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(formación longitudinal)

56. LITIO Y EUTIMIZANTES

Autores: Clara Bertó García y Julio Santiago Costa Airos
Coordinador: Alejandro Povo Canut
Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia

PUNTOS CLAVE
•F
 ármacos eficaces empleados en el tratamiento del trastorno bipolar (TB) en
fase aguda y de mantenimiento.
• Los fármacos de primera elección son el litio y el ácido valproico.
•E
 mpleamos otros eutimizantes en cuadros resistentes, contraindicaciones,
ineficacia de los anteriores o en poblaciones especiales, en combinación o
monoterapia.
•E
 s indispensable conocer el manejo, pruebas complementarias recomendadas
antes y durante su empleo, signos de intoxicación, efectos secundarios e
interacciones farmacológicas del litio y eutimizantes.

1. LITIO (vademecum ) (ficha técnica ) (FDA )

El litio es un ion monovalente que forma parte de los metales alcalinos. Se encuentra
ampliamente distribuido en la naturaleza, fundamentalmente en forma de sales y a nivel del
cuerpo humano en pequeñas concentraciones plasmáticas (10-40 µg/l).

1.1. FARMACOCINÉTICA
Se administra vía oral en forma de carbonato de litio y se absorbe completamente en el
tracto gastrointestinal durante las 8 horas que siguen a la administración, alcanzando el
pico plasmático entre las 0,5-4 horas. Se distribuye inicialmente en el espacio extracelular
para acumularse posteriormente en los tejidos, fundamentalmente en hueso, tiroides y
cerebro. Su tiempo de vida media varía entre 20-24 horas. No se une a proteínas ni presenta
metabolización hepática. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE), la placenta
y pasa a la leche materna. Se elimina fundamentalmente vía renal, reabsorbiéndose el 80%
en el túbulo proximal. El 66% de la dosis aguda se excreta entre las 6-12 horas tras la ingesta,
eliminándose el resto a lo largo de los siguientes 10-14 días.

1.2. FARMACODINAMIA E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Su mecanismo de acción no se conoce totalmente. Participan proteínas G o enzimas inhibitorias
de segundo mensajero, inhibiendo la regeneración del fosfatidil-inositol-bifosfato. Se produce
una modulación de la neurotransmisión, a través de receptores asociados a la proteína G y
a canales iónicos, contribuyendo a una reducción de la excitabilidad neuronal que modula
las concentraciones cerebrales de diversos neurotransmisores (serotonina, noradrenalina,
dopamina, glutamato y GABA). Además, se ha postulado que interviene en cascadas de
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56. LITIO Y EUTIMIZANTES

transducción de señal para factores neurotróficos. Las interacciones farmacológicas

farmacocinéticas son especialmente graves, pues potencian la toxicidad por litio debido
a una disminución en su aclaración y subsecuente incremento de litemia (tiazidas, AINE).
Muchos psicofármacos y antihipertensivos centrales tienen riesgo de provocar interacciones
farmacodinámicas, potenciando los efectos neurotóxicos (tabla 1).

Tabla 1. Interacciones medicamentosas

Diuréticos: tiazidas, espironolactona, triamtereno,

diuréticos del asa
Interferencia a nivel tubular
Antibióticos: metronidazol, tetraciclinas
LITEMIA IECA, ARA-2
Alteraciones vasculares AINE (salvo salicilatos)
Causa desconocida IMAO, ISRS
Diuréticos: acetazolamida, diuréticos osmóticos

LITEMIA Interferencia a nivel tubular Metilxantinas: teofilina, aminofilina

Sales de sodio

Ioduro potásico, alcohol, verapamilo

Precaución Bloqueantes neuromusculares (succinilcolina, pancuronio)

IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; ARA-2: antagonistas de los receptores de angiotensina 2;
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS: inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina.

