KETAMINA
HISTORIA
La ketamina fue sintetizada por Stevens en 1962 como alternativa a las fenciclidina (PCP).
Fue utilizada por vez primera en el ser humano por Corssen y Domino en 1965.
Se autorizó su uso clínico en EEUU en 1970.
Desde 2017 la ketamina es considerada por la OMS como un medicamento esencial.
CARACTERISTICAS FISICO-QUÍMICAS
Es una ciclohexanona de acción ultracorta.
Derivado de la fenciclidina, altamente liposoluble (5 – 10
veces más que el tiopental) y parcialmente hidrosoluble.
Es una mezcla racémica de los isómeros R (−) ketamina y
S (+) ketamina, con diferentes comportamientos en
términos biológicos. El isómero S (+) ketamina posee una potencia analgésica entre 3 y 4 veces
mayor, una eliminación y recuperación de la anestesia más rápidas, y menos efectos secundarios.
Tiene un aspecto de sal cristalina con un pKa 7.5 (cercano al pH fisiológico) importante para
facilitar el paso a través de la BHE.
Es una solución clara, incolora y estable a temperatura ambiente.
Las presentaciones farmacéuticas son ligeramente ácidas (pH 3.5 – 5.5).
No produce tromboflebitis ni alteraciones tisulares en su uso IM.
MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo de acción de ketamina es complejo.
Acción sobre el receptor NDMA
Su mecanismo de acción acción primario, es antagonizar el receptor de N-metil-d-aspartato
(NMDAR), uniéndose en el sitio de unión de la fenciclidina (PCP) dentro del canal del receptor (según
la concentración local de Mg++), bloqueándolo y, por lo tanto, ↓ la entrada de iones de Ca++ (en
menor medida Na+) y la salida de K+.
El NMDAR es un receptor de glutamato, el principal neurotransmisor excitador del SNC.
Los receptores del glutamato son de dos tipos básicamente: ionotrópicos y metabotrópicos.
Los NMDAR es uno de los 3 subtipos de receptores ionotrópicos del glutamato. Los otros dos son
AMPA y Kianato.
Los NMDAR constan de 2 subunidades NR1 y 2 subunidades NR2, que contienen los sitios de
reconocimiento/unión de la glicina y glutamato, respectivamente. Para su activación es necesario la
unión tanto del glutamato como de su coagonista glicina y/o D-serina.
La ketamina en el SNC causa una desconexión o desacople de las vías del sistema de proyección
talamoneocortical, es decir, atenúa de forma selectiva la función neuronal en centros de la corteza
(en especial, en áreas de asociación) y los núcleos del sistema límbico y tálamo. Este proceso genera
una desorganización funcional, que produce, en última instancia, pérdida de conocimiento (estado
de inconciencia – anestesia disociativa).
La ketamina causa analgesia no sólo al bloquear la señal de dolor en la médula espinal, sino además
al “desasociar” la comunicación de dolor entre el tálamo y el sistema límbico (Barash).
El NMDAR se expresa activamente en la corteza temporal, el hipocampo, el tálamo y sistema
límbico, los ganglios basales, el cerebelo, el tronco encefálico (+ en el NTS), la médula espinal,
regiones que se ven afectadas de manera significativa por la ketamina.
Acción sobre el sistema colinérgico
Actúa como un inhibidor no competitivo de los receptores muscarínicos y nicotínicos de ACh (a
concentraciones subanestésicas) e inhibidor competitivo y reversible de la colinesterasa (a dosis
más altas que las usadas clínicamente).
Acción sobre el sistema monoaminérgico
Producen un aumento de las concentraciones sinápticas de dopamina, serotonina y norepinefrina,
lo que produce un estado hiperadrenérgico.
Acción sobre los receptores opioides
La S-ketamina tiene una mayor afinidad de unión a los receptores opioides que la R-ketamina, lo que
puede contribuir a su superior propiedades antinociceptivas (agonista opioide).
Sin embargo, los efectos analgésicos de la ketamina parecen implicar algo más que el agonismo de
los receptores opioides, ya que la administración de naloxona no suprime el efecto analgésico.
Acción sobre el receptor σ (sigma)
La ketamina tiene afinidad por los receptores sigma I y II (+ la R-ketamina). La función de estos
receptores se ha implicado en la modulación de la síntesis y liberación de dopamina y ACh.
Acción sobre el receptor GABA
La ketamina puede activar directamente los receptores GABAA en ausencia de GABA (efecto
GABAérgico), en dosis considerablemente más altas que las utilizadas clínicamente.
Acción sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje
La ketamina produce un efecto inhibitorio sobre los canales de Na+ controlados por voltaje, en dosis
considerablemente más altas que las utilizadas clínicamente contribuye a los efectos analgésicos.
