DROGAS ANTINEOPLSICAS I. FARMACOLOGA DE AGENTES CITOTXICOS UTILIZADOS EN ONCOLOGA GINECOLGICA Presenta: Dr. Pedro M. Politi.

Onclogo clnico, Equipo Interdisciplinario de Oncologia Abril de 2000 Nota: Se requiere permiso del autor para emplear este material en conferencias o presentaciones de cualquier tipo. Consulte con el Webmaster.

TABLA 1. AGENTES ANTINEOPLASICOS SELECTOS (#) Grupo 1. ALQUILANTES Drogas CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA MELFALAN CISPLATINO CARBOPLATINO OXALIPLATINO (*) 2. TAXANOS PACLITAXEL DOCETAXEL 3. VINCAS VINCRISTINA VINORELBINA (*) 4. INHIB. TOPO 1 5. INHIB. TOPO 2 6. ANTRACICLINAS TOPOTECAN (*) ETOPOSIDO DOXORUBICINA EPIRUBICINA DOXORUBICINA liposomal (*) Ovario 2. 7. BLEOMICINA 8. FLUOROURACILO ANTIMETABOLITOS Ovario 2. Cervix Mama Mama, Ov, end. Mama Mama, Ov, end Mama, Ov Mama Ovario 2. Mama Ovario 2. Ovario, mama Mama Aprobacin por Uso FDA standard Mama, Ov Cervix Ovario Ovario, Cervix Ovario Colon 2. lnea Ovario, mama Mama

METOTREXATO GEMCITABINA (*)

Mama, corio

(#): La lista [parcial e incompleta en cuanto a citotxicos], no incluye tampoco hormonas ni agentes inmunolgicos. Se listan las aprobaciones de FDA relevantes para la Oncologa ginecolgica. Nota: Muchas drogas que se hallan en el mercado desde hace dcadas han pasado a ser de uso standard en determinadas patologas, pero no han sido presentadas nuevamente para aprobacin de la indicacin por FDA. (*): De aparicin relativamente reciente en la Argentina ( en los ltimos 1 a 8 a.). Oxaliplatino y gemcitabina se listan por el inters que generan estudios de investigacin recientes. No pertenecen al manejo standard de tumores ginecolgicos, a la fecha (abril 2000). TABLA 2. PROTECTORES DE LA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA Uso establecido segn sistemticas: DEXAMETASONA, METOCLOPRAMIDA, ONDANSETRON, GRANISETRON HIELO PICADO o HELADO, ANTIACIDOS EN BUCHES, BICARBONATO EN BUCHES, LIDOCAINA, LOPERAMIDA LENOGRASTIM G-CSF glicosilado (Granocyte), FILGRASTIM G-CSF (Neupogen), MOLGRAMOSTIN GM-CSF (Leucomax), ERITROPOYETINA DEXRAZOXANO (**) AMIFOSTINE (***)

1. ANTIEMETICOS

2. PREVENCION o TRATAMIENTO DE ESTOMATITIS/ MUCOSITIS

3. ESTIMULANTES DE COLONIAS

Protectores de Uso 4. CARDIOPROTECCION Controvertido: 5. NEFRO/NEUROPROTECCION

**: Aprobado por FDA para uso luego de una dosis acumulativa de 300 mg/m2 de doxorubicina (es decir, no en el tratamiento inicial con doxorubicina) ***: Recientemente aprobado por la FDA para prevenir la atrofia de glndulas salivares por radioterapia. TABLA 3. AGENTES ALQUILANTES - Conceptos farmacolgicos -Absorcin digestiva errtica. Frecuente uso i.v.

-Generan metabolitos reactivos -Forman complejos covalentes con el ADN -Elevada pendiente Dosis Respuesta in vitro -Toxicidad limitante: -Melfalan : nadir tardo. -Mutagnicos, teratognicos, carcinognicos (leucemia) -Mecanismo de resistencia 1: -Mecanismo de resistencia 2: -Combinaciones usuales: Tioles, glutatin celular Reparacin del ADN con platinos, taxanos, adria. Mielosupresin Mayor toxicidad por va i.v.

