FISIOPATOLOGÍA
Los eventos que conducen a la hiperglucemia y la cetoacidosis se describen enFigura 1( 13 ). En la CAD,
la reducción de las concentraciones efectivas de insulina y el aumento de las concentraciones de
hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, cortisol, glucagón y hormona del crecimiento) conducen a
hiperglucemia y cetosis. La hiperglucemia se desarrolla como resultado de tres procesos: aumento de la
gluconeogénesis, glucogenólisis acelerada y utilización deficiente de la glucosa por los tejidos periféricos
( 12– 17 ). Esto se ve magnificado por la resistencia transitoria a la insulina debido al desequilibrio
hormonal en sí, así como a las concentraciones elevadas de ácidos grasos libres ( 4 , 18 ). La combinación
de deficiencia de insulina y aumento de hormonas contrarreguladoras en la CAD también conduce a la
liberación de ácidos grasos libres a la circulación desde el tejido adiposo (lipólisis) y a la oxidación
desenfrenada de ácidos grasos hepáticos en el hígado a cuerpos cetónicos (β-hidroxibutirato y
acetoacetato) ( 19 ), con la cetonemia y la acidosis metabólica resultantes.
Cada vez hay más pruebas de que la hiperglucemia en pacientes con crisis hiperglucémicas se asocia a
un estado inflamatorio grave caracterizado por una elevación de las citocinas proinflamatorias (factor de
necrosis tumoral-α e interleucina-β, -6 y -8), proteína C reactiva, especies reactivas de oxígeno y
peroxidación lipídica, así como de factores de riesgo cardiovascular, inhibidor del activador del
plasminógeno-1 y ácidos grasos libres en ausencia de infección o patología cardiovascular obvias ( 20 ).
Todos estos parámetros vuelven a valores casi normales con la terapia con insulina e hidratación en 24 h.
Los estados procoagulantes e inflamatorios pueden deberse a fenómenos inespecíficos de estrés y
pueden explicar parcialmente la asociación de las crisis hiperglucémicas con un estado de
hipercoagulabilidad ( 21 ).
La patogenia del HSH no se entiende tan bien como la de la CAD, pero un mayor grado de deshidratación
(debido a la diuresis osmótica) y diferencias en la disponibilidad de insulina lo distinguen de la CAD
( 4 , 22 ). Aunque la deficiencia relativa de insulina está claramente presente en el HSH, la secreción
endógena de insulina (reflejada por los niveles de péptido C) parece ser mayor que en la CAD, donde es
insignificante (Tabla 2). Los niveles de insulina en el HHS son inadecuados para facilitar la utilización de la
glucosa por los tejidos sensibles a la insulina, pero adecuados para prevenir la lipólisis y la cetogénesis
posterior ( 12 ).
Hallazgos de laboratorio
Los criterios diagnósticos para DKA y HSH se muestran enTabla 1La evaluación inicial de laboratorio de
los pacientes incluye la determinación de glucosa plasmática, nitrógeno ureico en sangre, creatinina,
electrolitos (con cálculo de brecha aniónica), osmolalidad, cetonas séricas y urinarias y análisis de orina,
así como gases en sangre arterial iniciales y un hemograma completo con fórmula leucocitaria. También
se deben obtener un electrocardiograma, una radiografía de tórax y cultivos de orina, esputo o sangre.
La gravedad de la CAD se clasifica como leve, moderada o grave según la gravedad de la acidosis
metabólica (pH sanguíneo, bicarbonato y cetonas) y la presencia de un estado mental alterado ( 4 ). Se ha
informado de una superposición significativa entre la CAD y el HHS en más de un tercio de los pacientes
( 36 ). Aunque la mayoría de los pacientes con HHS tienen un pH de admisión >7,30 y un nivel de
bicarbonato >18 mEq/l, puede estar presente una cetonemia leve ( 4 , 10 ).
