]

STRAUS DJ et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON­1): 5­year update of an
international, open­label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol 8:e410, 2021. [PubMed: 34048680]

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