ENSAYOS
CLÍNICOS TRADICIONALES
Eduardo López Briz
Servicio de Farmacia. HUP La Fe (Valencia)
Grupo coordinador GENESIS-SEFH
UNED
Diploma en Evaluación de Medicamentos y
Tecnologías Sanitarias en el SNS
Septiembre de 2023
Pongamos un poco de orden…
S
E
S
G
O
¿QUÉ ES UN ENSAYO
CLÍNICO?
Experimento cuidadosa y éticamente diseñado, en el que
los sujetosparticipantes son asignados a las diferentes
modalidades de intervención de manera simultánea (en el
mismo período de tiempo), y aleatoria y son también
supervisados de manera simultánea.
James Lind
1716-1794
Ensayo clínico 20 de mayo de 1747
1 vaso de sidra/día
XXV gts. elixir de vitriolo/8 h a.c. (+ gárgaras)
2 cuch. vinagre/8 h (+gárgaras)
Agua de mar ½ pinta/día
2 naranjas y 1 limón/día
Electuario de ajo, mostaza, rábano, bálsamo de
Perú y mirra en agua de cebada + crémor tártaro
3 veces al día (3-4 purgas en travesía)
Necesitamos los EC para
responder a tres preguntas:
• ¿Funciona?
• ¿Funciona mejor que
lo que hay?
• ¿Es seguro?
¡o aceptas!
TIPOS DE ENSAYOS
CLÍNICOS
• SEGÚN LAS FASES
• Por fases 1,2,3,4
• SEGÚN LA EXISTENCIA DE COMPARADOR
• Controlados vs no controlados
• SEGÚN EL ENMASCARAMIENTO
• Cegados vs no cegados (abierto, simple, doble, triple, double dummy)
• SEGÚN LA TRAYECTORIA DE LOS PACIENTES
• Paralelos vs cross-over vs factoriales
• SEGÚN LO QUE SE PRETENDE DEMOSTRAR
• Superioridad vs no inferioridad vs equivalencia
• DISEÑOS ESPECIALES
• Diseño de Zelen
• “Comprehensive cohort design”
• Diseño de Wennberg
• Ensayos agnósticos
SEGÚN LAS FASES
Fase 1
• Voluntarios sanos (no siempre)
• No aleatorizado ni controlado
• Búsqueda de dosis
Fase 2
• Pacientes
• Aleatorizado/controlado SI/NO
• Seguridad (y eficacia)
Fase 3
• Pacientes
• Aleatorizado y controlado
• Eficacia (comparada) y seguridad
Fase 4
• Pacientes
• Aletorizado/controlado SI/NO
• Pragmático (mundo real)
• SEGÚN LAS FASES
• Por fases 1,2,3,4
• SEGÚN LA EXISTENCIA DE COMPARADOR
• Controlados vs no controlados
• SEGÚN EL ENMASCARAMIENTO
• Cegados vs no cegados (abierto, simple, doble, triple, double dummy)
• SEGÚN LA TRAYECTORIA DE LOS PACIENTES
• Paralelos vs cross-over vs factoriales
• SEGÚN LO QUE SE PRETENDE DEMOSTRAR
• Superioridad vs no inferioridad vs equivalencia
• DISEÑOS ESPECIALES
• Diseño de Zelen
• “Comprehensive cohort design”
• Diseño de Wennberg
• Ensayos agnósticos
• SEGÚN LAS FASES
• Por fases 1,2,3,4
• SEGÚN LA EXISTENCIA DE COMPARADOR
• Controlados vs no controlados
• SEGÚN EL ENMASCARAMIENTO
• Cegados vs no cegados (abierto, simple, doble, triple, double dummy)
• SEGÚN LA TRAYECTORIA DE LOS PACIENTES
• Paralelos vs cross-over vs factoriales
• SEGÚN LO QUE SE PRETENDE DEMOSTRAR
• Superioridad vs no inferioridad vs equivalencia