TABLA 4. ANALISIS COMPARATIVO: Ciclofosfamida vs. Ifosfamida CICLOFOSFAMIDA IFOSFAMIDA Usos Oral Bolo i.v. DLT Mielosupresin Bolo i.v. d x 5 Infusin continua CON MESNA (i.v. u oral? ) Mielosupresin Cistitis hemorrgica Otras toxicidadesfrecuentes Alopecia Onicopata Cistitis hemorrgica Hiperpigmentacin Inusuales SIADH Cardiotoxicidad Leucemognesis Costo Bajo Leucemognesis Sustancialmente mayor Alopecia Acidosis tubular renal

TABLA 5. Comparacin entre taxanos: PACLITAXEL vs. (TAXOL) Origen Estructura Solvente EEUU Compleja Txico: Cremofor (Modifica Fcintica Del taxano) DOCETAXEL (TAXOTERE) Francia Compleja Poco txico: Tween (No modifica Fcintica del taxano)

Infusin Tubuladura Premedicacin Tox. Limit. Nadir Neutropenia Febril Precaucin

Frasco de vidrio siliconada Filtro en lnea Corticoides Antihistamnicos? Neutropenia Neuropata da 1014 1% Radioterapia previa

1 hora, en D/A o S/F No problem No problem Corticoides Neutropenia Edemas y dermatitis da 8 15% aprox. Hepatograma: No usar si elevadas enzimas y bilirrubina

Tox. Irreversible Neuropata G3-4 Aprobacin FDA Ovario, Mama Kaposi, pulmn Fase II en ovario s, muchas Fase III en ovario Esquema s 1, 3, 24, 96 hs? c/ 21d Semanal TABLA 6. DERIVADOS DEL PLATINO CISPLATINO CARBOPLATINO OXALIPLATINO (*) Estructura Compatibilidad No utilizar Pasaje a SNC Excrecin Emesis Neuropata Disfagia Laringoespasmo Ototoxicidad Mielotoxicidad Inorgnico Salina Aluminio Pobre Renal Severa Severa no Ocasional Severa Modesta Anemia Regular Renal Mnima Moder-Severa no no Raro Moder-Severa Severa Plaquetas Orgnico Salina o D/A DACH D/A Aluminio Alcalinos Pobre Renal Regular Severa-Sensitiva s s Regular No usual Moderada Neutrf. s . 1 hora, cada 21 d. Semanal Mama, Pulmn 2 lnea

Intolerancia al fro no

Neutropenia

Neutropenia Anemia

Anemia Plaquetas

*: El oxaliplatino no ha sido aprobado en Europa ni en EEUU para el tratamiento de tumores ginecolgicos. Hay estudios de fase I y II en pacientes con ca. Ovrico o cervical, refractarias o recadas a platino. La inclusin de oxaliplatino pretende generar una comparacin ms amplia. No se recomienda su uso en cncer ginecolgico fuera de un protocolo de investigacin. TABLA 7. TOPOTECAN ( Hycamtin NR ) -Inhibidor de topoisomerasa I -Indicaciones aprobadas por FDA: -Ca. Ovrico, 2da lnea -Ca. Pulmn a peq. Clulas, 2da lnea -Esquema usual: d x 5 (cinco das consecutivos) -Cintica multiexponencial. Vida media: 2-3 hs. -Ligadura proteica: 35% -Inestable. Hidrlisis (inactivacin) a pH fisiolgico -Excrecin renal: 30% como droga activa -Toxicidad limitante: neutropenia -Neutropenia febril: 25% -Transfusin de plaquetas requerida: 13% -Elevado costo si se indica G-CSF profilcticamente -Anlisis comparativo con opciones para 2da lnea TABLA 8. ANTRACICLINAS -Generan radicales libres, inhiben topo II, se intercalan en el ADN -Mltiples mecanismos de resistencia: MDR (glicoprotena P), reparacin de ADN, detoxificacin, mutaciones de topoisomerasa II -Toxicidad limitante: mielotoxicidad -Cardiotoxicidad acumulativa. Por radicales libres -Necrosis por extravasacin. Prevencin: Buena tcnica Tratamiento: No retirar la aguja inmediatamente, aspirar lo posible, no reposicionar la aguja y no inyectar NADA en la zona. Topicar con DMSO (dimetil sulfxido, pincelado sobre la piel), y frecuentemente se requiere ciruga plstica. -Protector (dexrazoxano): costoso, mielosupresor -Discutible diferencia entre Adriamicina y Epirubicina -Costo 50% mayor para Epirubicina -Nuevo desarrollo en antraciclinas : inclusin en liposomas, recubiertos con polietilenglicol [PEG] (Caelyx NR en Argentina y Europa; Doxil en USA) -Prolongada permanencia en el plasma : mejor producto Conc. x tiempo -Mejor relacin de niveles en tumor vs. tejido normal, respecto de doxorubicina convencional. -Menor cardiotoxicidad, no necrosis por extravasacin -Toxicidad limitante: dermopata descamativa -Aprobacin por FDA: Ca ovrico 2 lnea, y sarcoma de Kaposi asociado al SIDA.

-Precio local elevado. En investigacin clnica en ca. Mamario y otros. Nota: Otras dos antraciclinas liposomales: Daunomicina (DaunoXome), sin usos en oncologa ginecolgica (aprobada en USA para sarcoma de Kaposi), y TLC-99 (otra doxorubicina liposomal, sin PEG, an en investigacin).