T:16 FÁRMACOS ANTIVÍRICOS (II)

FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES: Anti-VIH

Tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) O TAR: combinaciones de
fármacos de clases distintas con efectos sinérgicos para minimizar la aparición de
resistencias, reducir la toxicidad y optimizar el cumplimiento → disminuyen carga
viral (indetectable) y mejoran supervivencia (expectativa vida normal).
El TAR (tratamiento antirretroviral) mejora la supervivencia y calidad de vida de infectados
(reducción carga viral). VIH= enfermedad crónica.

VIH: retrovirus. 2
moléculas ARNmc (+)
- VIH-1
- VIH-2

CLASIFICACIÓN FÁRMACOS ANTIVÍRICOS ANTI-VIH

1. INHIBIDORES TRANSCRIPTASA INVERSA (TI)
A) Análogos de los nucleósidos/nucleótidos (ITIAN)
- Nucleósido: Zidovudina (AZT), Abacavir (ABC), Lamivudina (3TC), Emtricitabina
(FTC)
- NucleóTido: Tenofovir (TDF y TAF)
B) No análogos de nucleósidos (ITINN): Nevirapina, Efavirenz, Rilpivirina

2. INHIBIDORES INTEGRASA (INI): RalteGRAvir, DoluteGRAvir, BicteGRAvir, ElviteGRAvi

3. INHIBIDORES PROTEASA (IP)-potenciados (cobicistat, ritonavir) Lopinavir, Darunavir,
Atazanavir
4. INHIBIDORES de la FUSIÓN: Enfuvirtida, Fostemsavir
5. Inhibidores de la UNIÓN. Bloqueo CCR5-Maraviroc, Bloqueo CD4- Ibalizumab
6. Inhibidor de la cápside: Lenacapavir
 1. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
A) Análogos de nucleósidos (ITIAN)
ZIDOVUDINA (AZT), ABACAVIR (ABC), LAMIVUDINA (3TC),
EMTRICITABINA (FTC)
MECANISMO DE ACCIÓN: común
Es sucesivamente mono-, di- y trifosforilada por cinasas celulares. Compite con los dNT
para unirse a la TI. Actúan como terminadores de cadena.
RAMs por inhibición no selectiva de la ADNpol celular !!
FARMACOCINÉTICA:
- Buena biodisponibilidad oral. AZT también i.v.
- AZT: atraviesa BHE (LCR) y atraviesa Placenta:
Profilaxis: evitar Transmisión materno-fetal y Tto recién nacidos
- Metabolismo hepático (%variable según el F)
- Excreción renal: ↑% inalterado orina, ajuste IR (excepto AZT= 20%, Abacavir 2%)
- Semivida plasmática corta pero mayor semivida intracelular (trifosfato)
Lamivudina, Emtricitabina y Abacavir 1 vez/día. Zidovudina 2-3 veces/día

REACCIONES ADVERSAS: Tox mitocondrial

- ITIAN: Acidosis láctica con esteatosis hepática potencialmente grave (mortal,
infrecuente) . Trast GI, Lipodistrofia
- Zidovudina (AZT): Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia), hiperpigmentación
cutánea y ungueal, miopatía (rara-grave)
- Emtricitabina (FTC) y Lamivudina (3TC) y bien tolerados (diarrea, astenia, cefaleas)
- Abacavir (ABC): Hipersensibilidad (<5%) obliga abandono fármaco. Presencia de
alelo HLA-B*5701 mayor riesgo. Antes de iniciar tratamiento hacer prueba genotipo- No iniciar si está presente

B) Análogos de nucleósidos (ITIAN)

TENOFOVIR (TNF)
MEC. ACCIÓN:
Es un análogo de la adenosina. Cuando las cineastas celulares entran en contacto forman
tenofovir-difosfato que inhibe la TI (termina la cadena)

FARMACOCINÉTICA: TDF o TAF: PROF [Link] (↑Biodisp. TNF)

- Larga semivida intracelular: 1 comp/día (alimentos)
- Excreción renal 70-80% inalterado
- Muy empleado en asociación: Tenofovir-Emtricitabina (Truvada®) → PrEP
(parejas VIH+)
REACCIONES ADVERSAS: bien tolerado
- Trast. GI: náuseas, vómitos, dolor abdominal
- Acidosis láctica, toxicidad renal (contraindicado IR) y reducción densidad ósea
TAF: ↓tox renal y ↓reducc den ósea

PROFARMACOS: Tenofovir Alafenamida (TAF) y Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF)

