La buena comunicación es tan estimulante como el café negro, e igual

de difícil es dormir después de disfrutarla.

-Anne Morrow Lindbergh (autora y aviadora estadounidense, 1906-2001).
En: Gift from the Sea (1955)

Las señales químicas solubles , como hormonas, factores de crecimiento y neu-

rotransmisores , enviadas de una célula a otra, son un medio básico por el cual
las células se comunican entre sí. La célula que recibe la señal es la célula
blanco , y se une a la molécula de señalización mediante un receptor proteico
ubicado en su superficie, su citoplasma o su núcleo. La unión de la señal al
receptor inicia un proceso que desencadena una cascada de reacciones para
amplificar la señal y producir el efecto deseado en la célula. Los tipos de recep-
tores a los que se enlazan las moléculas de señalización se agrupan con base
en sus diferentes mecanismos de acción celular, si bien existe una gran sobre-
posición en estas clasificaciones.
Los procesos bioquímicos dentro de las células blanco se regulan en respuesta
a las moléculas de señalización . El primer capítulo sobre señalización celular se
concentra en la mediada por proteínas G. Los receptores acoplados a proteínas
G amplifican el mensaje enviado por la molécula de señalización al regular la
producción de moléculas de señalización intracelulares, lo que incluye a segun-
dos mensajeros. El segundo capítulo de esta unidad se refiere a la señalización
mediada por receptores catalíticos, que poseen una actividad enzimática en la
forma de cinasas de tirosina. El tercer capítulo de la unidad analiza la señaliza-
ción mediada por hormonas esteroideas, que se distingue con facilidad de las
otras dos formas por la ubicación de los receptores de hormonas esteroideas en
el interior de la célula, y no en la superficie de la membrana.
La señalización mediada por receptores acoplados a proteínas G y catalíticos ,
así como la propia de las hormonas esteroideas, en todos los casos implica en
cierto grado la fosforilación de residuos de aminoácidos dentro de las proteínas
celulares por las cinasas de las proteínas. Cuando se fosforilan residuos de
aminoácidos de serina o treonina, los programas celulares quedan activados
durante horas o más. Sin embargo, los efectos estimulantes de la fosforilación
de la tirosina son más fugaces, y les sigue una respuesta celular rápida. La esti-
mulación excesiva de vías de señalización críticas puede causar una activación
más intensa en la célula, con consecuencias malignas, así como la ausencia de
reposo celular si la estimulación inapropiada no puede detenerse.

175
 11 . Recep

Señalización mediada
por proteínas G

l. GENERALIDADES
Proteínas G se unen al GTP;
hidrolizan GTP en GDP
Las proteínas G son proteínas de señalización intracelular, y reciben su nombre
Proteínas Proteínas G de la por su capacidad para unirse al trifosfato de guanosina (GTP, guanosine tri-
G heterotrlmérlcas superfamllia Ras phosphate) . También poseen actividad de GTPasa, que les confiere capacidad
Tres subunidades, Los monómeros se asemejan para hidrolizar el GTP y obtener difosfato de guanosina (GDP). Se describen
a , ~ .y a la subunidad a de las dos clases de proteínas G: proteínas G heterotriméricas y proteínas G de la
proteínas G heterobiméricas superfamilia Ras (fig. 17-1).
Utilizan receptores Utilizan receptores
A menudo los miembros de la superfamilia Ras se denominan "proteínas G
acoplados a catalíticos
proteínas G pequeñas" o "GTPasas pequeñas", debido a que son monómeros que se ase- A. Recept
Regulan a segundos
mejan a una subunidad a de las proteínas G heterotriméricas. Las proteínas
Ras reciben sus señales de receptores catalíticos que fueron activados por su Los re
mensajeros
ligando (véase el capítulo 18). Los efectos generales de la señalización mediada siete do
por Ras a menudo implican la inducción de la proliferación o la diferenciación codifica
Figura 17-1 celulares, o el transporte de vesículas . que cer
Proteínas G heterotriméricas y de la hormo
superfamilia Ras .
Las proteínas G heterotriméricas están constituidas por tres subunidades : a, ~ varios t(
y y. La señalización inicia por la unión de un ligando o una hormona a los recep-
tores acoplados a las proteínas G ancladas a la lámina interna de la membrana.
"Primer mensaje" de hormona B. Clase d
o neurotransmisor
La activación de la proteína G permite entonces regular a una enzima espe-
/ cífica unida a la membrana. Los productos de las reacciones catalizadas por De ma
las enzimas activadas incluyen segundos mensajeros que amplifican la señal se ha ca
transmitida a la célula por la hormona o el neurotransmisor que se enlazó con logía de
su receptor y actuó como primer mensajero (fig. 17-2). Muchos segundos men- los mie
sajeros activan las proteincinasas de serinaltreonina , enzimas que fosforilan tores o
a sus sustratos en los residuos aminoácidos de serina y treonina. Los cambios de la A
de la condición de fosforilación de las proteínas blanco, muchas de las cuales (g/utam
son enzimas, pueden alterar su actividad. El resultado general es la respuesta catego
,¡. Reenvío de la biológica de la célula a la hormona o el neurotransmisor. La respuesta biológ ica G hete
de~t señal mediante es a menudo la regulación de una vía biológica o la expresión de un gen . úl ti m a
Activación
cinasa¡ de Ser!Thr t regulación de
la síntesis del
segundo c. Meca
Fosforilación
mensajero 11. RECEPTORES Y SEÑALIZACIÓN MEDIADA POR
El me
de sustratos -+- ~ Amplificación PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS
ejemp

/t~
un re
Los receptores de muchas hormonas y neurotransmisores están enlazados que s
con proteínas G. Los receptores acoplados a proteínas G son la variedad más figura
Respuesta biológica de la célula común de receptor en la superficie celular. Estos receptores tienen regiones forma
extracelulares para unión de hormonas, así como porciones intracelulares qLJe que
interactúan con la proteína G para comunicar el mensaje de la hormona al inte- neur
Figura 17-2 rior de la célula y evocar una respuesta. En r
Pe rspectiva general de la señalización
mediada por proteínas G.
dad
prot

176
 11. Receptores y señalización mediada por proteínas G heterotriméricas 177

El dominio extracelular contiene el

a El receptor libre no interactúa
con la proteína Gs.
sitio de unión para un ligando

a
Espacio extracelular
(una hormona o un neurotransmisor).
Hormona o neurotransmisor

Proteína Gs
inactiva
con GDP
Dominio intracelular
Citosol unido
que interactúa con
las proteínas G. Siete hélices
transmem-
B El receptor ocupado sufre un cambio
conformacional e interactúa con la
1mbre brana. proteína G,. La Ga libera GDP y se
e tri- une a GTP.
idad
ribe Figura 17-3
de a
Estructura de los receptores acoplados a
proteínas G.

A. Receptores acoplados a proteínas G

Los receptores acoplados a proteínas G son proteínas transmembrana con
siete dominios alojados en esta estructura (fig. 17-3). Los genes humanos
GTP GDP
codifican alrededor de 750 receptores acoplados a proteínas G, y se sabe
que cerca de 350 de ellos se unen a factores de crecimiento específicos, El Lasubunidad a delaproteínaG, se
disocia de lassubunidades ~ y y para
hormonas u otros ligandos conocidos. La mayor parte de ellos se expresa en activar laadenilato ciclasa, que
varios tejidos . Más de 90% se expresa en el cerebro . convierte entonces al ATPen AMPc + PP,.

B. Clase de los receptores acoplados a proteínas G

De manera tradicional toda la familia de receptores acoplados a proteínas G
se ha catalogado en tres clases principales, A, By C, con base en una homo-
logía de secuencia específica entre los miembros de cada grupo. La clase A,
los miembros similares a la rodopsina, es la más numerosa e incluye recep-
tores olfatorios. Un sistema de clasificación más reciente define seis clases,
de la A a la F, según su estructura y función, y se conoce como GRAFS
ciclasa
(glutamate, rhodopsin, adhesion, frizzled, and secretin). Sin considerar la activa
categoría en que se les asigna, todos los receptores acoplados a proteínas cAMP+ PP;
G heterotriméricas recurren al mismo proceso básico para estimular a estas
últimas y regular así la síntesis de segundos mensajeros.
a Cuando la hormona ya no está presente
el receptor recupera su estado en reposo.
El GTP en la subunidad a se hidroliza en
Mecanismo de señalización GDP, y la adenílato ciclasa se inactiva.

El mecanismo básico de la señalización vinculada con las proteínas G se

ejemplifica con las proteínas G de tipo G. (fig. 17-4). El proceso inicia con
un receptor acoplado a proteína G libre, que no interactúa con la proteína G
que se ubica en proximidad a su dominio intracelular, como se observa en la
figura. Con la unión del ligando, el receptor ocupado sufre un cambio de con-
formación y puede interactuar con la proteína G (un ligando es una molécula
ciclasa
que se une de manera específica a un receptor particular; las hormonas y los inactiva
neurotransmisores son ligandos de los receptores acoplados a proteínas G).
En respuesta a la unión del receptor al complejo de la proteína G, la subuni-
dad Ga. de la proteína G libera el GDP y se enlaza al GTP, lo que activa a la Figura 17-4
proteína G. La subunidad a. se disocia a continuación de las subunidades ~y Activación de las proteínas G.
178 17. Señalización mediada por proteínas G 111.

y. La subunidad a activa interactúa entonces con una enzima cuya función es

regulada por la proteína G. La adenilato ciclasa es la enzima activada por las
proteínas G de tipo Gs. La adenilato ciclasa activa transforma al trifosfato de
adenosina (ATP) en adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y fosfato inor-
Las proteínas G )
gánico (PJ El AMPc es el segundo mensajero en la señalización mediada
heterotriméricas están ¡ por proteínas Gs. El tipo de proteína G que se activa y el segundo mensajero
constituidas por
subunidades a, ~ y y, al que regula varían según el ligando, el tipo de receptor y el tipo de célula
que se mantienen blanco . Cuando el ligando deja de estar unido al receptor, este recupera su B.
unidas entre sí y al configuración en reposo. El GTP se hidroliza en GDP (gracias a la activi-
GDP al estar inactivas.
dad de GTPasa de la proteína G) ; la enzima, como la adenilato ciclasa, se
inactiva; y la subunidad a vuelve a asociarse con la ~ y la y para detener el
proceso de señalización .

