Universidad de San Carlos de Guatemala
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia
Escuela de Química Farmacéutica
Departamento de Química Medicinal
Docking
GRAFICA DE ENERGÍA
Al terminar la minimización de energía (2500000 pasos), la simulación transición a la etapa de
dinámica molecular (2000000 pasos), lo causar una variación notable en la energía. Esta variación
de energía se observa como un “salto” o “corte” en la gráfica. Asegurando que el punto de partida
sea estable, facilitando simulaciones que pueden ofrecer una interpretación precisa del
comportamiento molecular en condiciones cercanas a la realidad.
Grafica mejorada
Se observa la gráfica únicamente en la parte de la dinámica molecular, se estabiliza desde el punto
380000 al 450000, donde la energía ha llegado a un equilibrio y la posición de los átomos oscilan de
forma controlada.
POSES UTILIZADAS
Se tomo 9000 “Frames” debido a que se hicieron 250000 pasos de minimización y 200000 pasos de
dinámica dando un total de 450000 tomando un “frame” con una frecuencia de 50 fotogramas
conteniendo información detallada de posiciones, velocidades y energías de cada átomo.
Cálculo de los “frames” utilizados
(380000-450000) /5=-14000
-14000/50= 280
380000/50=7600
7600
7600+280= 7880
7880+280= 8160
8160+280=8440
8440+280=8720
Poses en Chimera
En Chimera, cuando observas la superposición de las 5 muestras de la proteína en diferentes colores
y ves que se han estabilizado, significa que la conformación de la proteína ha alcanzado un estado
estable donde los cambios entre las distintas instantáneas son mínimos.
LIGANDO EN DRUGBANK
Raloxifeno (C₂₈H₂₇NO₄S)
El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) de segunda generación,
utilizado principalmente para prevenir y tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y
reducir el riesgo de cáncer de mama invasivo. Actúa como agonista en los huesos, preservando la
densidad ósea, y como antagonista en tejidos mamarios y uterinos, disminuyendo el riesgo de
cáncer sin estimular el endometrio.
Mecanismo de acción
Modulador selectivo del receptor de estrógeno, se une a los receptores de estrógeno alfa y beta,
provocando un cambio conformacional que disocia al receptor de la Proteína de Choque Térmico
90 (Hsp90). Esto permite la dimerización y translocación al núcleo, donde se une a los Elementos de
Respuesta al Estrógeno (ERE) en el ADN, modulando la expresión genética. En los huesos, imita los
efectos del estrógeno al inhibir la actividad de los osteoclastos y promover la producción de
osteoblastos y proteínas de la matriz ósea. En el tejido mamario, actúa como antagonista,
bloqueando la proliferación celular inducida por el estrógeno.
Farmacocinética:
Se absorbe rápidamente por vía oral, pero su biodisponibilidad es baja (~2%) debido a un intenso
metabolismo de primer paso hepático. De distribución Alta unión a proteínas plasmáticas,
principalmente albúmina, con un amplio volumen de distribución. SE metaboliza principalmente por
glucuronidación en el hígado. Excretado predominantemente por las heces, con una vida media de
27-32 horas.
RALOXIFENO
Raloxifeno dibujado en Marvin, se observa que tiene una fórmula molecular C₂₈H₂₇NO₄S, consiste
en un núcleo de bencil-tiofeno unido a un anillo fenoxi y una cadena lateral que contiene un grupo
piperidina.
Ligando en SMILES
OC1=CC=C(C=C1)C1=C(C(=O)C2=CC=C(OCCN3CCCCC3)C=C2)C2=C(S1)C=C(O)C=C2
RALOXIFENO EN AVOGADRO
Avogadro optimiza el ligando para que alcance una conformación de baja energía, optimizando la
estructura, donde se reducen todas las tenciones internas entre átomos permitiendo que adopten
la posición mas favorable.
DOCKING
Receptor limpio (proteína) con el ligando (Raloxifeno) observados en Chimera.