Acción farmacológica de la ketamina
FARMACOCINÉTICA
La farmacocinética de la ketamina se describe mediante un modelo bicompartimental.
Volumen de distribución 3 L/kg (gran Vd, debido a elevada lipofilia).
Aclaramiento 890 - 1227 ml/min o 12 - 17 ml/kg/min (elevado).
Semivida de distribución 11 - 16 minutos (rápida distribución).
Semivida de eliminación 2 – 3 horas (corta).
Unión a proteínas 12% es decir tiene una gran fracción libre del fármaco (es la que tiene efecto
sobre los receptores). Es el fármaco que menos se une a proteínas de todos los anestésicos EV.
Biodisponibilidad 93% por vía EV / IM, 40 – 50% por vía nasal (inicio de acción + rápido), 20 - 30%
por vía oral como consecuencia de su elevado metabolismo de primer paso (se absorbe en el ID
y pasa al hígado a través de la circulación portal donde es metabolizado, antes de ser transportado a
todo el organismo por la circulación sistémica).
Semividas sensibles al contexto de los fármacos anestésicos EV más
utilizados
Metabolismo
El metabolismo de la ketamina es principalmente hepático, a través de enzimas microsomales hepáticas
(sistema del citocromo P450).
N-desmetilación (vía principal) norketamina (metabolito I) que se hidroxila hidroxinorketamina
(metabolito II) que se conjuga a glucurónidos hidrosolubles que se excretan en la orina.
La norketamina (metabolito I) parece presentar una actividad significativamente inferior (20- 30%) a la del
compuesto original (ciertas propiedades anestésicas). Los metabolitos de la ketamina no son activos.
FARMACODINAMIA
SNC
La ketamina produce amnesia (no es tan efectiva como con BZD), sedación, hipnosis y analgesia
(según la dosis).
Produce anestesia disociativa, en donde los pacientes parecen encontrarse en estado cataléptico
(la persona se encuentra inmóvil, aparentemente muerto y sin signos vitales, sin embargo, está en
un estado consciente el cual puede variar). Los pacientes disfrutan de una analgesia intensa,
mantienen los ojos abiertos, mirada fija, sin pérdida de la respiración espontánea, conservan gran
número de reflejos (corneal, tusígeno, deglución sin carácter protector), pero permanece sin
respuesta a estímulos sensitivos (dolor, estímulo verbal).
Produce ↑ del metabolismo cerebral y por ende del CMRO2 (debido a sus efectos excitadores en el
SNC), el FSC y la PIC (vasodilatador cerebral).
Neuroprotección podría sustentarse en mecanismos antiapoptósicos, además de la atenuación
de la muerte por necrosis celular.
Al nivel de la médula espinal, la ketamina ejerce un potente efecto antinociceptivo en los NMDAR
(inhibe la actividad neuronal en el asta dorsal) e inhibe la liberación de ACh.
Sistema cardiovascular
Produce un efecto inotrópico negativo directo es decir es un depresor miocárdico (por alteración
del metabolismo del Ca++ y se ven enmascarados por los efectos de la estimulación simpática, excepto
en pacientes con déficit de catecolaminas al agotarse las reservas de las mismas de las terminaciones
nerviosas sepsis o shock séptico, internación prolongada en UCI, desnutrición, etc.), pero, por otro
lado, actúa como estimulante cardiaco indirecto al activar el SNAS con la consiguiente liberación
indirecta de catecolaminas, causando ↑ de la PA, de la FC y del GC (actividad simpaticomimética).
La ketamina induce la liberación sistémica de catecolaminas (estimula el SNAS), la inhibición del
nervio vago, la inhibición de la recaptación de noradrenalina en nervios periféricos y tejidos no
neuronales, como el miocardio, así como la liberación de noradrenalina por los ganglios simpáticos.
La administración previa de BZD (en dosis bajas) pueden atenuar los efectos hemodinámicos de la
ketamina (taquicardia, hipertensión arterial). Los anestésicos inhalatorios y el propofol aminoran el
efecto hemodinámico de la ketamina.
Sistema respiratorio
Depresión respiratoria mínima hay disminución temporal (1 - 3 min) de la ventilación minuto
posterior a la administración en bolo de una dosis de inducción de ketamina (2 mg/kg IV).
Apnea (muy infrecuente) cuando se administran dosis excesivamente altas.
Broncodilatación potente actúa como relajante del músculo liso bronquial. Es eficaz en la
profilaxis de broncoespasmo y pacientes con enfermedad reactiva de las vías respiratorias (asma,
EPOC).
INDICACIONES
Este fármaco juega un papel destacado en el campo de la anestesiología:
Se emplea en la medicación preanestésica, la sedación, la inducción y el mantenimiento de la
anestesia general.