1.3. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y DOSIS RECOMENDADAS

Aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la manía aguda
y como tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar (TB). Además, se usa de manera
complementaria y como potenciador en otros trastornos mentales:
• TB. Episodio maníaco agudo: aunque el tratamiento principal se realiza mediante
eutimizantes, la mayoría de los pacientes precisan tratamiento inicialmente con
antipsicóticos (AP) a los que se les puede añadir benzodiazepinas (BZD) como
coadyuvantes, iniciándose el litio cuando la situación clínica lo permita. El 80-90% de
casos de manías puras y episodios hipomaníacos responden al litio.
• TB. Profilaxis de la recurrencia maníaco-depresiva: se trata del tratamiento de
mantenimiento de elección, pues previene las recaídas y disminuye el riesgo de suicidio.
Se aconseja mantener el tratamiento por un periodo no inferior a 5 años e indicar el
tratamiento indefinido tras una primera recurrencia.
• Trastornos depresivos: puede resultar útil en depresiones unipolares con marcadores
de bipolaridad (antecedentes familiares y desarrollo de síntomas hipomaníacos
secundarios a fármacos) o como potenciador antidepresivo en casos resistentes. Los
niveles plasmáticos no se relacionan con la mejoría clínica.
• Trastorno esquizoafectivo: según la fase se ha empleado en combinación con AP o
antidepresivos.
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56. LITIO Y EUTIMIZANTES

 ambién se ha mostrado útil en los trastornos esquizofreniformes y en el control de

•T
la agresividad e impulsividad en trastornos mentales orgánicos, retraso mental y
trastornos de la personalidad.

1.4. EFECTOS ADVERSOS

Al inicio son frecuentes las molestias gastrointestinales, aumento de peso, temblor fino de
manos (puede ser tratado con ß-bloqueantes), polidipsia y poliuria. En la mayoría de casos
desaparecen o se atenúan con el tiempo. El aumento aislado de la hormona estimulante de
la tiroides (TSH) de forma moderada y reversible es frecuente. El 5-10% de los pacientes
desarrollan un hipotiroidismo clínico que requiere tratamiento hormonal sustitutivo (tiroxina).
Raramente aparece hipertiroidismo. A nivel renal, puede provocar poliuria y polidipsia debido
a una disminución en la capacidad de concentración de la orina, provocando una diabetes
insípida nefrogénica que puede tratarse incrementando la ingesta de líquidos, disminuyendo
la dosis de litio (litemia <0,8 mEq/l) o añadiendo diuréticos. Los efectos tóxicos sobre el
corazón se deben a la interferencia con el potasio, pudiendo ocasionar alteraciones en
el electrocardiograma (ECG) (aplanamiento e inversión de la onda T, onda T picuda y
ensanchamiento del QRS). Puede provocar bloqueos A-V y agravamiento de arritmias
preexistentes. Puede aparecer leucocitosis benigna y reversible, acné y empeoramiento
de la psoriasis y de la dermatitis seborreica. En el caso de intoxicación por litio pueden
establecerse grados (tabla 2).

Tabla 2. Grados de intoxicación por litio y manifestaciones clínicas

Grado Litemia Manifestaciones clínicas

Vómitos, dolor abdominal, ataxia, temblor grosero,

Leve 1,5-2 mEq/l
disartria, mareos, nistagmo, letargo.

Visión borrosa, fasciculaciones, reflejos, IC,

Moderada 2-2,5 mEq/l
convulsiones, delirium, coma, TA, arritmias.

Grave > 2,5 mEq/l Convulsiones generalizadas, oliguria e IR, muerte.

IC: insuficiencia cardiaca; TA: tensión arterial; IR: insuficiencia renal.

1.5. POSOLOGÍA Y MANEJO

Se recomiendan dosis iniciales de 400-800 mg/día, repartida en dos tomas, aumentándose
a razón de 200-400 mg/día cada 3-4 días, hasta alcanzar litemias de 0,8-1,2 mEq/l
(generalmente con dosis de 800-2.400 mg/día) (tabla 3).

Tabla 3. Niveles de litemia deseada en diferentes patologías

Litemia deseada

Manía aguda 0,8-1,2 mEq/l

Mantenimiento TB 0,6-1,2 mEq/l

Trastorno depresivo 0,3-0,6 mEq/l

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Las litemias estables se alcanzan a los 5-7 días de una dosificación sostenida, y la litemia debe
realizarse 12 horas tras la última toma. Una vez establecido el tratamiento deben realizarse
litemias cada 1-2 meses los primeros 3-6 meses, y después cada 3 meses la litemia y cada 6
la función renal y tiroidea.
En la tabla 4 se presentan las contraindicaciones del litio.

