INMUNOLOGIA

El módulo se divide en tres grandes bloques:

A) Generalidades y presentación de los compuestos, células y órganos que
participan en los procesos inmunológicos.
B) Técnicas inmunológicas y aparatos de laboratorio utilizados
C) Patología de la respuesta inmune

Generalidades y presentación de los compuestos, células y órganos

que participan en los procesos inmunológicos.

UNIDAD DIDÁCTICA 1
1- Concepto
2- Mecanismos de defensa del huésped frente a la infección
3- Células y órganos del sistema inmune
4- Antígenos
5- Anticuerpos
6- El Complejo Mayor de Histocompatibilidad
7- Citocinas
8- El sistema del complemento

1- INMUNOLOGÍA
Es la ciencia que estudia la inmunidad, la formación de complejos antígeno-anticuerpo
y la presencia de antígenos y/o anticuerpos en el organismo.
La inmunidad históricamente ha significado la protección contra la enfermedad y de
forma más específica frente a la enfermedad infecciosa (defensa del organismo “lo
propio” frente a las infeciones “lo extraño”).
Los tejidos, las células y las moléculas responsables de la inmunidad forman el
SISTEMA INMUNITARIO.
La función fisiológica del sistema inmunitario es la defensa contra los microorganismos
infecciosos, los parásitos, los injertos, las células tumorales…en general, todo
compuesto que amenaza la integridad del individuo aunque no sea infeccioso puede
desencadenar la respuesta inmune y esta respuesta se dará con independencia de las
consecuencias fisiológicas o patológicas de la reacción.
Las sustancias extrañas pueden afectar al interior de las células o al exterior y por ello
el sistema inmune ha desarrollado una variedad de respuestas que son apropiadas
para cada tipo de “agresión”.
Una característica muy importante del sistema inmunitario es que nos defiende de lo
“extraño” pero es tolerante con lo propio (siempre que no haya una patología relativa a

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esto), es decir el sistema inmune es capaz de reconocer todos los componentes
propios del organismo y lo consigue porque aprende a seleccionar.

¿Qué es lo propio para el sistema inmune?

El principal objetivo del sistema inmune es el reconocimiento del propio organismo lo

que le permite la identificación selectiva de lo extraño con el fin de neutralizarlo
mediante una estrategia de defensa que no es rígida; sino adaptable y flexible. De este
modo, en algunas circunstancias, ciertas bacterias son identificadas como extrañas y
destruidas, y en otras, el sistema inmune decide que puede convivir con ellas e incluso
utilizarlas en beneficio propio. Los conocimientos actuales indican que el sistema
inmune de cada individuo entiende por propio todos aquellos componentes naturales
presentes en el cuerpo que lo alberga. No resulta sencillo entender cómo el sistema
inmune, ya desde el seno materno, comienza a diferenciar los componentes propios
de los que no lo son. Todo ello a pesar de la compleja estructura individual formada
por miles de millones de moléculas y de células distintas. Este proceso de
reconocimiento es dinámico, se inicia por el feto en el seno materno y continúa durante
toda la vida, aunque a partir de los 20 años esta función va declinando. Así pues
podemos decir que el sistema inmune no “nace maduro” con el individuo, sino que va
haciendo (madurando) progresivamente a través de las experiencias a lo largo de toda
la vida.

¿Qué es lo extraño para el sistema inmune?

Se entiende por extraño todo aquello que no es reconocido como propio por el sistema
inmune. Comienza durante el desarrollo fetal y dura toda la vida. A los componentes
extraños se les denomina antígenos y pueden formar parte de los millones de
microorganismos existentes en forma de bacterias, virus, parásitos y hongos incluso
tejidos u órganos que se trasplantan de un individuo a otro. En este sentido, todas las
sustancias que tienen la capacidad de estimular al sistema inmune y generar una
respuesta inmune, se conocen como antígenos.

Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo lípidos,

hormonas, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y proteínas pueden
actuar como antígenos.
Los mecanismos de defensa del huésped están presentes de alguna manera en todos
los seres pluricelulares y constituyen la INMUNIDAD INNATA O NATURAL. Los
mecanismos de defensa más especializados que forman la INMUNIDAD
ADAPTATIVA, ESPECÍFICA O ADQUIRIDA, sólo existen en los vertebrados.

¿Qué ha aportado la Inmunología?

La Inmunología ha contribuido de forma notoria al mantenimiento de la salud y lucha

frente a las enfermedades. Primero, con aportaciones sobre bases empíricas y
después sobre fundamentos sólidos. Todo ello como fruto del esfuerzo desplegado
en el estudio de los mecanismos de acción del sistema inmune.