ITIAN (análogos de nucleótidos y nucleósidos)
USO CLÍNICO:
Primera familia de F para infección VIH, incluidos en la mayoría pautas terapéuticas.
En combinación:
- Ttto inicial de la infección por VIH. Habitualmente 2 ITIAN combinados con 1 INI.
- PrEP (TDF+Emtricitabina, Truvada®)
- Profilaxis transmisión materno-fetal (Zidovudina iv. Intraparto)
Algunos ITIAN son activos frente al Virus de la Hepatitis B (VHB)

C) No análogos de nucleósidos (ITINN)

NEVIRAPINA (NVP), EFAVIRENZ (EFV), RILPIVIRINA (RPV)
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhiben directamente la TI por unión cerca del sitio catalítico (no competitiva). No
requieren activación metabólica. NO son activos frente a VIH-2.
- 1ª Gen: barrera genética baja → Resistencias
- 2ªGen: barrera genética alta. NO resistencia cruzada con los de 1ªG.

Siempre se utilizan en asociación 3:

Emtricitabina+TDF/TAF + Efavirenz/Rilpivirina/Doravirina

FARMACOCINÉTICA:
- Buena biodisponibilidad oral
- Metabolismo citocromo P-450 (CYP3A4): riesgo INTERACCIONES
- Semivida plasmática larga: Efavirenz, Rilpivirina, Doravirina 1 vez/día
Nevirapina: inductor enzimático de su propio metabolismo y de otros F (IP, ACO) no se utiliza actual.
Efavirenz teratógeno? (cat D FDA): evitar en 1er trimestre embarazo

REACCIONES ADVERSAS: Hipersensibilidad cutánea (exantema)

- Nevirapina: exantema cutáneo y hepatotoxicidad (vigilar-contraind VHB y VHC )
- Efavirenz : cutáneo, alt. neuropsiquiátricas (trast sueño, mareos,
confusión,ansiedad, síntomas psicóticos)
- Rilpivirina: menos trastornos SNC, riesgo hiperlipidemias
- Doravirina: nauseas, dolor de cabeza

USO CLÍNICO:
- NO se considera preferente ninguna pauta basada en ITINN.
- Alternativa a las pautas preferentes en el TAR de inicio: 2 ITIAN + 1 ITINN
(Ejemplo: DOR/FTC/TAF o DOR/3TC/TDF o RPV/FTC/TAF)
 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (INI)
2.
RALTEGRAVIR (RAL), BICTEGRAVIR (BIC), DOLUTEGRAVIR (DTG),
ELVITEGRAVIR (EVG)
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibe actividad enzima INTEGRASA → evitan inserción del ADN retroviral en el genoma
de las células humanas → evitan la replicación vírica.
Forman complejos con Integrasa-ADNviral
- Mutaciones en Integrasa→ Resistencia a RAL/EVG
- DTG y BIC mantienen actividad (mayor barrera genética)

FARMACOCINÉTICA
Buena biodisponibilidad oral
RAL (1 o 2 dosis/día). Metab. por glucuronidación.
EVG: metab CYP3A (asociarlo a cobicistat: 1 dosis/día → riesgo interacciones
- 2020: CaboteGRAvir inyectable im 1-2 meses (+Rilpivirina im)
Recomendados:
DTG y BIC: 1 al día (y mayor barrera a aparición de resistencias)
DTG: Sin interacciones (met. glucuronidación)
BIC (semejante DTG)

REACCIONES ADVERSAS:
- Efectos neuropsicológicos (insomnio, cefalea, irritabilidad o ansiedad),
generalmente leves y transitorios. Rabdomiolisis y miopatía con ↑Creatin Kinasa
(raro).
- Elvitegravir: asociado a cobicistat → riesgo de interacciones.

GRAN Interés en terapéutica: asociado a otros antirretrovirales

USO CLÍNICO: Tratamiento recomendado INICIAL: asociado a 2 ITIAN (DTG o BIC)
Actividad: VIH-1, VIH-2, tropismo R5, X4 y dual
Alta barrera a resistencias
Lugar diana distinto a otros antirretrovirales, son eficaces en cepas víricas multirresistentes y buena tolerabilidad

Bictegravir + Emtricitabina + Tenofovir AlaFenamida (TAF) en un solo mdto:BIKTARVY

Dolutegravir + Lamivudina + Abacavir en un solo mdto: TRIUMEQ
● 2 ITIAN + 1 INI → 1comp/día
 INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)/potenci. (cobicistat, ritonavir)
3.
LOPINAVIR (LPV/r), DARUNAVIR (DRV/r/c), ATAZANAVIR (ATV/c)
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibición de la proteasa del virus VIH-1 y VIH-2 → impide la rotura de polipéptido precursor
(gag-pol) de proteínas estructurales y funcionales necesarias para la formación de viriones
maduros. Previene la formación de viriones maduros → pierde su capacidad infectante.
Los fármacos actúan directamente sobre sitio activo de la enzima vírica diana (no requieren
activación metabólica)
Desarrollo de resistencias: gran barrera. Generalmente requiere la acumulación de
múltiples mutaciones del genoma. Algunas mutaciones confieren resistencia cruzada con
otros IP

FARMACOCINÉTICA:
- Admón. Oral. Mejor biodisponibilidad oral con alimentos
- Metabolismo Hepático (CYP3A4): interacciones relevantes con otros fármacos
- Corta semivida plasmática: 2-3 dosis/día.