Figura 17-5
Proteínas G heterotriméricas. 111. PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS Y LOS SEGUNDOS
MENSAJEROS QUE REGULAN

La familia de proteínas G heterotriméricas cuenta con distintos miembros que se

forman por medio de la asociación de distintas variantes de las subunidades a, ~ y
y (fig . 17-5). En los mamíferos se conocen por lo menos 17 subunidades a distin-

Subunidades
reguladoras
r Sub-
unidades
catalíticas
tas, que se agrupan en cuatro categorías principales. Las subunidades a de cual-
quier tipo se mantienen ligadas al GDP en tanto las tres subunidades estén unidas

1 en su forma inactiva. Ciertas subunidades Ga interactúan con ciertas enzimas.

Por ejemplo , la Gs interactúa con la adenilato ciclasa, como se describió antes.
Las cuatro categorías de subunidades Ga son S, 1, Q y 12/13, y se identifican

1
PKA dependiente de AMPc
mediante los subíndices: Gas, Ga;, Gaq y Ga 12 , Ga 13 • La identidad de la enzima
Adenilato
ATP ciclasa cA~ determina qué segundo mensajero se producirá (o inhibirá). La adenilato ciclasa
y la fosfolipasa C son dos enzimas reguladas por las proteínas G, responsables de
la regulación de mensajeros con papeles de señalización importantes.

a·
A_ Adenilato ciclasa
Dos proteínas Ga distintas regulan la actividad de la adenilato ciclasa ; el sis-
tema de la Gas estimula su actividad , en tanto la Ga; la inhibe. La epinefrina
(adrenalina) es una hormona que genera señales mediadas por AMPc como

~
segundo mensajero. En hígado, músculo y células adiposas, la respuesta
biológica que origina es la degradación de los carbohidratos (glucógeno)
y los lípidos almacenados para su uso como energía. El glucagón es una

et hormona que también estimula la degradación del glucógeno en el hígado

º
Unidad catalítica activa (véase también LIR. Bioquímica, pp. 155-158). En el corazón , el número de Re<
de la proteincinasa latidos por minuto (frecuencia cardiaca) se incrementa por este proceso a -
Sustrato ~ ~ Proteína
proteico / \¡ fosforilada de señalización.
ATP ADP
r:t~=a de
1. Gas: la Ga activa estimula a la adenilato ciclasa (véase fig. 17-4). Esta
enzima recurre al ATP como sustrato para producir el segundo mensajero
proteínas
AMPc. La enzima fosfodiesterasa convierte al AMPc en 5'-AMP, lo que
P; asegura que la concentración de AMPc en las células sea baja. El AMPc E

EFECTOS
INTRACELULARES
o
Proteína
desfosforilada
activa a la proteincinasa tipo A dependiente de AMPc, conocida como
proteincinasa A (PKA , protein kinase A; fig . 17-6). El proceso de activa-
ción implica la unión del AMPc a las subunidades reguladoras, o R, de la
PKA, lo que permite la liberación de las subunidades catalíticas, o C. Las
subunidades C libres de la PKA son activas. La PKA fosforila los residuos
de serina y treonina de sus sustratos proteicos, muchos de los cuales son
Figura 17-6 enzimas. La fosforilación regula la actividad de las proteínas y enzimas,
Activación de la proteincinasa A (PKA) por el y puede desencadenar efectos intracelulares. Las fosfatasas de las pro-
AMPc. teínas pueden desfosforilar a las proteínas fosforiladas para regular su

Figu1
111. Proteínas G heterotriméricas y los segundos mensajeros que regulan 179

actividad. Al pasar el tiempo la Gas hidroliza al GTP para obtener GDP

y poner fin a la activación de la adenilato ciclasa y la síntesis de AMPc.

2. Ga,: cuando la Ga; se activa, interactúa con la adenilato ciclasa para

inhibir su capacidad para producir AMPc. En consecuencia, la PKA no se
activa y sus sustratos no se fosforilan.

B. Fosfolipasa C
Se conoce como fosfolipasa Ca una familia de enzimas que escinden los fos-
folípidos de la membrana. La familia se divide con base en su estructura en
x.
seis isoformas: ~ . 8, E, T1 y r,. La activación de cada tipo de fosfolipasa C da
origen a la hidrólisis del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol-4,5-bifos-
fato , con la obtención de inositol-1,4,5-trifosfato y diacilglicerol , que actúan
como segundos mensajeros y se describen con más detalle más adelante.

1. Gaq: distintos neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento ini-

cian la activación de la fosfolipasa C mediante señalización por la vía Gaq
(fig . 17-7). Una vez que una hormona se une a su receptor acoplado a Gq,
el dominio intracelular del receptor ocupado interactúa con esa proteína.
La subunidad a de Gq y Gqa libera GDP y se enlaza al GTP para disociarse
a continuación de las subunidades ~ y y. La Gqa ahora libre activa a la fos-
folipasa C para escindir al lípido de membrana fosfatidilinositol-4,5-bifos-
fato (PIP 2 ). Los productos de esta escisión son inositol-1,4,5-trifosfato
(IP3), que se libera al citosol , y diacilglicerol (DAG), que permanece
en la membrana plasmática. El IP3 se une a un receptor específico en el
retículo endoplásmico, lo que induce la liberación del calcio secuestrado.
El calcio y el DAG juntos activan a la proteincinasa dependiente del calcio

D La hormona se
une a su receptor
11 La subunidad a de la G se
disocia de las subunidades
ll!!m
U
La fosfolipasa C activa
hidroliza al fosfatidilinositol-4, 11 El calcio y el
diacilglicerol
específico. ~ y y, y activa a la 5-bifosfato (PIP 2 ) en inositol activan a la
fosfolipasa C. trifosfato (IP) y diacilglicerol. proteincinasa C.

Membrana celular

Diacilglicerol ~

Ca 2+

~
GDP

El El receptor
ocupado
El La subunidad a de G
libera GDP y se une a GTP.
Proteínas fosforiladas

interactúa
con la
proteína Gq. B El IP3 se une a un receptor específico --~
en el retículo endoplásmico, e induce
la liberación del Ca 2+ secuestrado.

Retículo
endoplásmico
El laLafosforilación de proteínas
cataliza
proteincinasa C

que median las respuestas

celulares.

Figura 17-7
Generación de segundos mensajeros en respuesta a la activación de la fosfolipasa C mediada por Ga.0 •
180 17. Señalización mediada por proteínas G IV. Prot1

denominada proteincinasa C (PKC, protein kinase C) . IP3, DAG y calcio el GTP, le

son segundos mensajeros en este sistema. acción fin
las proteí1
La PKC cataliza la fosforilación de las proteínas celulares que median las
celular y 1
respuestas de la célula. Los efectos del calcio intracelular están mediados
la transe ~
por la proteína de unión al calcio calmodulina (fig. 17-8). Una vez que el
proliferac1
Ca2+ se libera del retículo calcio se libera del retículo endoplásmico en respuesta a las hormonas
endoplásmico en respuesta a las las propie
de señalización o los neurotransmisores, el incremento transitorio de la
hormonas o los neurotransmisores
que se unen a los receptores de
concentración intracelular de calcio favorece la formación del complejo
superficie celular. calmodulina-calcio. El complejo calmodulina-calcio es un componente A. Meca
esencial de muchas enzimas dependientes del calcio. La unión del com- Las p
plejo a las enzimas inactivas permite su conversión en enzimas activas. hormc
ticos
2_ Ga12113 : los miembros de la familia Ga 12113 se expresan en casi todos los
supe
tipos celulares y pueden activar a la fosfolipasa Ce. Se han informado
(fig . 1
similitudes entre Gqa y G12113ª. Además, G 12113ª puede activar a la fosfo-
lipasa D y a los miembros de la familia Ras de GTPasas pequeñas. La
señalización mediada por G 12113 es importante para el crecimiento celular
y la apoptosis. Se han observado alteraciones de esta vía en las células
de la leucemia, y la regulación anómala puede estar implicada en la trans-
formación maligna de las células y su metástasis.
ll
El incremento transitorio de la
concentración intracelular de
Ca 2+ favorece la formación del
complejo calmodulina-Ca2+.
Aplicación clínica 17-1: toxinas y proteínas Gcx que
regulan a la adenilato ciclasa

Las toxinas tanto del cólera como pertussis alteran a las subunidades Ga
y originan concentraciones de AMPc superiores a las normales en las célu-
las infectadas. La toxina del cólera es sintetizada por la bacteria Vibrio
cholerae, que produce su toxina cuando infecta a las células del epitelio
intestinal. Esta toxina modifica a la unidad Ga.b, de modo que no puede
hidrolizar al GTP, lo que determina una activación indefinida de la adenilato
ciclasa. Se producen diarrea y deshidratación por la secreción extrema de E
agua hacia el intestino en respuesta al AMPc excesivo. El cólera puede
ser letal sin un tratamiento de hidratación apropiado. Bordetella pertus-
sis es una bacteria que infecta las vías respiratorias e induce tos ferina
El complejo calmodulina-Ca2+ es un o coqueluche . La vacunación impide ahora que muchos niños pequeños
componente esencial de muchas enzimas mueran por los efectos de la tos ferina. No obstante, aún es una amenaza
dependientes de Ca2+. importante para la salud . La Organización Mundial de la Salud reporta que
se presentaron 39 millones de casos y 297000 muertes atribuidas a la tos
ferina en el año 2000. De todos los casos informados, 90% se presentó en
Figura 17-8 países en desarrollo, pero el número ha ido en aumento en Estados Unidos
La calmodulina media muchos efectos del cada año. Esta enfermedad devastadora es causada por la toxina pertussis,
calcio intracelular. sintetizada por las bacterias infectantes; bloquea a la Ga;, de modo que no
puede inhibir a la adenilato ciclasa. La adenilato ciclasa permanece activa
en forma indefinida y se produce un exceso de AMPc. La tos puede inducir
vómito y deshidratación . Para su manejo se recurre a antibióticos y terapia
de hidratación.