• DISEÑOS ESPECIALES
• Diseño de Zelen
• “Comprehensive cohort design”
• Diseño de Wennberg
• Ensayos agnósticos
• SEGÚN LAS FASES
• Por fases 1,2,3,4
• SEGÚN LA EXISTENCIA DE COMPARADOR
• Controlados vs no controlados
• SEGÚN EL ENMASCARAMIENTO
• Cegados vs no cegados (abierto, simple, doble, triple, double dummy)
• SEGÚN LA TRAYECTORIA DE LOS PACIENTES
• Paralelos vs cross-over vs factoriales
• SEGÚN LO QUE SE PRETENDE DEMOSTRAR
• Superioridad vs no inferioridad vs equivalencia
• DISEÑOS ESPECIALES
• Diseño de Zelen
• “Comprehensive cohort design”
• Diseño de Wennberg
• Ensayos agnósticos
• SEGÚN LAS FASES
• Por fases 1,2,3,4
• SEGÚN LA EXISTENCIA DE COMPARADOR
• Controlados vs no controlados
• SEGÚN EL ENMASCARAMIENTO
• Cegados vs no cegados (abierto, simple, doble, triple, double dummy)
• SEGÚN LA TRAYECTORIA DE LOS PACIENTES
• Paralelos vs cross-over vs factoriales
• SEGÚN LO QUE SE PRETENDE DEMOSTRAR
• Superioridad vs no inferioridad vs equivalencia (ojo al δ)
• DISEÑOS ESPECIALES
• Diseño de Zelen
• “Comprehensive cohort design”
• Diseño de Wennberg
• Ensayos agnósticos
• SEGÚN LAS FASES
• Por fases 1,2,3,4
• SEGÚN LA EXISTENCIA DE COMPARADOR
• Controlados vs no controlados
• SEGÚN EL ENMASCARAMIENTO
• Cegados vs no cegados (abierto, simple, doble, triple, double dummy)
• SEGÚN LA TRAYECTORIA DE LOS PACIENTES
• Paralelos vs cross-over vs factoriales
• SEGÚN LO QUE SE PRETENDE DEMOSTRAR
• Superioridad vs no inferioridad vs equivalencia
• DISEÑOS ESPECIALES
• Diseño de Zelen
• “Comprehensive cohort design”
• Diseño de Wennberg
• Master protocols
ASPECTOS CLAVE QUE
DETERMINAN LA
VALIDEZ INTERNA DE
UN ENSAYO CLÍNICO
¿En qué hay que fijarse?
¿QUÉ LE PEDIMOS
A UN BUEN
ENSAYO CLÍNICO?
¿Se describe el estudio
SÍ como aleatorizado? NO 0
¿Se describe el estudio
SÍ como doble ciego? NO 0
¿Hay una descripción de
SÍ retiradas y pérdidas? NO 0
¿Es la aleatorización
SÍ apropiada? NO -1
¿Se ocultó la secuencia de
SÍ aleatorización? NO -1
-2 -1 0 1 2 3 4 5
ESCALA DE JADAD
Ernst E, Pittler MH. J Clin Epidemiol 2000; 53:1188
PREGUNTA PICO
• P : Pacientes (población)
• I : Intervención experimental
• C: Intervención Control
• O : ResultadO (Outcome, desenlace)
Brillantísima respuesta, pero…
¿Cuál era la pregunta?
PREGUNTA PICO
• Bien definida (criterios inclusión y
P exclusión)
• Coherente con la indicación y uso futuro
• Bien definida (dosis, vías, pautas)
I • Estandarizadas
• Adecuado, práctica estándar
C • Bien definido (dosis, vías, pautas)
• No subrogados
O • Relevantes, de interés para el paciente
• Ojo a las variables compuestas
ALEATORIZACIÓN, OSA
• ¿Se generó adecuadamente la
secuencia de aleatorización?
• ¿Se mantuvo oculta la secuencia de
aleatorización (OSA)?