En la fase empírica, anterior al comienzo del pasado siglo XX, la inmunología ofreció
soluciones a uno de los grandes problemas que afectaron a la humanidad, las

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pandemias. Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a
Pasteur quien a su vez a finales del siglo XIX, consiguieron elaborar las vacunas de la
viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se desarrollarían, entre otras, la
vacuna antitifoidea (1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913), etc.

En el siglo XX, en la fase científica, y debido a un mejor conocimiento de las bases

biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha desarrollado
ampliamente. Esto ha hecho que sea una de las ciencias que más ha evolucionado en
los últimos años.

2- MECANISMOS DE DEFENSA DEL HUESPED FRENTE A LA

INFECCIÓN

TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS

 La inmunidad innata o natural

Comprende los mecanismos de defensa bioquímicos y celulares presentes

incluso antes de que se produzca la infección. Estos mecanismos reaccionan
sólo frente a microorganismos y no lo hacen frente a compuestos no
infecciosos.

 1ª Línea de defensa: Piel y mucosas

Constituyen una barrera física y química (por las secreciones) frente a

la entrada de patógenos, la piel sana es una barrera casi infranqueable
para ellos. Intervienen en esta defensa las glándulas sebáceas y
sudoríparas. Las secreciones ácidas de las mucosas gástrica (pH=2) y
vaginal (ligeramente ácido), la acidez impide el crecimiento de la mayor
parte de microorganismos patógenos y favorece el de otros que son
beneficiosos como el bacilo de Döderlain de la mucosa vaginal.

La lisozima de la saliva, sudor y lágrimas es una enzima con acción

antiséptica.

Los cilios recubiertos por moco de la mucosa respiratoria: con su

movimiento van empujando hacia el exterior de la mucosa respiratoria
los elementos extraños.

La flora bacteriana saprófita impide la colonización por los

microorganismos patógenos: vagina, boca, intestino grueso.

 2ª Línea de defensa: Las células fagocíticas y otros compuestos

Es un mecanismo innato de acción inmediata, combate la infección

desde el primer momento con una eficacia muy alta( en los vertebrados
si esta 2ª línea no consigue eliminar la infección, por lo menos la

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mantiene bajo control mientras se ponen en marcha los mecanismos
adaptativos de la inmunidad).

Aquí participan:

o Las células fagocitarias de la serie blanca, fundamentalmente

los neutrófilos y los monocitos (macrófagos cuando salen del
sistema circulatorio) éstos últimos también desempeñan un
papel importante en la inmunidad específica. En menor medida
también los basófilos y eosinófilos.

Los macrófagos en los tejidos constituyen el sistema

mononuclear fagocítico o sistema retículo endotelial

En algunas infecciones locales aparecen las llamadas células

gigantes de cuerpo extraño que resultan de la fusión de la
membrana plasmática de varios macrófagos para ser más
efectivos frente a los microorganismos o cuerpos extraños, son
células gigantes con 15 o 20 núcleos, finalmente pueden
originarse granulomas.

o Las células NK (asesinas naturales) Reconocen y lisan células

infectadas por virus o células cancerosas.
o Proteinas y otros compuestos de la sangre:

 Proteinas de fase aguda: Incrementan

rapidamente su concentración en la sangre en
caso de infección, por ejemplo La PCR (proteína
C reactiva) que se produce en el hígado cuando
hay daño en los tejidos del organismo.
 El sistema del complemento: Formado por
proteínas presentes en el suero que se activan
en cascada contribuyendo a la destrucción de los
patógenos
 Los mediadores de la inflamación. La inflamación
es una respuesta defensiva del organismo que
puede producirse en cualquier punto y tiende a
aislar y delimitar la zona dañada, evitando la
extensión de la infección (la inflamación puede
producirse por otros motivos: quemaduras,
traumatismos…)

Estos mediadores son liberados o activados por

células sanguíneas: basófilos, eosinófilos,
mastocitos y el sistema del complemento,
algunos de ellos son: histamina, ácido
araquidónico, tromboxano, leucotrienos…

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 Los mastocitos o células cebádas no derivan de los
basófilos sino que se encuentran en los tejidos y son
parecidos a los basófilos ya que tienen receptores de
inmunoglobulina E y sus gránulos contienen heparina e
histamina por lo cual intervienen en reacciones
alérgicas y en reacciones inflamatorias.

 Las citocinas: son proteínas que regulan y

coordinan (actúan como mensajeros) numerosas
actividades en las que participan las células de la
inmunidad innata.