La hiperglucemia grave y la deshidratación con alteración del estado mental en ausencia de acidosis
significativa caracterizan el HSH, que clínicamente se presenta con menos cetosis y mayor hiperglucemia
que la CAD. Esto puede ser el resultado de una concentración plasmática de insulina (determinada por la
concentración basal y estimulada de péptido C [Tabla 2]) adecuada para prevenir la lipólisis excesiva y la
cetogénesis posterior, pero no la hiperglucemia ( 4 ).
La característica diagnóstica clave en la CAD es la elevación de la concentración de cetonas totales en
sangre circulante. La evaluación de la cetonemia aumentada generalmente se realiza mediante la
reacción del nitroprusiato, que proporciona una estimación semicuantitativa de los niveles de
acetoacetato y acetona. Aunque la prueba del nitroprusiato (tanto en orina como en suero) es muy
sensible, puede subestimar la gravedad de la cetoacidosis porque este ensayo no reconoce la presencia
de β-hidroxibutirato, el principal producto metabólico en la cetoacidosis ( 4 , 12 ). Si está disponible, la
medición del β-hidroxibutirato sérico puede ser útil para el diagnóstico ( 37 ). La acumulación de
cetoácidos da como resultado una acidosis metabólica con brecha aniónica aumentada. La brecha
aniónica se calcula restando la suma de la concentración de cloruro y bicarbonato de la concentración de
sodio: [Na − (Cl + HCO 3 )]. Un anion gap normal está entre 7 y 9 mEq/l y un anion gap >10–12 mEq/l indica
la presencia de acidosis metabólica por anion gap aumentada ( 4 ).
La hiperglucemia es un criterio diagnóstico clave de la CAD; sin embargo, puede estar presente una amplia
gama de glucosa plasmática en el momento del ingreso. Estudios elegantes sobre las tasas de producción
de glucosa hepática han informado tasas que varían de normales o casi normales ( 38 ) a elevadas
( 12 , 15 ), posiblemente contribuyendo a la amplia gama de niveles de glucosa plasmática en la CAD que
son independientes de la gravedad de la cetoacidosis ( 37 ). Aproximadamente el 10% de la población con
CAD presenta la llamada CAD "euglucémica", niveles de glucosa ≤250 mg/dl ( 38 ). Esto podría deberse a
una combinación de factores, incluida la inyección de insulina exógena en el camino al hospital, la
restricción alimentaria previa ( 39 , 40 ) y la inhibición de la gluconeogénesis.
Al ingreso, la leucocitosis con recuentos celulares en el rango de 10.000-15.000 mm 3 es la regla en la CAD
y puede no ser indicativa de un proceso infeccioso. Sin embargo, la leucocitosis con recuentos celulares
>25.000 mm 3 puede indicar una infección y requerir una evaluación adicional ( 41 ). En la cetoacidosis, la
leucocitosis se atribuye al estrés y puede estar correlacionada con niveles elevados de cortisol y
norepinefrina ( 42 ). El sodio sérico al ingreso suele ser bajo debido al flujo osmótico de agua del espacio
intracelular al extracelular en presencia de hiperglucemia. Una concentración sérica de sodio aumentada
o incluso normal en presencia de hiperglucemia indica un grado bastante profundo de pérdida de agua
libre. Para evaluar la gravedad del déficit de sodio y agua, el sodio sérico se puede corregir añadiendo 1,6
mg/dl al sodio sérico medido por cada 100 mg/dl de glucosa por encima de 100 mg/dl ( 4 , 12 ).
Estudios sobre la osmolalidad sérica y alteración mental han establecido una relación lineal positiva entre
la osmolalidad y la obnubilación mental ( 9 , 36 ). La aparición de estupor o coma en un paciente diabético
en ausencia de elevación definitiva de la osmolalidad efectiva (≥320 mOsm/kg) exige la consideración
inmediata de otras causas de cambio del estado mental. En el cálculo de la osmolalidad efectiva, [ion
sodio (mEq/l) × 2 + glucosa (mg/dl)/18], la concentración de urea no se tiene en cuenta porque es
libremente permeable y su acumulación no induce cambios importantes en el volumen intracelular o
gradiente osmótico a través de la membrana celular ( 4 ).