IV. Proteínas G de la superfamilia Ras

Las proteínas G de la superfamilia Ras son homólogas a las subunidades a de Figura 1 ~

las proteínas G heterotriméricas. Estas no regulan enzimas unidas a la membrana Señalizaci
o inducen la síntesis de segundos mensajeros. En vez de esto son activadas por
 G IV. Proteínas G de la superfamilia Ras 181

io el GTP, lo que les permite iniciar una cascada citoplásmica de fosforilación cuya
acción final es activar la transcripción genética. En esta modalidad de señalización
las proteínas Ras se consideran un interruptor entre los receptores de la superficie
3.S
celular y una cascada de cinasas de serina/treonina que regulan a los factores de
)S
la transcripción nuclear. Este tipo de señalización es importante para regular la
el
proliferación celular. La función aberrante de las proteínas Ras puede contribuir a
3.S
las propiedades de crecimiento maligno de las células cancerosas.
a
A. Mecanismo de señalización
Las proteínas Ras están implicadas en la señalización mediada por ciertas
hormonas y factores de crecimiento que son ligandos de receptores catalí-
ticos (véase también el capítulo 18). Se ha descrito una vía lineal desde la
os
superficie celular hasta el núcleo, en que las Ras actúan como intermediarias
o
(fig. 17-9). La unión del ligando a los receptores catalíticos puede inducir la
o-
ª
ar
as
s-
a La unión de ligandos a los receptores
catalíticos puede causar fosfori lación
de los residuos de tirosina del receptor. Proteínas adaptadoras
específicas que contienen SH2
(p. ej., Grb2) se anclan en los
residuos de fosfotirosina. El
factor de intercambio específico
de guanina (GEF) de Ras, SOS,
se une al complejo.

EJ La Ras se une a proteínas que contienen SH2

que se anclan a las fosfotirosinas. El GTP
desplaza al GDP unido a la Ras, y la activa.

11 La Ras-GTP promueve la unión y

fosforilación de la RAF, una proteincinasa
de serina (también conocida como
mitogen-activated-kinase kinase
kinase o MAPKKK) .

a EJ Una cascada de fosforilación incluye

entonces a MAPKK (es decir, MEK) , que Citoplasma
al activarse fosforila a MAPK (es decir, ll' ~ l1llllllfMll1i ~fl1t¡¡¡mmiM~1l~o11nl t 1ll
a ..'JlJ\111@0\l@wl!!JlllllllJ!l[\'1
ERK) . La ERK activada se transloca al
núcleo y fosforila factores de transcripción Núcleo~
que regulan la expresión genética. ~
Factor de 4-,,
transcripción \{_]Activación de genes

de Figura 17-9
ana Señalización de Ras mediada por la activación de una cascada citoplásmica de serina/treonina.
por
182 17. Señalización mediada por proteínas G Preg

fosforilación de sus residuos de tirosina. Las fosfotirosinas del receptor cons-

tituyen un sitio de "anclaje" o unión para proteínas adaptadoras intracelulares R~
como SHC y Grb2, que contiene regiones conocidas como dominios SH2.
El factor de intercambio de guanina (GEF, guanine exchange factor) espe-
cífico de la Ras , denominado SOS , se une al complejo seguido por la Ras .
El complejo SHC-SOS-Ras intercambia GTP por GDP en la Ras, de modo
que la activa. La Ras unida al GTP promueve el enlace a la Raf, una protein-
cinasa de la serina (también conocida como MAPKKK o mitogen-activated
protein kinase kinase kinase) y su fosforilación . Una cascada de fosforilación
incluye entonces a cinasas de cinasas de proteínas activadas por mitógenos
(como la MEK) , que fosforilan y activan a la cinasa de proteínas activada
por mitógenos (MAPK, también conocida como extracellular signal-regulated
kinase, o ERK) , lo que le permite translocarse al núcleo, donde fosforila a un
factor de transcripción (como el ELK). La cascada termina con la transcrip-
ción genética de los genes inmediatos tempranos implicados en la división
celular. La hidrólisis de GTP a GDP producida por la Ras detiene el proceso
de señalización .
Esta vía lineal se reconoce ahora como sólo una parte de un circuito de seña-
lización muy complejo en que participan las proteínas Ras. La señalización
mediada por Ras implica una disposición compleja de vías en que existen comu-
nicación cruzada, asas de retroalimentación, puntos de ramificación y complejos
de señalización con multicomponentes.
Pre~
B. Mutaciones de los genes Ras y proliferación celular -
Elija
Las mutaciones de los genes Ras derivan en proteínas Ras que no pue-
den hidrolizar al GTP en GDP para inactivar el proceso de señalización . La 17.1
proteína Ras permanece entonces en estado activo sin estimulación del
receptor y continúa el envío de señales para inducir la progresión por el ciclo
celular. El resultado es una proliferación celular excesiva capaz de inducir p
una enfermedad maligna.
8

o
E

17.2

Resumen del capítulo

Las proteínas G son proteínas de señalización intracelular, nombradas así por su habilidad para unirse al GTP e
hidrolizarlo.
Se describen dos categorías de proteínas G: proteínas G heterotriméricas, que regulan la producción de segundos 8
mensajeros, y la superfamilia Ras de proteínas G pequeñas.
a
Las proteínas G heterotriméricas están compuestas por subunidades a, ~ y y, y son activadas por la unión de ligan-
dos a los receptores acoplados a ellas.
E
Los receptores acoplados a proteínas G activos interactúan con enzimas unidas a la membrana y regulan su
función .
• Los productos de las reacciones catalizadas por las enzimas acopladas a proteínas G son segundos mensajeros
que amplifican la señal enviada a la célula por el ligando. Los segundos mensajeros a menudo regulan la actividad
de ciertas proteincinasas de serina/treonina.
• La adenilato ciclasa y la fosfolipasa C son enzimas reguladas por las proteínas G.
La adenilato ciclasa es regulada por las proteínas G5 , que estimulan su actividad, y por las proteínas G;, que inhi-
ben su actividad .
o El AMPc es el segundo mensajero cuya síntesis está regulada por la ciclasa de adenilato.
o El AMPc activa a la PKA.
 sG Preguntas de estudio 183

ns-
tares Resumen del capítulo (continuación)
-i2 .
3spe- • La fosfolipasa C es activada por las proteínas Gq y G 12113 , que estimulan su actividad y le permiten escindir al lípido
Ras. de membrana PIP 2 .
modo o El IP 3 y el DAG son productos de esta escisión y son segundos mensajeros.
otein- o El IP3 induce la liberación de calcio partir del retículo endoplásmico .
ivated
o El calcio y el DAG activan a la PKC.
ación
ge nos o El calcio se une a la calmodulina, que regula la actividad de otras proteínas.
r ivada La proteína Ras de unión al GTP es una intermediaria en la señalización mediada por ciertos receptores catalíticos .
1ulated La Ras activada puede estimular la cascada de la cinasa MAP de fosforilaciones de serina/treonina, que puede
la a un derivar en la estimulación de la transcripción genética.
nscrip- La señalización de la Ras está implicada en la estimulación de la proliferación celular. Las mutaciones del Ras
jivisión pueden causar una división celular no regulada y enfermedad maligna.
oc eso

seña-
mzación
comu-
~pl ejos

Preguntas de estudio

Elija la RESPUESTA correcta.

no pue-
:[Link]ón. La 17.1 La adenilato ciclasa es activada por una proteína G.
Respuesta correcta = B. El AMPc es el segundo mensajero
:[Link]ón del ¿Cuál de los segundos mensajeros que se menciona a
que se genera por la actividad de la adenilato ciclasa, que uti-
or el ciclo continuación se generará? liza ATP como sustrato para producir AMPc. Calcio, DAG e IP3
e inducir A. ATP se generan en respuesta a la activación de la fosfolipasa C. El
B. AMPc PIP 2 es escindido por la fosfolipasa C para obtener DAG e IP3 .
c. Calcio
D. DAG
E. IP 3

17.2 La enfermedad maniaco-depresiva puede derivar de la Respuesta correcta= C. La fosfolipasa Ces la enzima regulada
producción excesiva de IP 3 y DAG , y los procesos de por Gq que cataliza la producción de IP3 y DAG. La inhibición
señalización acompañantes en ciertas células del sistema que causa el litio sobre la fosfolipasa C impide la formación de
nervioso central. El litio a menudo es útil para tratar este IP3 y DAG. La adenilato ciclasa cataliza la síntesis del segundo
Pe trastorno. Lo más probable es que el litio actúe para inhibir mensajero AMPc cuando es estimulada por la Gsa activa. La
PKA es regulada por el AMPc. La actividad de la cinasa de
A. La actividad de la adenilato ciclasa.
tirosina no participa en la producción de DAG e IP3 .
undos B. La función de la proteína Ga•.
C. La actividad de la fosfolipasa C.
de ligan- D. La actividad de la PKA.
E. La actividad de la cinasa de tirosina.

saje ros
ctividad

ue inhi-
184 17. Señalización mediada por proteínas G

17.3 Se presenta a un niño de 6 meses de edad con febrícula,

Respuesta correcta = E. La sobreproducción de AMPc por la
rinitis y estornudos, así como tos forzada que termina con
falta de inhibición de la adenilato ciclasa se observa cuando la
una inspiración intensa (tos ferina) . Se cultiva Bordetella
Gi es inhibida por la toxina pertussis. Por lo regular la Gi inhibe
pertussis a partir de la nasofaringe. La toxina de este a la ciclasa de adenilato. El calcio se libera en respuesta a la
microorganismo impide el funcionamiento normal de la activación de la fosfolipasa C. La PKC también se activa como
proteína Ga; en las células de las vías respiratorias. ¿Cuál consecuencia de la activación de la fosfolipasa C.
de las alteraciones siguientes de la señalización celular
inducirá la respuesta de las vías respiratorias a esta
infección?
A. La incapacidad del calcio para unirse a la calmodulina.
B. La liberación anómala de calcio estimulada por IP3 a
partir del retícu lo endoplásmico.
C. El incremento de la actividad de la fosfolipasa C y la
escisión del PIP 2 .
D. El incremento de la estimulación de la actividad de la
PKC .
E. La sobreproducción de AMPc mediada por la ciclasa
de adenilato desinhibida.

17.4 Proteincinasa A
A. Su activación por la Ras estimula la transcripción
genética. Respuesta correcta = D. El AMPc activa a la proteincinasa tJpc
B. Induce la liberación de calcio a partir del retículo A dependiente de AMPc, conocida como proteincinasa A. El pro-
endoplásmico . ceso de activación implica la unión del AMPc a las subunidades
reguladoras, o R, de la PKA, lo que permite la liberación de las
C. Se activa por la estimulación de la fosfolipasa C
subunidades catalíticas, o C. Las subunidades C libres de la PKr
mediada por Gq. son activas. La PKA fosforila los residuos de serina y treon r.a
D. Fosforila los residuos de serina/treonina en sus de sus sustratos proteicos, muchos de los cuales son enzimas
sustratos proteicos.
E. Estimula la escisión del PIP 2 .