Tabla 4. Contraindicaciones

Absolutas Relativas

IR, nefropatía grave, antecedentes de IAM, IC Demencia, parkinson, epilepsia, DM,

aguda, alteraciones de la conducción cardiaca, hipotiroidismo, hiponatremia, HTA, psoriasis y
miastenia gravis. colitis ulcerosa.

IR: insuficiencia renal; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: insuficiencia cardiaca; DM: diabetes mellitus;
HTA: hipertensión arterial.

Antes de iniciar el tratamiento con litio se recomienda solicitar un hemograma, función renal
(creatinina y urea) y tiroidea (TSH y T4 libre), estudio iónico (Na+, K+, Ca+2) ECG y test de
embarazo en mujeres en edad fértil.

1.6. POBLACIONES ESPECIALES

•E
 mbarazo: presenta una categoría de riesgo D durante el embarazo. Atraviesa fácilmente
la placenta y los principales riesgos aparecen fundamentalmente durante el primer
(malformación cardiovascular de Ebstein) y tercer trimestre (elevado peso gestacional,
bocio neonatal). La lactancia está contraindicada dado que pasa a la leche materna.
•N
 iños y adolescentes: aprobado por la FDA en niños mayores de 12 años. Se recomienda
empezar con dosis inferiores y aumentar progresivamente.
•P
 acientes ancianos: se aconseja inicio del tratamiento con dosis menores, dado que
la excreción de litio se encuentra disminuida. Los efectos secundarios aparecen con
mayor frecuencia, por lo que las litemias deben estar estrechamente controladas.
•E
 nfermedad renal: puede usarse en pacientes con enfermedad renal leve a dosis
inferiores, aunque la monitorización de toxicidad y litemias debe ser estrecha.
Contraindicado en pacientes con fracaso renal.
•E
 nfermedades cardiacas: debe usarse con precaución, estando contraindicado en
pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio (IAM) e insuficiencia
cardiaca (IC) aguda.
 o existen indicaciones especiales para la insuficiencia hepática ni para la insuficiencia
•N
respiratoria.

2. EUTIMIZANTES
Los fármacos antiepilépticos (FAE) son la alternativa terapéutica al litio en el tratamiento del
TB, destacando el ácido valproico, la carbamazepina y la lamotrigina con eficacia demostrada.
Estos fármacos se considerarían como neuromoduladores que actuarían a nivel del sistema
nervioso central (SNC), modulando el funcionamiento de los circuitos neuronales alterados.
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56. LITIO Y EUTIMIZANTES

Restablecen el equilibrio entre mecanismos excitadores (despolarización con entrada de Na+

o Ca+2, acción del glutamato) e inhibidores (hiperpolarización, acción del GABA, salida de K+,
entrada de Cl-), y actúan sobre las cascadas de transducción de señal (GSK-3, PKC, MARCK…).
Su objetivo principal es modular el desequilibrio excitación-inhibición, sin interferir en su
funcionamiento normal.

2.1. ÁCIDO VALPROICO (Vademecum ) (Ficha técnica ) (fda )

2.1.1. Farmacocinética
Buena y rápida absorción oral, casi del 100%, ligeramente retrasada si se ingiere con alimentos.
La fijación a proteínas plasmáticas es del 80-90%, disminuyendo si la concentración sobrepasa el
límite terapéutico. Actúa a nivel del SNC, alcanzando la máxima concentración entre 1-4 horas tras
su administración. Metabolismo hepático y excreción renal. Los niveles plasmáticos se estabilizan
entre el 5º-7º día de tratamiento. Los niveles terapéuticos oscilan entre 50-100 µg/ml.

2.1.2. Farmacodinamia e interacciones farmacológicas

Mecanismo de acción desconocido. Los niveles pueden incrementarse y producir toxicidad
con: lamotrigina, clorpromazina, fluoxetina, fluvoxamina, topiramato, cimetidina, eritromicina,
felbamato e ibuprofeno. Los niveles pueden reducirse con: carbamazepina, fenitoína,
etosuximida, fenobarbital y rifampicina. El uso con clonazepam puede producir crisis de
ausencia. Anticoagulantes (warfarina) o ácido acetilsalicílico (AAS) pueden incrementar la
tendencia a hemorragia. No interacciona con litio, gabapentina, AP típicos y atípicos.