La concentración sérica de potasio puede estar elevada debido a un desplazamiento extracelular del
potasio causado por deficiencia de insulina, hipertonicidad y acidemia ( 43 ). Los pacientes con una
concentración sérica baja de potasio normal o baja al ingreso tienen una deficiencia corporal grave de
potasio y requieren una monitorización cardíaca cuidadosa y una reposición más vigorosa de potasio
porque el tratamiento reduce aún más el potasio y puede provocar arritmia cardíaca. La
seudonormoglucemia ( 44 ) y la seudohiponatremia ( 45 ) pueden ocurrir en la CAD en presencia de
quilomicronemia grave.
El nivel de fosfato sérico al ingreso en pacientes con CAD, al igual que el potasio sérico, suele estar elevado
y no refleja un déficit corporal real que existe uniformemente debido a los desplazamientos del fosfato
intracelular al espacio extracelular ( 12 , 46 , 47 ). La deficiencia de insulina, la hipertonicidad y el aumento
del catabolismo contribuyen al movimiento del fosfato fuera de las células.
Se ha informado de hiperamilasemia en el 21-79% de los pacientes con CAD ( 48 ); sin embargo, existe
poca correlación entre la presencia, el grado o el tipo de isoenzima de hiperamilasemia y la presencia de
síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor abdominal) o estudios de imágenes pancreáticas
( 48 ). Una determinación de lipasa sérica puede ser beneficiosa en el diagnóstico diferencial de
pancreatitis; sin embargo, la lipasa también podría estar elevada en la CAD en ausencia de pancreatitis
( 48 ).
TRATAMIENTO.
El tratamiento exitoso de la CAD y la EHH requiere la corrección de la deshidratación, la hiperglucemia y
los desequilibrios electrolíticos; la identificación de eventos desencadenantes comórbidos y, sobre todo,
el monitoreo frecuente del paciente. Los protocolos para el manejo de pacientes con CAD y EHH se
resumen enFigura 2( 52 ).
Protocolo para el manejo de pacientes adultos con CAD o EHH. Criterios diagnósticos de CAD: glucemia
250 mg/dl, pH arterial 7,3, bicarbonato 15 mEq/l y cetonuria o cetonemia moderadas. Criterios
diagnósticos de EHH: glucemia >600 mg/dl, pH arterial >7,3, bicarbonato sérico >15 mEq/l y cetonuria y
cetonemia mínimas. †15–20 ml/kg/h; ‡El Na sérico debe corregirse por hiperglucemia (por cada 100 mg/dl
de glucosa 100 mg/dl, añadir 1,6 mEq al valor de sodio para obtener el valor sérico corregido). (Adaptado
de la ref. 13. ) Bwt, peso corporal; IV, intravenoso; SC, subcutáneo.
Terapia de fluidos
La fluidoterapia inicial está dirigida a la expansión del volumen intravascular, intersticial e intracelular,
todos los cuales se reducen en las crisis hiperglucémicas ( 53 ) y la restauración de la perfusión renal. En
ausencia de compromiso cardíaco, se infunde solución salina isotónica (NaCl al 0,9 %) a una velocidad
de 15-20 ml · kg de peso corporal −1 · h −1 o 1-1,5 l durante la primera hora. La elección posterior para el
reemplazo de líquidos depende de la hemodinámica, el estado de hidratación, los niveles séricos de
electrolitos y la producción de orina. En general, la infusión de NaCl al 0,45 % a 250-500 ml/h es adecuada
si el sodio sérico corregido es normal o elevado; NaCl al 0,9 % a una velocidad similar es adecuada si el
sodio sérico corregido es bajo (Figura 2). El progreso exitoso con el reemplazo de líquidos se juzga por el
monitoreo hemodinámico (mejora en la presión arterial), medición de la entrada/salida de líquidos,
valores de laboratorio y examen clínico. El reemplazo de líquidos debe corregir los déficits estimados
dentro de las primeras 24 h. En pacientes con compromiso renal o cardíaco, se debe realizar un monitoreo
de la osmolalidad sérica y una evaluación frecuente del estado cardíaco, renal y mental durante la
reanimación con líquidos para evitar la sobrecarga de líquidos iatrogénica ( 4 , 10 , 15 , 53 ). Se ha
demostrado que la rehidratación agresiva con corrección posterior del estado hiperosmolar da como
resultado una respuesta más robusta a la terapia con insulina de dosis baja ( 54 ).