17.5 En las células de un especimen de biopsia mamaria

se identifica una forma Ras mutada con hiperactividad Respuesta correcta = E. La Ras con activación constitu 2
constitutiva. Por ende, la Ras en estas células : generará una estimulación excesiva de la cascada de la cinasa
A. Actúa como cinasa de serina/treonina para poner fin a MAP y un crecimiento celular anómalo. La Ras no es una p :
teincinasa y no se une a la adenilato ciclasa. La Ras no pa~­
la proliferación celular.
cipa en el sistema de señalización del PIP 2 . La Ras es un fa
B. Se une a la adenilato ciclasa para hiperestimular la citoplásmico y no ingresa al núcleo.
síntesis de AMPc.
C. Cataliza la degradación del PIP 2 .
D. Se identifica en el núcleo unida a factores de
transcripción.
E. Hiperestimula la cascada de la cinasa MAP e induce
un crecimiento anómalo .
Señalización
de receptores
catalíticos
l. GENERALIDADES

Los factores de crecimiento, citocinas (factores de crecimiento del sistema inmu-

nitario) y algunas hormonas son moléculas de señalización que recurren a recep-
tores catalíticos o enzimáticos para estimular a sus células blanco (véase también
LIR. Inmunología, cap. 6). Casi todos los receptores catalíticos son proteínas
transmembrana de cadena única que se asocian con otras proteínas transmem-
brana monocatenarias tras la unión del ligando y generan señales por medio de la
fosforilación de los residuos de tirosina (Tyr). La actividad de cinasa de tirosina
(tirosincinasa) responsable de la formación de fosfotirosinas puede derivar del
receptor mismo o de una tirosincinasa que se asocia con el receptor. Como con-
secuencia de la unión del ligando al receptor, los residuos de Tyr de las porciones
intracelulares de la proteína receptora sufren fosforilación , y luego, por un meca-
nismo regulado, las fosfatasas de tirosina de las proteínas desfosforilan con rapi-
dez a las fosfotirosinas. La aparición breve de fosfotirosinas es una señal potente
para la célula. Los residuos de Tyr fosforilados en el receptor inducen la unión de
otras proteínas que fungen como adaptadoras para el reenvío de la señal a un
sitio más profundo en la célula. La señal original del ligando puede distribuirse
junto con varias vías intracelulares, al tiempo que se le envía a sitios más distan-
tes con el objetivo de evocar una respuesta biológica al ligando.

11. RECEPTORES CON ACTIVIDAD INTRÍNSECA

DE CINASA DE TIROSINA

Muchos factores de crecimiento generan señales por mediación de recep-

ores con actividad intrínseca de tirosincinasa. Algunos ejemplos son el factor
de crecimiento transformador, el factor de crecimiento epidérmico y el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) . La insulina, una hormona, también
envía señales por medio de receptores con capacidad catalítica intrínseca. Los Membrana
receptores con actividad intrínseca de tirosincinasa contienen dominios cata- plasmática
íticos o enzimáticos latentes que se activan con la unión del ligando. Si bien
existen muchos receptores catalíticos distintos, todos comparten características
estructurales comunes.

A. Estructura del receptor

111! · -
La mayor parte de los receptores catalíticos se conforma por la asociación
de dos o más cadenas proteicas transmembrana únicas. Cada cadena trans-
membrana única tiene tres dominios : una porción de unión al ligando que COOH COOH
incluye al segmento aminoterminal (NH) de la proteína, un dominio en hélice
a que atraviesa la bicapa lipídica y una región efectora que se extiende hasta
el interior del citoplasma y contiene el dominio catalítico con actividad de Figura 18-1
tirosincinasa (fig. 18-1 ). Estructura de los receptores catal íticos.

185
186 18. Señalización de receptores catalíticos =

SH2 SH2

SH2 SH2

11:11 Los dominios de cinasa de tirosina

1111 de cada cadena se activan entre sí. El Residuos de tirosina en las cadenas
opuestas sirven como sustratos para cada
a Proteínas adaptadoras con
dominios SH2 se fijan a
uno de los dominios de cinasa de tirosina. las fosfotirosinas de las colas
a Factores de crecimiento u hormonas se
unen a las porciones extracelulares de
las cadenas del receptor.
Como consecuencia, cada una de las
colas citoplásmicas del receptor contiene
residuos de tirosina fosforilados.
citoplásmicas de las cadenas
del receptor.

Figura 18-2
Pasos iniciales de la señalización mediada por receptores catalíticos con actividad intrínseca de cinasa de tirosina. D.

B. Mecanismo de señalización
En respuesta a la unión del ligando las cadenas proteicas transmembrana
independientes se ubican en mayor cercanía entre sí, y a menudo forman
dímeros (fig. 18-2). Los dominios de tirosincinasa de cada cadena receptora
se activan entre sí, y la correspondiente a la cola de un receptor fosforila los
residuos Tyr de las porciones intracelulares de la cadena receptora contra-
ria. Los residuos de Tyr en el receptor mismo fungen como sustratos para la
tirosincinasa del receptor. Este proceso se conoce como autofosforilación,
toda vez que los residuos de Tyr de la proteína receptora se fosforilan por
efecto de la actividad enzimática del receptor mismo. Como consecuencia, en
cada una de las colas citoplásmicas del receptor aparecen residuos de fosfo-
tirosina. La fosforilación de la Tyr desencadena la integración de un complejo
de señalización intracelular elaborado en sus colas receptoras (dominios
citoplásmicos) . Proteínas intracelulares, conocidas como proteínas adapta-
doras, que contienen dominios (regiones) con gran conservación evolutiva
Las proteínas adaptadoras con denominados SH2 y SH3 (por su homología al Src, Src homology) atracan
dominios SH2 se unen a las
fosfotirosinas de las colas del receptor. en las fosfotirosinas de las colas citoplásmicas de las cadenas receptoras
(fig. 18-3). Los distintos receptores reclutan diferentes grupos de proteínas
Membrana adaptadoras con dominios SH2.
plasmática
\
C. Moléculas adaptadoras importantes
Las moléculas adaptadoras pueden participar en la señalización que inician
distintos factores de crecimiento u hormonas. Se sabe que ciertas moléculas
Porción
citoplásmica adaptadoras son de gran importancia en procesos de señalización múltiples.
del receptor
catalítico 1. Ras: la Ras es una proteína pequeña de unión al trifosfato de guanosina 1
(GTP) que funge como interruptor molecular para la señalización clave
\ Dominio
en el control del crecimiento y la diferenciación (véase también el cap.
17, fig. 17-9). La Ras no cuenta con un dominio SH2 propio, pero se
SH3
une a proteínas adaptadoras que contienen SH2 y se enlazan con los
residuos de Tyr fosforilados en las colas de los receptores . La Ras activa
Figura 18-3 una cascada de fosforilación de serina/treonina denominada cascada de
Unión de las proteínas adaptadoras. la cinasa MAP. La fosforilación de los residuos de serina y treonina dura
11. Receptores con actividad intrínseca de cinasa de tirosina 187

más que la fosforilación de la Tyr. La enzima final en esta cascada, la

cinasa de proteínas activada por mitógenos (mitogen-activated protein
kinase, MAPK), sufre fosforilación , se transloca al núcleo y fosforila facto-
res de la transcripción. Los factores de transcripción fosforilados inducen
la transcripción de genes que permiten a la célula proliferar o diferen-
ciarse , lo que depende de la naturaleza de la molécula de señalización
en la superficie celular.

2. STAT: los STAT (signa/ transducers and activators of transcription) reci-

ben su nombre por su función como transductores de señales y acti-
vadores de la transcripción . Son proteínas citoplásmicas latentes que
contienen SH2, capaces de unirse a los residuos de Tyr fosforilados en
los dominios citoplásmicos de los receptores con su propia actividad cata-
lítica, y también participan en la señalización mediada por tirosincinasas
independientes de receptores. Una vez que la unión del ligando induce
la dimerización del receptor y la fosforilación de las Tyr de sus colas,
los STAT atracan en las fosfotirosinas de la cola del receptor (fig. 18-4).
Cuando el STAT está unido a una Tyr fosforilada, la tirosincinasa toma
al STAT como sustrato y fosforila sus residuos de Tyr de esta proteína.
Los STAT con Tyr fosforiladas forman dímeros y se translocan hacia el
núcleo para unirse al ADN e inducir la transcripción de ciertos genes de
respuesta.

D. Vía de la cinasa Pl3

Otra vía de señalización importante a la que estimulan los receptores catalí-
ticos es la de la cinasa 3' del fosfatidilinositol , o cinasa Pl3, que es relevante
para la promoción de la supervivencia y el crecimiento de la célula. Tras
la unión del ligando a un receptor catalítico , la dimerización del receptor y la
fosforilación de los residuos Tyr en su cola citoplásmica , la cinasa Pl3 se une
a los residuos de Tyr fosforilados (fig . 18-5). La cinasa Pl3 activada fosforila
(en su posición 3') a los fosfolípidos de inositol de la membrana, como al fos-
fatidilinositol-4,5-bifosfato (PIPJ El PIP 2 es convertido en PIP 3 en respuesta

Membrana
~
plasmática
\ ¿ SH2

~~®
Hacia
el núcleo

rsH;"
( STAT

a Un STAT con dominio SH2 se

ancla a una loslotirosina en la
cola de un receptor .
.:.1
U
El dominio de cinasa de tirosina
del receptor toma al SI A1 corno
un sustrato y losforila los
El Los STAT con residuos de tirosina
loslorilados forman dímeros y se
translocan hacia el núcleo para inducir
residuos de tirosina de esa la transcripción de ciertos genes.
proteína.

Figura 18-4
Los STAT en la traducción de señales.
188 18. Señalización de receptores catalíticos IV.

La cinasa Pl3 activada fosforila a los

fosfolípidos de inositol de la membrana,
como el PIP 2 , y lo convierte en PIP 3 . Membrana
plasmática
\

--·~ti~~
IJ
La Akt es reclutada por PIP 3 ,
Pl3 activada mediante fosforilación

11
La Akt fosforila a BAO y
a
La cinasa P/3 se une a los residuos de El PTEN desfosforila a los
promueve la supervivencia celular.

tirosina fosforilados en la cola citoplásmica fosfolípidos de inositol para

del receptor catalítico activado. inactivar el mecanismo de
señalización .