2.1.3. Indicaciones
Tratamiento de la manía aguda (eficacia similar al litio) o episodios mixtos (más eficaz que el
litio). Empleo en mono/politerapia con otros AP o eutimizantes. En profilaxis de recurrencias
ha demostrado mayor eficacia en episodios maníacos o mixtos que en depresivos. Más
eficaz que el litio en cicladores rápidos. Ha demostrado utilidad también en los trastornos de
personalidad (TP) y en el manejo de la irritabilidad, impulsividad y agitación.

2.1.4. Manejo
Antes de introducirlo hay que hacer examen físico completo, hemograma, química (función
hepática, renal, ionograma, amilasemia, LDH), análisis de orina y test de embarazo. Se recomienda
iniciar con dosis bajas (200 mg/12 h) y aumentar cada 2-3 días según tolerancia hasta alcanzar el
rango terapéutico. En casos graves iniciar con dosis altas (500 mg/12 h) y aumentar a 1.500 mg/
día a los 2-3 días. Retirada de forma gradual. Se recomienda hacer análisis sanguíneos de control
mensuales los 2 primeros meses y después, con frecuencia de 6-12 meses.

2.1.5. Efectos adversos

Habitualmente son benignos, dosis-dependientes y reversibles. A nivel gastrointestinal:
náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento. En SNC: temblor, somnolencia,
cefalea, ataxia y confusión. A nivel endocrino: aumento de peso, amenorrea, metrorragia,
galactorrea e hiperandrogenismo. Efectos graves pero poco frecuentes son las reacciones
idiosincráticas: insuficiencia hepática, pancreatitis aguda y agranulocitosis.
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2.1.6. Contraindicaciones
• Absolutas: alergia al fármaco, insuficiencia hepática.
• Relativas: embarazo (incrementa riesgo alteraciones del tubo neural, labio leporino,
paladar hendido, craneoestenosis, defectos cardiacos, urogenitales, renales, en las
extremidades: aplasia bilateral del radio), lactancia, enfermedad renal, tratamiento
concomitante con warfarina o AAS.

2.2. CARBAMAZEPINA (Vademecum ) (Ficha técnica ) (fda )

2.2.1. Farmacocinética
Lenta e imprevisible absorción oral, el 60-85% total pasa a sangre. Diferente vida media según
la duración de la terapia, por fenómenos de autoinducción enzimática hepática. Distribución
rápida, atraviesa BHE, placenta y se excreta en leche materna en escasas cantidades.
Metabolismo hepático (citocromo P450) con formación de un epóxido, responsable de la
mayoría de efectos secundarios. Eliminación por vía renal. Los niveles terapéuticos oscilan
entre 6-12 µg/ml, pudiendo aparecer efectos secundarios pese a estar en rango terapéutico.
Los niveles plasmáticos estables se alcanzan entre el 4º-6º día.

2.2.2. Farmacodinamia e interacciones medicamentosas

Mecanismo de acción desconocido. Los niveles pueden incrementarse por fármacos
inhibidores de su metabolismo: eritromicina, isoniazida, antagonistas del Ca+2, derivados
opiáceos, cimetidina o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como
fluvoxamina o fluoxetina. Descienden sus niveles dado que estimulan su metabolismo:
FAE. La carbamazepina, a su vez, aumenta el metabolismo de: alprazolam, clonazepam,
valproato, fenitoína; doxiciclina, dicumarol o warfarina, ISRS, inhibidores de la recaptación
de serotonina y noradrenalina (ISRN), antidepresivos tricíclicos (ATC), haloperidol o
anticonceptivos orales.

