Los primeros años del campo de la

biología del estrés estuvieron dominados

por la primera mitad del bucle
neuroendocrino, es decir, la capacidad
del cerebro para iniciar la respuesta del
cuerpo al estrés. La fisiología del estrés
nació a principios del siglo pasado, en la
era paleolítica de Walter Cannon
implicando al sistema nervioso simpático
en la respuesta de 'lucha o huida', y en
Hans Selye identificando a los
glucocorticoides como el otro mediador
principal de la respuesta al estrés. Estos
hallazgos fundamentales tomaron el
campo en muchas direcciones. Uno fue el
trabajo revolucionario de Geoffrey Harris,
Roger Guillemin y Andrew Schally que
mostró que el cerebro es una glándula
endocrina que secreta hormonas
liberadoras e inhibidoras en el sistema
portal hipotálamo-pituitario; en muchos
sentidos, el arco de décadas de esa
revolución estuvo entre paréntesis por la
investigación del estrés, en que la
hormona liberadora de corticotropina fue
la primera de las principales hormonas
hipotalámicas cuya existencia se infirió
fisiológicamente y la última en ser
aislada y caracterizada bioquímicamente.

La mitad del bucle del cerebro que regula

la cuerpo también abarca la histórica
acogida de los psicólogos en el campo;
esto vino con la demostración de que la
respuesta al estrés, conceptualizada en
el contexto de una crisis física aguda,
puede ser fuertemente activada por
estados puramente psicológicos, como la
pérdida de control, previsibilidad y apoyo
social. Y esa mitad del ciclo también
incorpora el hecho, apreciado
profundamente por primera vez por
Selye, que hace de la biología del estrés
una rama de la medicina: el estrés
prolongado aumenta las probabilidades
de enfermarse. Esto ha facilitado el
nacimiento de otros subcampos (por
ejemplo, la psiconeuroinmunología), y
ahora es un área de enormes cantidades
de investigación reductiva.
Como resultado, tenemos una idea
bastante buena de cómo, digamos, un
pensamiento fugaz y estresante cambia
los eventos transcripcionales relevantes
para el metabolismo oxidativo en el dedo
gordo del pie.

En muchos sentidos, el péndulo ha

oscilado y, en las últimas décadas, el
campo ha llegado a estar dominado por
la segunda mitad del bucle, es decir, los
efectos de la respuesta de estrés
periférico en el cerebro. Esto se refleja
ciertamente en la colección de artículos
del presente número. En conjunto,
destacan una serie de temas
importantes.
Mecanismos reductores subyacentes a
los efectos del estrés en el cerebro

Una de las más importantes,

naturalmente, ha sido la comprensión
cada vez mayor de los mecanismos por
los cuales el estrés afecta al cerebro. Por
ejemplo, décadas de trabajo han
explorado fructíferamente los efectos
disruptivos del estrés en los procesos de
memoria declarativa dependientes del
hipocampo y en la función ejecutiva
dependiente de la corteza frontal y la
regulación conductual. Solo en años más
recientes hemos obtenido información
sobre las vías de transducción de señales
y los eventos transcripcionales que
median estos efectos de estrés. Además,
algunas de estas percepciones
mecanicistas contienen sorpresas que
han trastornado el dogma. Uno, por
ejemplo, se refiere a la neuroinflamación
y el conocimiento de los libros de texto
de que los glucocorticoides son
uniformemente antiinflamatorios. Sin
embargo, ahora se reconoce que este no
es siempre el caso, y que los
glucocorticoides y el estrés pueden
incluso empeorar las facetas de la
neuroinflamación en una región
específica del cerebro; los nuevos efectos
depresógenos de la neuroinflamación
proporcionan una ruta mecánica por la
cual el estrés predispone a la depresión.

Estrés de la vida temprana y

oportunidades adultas que no deben
perderse

Otro tema se refiere a la intersección

compleja y supremamente importante
del desarrollo del cerebro y la
neuroplasticidad adulta. Un cuerpo
canónico de conocimiento muestra cómo
el estrés en los primeros años de vida,
particularmente en el período perinatal,
puede tener consecuencias
neurobiológicas predominantemente
adversas que se extienden hasta la edad
adulta. Estos efectos pueden tener un
alcance extraordinariamente largo,
cambiando la trayectoria del
envejecimiento del cerebro e incluso
teniendo efectos multigeneracionales, a
través de la transmisión no genética de
rasgos conductuales y fisiológicos. Se ha
demostrado cada vez más que el
mecanismo mediador de estos efectos a
largo plazo es epigenético, un foco actual
de intensas cantidades de trabajo.