Durante el tratamiento de la CAD, la hiperglucemia se corrige más rápidamente que la cetoacidosis. La
duración media del tratamiento hasta que la glucemia es <250 mg/dl y se corrige la cetoacidosis (pH >7,30;
bicarbonato >18 mmol/l) es de 6 y 12 h, respectivamente ( 9 , 55 ). Una vez que la glucemia plasmática es
∼ 200 mg/dl, se debe añadir dextrosa al 5% a los líquidos de reposición para permitir la administración
continua de insulina hasta que se controle la cetonemia y, al mismo tiempo, evitar la hipoglucemia.
Terapia con insulina
El pilar del tratamiento de la CAD consiste en la administración de insulina regular mediante infusión
intravenosa continua o mediante inyecciones subcutáneas o intramusculares frecuentes ( 4 , 56 , 57 ).
Estudios controlados aleatorizados en pacientes con CAD han demostrado que la terapia con insulina es
eficaz independientemente de la vía de administración ( 47 ). La administración de infusión intravenosa
continua de insulina regular es la vía preferida debido a su corta vida media y fácil titulación y al inicio de
acción retardado y la vida media prolongada de la insulina regular subcutánea ( 36 , 47 , 58 ).
Numerosos estudios prospectivos aleatorizados han demostrado que el uso de insulina regular en dosis
bajas por infusión intravenosa es suficiente para la recuperación exitosa de los pacientes con CAD. Hasta
hace poco, los algoritmos de tratamiento recomendaban la administración de una dosis intravenosa
inicial de insulina regular (0,1 unidades/kg) seguida de la infusión de 0,1 unidades · kg −1 · h −1 de insulina
(Figura 2). Un estudio prospectivo aleatorizado reciente informó que una dosis de bolo de insulina no es
necesaria si los pacientes reciben una infusión de insulina cada hora de 0,14 unidades/kg de peso corporal
(equivalente a 10 unidades/h en un paciente de 70 kg) ( 59 ). Sin embargo, en ausencia de un bolo inicial,
dosis <0,1 unidades · kg −1 · h −1 resultaron en una concentración de insulina más baja, que puede no ser
adecuada para suprimir la producción de cuerpos cetónicos hepáticos sin dosis suplementarias de
insulina ( 15 ).
Los protocolos de infusión de insulina a dosis bajas reducen la concentración de glucosa plasmática a
una velocidad de 50 a 75 mg · dl −1 · h −1 . Si la glucosa plasmática no disminuye en 50 a 75 mg desde el
valor inicial en la primera hora, la infusión de insulina debe aumentarse cada hora hasta que se logre una
disminución constante de la glucosa (Figura 2). Cuando la glucosa plasmática alcanza 200 mg/dl en CAD
o 300 mg/dl en EHH, puede ser posible disminuir la velocidad de infusión de insulina a 0,02– 0,05 unidades
· kg −1 · h −1 , momento en el que se puede agregar dextrosa a los líquidos intravenosos (Figura 2).
Posteriormente, puede ser necesario ajustar la velocidad de administración de insulina o la concentración
de dextrosa para mantener los valores de glucosa entre 150 y 200 mg/dl en CAD o entre 250 y 300 mg/dl en
HSH hasta que se resuelvan.