2.2.3. Indicaciones
En TB, para el episodio maníaco o depresivo y en mantenimiento (especialmente combinado con
litio, siendo más eficaz en tratamiento combinado que ambos fármacos independientemente).
Existe mejor respuesta en cicladores rápidos, TB de inicio temprano y sin antecedentes
familiares, existencia de componente caracterial, pacientes con comorbilidad (abuso de
tóxicos, obesidad, hipotiroidismo, enfermedades neurológicas…). También en episodios
maníacos con componente disfórico, alucinaciones, síntomas psicóticos no congruentes,
electroencefalograma (EEG) patológico o daño cerebral y en pacientes refractarios al litio.
Útil en conductas irritables o agresivas en TP o esquizofrenia, trastornos afectivos de la
epilepsia, abstinencia alcohólica, abstinencia a benzodiazepinas, retraso mental o neuralgia
del trigémino.

2.2.4. Manejo
Antes de introducirlo, hacer examen físico completo y explorar antecedentes familiares y
personales de patología hematológica, hepática, cardiaca y alergia a ATC. Se recomienda
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iniciar con dosis de 100-200 mg/12 h y aumentar cada 2-3 días 200 mg hasta llegar
a dosis de mantenimiento entre 400 mg-1.200 mg/día. En pacientes con afectación
hepática o ancianos, conviene administrar la mitad de la dosis. Se recomienda hacer
revisiones funcionales periódicas cada 15 días los 2 primeros meses y cada 3-4 meses
posteriormente.

2.2.5. Efectos adversos

Más comunes: sequedad de boca, mareos, náuseas, vómitos y astenia (dosis-dependiente,
desaparecen al reducirla), diarrea, estreñimiento o toxicidad hepática. En SNC: somnolencia,
irritabilidad, convulsiones, mareos, diplopía, visión borrosa, ataxia, nistagmus, vértigo, temblor,
distonía y movimientos coreicos; en caso de intoxicación: estupor, coma, crisis comiciales y
depresión respiratoria. En sistema hematopoyético: pancitopenia, depresión de médula ósea,
leucocitosis, eosinofilia, porfiria intermitente aguda, leucopenia leve transitoria (frecuente
pero menos grave) y anemia aplásica (poco frecuente pero muy grave). Se han notificado
reacciones cutáneas graves y a veces mortales, incluyendo necrolisis epidérmica tóxica y
síndrome de Stevens-Johnson.

2.2.6. Contraindicaciones
• Absolutas: alergia al compuesto o a ATC, antecedentes de depresión de médula ósea,
porfiria, antecedentes de bloqueo aurículo-ventricular y lactancia.
• Relativas: enfermedades hematológicas, cardiacas o hepáticas, control estricto en
insuficiencia renal, hepática o cardiaca y en glaucoma de ángulo cerrado.

2.3. OTROS EUTIMIZANTES

En la siguiente tabla (tabla 5) aparecen descritos otros FAE empleados en el tratamiento del
TB, frecuentemente usados en asociación con los fármacos previamente descritos. Existen AP
atípicos eficaces y aprobados por la FDA como tratamiento profiláctico o de mantenimiento
en TB, como la olanzapina.
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Tabla 5. Otros FAE empleados en el tratamiento del trastorno bipolar

Contra-
Dosis Indicaciones Interacciones Efectos adversos
indicaciones
Lamotrigina • Administración • Prevención de • No existen • Aumentan la •M ás frecuentes:
(Vademecum ) gradual. Inicio: recurrencias de contraindicaciones concentración de somnolencia, temblor,
25 mg/día. manía o depresión en absolutas. lamotrigina: valproato ataxia, diplopía o visión
• Aumentar 25 mg/ TB (no tan eficaz en • Precaución en la y sertralina. borrosa, náuseas,
sem, hasta alcanzar la los cuadros de manía; dosificación en el • Disminuyen la vómitos y erupciones
dosis eficaz retrasa la aparición caso de insuficiencia concentración en asociación con otros
(150-225 mg/día). de fases depresivas). hepática. de lamotrigina: antiepilépticos.
• Dosis máxima: • Episodios depresivos • Pueden aparecer paracetamol, • M
 ás graves,
500 mg/día. en el TB (según malformaciones en el fenitoína, potencialmente
práctica clínica). feto si se administra fenobarbital, letales: los de tipo
• Más de 300 mg/día: primidona y dermatológico, con
2 tomas. • Uso en monoterapia el primer trimestre
y en tratamiento del embarazo. carbamazepina. exantema y riesgo
combinado. de desencadenar un
• Pasa a leche materna. síndrome de Stevens-
• En depresiones Johnson en un 3% de
resistentes, en los pacientes (mayor
combinación con riesgo con aumentos
otros fármacos. rápidos de dosis, uso
asociado de valproato,
en niños, y si existen
antecedentes de
exantema).