Corriendo en paralelo con esto está la

evidencia de plasticidad en el sistema
nervioso adulto. La excitabilidad de las
sinapsis cambia, las espinas dendríticas
aparecen y desaparecen en cuestión de
minutos, los procesos dendríticos se
expanden o retraen y los circuitos se
reasignan. Y luego está, por supuesto, la
revolución de la neurogénesis adulta.
Resulta que poco en el cerebro está
escrito en piedra.

Cuando se combinan, estos dos

conjuntos de hallazgos producen
conclusiones que son saludables y
alarmantes y deberían impulsar la
acción. Primero, la adversidad en la vida
temprana puede dejar cicatrices amplias
y profundas de disfunción neurobiológica
en el futuro, incluso en las generaciones
proverbiales. En segundo lugar, existe
mucho más potencial para disminuir,
detener o incluso revertir estas
consecuencias del estrés de la vida
temprana en el adulto de lo que nadie
podría haber imaginado. En tercer lugar,
cuanto más se retrase la intervención,
más difícil será la batalla para mejorar
las cosas.

Significados multinivel de los efectos del

estrés
Otro tema es la desconexión entre el
'significado' de un efecto de estrés en la
neurona, la estructura del cerebro y el
organismo. Un buen ejemplo de esto se
refiere al hipocampo, la corteza frontal y
la amígdala. Un extenso trabajo ha
demostrado que, en las dos primeras
estructuras, el estrés y el exceso de
glucocorticoides disminuirán la
plasticidad sináptica, provocarán la
atrofia de los procesos dendríticos e
incluso provocarán una pérdida del
volumen total o del volumen de la
materia gris. Estos hallazgos se han
interpretado apropiadamente como cosas
malas para el organismo y subyacen a
algunas de las consecuencias
neurocognitivas adversas de la
depresión, el trastorno de estrés
postraumático y la pobreza infantil. Una
imagen diferente ocurre en la amígdala,
particularmente en la amígdala
basolateral, donde el estrés y los
glucocorticoides aumentan la plasticidad
sináptica y fomentan la expansión de los
procesos dendríticos (lo que plantea
preguntas desafiantes sobre los
mecanismos por los cuales la
señalización de los glucocorticoides tiene
efectos diametralmente opuestos en
estas regiones). A primera vista, esto
puede interpretarse fácilmente como
algo bueno; después de todo, ¿quién no
querría que sus neuronas se integraran
más sólida y ampliamente en los
circuitos? Sin embargo, esta hipertrofia
amigdalina puede ser cualquier cosa
menos beneficiosa, ya que contribuye a
los efectos adversos del estrés sobre la
adquisición y extinción del miedo:
cuando estamos estresados, aprendemos
más fácilmente a tener miedo cuando no
hay necesidad de hacerlo y detectamos
con menos facilidad cuando tenemos
miedo. estan seguros. El camino hacia un
trastorno de ansiedad paralizante está
pavimentado con alegres sinapsis
amigdaloides.

El papel ubicuo, pero inespecífico,

del estrés en los trastornos
psiquiátricos

Estos efectos amigdalinos sirven como

transición a la evidencia cada vez más
sólida de que el estrés es un factor de
riesgo para una variedad de trastornos
neuropsiquiátricos, que incluyen
depresión, ansiedad, esquizofrenia y
varios comportamientos adictivos. Estos
vínculos toman la forma de estrés en la
vida temprana que predispone a la
enfermedad en la edad adulta y períodos
de estrés agudo durante la edad adulta
que desencadenan episodios de
enfermedad. La amplitud de estos
efectos de estrés implica, al mismo
tiempo, su inespecificidad. Un buen
ejemplo de esto se ve con la inmunofilina
FKBP5, que, como cofactor del receptor
de glucocorticoides, es muy pertinente
para la neuroendocrinología del estrés;
las variantes del gen FKBP5 están
asociadas con riesgos alterados de
depresión, ansiedad y TEPT9. Como otro
ejemplo, considere el gen DISC-1
(Disrupted in Schizophrenia-1), cuyo
producto proteico del citoesqueleto
interactúa ampliamente con las vías de
transducción de señales de las señales
de estrés; a pesar de la especificidad
implícita en el nombre de DISC-1, las
anomalías en la estructura o regulación
de la proteína se han implicado no solo
en la esquizofrenia, sino también en la
depresión y el trastorno bipolar
Apreciar la importancia del estrés es
fundamental para comprender la
neurogenética de las enfermedades
psiquiátricas, ya que el estrés es el
símbolo de la parte ambiental de las
interacciones gen × ambiente.
Comenzando con la histórica
demostración del papel de los
polimorfismos del gen transportador de
serotonina en el riesgo de depresión, se
ha demostrado repetidamente que la
genética de las enfermedades mentales
tiene que ver con el estrés/diástesis y
con la vulnerabilidad al estrés.