Figura 18-5
Vía de la cinasa Pl3. A.

a la acción de la cinasa Pl3. Los lípidos de inositol fosforilados constituyen

sitios de anclaje para las proteínas de señalización intracelular. La Akt, tam-
bién conocida cinasa B de las proteínas, es reclutada por el PIP 3 y activada
mediante fosforilación . La proteína BAO (BCL2-associated agonist of ce//
death) es fosforilada entonces por la Akt, lo que la inactiva y le impide desen-
cadenar la muerte celular programada (apoptosis) . Por lo tanto se promueve
la supervivencia celular. El PIP 3 permanece en la membrana hasta que lo
desfosforilan las fosfatasas de fosfolípidos de inositol, entre ellos el PTEN
(phosphatase and tensin homolog) cuyas acciones detienen el mecanismo
de señalización (si el PTEN sufre una mutación la señalización mediada por
la cinasa Pl3 puede continuar durante periodos prolongados y promover el
desarrollo del cáncer) .

111. SEÑALIZACIÓN MEDIADA POR CINASAS 3.

DE TIROSINA INDEPENDIENTES DE RECEPTORES

Los receptores para citocinas (interleucinas e interferones) y para algunas hor-

monas (como la prolactina y hormona del crecimiento) no poseen actividad propia
de tirosincinasa, sino que activan a cinasas de Tyr independientes de recepto-
res para realizar su proceso de señalización (véase también LIR. Inmunología.
pp. 72-75). Los dominios citoplásmicos de estos receptores forman enlaces no
covalentes con las proteínas tirosincinasas del citoplasma y fosforilan los res -
duos de Tyr en la cola del receptor. Se ha identificado una variedad de tirosi nc1-
nasas independientes de receptores, pero las pertenecientes a las familias de
cinasas Src y Janus son las mejor descritas.
 IV. Señalización de la insulina 189

SH3

Las cinasas Src tienen tres

dominios, SH2 y SH3, que
median las interacciones de una
SH2 proteína con otra, y también el
dominio catalítico SH1 .

SH1

Figura 18-6
Familia Src de cinasas de tirosina.

A. Familia de tirosincinasas Src

La Src fue la primera tirosincinasa independiente descubierta. Existen por
lo menos ocho miembros en esta familia de proteínas tirosincinasas inde-
pendientes de receptores, entre ellos Blk, Fgr, Fyn , Hck, Lck, Lyn , Src y Yes.
Todos poseen dominios SH2 y SH3 que median sus interacciones con proteí-
nas, a la vez que un dominio catalítico SH1 (fig. 18-6). Distintos miembros de
la familia se identifican en diferentes tipos de células . Por ejemplo, Fyn, Lck
y Lyn participan en la traducción de señales en los linfocitos. Varios miem-
bros de la familia Src pueden fosforilar los residuos de Tyr de muchas de
las mismas proteínas blanco. Los miembros de la familia Src son regulados
mediante la fosforilación de sus residuos de Tyr y con interacciones entre
proteínas. Las proteínas Src suelen encontrarse inactivas y solo se activan
en momentos cruciales . Si una Src permanece activa la consecuencia puede
ser el crecimiento descontrolado y la enfermedad maligna. En muchos cán-
ceres se identifican mutaciones de la Src.

B. Cinasas Janus
Las cinasas Janus, conocidas como JAK (Janus kínases) , son cinasas de
tirosina citosólicas latentes activadas por ciertos receptores de citocinas y
hormonas. Las JAK fosforilan Jos residuos de Tyr en la porción intracelular de
a las cadenas del receptor. Los STAT se unen a estas fosfotirosinas y son fos-
forilados por la JAK en sus propios residuos de Tyr (fig. 18-7). Este proceso
de señalización a menudo se denomina vía JAK-STAT. Los STAT con Tyr fos-
forilados forman dímeros y se translocan al núcleo, como se describió antes.

IV. SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA

La insulina genera señales mediante receptores catalíticos con actividad intrín-

seca de tirosincinasa. El receptor de la insulina está preformado en la mem-
brana, con todas sus cadenas unidas antes de la unión de la hormona. Una vez
190 18. Señalización de receptores catalíticos

Ligando

=
Bicapa
a La vía JAK-STAT comienza
con la dimerización del
lipídica receptor inducida por un ligando.

oo~ <mo fl Las JAK fosforilan los residuos de

tirosina de la porción intracelular
JAK del receptor unido a ligando.

El Los STAT con dominios SH2 atracan

en las fosfotirosinas de la cola
del receptor. Las JAK fosforilan los
residuos de tirosina de los STAT.

IJ Los STAT con tirosinas fosforiladas se dimerizan,

se translocan al núcleo y se unen a elementos de
respuesta específicos del ADN con el objetivo
de inducir la transcripción de ciertos genes.
Citoplasma
Bicapa
lipídica
Núcleo

Figura 18-7
Señalización de la cinasa de Janus.

que la insulina se une al dominio extracelular de unión al ligando de su receptor.

su actividad de tirosincinasa se ve estimulada e induce la fosforilación de resi-
duos de Tyr en varios sustratos del receptor de la insulina (IRS, insu/in receptor
substrates; fig. 18-8). Se conocen por lo menos cuatro proteínas IRS. IRS-1 e
IRS-2 tienen expresión amplia; IRS-3 se identifica en el tejido adiposo, las célu-
las beta del páncreas y, quizá, el hígado; IRS-4, por su parte, se identifica en
timo, cerebro y riñón. Según el tipo de tejido y las proteínas IRS que expresa, la
insulina induce respuestas biológicas diversas con su señalización.
Investigación reciente demostró que las proteínas IRS con Tyr fosforiladas acti-
van distintas proteínas de señalización intracelulares, incluidos Ras, los STAT y
la cinasa PIP3. Esta diversificación de la señal ocurre al tiempo que el men-
 IV. Señalización de la insulina 191

Insulina
a La unión de la insulina
activa la función de cinasa Receptor
de tirosina de la subunidad de la insulina
Receptor \. l p del dominio intracelular
de insulina ~ del receptor.
(inactivo)

Tirosina
Tirosina
fJ deLoslaresiduos de tirosina
subunidad p se
autofosfori lan.

saje que la insulina envía a las células se transmite por varias vías , con el
El Lareceptor
cinasa de tirosina del
fosforila a otras
objetivo de evocar la respuesta biológica celular. La activación de la señali- proteínas, por ejemplo
los sustratos del receptor
zación mediada por Ras y STAT determina la regulación de la transcripción
de la insulina {IRS) .
de genes específicos. Se piensa que la activación de la cinasa Pl3 y sus
ci nasas distales promueve el transporte de glucosa (véase también el cap.
15, fig . 15-6), la síntesis de proteínas, la síntesis de glucógeno, la prolifera-
ción celular y la supervivencia celular en distintas células y tejidos .
Activación de varias vías
de señalización

Aplicación clínica 18-1: cinasas de tirosina 11 activación

El IRS fosforilado promueve la
de otras cinasas y
como blanco fosfatasas de proteínas, lo que
permite las acciones biológicas
de la insulina.
El genoma humano contiene 518 genes de tirosincinasas de proteínas,
que incluyen las tirosincinasas de los receptores transmembrana (RTK,
receptor tyrosine kinases) , al igual que las tirosincinasas citoplásmicas Efectos biológicos
también denominadas tirosincinasas independientes de receptores. de la insulina:
Existen alrededor de 59 RTK, entre ellas el bien conocido receptor de la
insulina, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) , el FCDP, Captación de glucosa
el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (RFCEV) y Síntesis de glucógeno
otros. Debido a que la fosforilación de los aminoácidos de Tyr en RTK
específicas es importante para mantener la homeostasia celular y modu- Síntesis de proteínas
lar la expresión genética de varias vías, las RTK se han convertido en Síntesis de lípidos
blanco para el desarrollo de fármacos. La descripción de estas RTK y
sus ligandos en la tumorogénesis ha permitido el diseño y la validación
Captación de glucosa
de fármacos con blancos moleculares, sobre todo para el tratamiento de
distintos cánceres. Otros trastornos, como diabetes, cardiopatía, asma y Síntesis de glucógeno
gastritis, en que se sabe que los sistemas de señalización muestran dis-
Síntesis de proteínas
función , cuentan ahora con la evidencia de investigación más sólida en
torno al potencial traduccional y una alta probabilidad de éxito en la clínica.
Modificación de la
En este momento las aplicaciones más interesantes de la tirosincinasas ex resión enética
or corresponden a la síntesis y la aplicación de fármacos de segunda gene-
e ración para el cáncer.
Figura 18-8.
Autofosforilación del receptor de la insulina y
a función de los IRS .
192 18. Señalización de rece:: :

Resumen del capítulo

Casi todos los receptores catalíticos son proteínas transmembrana monocatenarias que forman dímeros cuando se
les une a su ligando.
La estimulación de la fosforilación de los residuos de Tyr de sus sustratos es una característica clave de la señali-
zación mediada por los receptores catalíticos .
• Algunos receptores tienen actividad intrínseca de tirosincinasa, en tanto otros se relacionan con tirosincinasas inde-
pendientes de receptores.
Los receptores para factores de crecimiento y la hormona insulina contienen actividad intrínseca de tirosincinasa, que
se estimula mediante la unión del ligando.
• Moléculas adaptadoras que contienen dominios SH2 se unen a los residuos de Tyr fosforilados en las colas citoplás-
micas del receptor cuando el receptor catalítico es activado por su ligando. Los STAT son proteínas adaptadoras de
este tipo que son activadas para estimular la transcripción genética.
La vía de la cinasa Pl3 promueve el crecimiento y la supervivencia celulares, y es estimulada por muchos receptores
catalíticos. La fosforilación de los fosfolípidos de inositol estimula reacciones de señalización adicionales.
Las cinasas Src y Janus son tirosincinasa intracelulares independientes de receptores.
La insulina activa a su receptor catalítico para que lleve a cabo la autofosforilación de sus residuos de Tyr. El dominio
activado de tirosincinasa del receptor fosforila entonces distintas IRS para enviar la señal a otros sitios de la célula.

Preguntas de estudio

Elija la RESPUESTA correcta.

