Tema 5
Autoinmunidad.
Definición y mecanismos
“Inmunología Clínica: Bases Moleculares y
Mecanismos”
Máster en Investigación Biomédica
Curso académico 2023-2024
Inmunología: Ciencia que trata de la discriminación
entre lo propio y lo extraño
(J. Klein, 1982)
Mecanismos que man enen la
tolerancia frente a lo propio
1. Eliminación de las células inmunitarias que pueden
reaccionar frente a componentes propios.
2. Inhibición ac+va de la respuesta inmunitaria que se produzca
frente a componentes propios.
El primero es esencial en la denominada tolerancia central
En el segundo par cipan mecanismos tanto de tolerancia periférica como de
tolerancia central (linfocitos Treg naturales)
Para prevenir las respuestas autoagresivas, los linfocitos T y B se
someten durante su desarrollo a procesos de selección
CORTEZA
TIMO
MÉDULA
Las células epiteliales del mo forman una malla que
rodea a los mocitos en desarrollo
Control genético
El gen AIRE (Autoimmune Regulator) controla la expresión por
las células epiteliales 'micas de proteínas no propiamente
'micas. Mutaciones en el gen AIRE producen EAs (SPA po I)
Tolerancia inmunológica
La tolerancia central:
1. Selección 'mica posi+va (produce
células T efectoras y células T
reguladoras)
2. Selección 'mica nega+va elimina las
células T con una alta afinidad por los
an'genos propios.
La tolerancia periférica:
fuera del mo, eliminando
clonas T autorreac vas que
sobreviven a la selección
nega va
EAIs
Selección tímica
Selección tímica
La tolerancia central del linfocito T
Tolerancia central
Selección tímica negativa; los timocitos que reaccionan
con péptidos propios con gran avidez, sufren muerte
celular por apoptosis
La tolerancia periférica del linfocito T
Los linfocitos T reguladores
Células T reguladoras naturales e inducibles
Funciones de los linfocitos T
reguladores
• Los LTreg naturales, generados en el mo, estarían
especializados en inhibir las respuestas frente a los
an'genos propios, evitando así la aparición de
fenómenos autoinmunes.
• Los LTreg inducibles controlarían las reacciones frente a
an0genos extraños “benignos”, por ejemplo bacterias
comensales o los alérgenos respiratorios.
Factores que influyen en la generación de
linfocitos Treg periféricos
• La presencia de ciertas citoquinas, como TGF-β
durante la es mulación an génica.
• Una exposición crónica a bajas dosis de an'geno.
• Falta de co-es+mulación en la presentación
an génica por células dendrí cas inmaduras.
Diferentes mecanismos de acción empleados
por los linfocitos T reguladores
Los linfocitos T reguladores expresan el factor
de transcripción FoxP3
Mutaciones en FoxP3 provocan enfermedades
autoinmunes (síndrome IPEX)
Tolerancia central del linfocito B durante su
desarrollo en la médula ósea
En resumen……………
Los mecanismos que contribuyen a la tolerancia frente a lo propio
• Selección nega va de los linfocitos T en el mo.
• Expresión de proteínas específicas de tejidos en el mo para
par cipar en la selección nega va.
• La selección nega va de los linfocitos B en la M. O.
• Inducción de anergia en las células T y B autorreac vas en la
circulación periférica.
• Acción de los linfocitos T reguladores.
La pérdida de tolerancia a an'genos propios
puede provocar enfermedades autoinmunes
La respuesta inmunitaria frente a
an'genos propios
• Descrita hace más de un siglo por Paul Ehrlich como “horror autotoxicus¨
• Semejan respuestas inmunitarias normales, con la par cularidad de que el
an'geno es propio (autoan'geno).
• Se producen células efectoras y an cuerpos (autoan cuerpos).
• Ocurre en 5-8% de la población occidental, sobre todo a mujeres.
• Destacar entre ellas: Artri s Reumatoide, Lupus Eritematoso Sistémico,
Síndrome de Sjögren, Esclerosis Múl ple y Diabetes Mellitus po I.
Incidencia de algunas
enfermedades autoinmunes
Caracterís cas generales de la patogenia
en los fenómenos de autoinmunidad
• Los mecanismos efectores suelen ser diversos y, probablemente,
combinados.
• Las respuestas autoinmunitarias suelen crónicas.
• Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistémicas o
específicas de órganos.
• En su génesis par cipan diversos factores: suscep bilidad
gené ca, hormonales y ciertos factores ambientales.
Mecanismos efectores en EAI
Mecanismos cronicidad en EAI
1. Persistencia del autoan'geno (no puede ser eliminado) y amplificación
2. Difusión de epítopos (aparición de nuevos autoan'genos por el daño sular)
Espectro de las EAI
Factores que contribuyen al desarrollo de la
autoinmunidad
Existen importantes diferencias en la distribución geográfica de las
enfermedades autoinmunes (EM y DM-1) son más frecuentes en
países del norte de Europa)
Suscep bilidad gené ca a
enfermedades autoinmunes
• Alta concordancia entre gemelos.
• La mayoría son poligénicas.