INTERACCIONES: vigilar
Inhibición metabolismo hepático (CYP3A4): ↑Cp de otros F → toxicidad
- Ritonavir: a bajas dosis se asocia a otros IP para potenciarlos (por inhib. de su
metabolismo) → permite reducir dosis y espaciarlas (prolonga su vida media)→
Actúa como POTENCIADOR FARMACOCINÉTICO.

REACCIONES ADVERSAS: MAL TOLERADOS

- RAM corto plazo: trastornos GI (intolerancia GI, diarreas)
- RAM medio y largo plazo: lipodistrofia, trastornos metabólicos: hiperlipidemia,
resistencia a la insulina, hiperglucemia, riesgo CV.

POTENCIADORES FARMACOCINÉTICOS: RITONAVIR Y COBICISTAT

Inhibidores del CYP3A (metaboliza los IP)→prolongan su t1/2→ reducir y espaciar dosis
● RITONAVIR: Actividad antiviral, es un inhibidor de proteasa (IP). En clínica sólo se
usa como potenciador a dosis bajas, debido a su potente inhibición metabólica y
mayor incidencia de RAMs (enfermedad CV) que otros IP.
● COBICISTAT: SIN actividad antiviral.

VENTAJAS: excelente actividad antiviral y barrera alta para desarrollo resistencias.

INCONVENIENTES: mayor potencial de interacción con otros F y complicaciones
metabólicas.

USO CLÍNICO:
- Actualmente NO se considera preferente para TAR de inicio ninguna pauta basada
en IP/p.
- Alternativa en las combinaciones de TAR de inicio junto a 2 ITIAN (eficaz, pero no
preferente). Evaluar posibles interacciones. En la práctica clínica el único IP/p usado
en el TAR inicial es Darunavir/r/c.
Ej. Combinaciones: Darunavir/ritonavir + tenofovir/emtricitabina. Darunavir/c +
TAF+Emtricitabina
 INHIBIDORES DE LA FUSIÓN (IF)
4.
ENFUVIRTIDA
MECANISMO DE ACCIÓN:
Enfurvitida es un péptido grande que se une a la subu. gp41 del VIH-1 y previene los
cambios conformacionales requeridos para que se produzca la fusión del VIH con la
membrana celular. Útil en casos de resistencia o intolerancia a otros fármacos.
RAM: reacciones locales leve-moderadas punto inyección, cefaleas, fiebre. Buena
tolerabilidad sistémica.
Inyección subcutánea 2 veces al día

FOSTEMSAVIR
MECANISMO DE ACCIÓN:
Fostemsavir es un PROFÁRMACO, que se hidroliza a Temsavir → se une a la subu.
gp120 de la envoltura del VIH-1 y previene los cambios conformacionales requeridos para
que se produzca la fusión del VIH con la membrana celular. En pacientes multirresistentes
RAM: cefaleas, diarrea, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Buena tolerabilidad sistémica
Oral 2 veces al día

INHIBIDORES DE LA UNIÓN (IN)

5.
MARAVIROC
MECANISMO DE ACCIÓN:
Antagonista selectivo del receptor de quimiocinas CCR5 presente en la membrana de los
linfocitos → impide la interacción de CCR5 con la gp120 del VIH-1 requerido para la entrada
de virus (cepas tropismo R5).
Útil por vía oral, asociado a otros antirretrovirales, frente a cepas VIH-1 con tropismo R5
exclusivamente en pacientes tratados previamente con otros F. No es activo en cepas con
tropismo CXCR4 o dual.

FARMACOCINÉTICA:
- Biodisponibilidad oral (2 dosis/día).
- Riesgo de interacciones por ser metabolizado por CYP3A4 (no es inductor ni
inhibidor) es mas susceptible a que otros F interacciones con él.
RAM: náuseas, diarrea, fatiga, dolor de cabeza,anemia.