18.1 La estimulación de la célula blanco por la prolactina

comienza cuando su receptor catal ítico : Respuesta correcta = D. La dimerización de las cadenas del
receptor contenidas en la membrana es un paso inicial de la seña-
A. Activa a proteínas G. lización de los receptores catalíticos tras la unión de su ligando.
B. Cataliza la producción de segundos mensajeros. Los receptores catalíticos no activan a las proteínas G ni catalizan
C. Desfosforila residuos de serina/treonina. la síntesis de segundos mensajeros. La desfosforilación de los
D. Forma dímeros en la membrana. residuos de serina/treonina no es consecuencia de la señalización
de los receptores catalíticos. La Ras actúa como una proteína de
E. Estimula la fosforilación de las Tyr de la Ras.
unión al GTP, y sus residuos de Tyr no sufren fosforilación.

18.2 La interleucina 2 se une a su receptor catalítico en un

linfocito T. En respuesta, ¿cuál de los siguientes cambiará Respuesta correcta =C. La concentración de fosfotirosina en
dentro de la célula? una célula se modifica en respuesta a la señalización de los
receptores catalíticos. Los segundos mensajeros, como el cal-
A. Actividad de la ciclasa de adenilato .
cio, no se modifican en la señalización mediada por receptores
B. Concentración del calcio. catalíticos. La ciclasa de adenilato es una enzima ligada a cier-
C. Concentración de fosfotirosina. tas proteínas G. Su actividad no se modifica con la señaliza-
D. Movimiento del Ras hacia el núcleo. ción de los receptores catalíticos.
E. Segundos mensajeros.

18.3 Los STAT participan en la traducción de señales al

Respuesta correcta = E. Los STAT participan en la traducción
A. Activar la unión del GTP a las subunidades a de las de señales al estimular la transcripción de genes de respuesta.
proteínas G. Los STAT son activados primero por la fosforilación de sus resi-
B. Unirse a los receptores fosforilados en sus residuos duos de Tyr, ya sea por tirosincinasas unidas a receptores o
de serina/treonina. cinasas JAK. Los STAT con Tyr fosforiladas forman dímeros, se
C. Unirse a los receptores transmembrana acoplados a translocan al núcleo y se unen al ADN , con lo que estimulan la
transcripción. Los STAT actúan de manera independiente a las
proteínas G.
proteínas G. No las activan ni se unen a ellas. Los STAT no se
D. Fosforilar los residuos Tyr de sus sustratos. unen a los residuos fosforilados de serina/treonina de los recep-
E. Estimular la transcripción de genes de respuesta. tores. Los STAT no poseen actividad de cinasa, por lo que no
fosforilan sustratos.
Preguntas de estudio 193

18.4 La insulina se une a un receptor de insulina en un adipocito

Respuesta correcta =E. La señalización de la insulina implica
(célula del tejido adiposo). ¿Cuál de los siguientes es un
la fosforilación de los residuos Tyr de los IRS. La señalización
proceso de señalización que ocurrirá como respuesta? de la insulina no activa a la cinasa de serina/treonina, la prote-
A. Activación de la proteincinasa C para fosforilar incinasa C, que se activa por mediación de segundos mensa-
sustratos. jeros. Los segundos mensajeros, como el cAMP, no participan
en la señalización de la insulina. El receptor de la insulina per-
B. Estimulación de la ciclasa de adenilato para la
manece integrado a la membrana plasmática y no se transloca
producción de AMPc.
al núcleo celular.
C. Activación de la síntesis de segundos mensajeros
por las proteínas G.
D. Translocación del receptor de insulina hacia el
núcleo celular.
E. Fosforilación de las Tyr de los IRS.

18.5 Una célula tiene un PTEN mutante. Como consecuencia,

Respuesta correcta = C. La cinasa Pl3 permanecerá activa si
¿cuál de las moléculas de señalización siguientes el PTEN mutante no es capaz de desfosforilar los fosfolípidos
permanecerá activa durante un periodo superior al normal? de inositol. La señalización de las proteínas G no implica al
A. Proteína G. PTEN. La actividad de la proteincinasa C es estimulada por
los segundos mensajeros producidos por las proteínas G y no
B. Cinasa JAK.
depende del PTEN. Tanto la cinasa JAK como los STAT actúan
C. Cinasa Pl3. de manera independiente al PTEN.
D. Proteincinasa C.
E. STAT.
 Señalización de
e

receptores de esteroides o
p
L
I¡

e
L.!
l. GENERALIDADES
r
[ Señalización de esteroides )
~
El uso de receptores intracelulares diferencia a la señalización clásica de las c
Señalización / Señalización hormonas esteroideas de los procesos que desencadenan los factores de seña-
clásica / rápida a
\ lización hidrofílicos, como las hormonas peptídicas y los factores de crecimiento. e
que utilizan receptores extracelulares unidos a la membrana. Los receptores s
Señalización de ,J ' Señalización de 1
esteroides iniciada esteroides iniciada en1 intracelulares para los esteroides se localizan en el citoplasma o el núcleo de a
[ la membrana (SEIM)
1en el núcleo (SEIN) las células blanco. Los receptores de las hormonas esteroideas actúan como
factores de transcripción activados por ligandos, toda vez que su ligando
(hormona) se une a ellos y los activa, de modo que pueden unirse al ácido
Figura 19-1 desoxirribonucleico [ADN] y regular la transcripción (producción de ARN mensa-
Mecanismos de la señalización mediada por jero [ARNm]) de un gen específico que permite la síntesis de una proteína. Esta
estero id es. forma clásica de señalización de los esteroides se conoce como señalización
por esteroides iniciada en el núcleo (SEIN; fig . 19-1 ). De este modo, el este-
roide actúa sobre el genoma de la célula. Pueden requerirse minutos, horas o
días para que los efectos de la señalización clásica de las hormonas esteroideas
induzcan una respuesta biológica en la célula blanco, que se expresa con la
síntesis de una nueva proteína.
Segundos o minutos después de la adición de ciertas hormonas esteroideas
es posible observar otros efectos de señalización en las células blanco. Estos
incluyen cambios de la concentración intracelular de calcio, activación de las
proteínas G y estimulación de la actividad de cinasas de las proteínas, que no
están mediadas por los receptores intracelulares clásicos de los esteroides, sino
Receptores tipo 1 por receptores de esteroides ubicados en la membrana plasmática. Además de
Receptores de hormonas sexuales (receptores
la señalización clásica mediada por esteroides, en la actualidad se describe la
de andrógenos, estrógenos y progestágenos) señalización por esteroides iniciada en la membrana (SEIM) . Esta es una
variedad de señalización por esteroides más rápida iniciada en la membrana.
Receptor de glucocorticoides a la que también se conoce como acciones no genómicas de las hormonas
esteroideas. En este momento se tiene información menos detallada sobre la
Receptor de mineralocorticoides
SEIM que de la SEIN. Se piensa que ambos tipos de señalización son importan-
tes para la actividad normal de las hormonas esteroideas.

Receptores tipo 2 Las moléculas que inducen señales en las células blanco y recurren a la SEi
y la SEIM incluyen las hormonas sexuales esteroideas, los glucocorticoides y
Receptor de la vitamina A
los mineralocorticoides, y también las vitaminas A y D, los retinoides y las hor-
Receptor de la vitamina O monas tiroideas. Los receptores intracelulares clásicos se han agrupado en dos
categorías, los de tipo 1 y tipo 2, con base en los detalles de sus mecanismos
Receptor de retinoides de señalización (fig. 19-2). Los receptores de hormonas sexuales, glucocortico1-
des y mineralocorticoides son receptores de tipo 1, en tanto los receptores para
Receptor de hormonas tiroideas
vitamina A, vitamina D, retinoides y hormonas tiroideas son de tipo 2. Para poder
unirse a sus receptores intracelulares y activarlos, las hormonas esteroideas ~
las vitaminas deben primero salir de la circulación y atravesar las membranas
Figura 19-2 plasmáticas. Las hormonas esteroideas se sintetizan a partir de un precursor
Tipos de receptores de esteroides. común y tienen estructuras que les permiten ingresar a sus células blanco.

194
 11. Hormonas esteroideas 195

11. HORMONAS ESTEROIDEAS

El colesterol es el precursor de todos los tipos de hormonas esteroideas: gluco-

corticoides (p. ej. , cortisol) , mineralocorticoides (p. ej ., aldosterona) y hormonas
sexuales - andrógenos , estrógenos y progestágenos (fig. 19-3; nota: los gluco-
corticoides y los mineralocorticoides se denominan de manera conjunta corti-
coesteroides) . El colesterol se convierte primero en pregnenolona y luego en
progesterona, que es un precursor común de todas las hormonas esteroideas. HO
Los corticoesteroides, como el cortisol y la aldosterona, se sintetizan a partir de
la progesterona. Mientras la testosterona (un andrógeno) también se produce Colesterol
a partir de la progesterona, el estradiol (un estrógeno) se obtiene a partir de la
testosterona (véase en L/R. Bioquímica, cap . 19, más información relativa al
colesterol) .
La síntesis y secreción de las hormonas esteroideas ocurren en la corteza supra-
rrenal (cortisol , aldosterona y andrógenos) , los ovarios, la placenta (estrógenos
y progestágenos) y los testículos (testosterona; fig . 19-4). Las hormonas ejer-
cen sus efectos a nivel celular, como lo evidencia la estimulación que induce la HO
aldosterona para la reabsorción renal del sodio y la excreción del potasio. Otros
efectos biológicos de las hormonas esteroideas son la estimulación del cortisol Pregnenolona
sobre la gluconeogénesis, la regulación del ciclo menstrual por los estrógenos y
la promoción del anabolismo por la testosterona.
l
o
Progesterona

/
/ OH

o o
Cortisol Testosterona
(un glucocorticoide) (un andrógeno)

i OH
i

o HO
Aldosterona Estradiol
(un mineralocorticoide) (un estrógeno)

5 Figura 19-3
Hormonas esteroideas clave sintetizadas a partir del colesterol.
196 19. Señalización de receptores de esteroides l.

Con el objetivo de conseguir esas respuestas biológicas, las hormonas esteroi-

deas se transportan en la sangre desde su sitio de síntesis hasta los órganos
blanco. Por efecto de su naturaleza lipídica y cualidad hidrofóbica deben for-
mar complejos con una proteína plasmática en el ambiente acuoso del plasma
sanguíneo. La albúmina del plasma puede actuar como portador proteico ines-
pecífico y transporta a la aldosterona. Sin embargo, proteínas transportadoras
Corteza suprarrenal específicas para los esteroides se unen a estas hormonas en forma más estable
que la albúmina; por ejemplo, la globulina de unión a los corticoesteroides (trans-
Aldosterona cortina) es responsable del transporte del cortisol , en tanto la proteína de unión
• Estimula la absorción renal de Na+ y a hormonas sexuales moviliza a los esteroides sexuales.
la excreción de K+.