• Las asociaciones más fuertes son las establecidas con genes HLA.
• Mutaciones en el gen AIRE son causa del síndrome APECED
Mapa de ligamiento del lupus eritematoso sistémico
Los estudios GWAS (Genome-wide association studies) se
han generalizado para el estudio de las bases genéticas de
muchas enfermedades.
Enfermedades inmunomediadas y HLA
Frequency in %
Disease HLA Pts Contr RR
Ankylosing spondylitis B27 >95 9 >150
Subacute thyroiditis B35 70 14 14
Psoriasis vulgaris Cw6 87 33 7
Graves disease DR3 65 27 4
Myasthenia gravis DR3 50 27 2
Addisons disease DR3 69 27 5
Rheumatoid arthritis DR4 (some) 81 33 9
Juv. rheumatoid arthritis DR8 38 7 8
Celiac disease DQ2 (+DQ8) 95 28 30
Narcolepsy DQ6 (02) >95 33 >40
Multiple sclerosis DQ6 (02) 86 33 12
Type 1 diabetes DQ8 81 23 14
Type 1 diabetes DQ6 (02) <0,1 33 0,02
En definitiva
1 3
2
Diferentes hipótesis para explicar el
desarrollo de la autoinmunidad
1. Ac vación por vecindad o de rebote.
2. Mime smo molecular.
3. Hipótesis Toll.
4. Despliegue de autoan'genos ocultos
(difusión de epítopos).
5. Autoan génesis.
Ac+vación por vecindad o rebote: sustancias microbianas
inducen ac vidad coes muladora (B7) en la APC
Mime+smo molecular
(molecular mimicry)
Mime+smo molecular en la fiebre reumá+ca: tras una infección
por estreptococos del grupo A, se desarrollan an cuerpos que
reconocen proteínas del músculo cardíaco (ar culaciones, piel,
SNC), lo que resulta en una reacción inflamatoria en el corazón.
Hipótesis Toll
Los TLR pueden reconocer estructuras presentes en moléculas propias
Hipótesis Toll
Complejos de ribonucleoproteína que con enen RNA ricos en uridina se unen a
TLR7 y TLR8
Las secuencias CpG no me+ladas (muy frecuentes en el ADNdc bacteriano y en
células de mamíferos que sufren apoptosis) son reconocidas por TLR9
Células B ignorantes que reconocen componentes de la croma na o
ribonucleoproteína captan estas moléculas junto a DNA y/o RNA que se une a
TLRs. Se induce una señal co-es+muladora
Linfocitos T ignorantes específicos de esas proteínas nucleares pueden ser
ac vados y pueden colaborar con linfocitos B específicos
En el LES y otras enfermedades autoinmunes se encuentran autoan cuerpos
frente a ADN, proteínas de la croma na y ribonucleoproteinas
An'genos propios reconocidos por TLRs pueden ac var células B
autoreac vas gracias a que promueven la expresión de moléculas co-
es muladoras.
Epitope Spreading
Difusión de epitopos : un linfocito específico frente a an'genos
intracelulares puede ac varse tras la destrucción de tejido y la
liberación del an'geno oculto
AUTOANTIGÉNESIS
(modificaciones post-traduccionales: PTM)
Nº BÁSICO DE AMINOÁCIDOS Nº DE AAs MODIFICADOS
20 140
Modificaciones enzimá+cas Modificaciones espontáneas
N-glicosilación Deamidación:
Fosforilación Asparragina a ácido aspár+co o ácido isoaspár+co
Autoan+génesis: modificaciones post-traduccionales de proteínas
que generan epítopos nuevos que pueden ac var al sistema
imunitario y conducir a enfermedades autoinmunes
Procesos celulares que incrementan la
frecuencia de PTM
• Envejecimiento
• Inflamación
• Trauma smos
• Estrés celular
• Apoptosis:
Fosforilación
Transglutaminación
Ubiqui nación
Citrulinación
Enfermedades autoinmunes en las que se han
iden ficado autoan'genos modificados (PTM)
Enfermedad Autoan0geno Modificación
Esclerosis múl+ple αB-cristalina Fosforilación
MBP Citrulinación
Artri+s Reumatoide Flagelina Citrulinación
Fibrina
Vimen+na
Colágeno
α-Enolasa
Artri+s idiopá+ca juvenil DEK Ace+lación
L.E.S. Sm/RNP , H2B Deamidación
U1-RNP70K, A,C Diges+ón por caspasa
La Fosforilación
Diabetes +po 1 Cadena A de la insulina Oxidación
Enfermedad celíaca Transglutaminasa Deamidación
Enf. De Goodpasture Colágeno +po IV Puente sulfilimina
Síndrome an+fosfolípido Β2 glicoproteína 1 Oxidación
Aterosclerosis LDL Peroxidación
Psoriasis Pso27 Diges+ón por endoproteasa
PTM asociada a Artri s Reumatoide
Determinación de
CCP
Filagrina, Vimen+na, citrulinadas son autoan0gnos en la AR
Modificaciones post-traduccionales y celiaquía
GRACIAS
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