IBALIZUMAB
MECANISMO DE ACCIÓN:
Anticuerpo monoclonal clasificado como inhibidor posfijación del VIH-1 dirigido por CD4
→ se une a los CD4, interfiriendo en los pasos posteriores a la fijación necesarios para la
entrada del VIH-1.
FARMACOCINÉTICA; Admón. i.v. Dosis de carga y luego cada 2 semanas
RAM: exantema, náuseas, diarrea, fatiga,cefalea, vómitos.

2019, INDICACIÓN:
En combinación con otros antirretrovíricos, para el tratamiento de adultos infectados por
el VIH-1 multirresistente. Autorizado en España en 2021 y revocado en 2023.
 INHIBIDOR DE LA CÁPSIDE (IC)
6.
LENACAPAVIR
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibidor selectivo multifase de la función de la cápside del VIH-1 que se une directamente
a la interfaz entre las subunidades proteicas de la cápside (CA). Lenacapavir inhibe la
replicación del VIH-1 al interferir en múltiples pasos fundamentales del ciclo de vida vírico.

FARMACOCINÉTICA
Disponible en forma de comprimidos (v.o.) y formulación inyectable de liberación prolongada
(s.c.)
RAM: leves. Reacciones zona inyección y náuseas.
INDICACIÓN:
En combinación con otro/s antirretroviral(es), para el tratamiento de adultos con infección
por VIH-1 multirresistente.

OBJETIVOS TERAPIA ANTIRRETROVIRAL (TAR):

- Reducir la Carga Viral Plasmática lo máx. posible durante el mayor tiempo posible:
objetivo CVP < 50 copias ARN/ml - límites indetectables) → “supresión virológica”
(no es posible erradicar el VIH) → Parámetro de EFICACIA TAR
- Restaurar o preservar función inmune: recuento linfocitos CD4+ >500 cel/µl
- Retrasa la progresión clínica, disminuye los ingresos hospitalarios,
- Aumenta la supervivencia: CRÓNICO
- Régimen cómodo (1comp/día), tolerable (minimizar toxicidad).

MEDIOS PARA CONSEGUIRLO: Inicio tto. INMEDIATO

- Maximizar el cumplimiento de régimen antirretroviral
- Secuenciar de modo racional el uso de fármacos
- Realizar Test de resistencia a los fármacos en situaciones clínicas concretas.

TAR inicio elección 2023, basado en INI: 2 ITIAN + INI

ITIAN: (TAF/TDF + Emtricitabina) o (Abacavir + Lamivudina)
INI: Dolutegravir, Bictegravir

Profilaxis Pre Exposición (PrEP): ocupacional/no ocupacional

Mismas recomendaciones que TAR inicio. Iniciar dentro de las 72h, durante 28d. No
sustituye a medidas profilácticas.

Profilaxis Post Exposición (PEP): Tenofovir (TDF) – Emtricitabina (Truvada)

Indicado en combinación con prácticas sexuales más seguras para la profilaxis de
preexposición para reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida vía sexual en adultos y
adolescentes con alto riesgo.
FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
Fracaso virológico (FV): CVP >200 cop/mL transcurridas 24 semanas desde el inicio del
TAR, confirmada en una segunda muestra consecutiva. Las tasas de FV de los TAR de
inicio preferentes a las 48 semanas son inferiores al 5%.
Los factores que influyen en el FV son:
• Mala adherencia al tratamiento
• Efectos adversos (tolerabilidad)
• Interacciones farmacocinéticas
• Preexistencia de multirresistencias

Falta ADHERENCIA: principal causa de fracaso terapéutico

Paciente en supresión virológica (CV<50 copias/ml) en régimen TAR: posibilidad de
tratamiento prolongado inyección cada 1-2 meses: (Rilpivirina + Cabotegravir im)
- Simplificación de la TAR

SITUACIÓN ESPECIAL: EMBARAZO

Gestante con VIH: objetivo del TAR durante el embarazo es conseguir y mantener CVP
indetectable durante el mayor tiempo posible, especialmente en el tercer trimestre y en el
momento del parto.
RECOMENDACIONES (en función de resistencias y seguridad de los F):
- DE ELECCIÓN: Triple terapia con 2 ITIAN (TDF/FTC, TAF/FTC ó ABC/3TC) + INI
(RAL o DTG).
- Tratamiento intraparto con Zidovudina vía intravenosa

PROBLEMA: nuevos mdtos. contra el VIH— PATENTES (muy caros)

Ausencia de GENÉRICOS Baja disponibilidad en países en desarrollo

Hasta ahora: 4 personas curación VIH por trasplante células madre con mutación
CCR5 Delta 32 en cél. CD4 para tto leucemia mieloide aguda (LMA). 1 persona
“la paciente de Barcelona” controladora de élite (CVS indetectable sin TAR)