Cortisol Aplicación clínica 19-1: inhibidores de la síntesis

• Incrementa la gluconeogénesis. de hormonas esteroideas como terapia contra
• Acción antiinflamatoria. el cáncer
• Degradación de proteínas en el músculo.

El estrógeno deriva de la testosterona y se obtiene mediante la acción de la

enzima aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa se utilizan en el trata-
miento del cáncer mamario sensible a estrógenos en mujeres posmenopáu-
sicas. Después de la menopausia la fuente principal de estrógenos es la
aromatización de los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarre-
nales. Los inhibidores de la aromatasa pueden reducir las concentraciones
de estrógenos en grado significativo y eliminar la fuente principal de estimu-
lación del crecimiento de los tumores sensibles a estrógenos. Como conse-
cuencia del tratamiento con inhibidores de la aromatasa ocurre la detención
Ovario
del crecimiento tumoral , con o sin activación de la apoptosis (muerte celular
Estrógenos programada) en los tumores mamarios sensibles a estrógenos.
• Controlan el ciclo menstrual.
• Promueven el desarrollo de las
características sexuales secundarias
femeninas. 111. SEÑALIZACIÓN DE ESTEROIDES INICIADA EN EL NÚCLEO

Progestágenos
En la señalización clásica de los esteroides, la SEIN, las hormonas esteroideas
• Fase secretoria del útero y las deben dejar la circulación y atravesar la membrana plasmática de la célula
glándulas mamarias.
blanco. Una vez dentro de la célula se encuentran con un receptor específico e
• Implantación y maduración del el citosol o el núcleo. La unión de las hormonas modifica al receptor, lo que le
óvulo fertilizado.
permite regular la transcripción de genes específicos.

A. Estructura del receptor intracelular

Los receptores intracelulares para las hormonas esteroideas son un grupo
de proteínas con gran conservación evolutiva que contiene tres dominios
funcionales principales (fig . 19-5). El dominio de unión a la hormona (o el
ligando) es la región COOH- terminal de la proteína receptora, en tan o
el extremo NH 2 - terminal contiene el dominio de regulación genética. E
dominio de unión al ADN de la proteína constituye una región funciona
adicional. Esta región muestra gran conservación y cuenta con motivos de
Testículo dedo de zinc que contienen residuos del aminoácido cisteína que se une
Testosterona al zinc y definen las secuencias de ADN a las cuales se enlazará el recepto
• Estimula la espermatogénesis.
Puesto que estas proteínas receptoras deben ingresar al núcleo para unirse
al ADN y regular la transcripción, contienen señales de localización nuclear
• Promueve el desarrollo de las
características sexuales secundarias (SLN) que les permite desplazarse hacia el núcleo (véase también el cap. 1
masculinas. fig . 11-10, más información sobre el tráfico de las proteínas hacia el interior
• Promueve el anabolismo. del núcleo).
• Masculinización del feto.

B. Mecanismo de señalización de esteroides iniciada en el núcleo

Figura 19-4 En ausencia de hormonas, los receptores de estrógenos y progestágenos se
Acciones de las hormonas esteroideas. ubican ante todo en el núcleo de la célula blanco , en tanto los receptores de
111. Señalización de esteroides iniciada en el núcleo 97

glucocorticoides y andrógenos se localizan en el citoplasma. Los receptores

Dominio de NH 2 Dominio
para las vitaminas A y D, los retinoides y las hormonas tiroideas (receptores de regulación •• COOH de unión a
esteroides tipo 2) se encuentran en el núcleo (véase también fig . 19-2). genética NH 2 l . hormonas
terminal ,' COOH
De manera independiente a la ubicación intracelular del receptor, la unión de
terminal
la hormona esteroidea a su receptor intracelular lo activa y le permite translo-
carse hacia el núcleo (fig. 19-6). El complejo hormona esteroidea-receptor se
une al elemento de respuesta a hormonas (ERH) de la región potenciadora y
activa al promotor del gen , lo que permite su transcripción .
Dominio de \
1. Receptores de esteroides sexuales, receptores de glucocorticoides unión al ADN
\.-,
y receptores de mineralocorticoides: el complejo receptor-ligando
'- ••• :Región en bisagra
activado se asocia con proteínas correguladoras o coactivadoras que
promueven la transcripción . El complejo receptor-ligando-corregulador se
une a secuencias reguladoras de ADN denominadas ERH por medio de Figura 19-5
sus motivos de dedo de zinc. Los complejos de receptores tipo 1 unidos Estructura de los receptores de las hormonas
a ligandos se unen al ADN como homodímeros (dos complejos idénticos esteroideas.
de ligando-receptor que se unen juntos) . La unión de los complejos hor-
mona-receptor activados a un ERH coloca al receptor activado en posi-
ción , de modo que su dominio de regulación genética interactúa con las
proteínas del complejo transcripcional unido a un promotor.

2. Receptores de vitaminas A y D, retinoides y hormonas tiroideas: en

estos casos los receptores de esteroides tipo 2 libres forman dentro del
núcleo un complejo con proteínas correpresoras , que les impiden inducir
la transcripción . La unión del ligando al receptor induce la liberación de
las proteínas correpresoras y permite la unión a las proteínas coactiva-
doras. Otros receptores de tipo 2 forman heterodímeros con el receptor X
de los retinoides cuando se unen al ADN para regular la transcripción de
los genes de respuesta a vitaminas u hormonas.

C. Especificidad hormonal de la transcripción genética

En el promotor (o elemento potenciador) de los genes que responden a
una hormona esteroidea específica existe un ERH que asegura la regula-
ción coordinada de esos genes. Por ejemplo, un elemento de respuesta a
glucocorticoides (ERG) permite una respuesta de transcripción a un glucocor-
ticoide, como el cortisol. Cada uno de los genes de respuesta al cortisol está
bajo el control de su propio ERG . La unión del complejo receptor-hormona
al receptor de glucocorticoides (RG) induce un cambio en la conformación
de este último, que deja al descubierto su dominio de dedo de zinc para
unión al ADN (fig. 19-7). El complejo esteroide-receptor interactúa entonces
con secuencias reguladoras específicas del ADN , y asociado con las proteí-
nas coactivadoras controla la transcripción de los genes blanco. En general
este proceso permite la expresión coordinada de un grupo de genes blanco,
incluso si estos se ubican en distintos cromosomas. El ERG puede situarse
en un sitio proximal o distal respecto de los genes que regula y actuar a gran
distancia de los mismos. Por lo tanto , el ERG puede actuar como un verda-
dero promotor.
198 19. Señalización de receptores de esteroides

Aplicación clínica 19-2: antagonistas de los receptores

de hormonas como tratamiento para el cáncer
Membrana Hormona esteroidea
celular Los antagonistas de los receptores se unen al receptor de hormonas e im-
piden que la hormona natural se enlace con él. Los moduladores selectivos
de receptores de estrógenos (MSRE) son alternativas importantes para el
tratamiento y la prevención del cáncer mamario. Gracias a su selectividad,
los MSRE tienen efectos distintos en cada tejido . Uno de ellos, el tamoxi-

+ cx)ú feno, bloquea los receptores de estrógenos en la glándula mamaria, con lo

que inhibe el crecimiento tumoral dependiente de estrógenos. El tamoxi-

Receptor
inactivo
D feno se utiliza en mujeres premenopáusicas con cáncer mamario positivo a
receptores estrogénicos. El tamoxifeno tiene otros efectos en otros tejidos.
Por ejemplo, puede incrementar la señalización mediada por estrógenos en
el endometrio, lo que tiene el potencial de inducir una neoplasia endometrial.

IV. SEÑALIZACIÓN DE ESTEROIDES INICIADA

EN LA MEMBRANA

Complejo hormona En la actualidad se piensa que los efectos rápidos de las hormonas esteroi-
esteroidea-receptor deas, que se verifican en el transcurso de segundos a minutos tras la exposición
de las células blanco a estas hormonas, derivan de acciones de receptores de
esteroides ubicados en la membrana plasmática. La SEIM induce efectos bioló-
gicos con mayor rapidez que la SEIN clásica, ya que promueve modificaciones
a proteínas existentes (p . ej ., fosforilación) y no requiere la síntesis de proteínas
nuevas. Los detalles de muchos aspectos de la SEIM siguen por definirse; sin
embargo, se conocen algunos pormenores de este proceso de señalización, en
particular para los receptores de membrana de los estrógenos.
También se han identificado variantes de membrana para andrógenos, glucocorticoi-
Región
des, progestágenos, mineralocorticoides y hormonas tiroideas, que desencadenan
potenciadora procesos de señalización similares a los receptores de membrana estrogénicos.
Asimismo existe evidencia de la presencia de receptores unidos a membrana para
La unión del complejo la vitamina D. Se piensa que existe intercomunicación entre las reservas intracelu-
hormona lares de receptores y las unidas a la membrana, y puede recurrirse a mecanismos
esteroidea-receptor al
ERH de la región
tanto de la SEIN como de la SEIM para evocar respuestas biológicas. La conver-
potenciadora activa al gencia de las señales en la membrana, el citoplasma y el núcleo da origen a los
promotor del gen, que efectos biológicos generales de las hormonas esteroideas. Por ejemplo, las cinasas
induce la transcripción .
activadas por la SEIM pueden fosforilar coactivadores que se requieren para activar
la transcripción por la vía SEIN. Además, la señalización de los receptores este-
roideos de la membrana puede contribuir a la transcripción de genes de manera
independiente a los receptores nucleares de esteroides.
Región promotora
A. Receptores de la membrana

o~
Se piensa que los receptores de membrana para los esteroides tienen la misma
estructura proteica que los receptores intracelulares de esteroides, aunque se
localizan en las caveolas de la membrana, regiones invaginadas que tienen
~ARNm configuración en matraz (fig . 19-8; véase también el cap . 3, fig . 3-13). En su
forma unida a la membrana, el receptor de hormonas esteroideas puede estar
asociado ya sea con la superficie externa de la membrana plasmática en la
Figura 19-6 región en matraz de una caveola específica, o estar sostenido mediante una
El mecanismo de señalización de esteroides proteína de soporte a la membrana plasmática. Una vez que la hormona este-
iniciada en el núcleo (SEIN) implica la roidea específica se une a su receptor, este se activa y puede formar homod -
activación de la transcripción mediante la meros o heterodímeros con otros receptores esteroideos de membrana.
interacción del complejo hormona esteroidea-
receptor con el elemento de respuesta a B. Mecanismo de la señalización de esteroides iniciada en la membrana
hormonas (ERH) .
Los receptores activados por su hormona esteroidea específica se asocia
entonces con un complejo de proteínas de señalización, que puede inclu •
IV. Señalización de asteroides iniciada en la membrana 199

ERG
Cortisol

ºº
\ \ , El El complejo esteroide-receptor
interactúa con secuencias
reguladoras específicas del AD
(ERG).

a La unión de una hormona esteroidea a su

receptor causa un cambio de conformación
,
l
Cajón TATA 1 Inicio de la transcripción
en este último que descubre el dominio de .
dedo de zinc de unión al ADN.
El complejo hormona-receptor
Transcripción
genética
11 asociado con proteínas
coactivadoras controla la
regulada transcripción de los genes blanco.