• ¿Son iguales los grupos obtenidos?
(baseline)
¿En qué hay que fijarse?
ALEATORIZACIÓN, OSA
• Debe utilizarse para:
Cumplir el requisito de experimento aleatorio
Evitar el sesgo de confusión
Evitar el sesgo de selección
• Sólo es correcta si
Asignación realmente “al azar”
Hay O.S.A: Ocultación de la secuencia de
aleatorización (allocation concealment)
ALEATORIZACIÓN, OSA
• ¿Se generó adecuadamente la
secuencia de aleatorización?
• ¿Se mantuvo oculta la secuencia de
aleatorización?
• ¿Son iguales los grupos obtenidos?
(“Tabla 1”, baseline)
¿En qué hay que fijarse?
¿Se generó adecuadamente la
secuencia de aleatorización?
• Muestreo aleatorio simple
Suele generar grupos desiguales
• Bloques balanceados
La diferencia entre grupos no es superior a la mitad
del tamaño del bloque
La probabilidad de asignación a los diferentes grupos ha de ser fija e igual
para todos y cada uno de los individuos que participan
Métodos apropiados e inapropiados de
aleatorización
INAPROPIADOS APROPIADOS
Día de nacimiento Tabla de números aleatorios
Métodos basados en las Secuencia de números aleatorios
características de los pacientes generados por ordenador
Dado Moneda al aire
Número de historia
Asignación alternante
Día de la semana
O.S.A.
Ocultación de la
secuencia de
aleatorización
El grupo al que pertenecerá el próximo
paciente que entre al estudio debe ser
desconocido por el personal que
administra la intervención
¿Cómo conseguir la O.S.A.?
• Aleatorización centralizada (Farmacia): vía
telefónica, internet,…
• Sobres opacos lacrados que contienen la
intervención (o su etiqueta, si hay
enmascaramiento)
• Si usamos bloques balanceados cambiar
el tamaño de los bloques
OSA ≠ ENMASCARAMIENTO
Egger M et al. Int J Epidemiol 2002; 31: 1-5
COMPARABILIDAD DE
GRUPOS
• Desviaciones de la intervención por problemas en
la asignación
• Desviaciones de la intervención por problemas en
la adhesión al tratamiento
• Cómo se analizó el estudio:
Análisis por intención de tratar (AIT, ITT)
Análisis por intención de tratar modificado (AITm, mITT)
Análisis por protocolo (APP, PPA)
Análisis “as treated” (AT)
En la fase de titulación se
pierden 41 de 134 = 30,6%
Al final se evalúan 75
de los 93 = 80,6%
En la fase de titulación se
pierden 41 de 134 = 30,6%
¿Son comparables los
grupos?
Al final se evalúan 75
de los 93 = 80,6%
ANÁLISIS POR “INTENCIÓN DE TRATAR”
(AIT)
• Único que preserva la aleatorización
• AIT: el paciente es analizado en el grupo al que
fue aleatoriamente asignado con independencia
del tratamiento que finalmente recibió o de otras
circunstancias.
ANÁLISIS POR PROTOCOLO
APP: se incluye en el análisis solo a los sujetos que
siguieron estrictamente el protocolo del estudio, y en
consecuencia se excluye a los participantes que no
recibieron su intervención asignada o se desviaron del
protocolo.
¿QUÉ HACER?
Informar del número y características
de los missing
Investigar efectos potenciales de los
missing (análisis de sensibilidad)
Basar las conclusiones en el AIT
MEDICIÓN DE DESENLACES
(CEGADO)
• ¿Qué tipo de desenlace/resultado se ha medido y
qué método se ha usado?
• ¿Qué nivel de cegamiento se ha alcanzado:
paciente, clínico, evaluador, estadístico?
• Si hay algún problema, ¿es diferencial entre los
grupos
¿PARA QUÉ CEGAR?