Ha aumentado el interés relativo al uso de la ketamina en dosis bajas en la analgesia profiláctica, el
tratamiento o la profilaxis de la tolerancia y la hiperalgesia inducida por opioides, así como el
tratamiento del dolor agudo y crónico.
En la actualidad, su principal indicación corresponde a la analgesia.
Las investigaciones en desarrollo indican que la ketamina puede tener una función como
antidepresivo (dosis de 0.5 mg/kg administrados en perfusión durante 40 min) produce un cambio
espectacular del ánimo en 1 día y suele durar 3 - 12 días. Su mecanismo de acción aun es desconocido.
Aunque la ketamina causa mioclonía y un aumento de la actividad EEG, aún se considera un
anticonvulsivo y puede utilizarse como última opción en el estado epiléptico (Barash).
Inducción y mantenimiento de la anestesia
Pacientes “agudos” hemodinámicamente inestables (hipovolemia, shock hemorrágico, sepsis o
shock séptico) debido a sus efectos estimuladores del SNAS.
Pacientes con hiperreactividad de las vías respiratorias (asma, EPOC) inducción de
broncodilatación y analgesia intensa que permiten el uso de concentraciones altas de O2.
Pacientes con traumatismo con hemorragia profusa SRI con ketamina.
Pacientes con taponamiento cardíaco y la pericarditis restrictiva la ketamina a través de sus
efectos estimuladores del SNAS permite que se conserve la FC y la presión en la AD.
Pacientes con cardiopatías congénitas, especialmente aquellos con tendencia a shunts de D - I, ya
que al realizar la inducción se genera un proceso de vasodilatación importante, con caída de la PA
que hace que el shunt D - I aumente, pudiendo ocasionar en algunos casos desaturación.
Pacientes afectados por una valvulopatía o una cardiopatía isquémica puede administrarse en
combinación con propofol o midazolam en perfusión continua con el fin de obtener una anestesia
cardíaca adecuada.
Pacientes cardiópatas sometidos a cirugías no cardíacas el uso de propofol + ketamina (en dosis
bajas) como técnica de anestesia general EV, garantiza estabilidad hemodinámica y una depresión
ventilatoria mínima, al tiempo que respeta la ventilación espontánea.
Control del dolor
El dolor postoperatorio puede controlarse mediante la analgesia multimodal con varios analgésicos
de acción a través de distintas vías la ketamina es un componente de la analgesia multimodal.
La administración de dosis bajas de ketamina produce ↓ del 33% del consumo de analgésicos POP.
La acción de la ketamina en la tolerancia a opiáceos y la hiperalgesia, junto con su actividad
analgésica directa, ha motivado su utilización en estados de dolor crónico.
El conservante de la mezcla R (-) ketamina podría tener efectos neurotóxicos, mientras que la S (+)
ketamina está exenta de conservantes.
La administración epidural o caudal de ketamina es eficaz (dosis 0.5 – 1 mg/kg).
Puede poseer eficacia en el tratamiento del dolor oncológico, el dolor neuropático central y el dolor
periférico crónico, el dolor de extremidades isquémicas y fantasma, la fibromialgia, el síndrome de
dolor regional complejo, el dolor visceral y la migraña.
Sedación
A menudo, la ketamina se combina con un barbitúrico o una BZD y un antisialagogo (p. ej., atropina
o glicopirrolato atenúa la sialorrea o salivación) en la premedicación.
La ketamina se utiliza con gran frecuencia en intervenciones dolorosas breves en el servicio de
urgencias. La dosis aplicada en esta indicación se encuentra entre 0.1 – 0.6 mg/kg.
Sedación de pacientes en la UCI debido a sus propiedades sedantes y analgésicas, y sus efectos
favorables para la hemodinamia.
Sedación de pacientes pediátricos en intervenciones ambulatorias.
Tiempo de latencia
Inicio de acción:
EV: 30 – 60 seg (atraviesa rápidamente la BHE, debido a su bajo peso molecular, pKa cercano al pH
fisiológico, baja unión a proteínas y lipofilia relativamente alta) inicio de acción rápido.
IM: 3 – 4 min.
Intranasal: 10 min.
Efecto máximo EV: 1 min.
Duración del efecto:
EV: 5 – 10 min con recuperación 1 – 2 horas.
IM: 12 – 25 min con recuperación 3 – 4 horas.
Intranasal: más de 60 min.
DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN
La ketamina tiene varias vías de administración, por lo que es una excelente elección en pacientes que no
cooperan y en pediatría.
La ketamina se puede administrar por vía EV (+), IM (+), transcutánea, oral, nasal y rectal. Se comercializa en
una disolución exenta de conservantes para su administración epidural o intratecal (isómero S(+)-ketamina).