Figura 19-7
Regulación de la transcripción mediada por receptores intracelulares de hormonas esteroideas. ERG , elemento de respuesta a
glucocorticoides (un tipo de ERH); RG , receptor de glucocorticoides.

a proteínas G, receptores de factores de crecimiento, la cinasa de tirosina

Src y la proteína Ras de unión al trifosfato de guanosina (GTP) . El receptor
del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) a menudo está implicado en la
SEIM, y su activación puede inducir una señalización sostenida mediada por
la cinasa MAP en la célula que responde a los esteroides por la vía SEIM .
Pueden inducirse segundos mensajeros y regularse canales de iones. Las
proteincinasas que a menudo participan en la respuesta a la activación de
las proteínas G, entre ellas las cinasas de serina/treonina PKA y PKC, pue-
den activarse, al igual que la cinasa Pl3, que participa en la señalización de
receptores catalíticos (véanse también caps. 17 y 18). La fosforilación de las
proteínas blanco por la acción de las cinasas activadas induce un cambio
rápido de su actividad y una respuesta biológica acelerada de la célula.

Ca veo la Membrana plasmática

11111111111HH1~il@füI!Mfffiffifil (r
El receptor al que se une la hormona se asocia con un complejo de
proteínas de señalización que puede incluir a proteínas G, receptores de
factores de crecimiento, cinasa de tirosina Src y proteína Ras de unión al
GTP. Varias cinasas de proteínas pueden activarse en respuesta.

- - + Vías de transducción de señales ----+ Respuestas rápidas

Vías de las proteínas G Canales iónicos
(PLC, PKA, PKC) Cinasas/fosfatasas
Cinasa Pl3 de proteínas
Cinasas Ras/MAP

El receptor de hormonas esteroideas La fosforilación de las proteínas blanco generada

está asociado con la superficie externa por las cinasas activadas induce un cambio
de la membrana plasmática en una rápido de su actividad y una respuesta biológica
caveola con configuración en matraz, acelerada de la célula.
o puede estar unido a una proteína de
soporte en la membrana plasmática.

Figura 19-8
Señalización esteroidea iniciada en la membrana (SEIM). HE, hormona esteroidea.
200 19. Señalización de receptores de asteroides

Resumen del capítulo

La señalización clásica mediada por esteroides implica el uso de receptores intracelulares que actúan como facto-
res de transcripción activados por ligandos, por lo que regulan la síntesis de proteínas celulares nuevas. Esta forma
de señalización de esteroides se denomina SEIN.
Las hormonas esteroideas se sintetizan a partir del colesterol y ejercen acciones sobre la corteza suprarrenal, los
ovarios y los testículos.
• Existen receptores esteroideos intracelulares en el citosol o el núcleo de la célula blanco. Estos contienen dominios
de unión al ligando, de regulación genética y de unión al ADN.
La unión de las hormonas a su receptor intracelular da origen a la dimerización y la activación del segundo. Si se
ubican en el citosol, los complejos hormona-receptor se desplazan en primer lugar al núcleo. Una vez dentro de
este se unen al ADN y activan la transcripción de los genes de respuesta a hormonas.
Los receptores de membrana para las hormonas esteroideas permiten eventos de señalización más rápidos en
respuesta a la unión de las hormonas. Tienen la misma estructura proteica que los receptores esteroideos intrace-
lulares, pero se ubican en las caveolas de la membrana.
• La SEIM implica modificaciones a las proteínas celulares ya sintetizadas, a menudo mediante fosforilación.
La convergencia de las vías de señalización mediadas por esteroides en la membrana, el citoplasma y el núcleo
permite una respuesta biológica general a la hormona esteroidea.

Preguntas de estudio

Elija la RESPUESTA correcta.

19.1 Se sabe que un tipo específico de célula en estudio es el

Respuesta correcta = B. El estrógeno es una hormona este-
blanco para la acción de una hormona. La hormona tiene
roidea que tiene un receptor intracelular que suele residir en el
un receptor intracelular que suele residir en el núcleo de la núcleo celular. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH), Ja hor-
célula. La identidad más probable de la hormona es mona del crecimiento, la insulina y Ja prolactina son hormonas
A. Hormona adrenocorticotrópica. peptídicas hidrofílicas que utilizan de manera exclusiva recep-
tores unidos a membrana para estimular a sus células blanco.
B. Estrógeno.
C. Hormona del crecimiento.
D. Insulina.
E. Prolactina.

19.2 Se detecta que las células aisladas de un tumor mamario

y desarrolladas en un cultivo celular en el laborato- Respuesta correcta = E. En respuesta a un receptor intracelular
de esteroides una célula blanco sintetizará una proteína de res-
rio responden a estrógenos mediante receptores tanto
puesta a hormonas. En este caso el estrógeno regula Ja trans-
intracelulares como unidos a membrana. ¿Cuál de Jos
cripción de un gen de respuesta a estrógenos que se traducirá en
siguientes tiene más probabilidad de derivar de la seña- una proteína. Los cambios de las concentraciones intracelulares
lización mediada por el receptor intracelular? del calcio y la actividad de la cinasa de serina/treonina son conse-
A. Activación de la proteincinasa de serina/treonina. cuencia de la señalización celular mediada por proteínas G. Los
receptores acoplados a proteínas G están unidos a Ja membrana.
B. Cambio de las concentraciones del calcio
La fosforilación de los sustratos es catalizada por las cinasas de
intracelular.
proteínas. Las cinasas de serina/treonina están reguladas por
C. Unión de GTP a Ras . segundos mensajeros y por receptores acoplados a proteínas G.
D. Fosforilación de las enzimas celulares. Las cinasas de tirosina se activan en la señalización de los recep-
E. Síntesis de proteína de respuesta a estrógenos. tores catalíticos. Todas recurren a receptores unidos a la mem-
brana. La Ras es una proteína de unión al GTP, a la que activan
ciertas formas de señalización de receptores de membrana.

j
Preguntas de estudio 201

19.3 Una paciente de 43 años de edad tiene un tumor mamario

Respuesta correcta = C. Los moduladores selectivos de recep-
positivo a receptores de estrógenos. Se utiliza un MSRE
tores de estrógenos son antagonistas de los receptores hor-
como tratamiento. Las acciones benéficas de este fármaco monales que bloquean la unión de la hormona natural a su
para la paciente serán consecuencia de que el fármaco receptor. El bloqueo de la unión impide que la hormona induzca
A. Activa la transcripción de los genes de respuesta a una señalización mediada por su receptor. En el caso de un
estrógenos. tumor mamario sensible a estrógenos, el bloqueo de la unión
del estrógeno impedirá que las células cancerosas reciban la
B. Aumenta la señalización de los estrógenos en las
estimulación necesaria para continuar su crecimiento y sobrevi-
células tumorales remanentes. vir. La activación de la transcripción de los genes de respuesta
C. Bloquea la unión de los estrógenos a los receptores de a estrógenos, la intensificación de la señalización mediada
estrógenos. por estrógenos y la estimulación de la traducción de proteínas
D. Induce la señalización mediada por receptores reguladas por estrógenos resultarían benéficas para las células
estrogénicos de membrana. cancerosas y su supervivencia, pero no para la paciente. Para
ella no resultaría benéfica la estimulación de los receptores de
E. Estimula la traducción de proteínas regulada por
estrógenos unidos a la membrana, y ese no es el objetivo de un
estrógenos.
tratamiento de este tipo.

19.4 ¿Cuál de las siguientes regiones en una proteína receptora

Respuesta correcta = B. El dominio de unión al ADN de la pro-
de andrógenos contiene motivos de dedo de zinc?
teína intracelular receptora de esteroides contiene motivos de
A. Dominio citosólico . dedo de zinc que se unen al zinc y definen las secuencias de
B. Dominio de unión al ADN. ADN a las cuales se enlaza el receptor. El dominio de unión al
ligando se une a la hormona y se ubica en su región COOH-
C. Dominio regulador de genes.
terminal. El dominio de regulación genética es importante para
D. Dominio de unión al ligando. la activación de la transcripción pero no contiene dedos de zinc,
E. Dominio transmembrana. que de hecho facilitan la unión al ADN . Los receptores de este-
roides unidos a la membrana, entre ellos los de andrógenos,
pueden contar con regiones citosólicas (extracelulares) y trans-
membrana; sin embargo, ninguna de ellas tendría dedos de zinc
para facilitar su unión al ADN.

19.5 Una célula tumoral sensible a esteroides tiene una actividad Respuesta correcta = C. La SEIM anómala puede traer con-
anormalmente elevada de señalización mediada por cinasa sigo una activación sostenida de los sistemas de cinasas celu-
MAP en respuesta a un esteroide. ¿Cuál de los aspectos lares, entre ellas la cinasa MAP. El RFCE está implicado en
siguientes de la señalización de esteroides puede estar esta vía de señalización anómala. Todas las otras alternativas
implicada en esta señalización sostenida anómala? se relacionan con la SEIN. Las cinasas como la MAP no reci-
ben estimulación (directa) durante la SEIN.
A. Unión del complejo hormona-receptor activado al
ADN .
B. Formación del complejo hormona-receptor.
C. Señalización de esteroides iniciada en la membrana.
D. Estimulación del dominio de regulación genética del
receptor.
E. Translocación del receptor al núcleo celular.