El tratamiento con análogos de insulina subcutáneos de acción rápida (lispro y aspart) ha demostrado ser
una alternativa eficaz al uso de insulina regular intravenosa en el tratamiento de la CAD. El tratamiento de
pacientes con CAD leve y moderada con análogos de insulina subcutáneos de acción rápida cada 1 o 2 h
en entornos que no son unidades de cuidados intensivos (UCI) ha demostrado ser tan seguro y eficaz
como el tratamiento con insulina regular intravenosa en la UCI ( 60 , 61 ). La tasa de disminución de la
concentración de glucosa en sangre y la duración media del tratamiento hasta la corrección de la
cetoacidosis fueron similares entre los pacientes tratados con análogos de insulina subcutáneos cada 1
o 2 h o con insulina regular intravenosa. Sin embargo, hasta que estos estudios se confirmen fuera del
ámbito de la investigación, los pacientes con CAD grave, hipotensión, anasarca o enfermedad crítica grave
asociada deben ser tratados con insulina regular intravenosa en la UCI.
Potasio
A pesar de la depleción de potasio corporal total, la hipercalemia leve a moderada es común en pacientes
con crisis hiperglucémicas. La terapia con insulina, la corrección de la acidosis y la expansión de volumen
disminuyen la concentración sérica de potasio. Para prevenir la hipocalemia, se inicia la reposición de
potasio después de que los niveles séricos caen por debajo del nivel superior normal para el laboratorio
en particular (5,0-5,2 mEq/l). El objetivo del tratamiento es mantener los niveles séricos de potasio dentro
del rango normal de 4-5 mEq/l. Generalmente, 20-30 mEq de potasio en cada litro de líquido de infusión
es suficiente para mantener una concentración sérica de potasio dentro del rango normal. Rara vez, los
pacientes con CAD pueden presentar hipocalemia significativa. En tales casos, la reposición de potasio
debe comenzar con terapia de líquidos y el tratamiento con insulina debe retrasarse hasta que la
concentración de potasio se restablezca a >3,3 mEq/l para evitar arritmias potencialmente mortales y
debilidad de los músculos respiratorios ( 4 , 13 ).
Terapia con bicarbonato
El uso de bicarbonato en la CAD es controvertido ( 62 ) porque la mayoría de los expertos creen que
durante el tratamiento, a medida que los cuerpos cetónicos disminuyen, habrá suficiente bicarbonato
excepto en pacientes con acidosis grave. La acidosis metabólica grave puede provocar una contractilidad
miocárdica deteriorada, vasodilatación cerebral y coma, y varias complicaciones gastrointestinales ( 63 ).
Un estudio prospectivo aleatorizado en 21 pacientes no logró mostrar cambios beneficiosos o
perjudiciales en la morbilidad o la mortalidad con la terapia con bicarbonato en pacientes con CAD con
un pH arterial de admisión entre 6,9 y 7,1 ( 64 ). Nueve estudios pequeños en un total de 434 pacientes
con cetoacidosis diabética (217 tratados con bicarbonato y 178 pacientes sin terapia alcalina [( 62 )])
apoyan la noción de que la terapia con bicarbonato para la CAD no ofrece ninguna ventaja en la mejora de
las funciones cardíacas o neurológicas o en la tasa de recuperación de la hiperglucemia y la cetoacidosis.
Además, se han informado varios efectos nocivos de la terapia con bicarbonato, como un mayor riesgo de
hipocalemia, una disminución de la captación de oxígeno tisular ( 65 ), edema cerebral ( 65 ) y desarrollo
de acidosis paradójica del sistema nervioso central.
No se han publicado estudios prospectivos aleatorizados sobre el uso de bicarbonato en la CAD con
valores de pH <6,9 ( 66 ). Debido a que la acidosis grave puede provocar numerosos efectos vasculares
adversos ( 63 ), se recomienda que los pacientes adultos con un pH <6,9 reciban 100 mmol de bicarbonato
de sodio (dos ampollas) en 400 ml de agua estéril (una solución isotónica) con 20 mEq de KCl
administrados a una velocidad de 200 ml/h durante 2 h hasta que el pH venoso sea >7,0. Si el pH sigue
siendo <7,0 después de la infusión, recomendamos repetir la infusión cada 2 h hasta que el pH alcance
>7,0 (Figura 2).