Cubo para docking
Docking
Se observa que el receptor y el ligando interaccionan entre si y se observa la union complejo-ligando.
Este resultado indica una buena afinidad entre el receptor y el ligando, lo que respalda la existencia
de interacciones específicas y estables entre ambos.
El ligando además de la posición esperada puede tener otro tipo de interacciones con el receptor
enlistados en el cuadro que mostrado como resultados de chimera.
Análisis del Docking en chimera
Los enlaces de hidrogeno en los aminoácidos Glu353, Arg394. Las interacciones hidrofóbicas en
Leu387, Phe404, Leu525, y Met421. Las cuales si se comparan con la literatura del receptor ligando
son interacciones conocidas y estudiadas previamente.
Estas interacciones combinadas permiten que el raloxifeno se mantenga firmemente unido al
receptor de estrógeno, actuando como modulador selectivo de este receptor (SERM). La
combinación de enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas proporcionan la estabilidad y
especificidad necesarias para que el raloxifeno ejerza su actividad en el sitio de unión
Síntesis de la química computacional
La química computacional actualmente una herramienta para el estudio de las interacciones
moleculares, siendo un punto de partida para el diseño de nuevos fármacos, lo que permite ahorrar
tiempo y dinero. En este ejercicio de química computacional, se utilizó una proteína (1ERR) obtenida
de un banco de proteínas (Protein Data Bank, PDB), en la cual el ligando ya se encontraba en su
posición en la cual ejerce su efecto. Se eliminó el ligando existente de la proteína teniendo ahora un
punto de partida en el análisis de interacciones, asegurando que existe una interacción entre el
ligando y el receptor en condiciones conocidas. Se usaron diversas herramientas de software, como
VMD, Auto Dock Vina, Chimera, Avogadro y Excel, para llevar a cabo una serie de pasos para la
estabilización del sistema proteína-ligando. Se buscó encontrar las conformaciones óptimas del
raloxifeno y la proteína mediante técnicas de minimización de energía y dinámica molecular,
garantizando que ambos componentes alcanzaran un estado estable antes de realizar el docking.
Los resultados mostraron que el raloxifeno forma una unión estable con la proteína IERR, Se
determina que la química computacional aplicado en este ejercicio ha permitido validar la
efectividad del raloxifeno, resultado conocido previamente, pero comprobando y reafirmando el
resultado ya conocido.
CONCLUSIONES
• La química computacional se establece como una herramienta aplicada a la química
permitiendo predecir, interacciones moleculares mas eficientemente, ahorrando tiempo y
dinero, sin embargo, es solo un punto de partida de un medicamento prometedor, para
luego pasar al examen in vitro e in vivo, fases clínicas, y farmacovigilancia.
• Los resultados obtenidos demostraron que el Raloxifeno forma una unión estable con el
receptor, siendo un resultado esperado debido a que el punto de partida fue una interacción
conocida entre ligando-receptor. Confirmado que la química computacional es una
herramienta efectiva y confiable.
• El “docking” o acoplamiento molecular, puede ser utilizado para la optimización de nuevos
fármacos, como en el caso presentado anteriormente, se puede hacer pruebas sustituyendo
grupos funcionales explorando la relación estructura actividad, para obtener medicamentos
más potentes, eficaces y seguros.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Brzozowski, Andrzej M., et al. «Molecular Basis of Agonism and Antagonism in the Oestrogen
Receptor». Nature, vol. 389, n.o 6652, octubre de 1997, pp. 753-58. [Link] (Crossref),
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Grese, Timothy A., et al. «Structure−Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor
Modulators: Modifications to the 2-Arylbenzothiophene Core of Raloxifene». Journal of
Medicinal Chemistry, vol. 40, n.o 2, enero de 1997, pp. 146-67. [Link] (Crossref),
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Raloxifene. [Link] Accedido 21 de octubre de 2024.