KETAMINA
Inducción de la Mantenimiento de la anestesia Analgesia presintomática o
Sedación y analgesia
anestesia general general profiláctica
0.5 – 1 mg/kg EV (con N2O al 0.2 – 0.8 mg/kg EV a lo
0.5 – 2 mg/kg EV 0.15 – 0.25 mg/kg EV
50% en O2) largo de 2 – 3 min
15 – 45 mcg/kg/min EV (con
4 – 6 mg/kg IM 2 – 4 mg/kg IM
N2O al 50-70% en O2)
30 – 90 mcg/kg/min EV
3 – 10 mg/kg oral
(sin N2O)
3 – 6 mg/kg nasal
La ketamina tiene un número de usos específicos en la anestesia pediátrica:
Puede ser usada para la inducción de la anestesia (1 - 3 mg/kg vía EV y 5 - 10 mg/kg vía IM).
En algunos trabajos, se han empleado dosis orales de 3 a 10 mg/kg para sedación.
El isómero S (+) de ketamina se ha utilizado por vía caudal en la analgesia perioperatoria en niños y
neonatos con una dosis óptima de 0.5 mg/kg.
KETAMINA - Premedicación
Dosis (mg/kg) Vía de administración
3–6 Oral
Con atropina a 6 – 10 Rectal
0.02 mg/kg 2–5 IM
3 Nasal
PRESENTACIÓN
Ampollas de 500 mg/10 ml (50 mg/ml).
EFECTOS ADVERSOS
La ketamina tiene numerosas propiedades farmacológicas, sin embargo, su tendencia a inducir reacciones
adversas durante el despertar en el 10-20% de los pacientes, han supuesto una restricción a su utilización en
la anestesia habitual.
Estos eventos adversos se relacionan con la dosis y tienen mayor probabilidad de ocurrir con dosis anestésicas
(> 1 mg/kg) que con dosis analgésicas (Barash).
Efectos psicológicos adversos (psicomiméticos) que aparecen en el transcurso del despertar de la
anestesia con ese fármaco y reciben el nombre de reacciones de emersión se manifiestan
clínicamente como sueños vívidos, experiencias extracorpóreas (sensación de flotar fuera del
cuerpo) e ilusiones (interpretación errónea de una experiencia sensorial externa real). A menudo, los
sueños e ilusiones se asocian a sentimientos de emoción, confusión, euforia y temor. En general se
observan dentro de la 1ª hora luego de la emersión o despertar. Se deben a la depresión de los
núcleos de transmisión visual y auditiva inducida por la ketamina, que favorece la percepción o
interpretación errónea de estímulos auditivos y visuales. Su incidencia es del 10 - 30%, es menor en
niños y mayor en mujeres. Las BZD pueden reducir la incidencia de estas reacciones.
Son frecuentes el lagrimeo, salivación (puede provocar laringoespasmo), midriasis, nistagmo ↑ del
tono del músculo esquelético, a menudo en presencia de mioclonías (movimientos coordinados,
pero sin finalidad aparente de brazos, piernas, tronco y cabeza).
Hepatotoxicidad y nefrotoxicidad consumo recreativo o crónico de ketamina.
CONTRAINDICACIONES
Las contraindicaciones de la ketamina provienen de algunas de sus acciones farmacológicas y de las
enfermedades del paciente:
Está contraindicada relativamente en pacientes con lesiones que ocupan espacio dentro del SNC,
en especial aquellos con PIC aumentada.
Puede estar contraindicada en sujetos con heridas oculares abiertas u otros trastornos
oftalmológicos, en los que resultaría perjudicial el aumento de la PIC que aumente la PIO.
La ketamina puede favorecer la hipertensión y la taquicardia, y dar lugar a un incremento
cuantificable del consumo miocárdico de O2, por lo que podría estar contraindicada como anestésico
único en pacientes afectados por una cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca (su efecto
inotrópico negativo + aumento de RVS y RVP que puede desencadenar descompensación
hemodinámica).
No se recomienda en sujetos con aneurismas vasculares debido al posible cambio brusco de la PA.
Es necesario tener cierta precaución en pacientes con bloqueo simpático preexistente, como
aquellos con lesiones de la médula espinal o con depleción de sus depósitos de catecolaminas (p.
ej., pacientes con choque postraumático o séptico), debido a que no producirán los efectos
estimulantes cardiacos indirecto.
En los trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia, y los antecedentes de reacciones adversas a
la ketamina o alguno de sus congéneres.
La formulación de la ketamina está contraindicada por vía subaracnoidea o epidural debido a la
neurotoxicidad del conservante utilizado, el femerol. La FDA no ha autorizado el uso de ketamina
por vía intratecal ni epidural.