Por lo tanto, una variedad de temas

aparece en estos documentos. Dos
incluso más grandes los recorren al
menos tácitamente y, espero, darán
forma a la investigación en neurobiología
del estrés en los años venideros.

La monotonía y las versiones

fascinantes de la pregunta obligada
de qué es el estrés

Aparentemente, momentos después de

que Selye popularizara la palabra estrés
en el mundo de la biomedicina, comenzó
el debate sobre la definición. ¿El estrés
se trata más de lo desagradable en el
mundo exterior (es decir, el factor
estresante) o de los cambios resultantes
en el cuerpo (es decir, la respuesta al
estrés)? ¿O se trata principalmente del
espacio neurobiológico y psicológico que
flota entre los dos? Este debate
eventualmente aburrido constituyó
inevitablemente la primera sesión de
prácticamente todas las conferencias
sobre estrés durante décadas; finalmente
ha perdido fuerza, con la sensación de
que la palabra abarca todo lo anterior:
deja que florezcan mil flores, pero
recuerda definir tu flor en particular en la
sección Métodos.

La versión mucho más interesante de

esta pregunta aborda el hecho de que en
cualquier especie que desee estudiar,
diferentes individuos responden al estrés
de manera diferente; por lo general, hay
diferencias individuales dramáticas en
cuanto a si un evento en particular o un
estado interno se perciben como
estresantes. En otras palabras, ¿qué es el
estrés... para este individuo? Por
supuesto, la variabilidad individual no
siempre es el caso; una lesión grave, una
quemadura importante o la carrera de un
depredador activarán de forma fiable la
respuesta al estrés y evocarán una
sensación subjetiva aversiva en
prácticamente cualquier organismo. Pero
estas no son las circunstancias de estrés
más pertinentes para comprender la
salud y la enfermedad en la vida
contemporánea. En cambio, las
diferencias individuales son más notables
a medida que navegamos por las
exigencias sociales de la vida.

Las diferencias individuales en la biología

del estrés alguna vez fueron
principalmente un irritante experimental:
oh no, debido a la variabilidad
necesitamos un tamaño de muestra más
grande. Sin embargo, la variabilidad
individual en cuanto a si algo se percibe
como estresante, y en la resiliencia y
vulnerabilidad a las enfermedades
relacionadas con el estrés, debe verse
como el tema más importante en el
campo. Después de todo, el sobreestrés
de una persona es aumentado al
levantarse al amanecer para observar
aves, y el de otra por una temporada
como mercenario en Somalia. Para
apreciar mejor la importancia de las
diferencias individuales en la respuesta
al estrés, vale la pena centrarse en el
concepto más importante en el campo.