Oxcarbazepina • Aumentar de forma • No ha demostrado • Hipersensibilidad al • Disminuye la eficacia • M

 ás frecuentes: mareos,
(Vademecum ) progresiva hasta eficacia como fármaco. Aparece de anticonceptivos somnolencia, ataxia,
alcanzar la dosis estabilizador del hipersensibilidad orales y de náuseas, vómitos,
terapéutica de humor. cruzada en el 25% lamotrigina. diarrea y molestias en
900-2.400 mg/día. • En TB es útil en el de los casos de • Aumenta los niveles vías respiratorias altas
• Se recomienda tratamiento de la hipersensibilidad a de fenobarbital y (suelen desaparecer
administrarlo manía aguda. carbamazepina. fenitoína. con el tiempo).
2-3 veces al día. • Utilizado en • Puede producir
deshabituación al diplopía o visión
alcohol. borrosa, hiponatremia,
rash alérgico,
• También utilizado en fotosensibilidad,
síndromes dolorosos. eczemas y alopecia.

Gabapentina • Inicio: Episodios maníacos, Hipersensibilidad a • Los antiácidos Somnolencia, astenia,

(Vademecum ) 600-800 mg/día. fobia social, trastorno alguno de sus su absorción. fatiga, ataxia, vértigo,
• Dosis eficaz: de angustia, dolor componentes. nistagmo, molestias
neuropático. • La morfina gastrointestinales y
1.200-2.400 mg/día. su absorción. aumento de peso.

Levetiracetam • Inicio: 500 mg/día. Cuadros depresivos y Hipersensibilidad al El probenecid su Somnolencia, cansancio,
(Vademecum ) • Dosis eficaz: maníacos en TB. fármaco o derivados metabolito activo. cuadros psicóticos.
500-1.500 mg/día. de la pirrolidona.

Topiramato • Inicio: 25 mg/día. • Efecto antimaníaco. Antecedentes de •  niveles de Parestesias, alteraciones

(Vademecum ) • Dosis eficaz: • Reduce la ansiedad alergia al fármaco. valproato, litio, gastrointestinales,
100-400 mg/día. en la adicción digoxina y AO. alteraciones cognitivas,
alcohólica, trastorno temblor, ataxia,
• Espaciar tomas. •C arbamazepina,
por atracones y en la inéstabilidad,
fenitoína y valproato
bulimia. pérdida de peso.
sus niveles.
• Disminuye la
impulsividad.

Valpromida • Dosis: 1.200-1.800 TB, Insuficiencia hepática Disminución del Epigastralgia, náuseas,
(Vademecum ) mg/día en manía; trastorno ciclotímico, nivel de consciencia, vómitos, estreñimiento,
900 mg/día en melancolías confusión, astenia, temblor, somnolencia,
episodios depresivos. recidivantes, alteraciones en la ataxia, cefalea,
• Dosis como profilaxis: manía, marcha e hipotensión trombopenia, leucopenia,
600-1.200 mg/día. trastornos depresivos. ortostática con aplasia medular.
depresores del SNC.

Zonisamida • Inicio: 50 mg/día. • Cuadros depresivos y Hipersensibilidad Carbamazepina, Alteraciones

(Vademecum ) • Dosis eficaz: 200- maníacos en TB. al fármaco, a algún fenitoína, fenobarbital gastrointestinales, fatiga,
400 mg/día. • Anorexígeno. excipiente o a las y rifampicina anorexia, agitación,
sulfonamidas. disminuyen su eficacia. confusión, depresión,
• Incremento ansiedad, insomnio,
progresivo. trastorno psicótico.

TB: trastorno bipolar; AO: anticonceptivos orales; SNC: sistema nervioso central.
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