• Para prevenir el sesgo de medición
• Para prevenir la co-intervención
• Para prevenir otros sesgos
Fenómeno Hawthorne
Fenómeno Hans el listo
El efecto Pigmalión
• Se hizo un EC para comparar ciclofosfamida IV + prednisona vs recambio
plasmático + ciclofosfamida oral + prednisona vs recambio “placebo” +
ciclofosfamida + prednisona placebos en esclerosis múltiple.
• No hubo diferencias entre grupos cuando evaluaron neurólogos cegados.
PERO…
• Los neurólogos NO cegados detectaron beneficios a los 6, 12 y 24 meses en el
grupo de recambio plasmático + ciclofosfamida oral + prednisona de manera
estadísticamente significativa.
Noseworthy JH et al. Neurology 1994;44:16-20
Doble enmascaramiento
(double dummy)
PÉRDIDAS
• ¿Difieren según el grupo?
• ¿Son importantes cuantitativamente?
(Regla del 5% = pocas; 20% = muchas)
• ¿Las pérdidas están relacionadas con el
resultado?
• ¿Se hace análisis de sensibilidad?
(peor escenario vs mejor escenario)
¿En qué hay que fijarse?
COMUNICACIÓN SELECTIVA
Selección de sólo una parte de outcomes, desenlaces o variables para
la publicación del ensayo
Omitir un desenlace
Publicar el desenlace
con insuficiente
detalle
Omitir parte de un
desenlace
compuesto
COMUNICACIÓN SELECTIVA
Selección de sólo una parte de outcomes, desenlaces o variables para
la publicación del ensayo
Omitir un desenlace
62% Publicar el desenlace
con insuficiente
detalle
Omitir parte de un
desenlace
compuesto
COMUNICACIÓN SELECTIVA
COMUNICACIÓN SELECTIVA
APLICABILIDAD
• ¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son parecidos a los
tuyos?
• ¿Hay algún otro ensayo parecido a este? ¿Los resultados son
consistentes con este?
ES POCO PROBABLE QUE SE PUEDA SACAR DE UN ENSAYO,
PERO:
• ¿Se han tenido en cuenta todos los resultados y su importancia
clínica : preferencias del paciente, costes, utilidades/disutilidades,
balance beneficio/riesgo?
• ¿Los beneficios compensan los costes?
«TODO LO QUE DEBERÍA SABER SOBRE LA
REINTERPRETACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS FALLIDOS EN
SU BENEFICIO»
• ¿Hay alguna indicación con beneficio potencial (Ej. gabapentina)?
• ¿Carecía el ensayo de muestra suficiente?
• ¿Se definió el desenlace primario de forma apropiada (o precisa)?
• ¿Fue la población seleccionada apropiada?
• ¿Fue el régimen de tratamiento apropiado?
• ¿Hubo deficiencias en la conducción del ensayo?
• ¿Pueden acogerse los resultados a una hipótesis de no inferioridad?
• ¿Proporciona el análisis de subgrupos alguna señal positiva?
• ¿Proporcionan los resultados secundarios algún hallazgo positivo?
• ¿Puede ayudar un análisis alternativo de los datos (ajuste de
covariables, análisis diferentes al AIT, …?
• ¿Existen otras evidencias alternativas?
• ¿Existe un racional biológico que favorezca al tratamiento
experimental?
Pocock et al. NEJM 2016;375:861-70
CINCO CONSEJOS PARA QUE NO
TE LA CUELEN POR LA ESCUADRA
D ISEÑO RS > EC > COHORTE > CASOS & CONTROLES
D ISEÑO PIO, Aleat., OSA, pérdidas, cegado
R
ESULTADOS ¿Merecen la pena?
A
PLICABILIDAD ¿Puedo aplicarlo a mis pacientes?
C
OSTES ¿Cuánto me/nos va a costar?
“Lo más difícil es establecer la
verdad en un tiempo en que
todo puede ser verdad”
S.J. Lec (1909-1966)