La U invertida

Cuando se ven desde la distancia, los

efectos del estrés en el cerebro y el
comportamiento a menudo son peores
que turbios, donde un factor estresante
puede aumentar algún punto final en un
entorno, no tener efecto en otro y
disminuirlo en un tercero. Para
cualquiera que trabaje en el campo, lo
que fue evidente desde el principio fue
que la respuesta al estrés depende de la
naturaleza, intensidad y duración de un
factor estresante (lo que, al menos
parcialmente, se traduce en una
dependencia del patrón de activación del
sistema nervioso simpático, el eje
adrenocortical y los otros mediadores de
la respuesta al estrés).
Esto representa un progreso y permite
comenzar a agrupar ese conjunto de
hallazgos heterogéneos y a menudo
diametralmente opuestos en algunos
grupos: por ejemplo, las respuestas
contrastantes a los estresores físicos
versus psicológicos, a los estresores
bióticos versus abióticos, a los estresores
continuos versus intermitentes, y así
sucesivamente. Una enorme claridad
unificadora vino con el reconocimiento de
que, en gran medida, los efectos del
estrés en el cerebro forman una curva de
dosis-respuesta de 'U invertida' no lineal
en función de la gravedad del estresor: la
transición de la ausencia total de estrés a
una leve el estrés provoca un aumento
en el punto final X, la transición de un
estrés leve a moderado hace que el
punto final X se estabilice y la transición
de un estrés moderado a uno más grave
reduce el punto final X.
Un ejemplo clásico de la U invertida se
observa con el punto final de la
plasticidad sináptica en el hipocampo,
donde los factores estresantes de leves a
moderados, o la exposición a
concentraciones de glucocorticoides en
el rango evocado por dichos factores
estresantes, mejora la potenciación de la
explosión cebada, mientras que los
factores estresantes más severos o
elevaciones equivalentes de las
concentraciones de glucocorticoides
hacen lo contrario. Este ejemplo también
demuestra un mecanismo elegante para
generar un U invertido de este tipo.
Específicamente, el hipocampo contiene
grandes cantidades de receptores para
glucocorticoides. Estos vienen en dos
clases. En primer lugar, están los
receptores de mineralocorticoides (MR)
de alta afinidad y baja capacidad, que se
ocupan principalmente en condiciones
basales sin estrés y en los que la
ocupación aumenta a niveles de
saturación con factores estresantes de
leves a moderados. Por el contrario,
están los receptores de glucocorticoides
(GR) de alta capacidad y baja afinidad,
que no están sustancialmente ocupados
hasta que hay una secreción importante
de glucocorticoides inducida por estrés.
Críticamente, es el aumento de la
ocupación de MR lo que mejora la
plasticidad sináptica, mientras que el
aumento de la ocupación de GR la
deteriora; el patrón de U invertida surge
de estos efectos opuestos.
Carreras enteras se dedican a explorar
diferentes partes de la U invertida. En el
extremo izquierdo está el ámbito de un
entorno poco estimulador, con efectos
profundamente adversos observados en
entornos empobrecidos que van desde la
infancia (con, por ejemplo, los orfanatos
rumanos de pesadilla como extremo)
hasta la vejez, desde humanos hasta
animales de zoológico en ambientes
estériles. jaulas El ascenso de la U
invertida es el dominio de cualquier buen
educador que intuye el espacio ideal
entre un estudiante aburrido y
abrumado, donde el desafío es
energizado por un sentido motivador
bien calibrado de 'quizás'; después de
todo, es en el ámbito de la recompensa
plausible, pero no garantizada, donde los
estallidos anticipatorios de liberación de
dopamina mesolímbica son los más
grandes. Y el downswing de la U invertida
es, por supuesto, el universo de “el
estrés es malo para ti”. Por lo tanto, el
objetivo final de quienes estudian el
estrés no es 'curarnos' de él, sino
optimizarlo.

Las diferencias individuales se

encuentran con la U invertida

Es útil superponer el mundo de las

diferencias individuales en la respuesta
al estrés y la vulnerabilidad en el
concepto de U invertida, ya que permite
enmarcar las diferencias en términos de
ancho, alto o simetría de la curva en
forma de U. Sobre todo, le permite afinar
una pregunta crítica. Para cualquier
estresor, entorno y contexto en
particular, ¿dónde a lo largo del eje de la
gravedad del estresor se encuentra el
pico de la U invertida de un individuo? En
otras palabras, ¿cuál es el punto de
transición en el que la experiencia de
alguien pasa de la estimulación al estrés,
del esfuerzo a la indefensión aprendida,
del crecimiento del desafío al
desmoronamiento? Y a partir de esto
surgen preguntas adicionales. ¿Cuáles
son los mecanismos por los cuales la
adversidad desplaza la U invertida hacia
la izquierda (es decir, una mayor
vulnerabilidad al estrés posterior)? ¿Qué
condiciones fomentan las U invertidas
que se desplazan hacia la derecha (es
decir, la resiliencia)?
Estas preguntas deben ser un enfoque
principal del campo en los próximos
años. Es indiscutible que los extremos de
estrés son malos para el cerebro, un
hecho pertinente a la neurociencia del
desarrollo, la neurogerontología y todo lo
demás. También es igualmente
indiscutible que las cantidades óptimas
de estrés nos enriquecen y sostienen.
Con suerte, a medida que el
conocimiento continúe acumulándose al
ritmo que se muestra en este número,
obtendremos los medios para pasar más
tiempo de nuestras vidas
experimentando el lado izquierdo de
nuestro nosotros invertido.