 La inmunidad específica, adaptativa o adquirida constituye la 3ª línea de

defensa

Es capaz de reconocer antígenos de cualquier tipo, no sólo microbianos. Se

pone en marcha cuando los fagocitos son ineficaces o su capacidad de
destrucción se ve desbordada. Tarda aproximadamente una semana en
empezar a actuar ya que tiene unos mecanismos de reconocimiento del
patógeno muy específicos.

Se basa en la acción de los linfocitos B y T que reconocen específicamente a

cada antígeno, siendo capaces de diferenciar entre microorganismos y
moléculas muy relacionados.

La inmunidad específica por sí misma es ineficaz pero su actuación permite

que finalmente los mecanismos de la 2ª línea de defensa sean capaces de
destruir al antígeno.

Los linfocitos B participan en la respuesta de tipo humoral, son capaces de

reconocer al antígeno en su estado natural, incluso antígenos solubles dando
lugar a la producción de anticuerpos específicos.

Los linfocitos T participan tanto en la respuesta humoral como celular, en la

humoral tienen un papel regulador y en la celular actúan frente a patógenos
intracelulares: virus, bacterias, parásitos y también frente a células cancerosas.

TIPOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA

INNATA: Se debe a los anticuerpos que la madre transmite al hijo a través de la
placenta y después a través de la leche y que le protegen hasta que termina la
maduración del sistema inmunitario del hijo.
ADQUIRIDA:
 NATURAL: ACTIVA ,por haber pasado previamente la enfermedad (memoria
inmunológica)

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  ARTIFICIAL:
o ACTIVA: Por vacunación
o PASIVA: Por administración de anticuerpos (inmunoglobulinas) cuando
se corre el riesgo de contraer la enfermedad.

3-CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNE

El Sistema Inmune actúa gracias a la participación de diferentes poblaciones celulares

conocidas como células inmunocompetentes. Estas células, que mayoritariamente son
leucocitos, se encuentran en todo el organismo y principalmente en los órganos linfoideos.

Estos órganos linfoides, se comunican entre sí a través de la circulación sanguínea y

linfática que es por donde circulan estas células de unos lugares a otros. Esto hace posible
el encuentro de las células inmunocompetentes con los antígenos y además que ellas
mismas interactúen, aspectos éstos que son necesarios para una respuesta inmune
adecuada.

Células inmunocompetentes:

Las células con función inmune más relevante son los leucocitos o células blancas entre
los cuales se encuentran diferentes subtipos dependiendo de su estructura y función. Entre
ellos destacan los neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos, monocitos, macrófagos,
linfocitos B, linfocitos T, células NK, células NKT y células dendríticas. De todas ellas
veremos cómo se diferencian y sus principales características funcionales.

Diferenciación células inmunocompetentes.

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Las células con función inmune proceden por diferenciación de las células madre CD34 +
presentes en la médula ósea. Este proceso se conoce como hematopoyesis.

En concreto las células madre pluripoteciales, se diferencian, hacia dos tipos distintos de
células algo más maduras. Son los progenitores mielomonocíticos y los progenitores
linfocíticos. Estos procesos de diferenciación no ocurren al azar, sino que están
estrechamente regulados por sustancias conocidas como factores estimuladores de
colonias que son producidos por el estroma y macrófagos de la médula ósea.

Los progenitores mielo-monocíticos, se diferencian a su vez en siete líneas celulares que,

tras diferentes grados de maduración, terminan formando los eritrocitos, plaquetas,
basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monocitos y células dendríticas mielomonocíticas.

Por otra parte los progenitores linfocíticos, se diferenciaran en linfocitos T, linfocitos B,

células NK y células dendríticas entre otras (Figura: Hematopoyesis). A continuación
haremos referencia tanto a las células con función inmune como a la organización y
funciones de los órganos linfoideos.

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TIPOS DE CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES

Neutrófilos.

Estas células, que pertenecen al grupo de leucocitos polimorfonucleares, tienen como

función principal la de fagocitar y destruir patógenos. Se encuentran en continua
renovación debido a que su vida media es de tan sólo varios días. Son células de gran
tamaño con un núcleo segmentado en varios lóbulos y gran cantidad de gránulos en su
citoplasma con enzimas líticas con capacidad de destruir microrganismos. Tienen un
origen similar a los macrófagos ya que proceden de un precursor común, la unidad
formadora de colonias granulocítico-macrofágicas CFU-GM, presente en la médula
ósea (Figura: Leucocitos polinucleares).

Eosinófilos

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Pertenecen a la familia de los polimorfonucleares, son muy ricos en gránulos repletos de
histamina que la vierten al exterior produciendo fuertes respuestas inflamatorias en
reacciones alérgicas y parasitosis.

Basófilos y Mastocitos

Los basófilos son polimorfonucleares, suelen encontrarse en la circulación, mientras que

los mastocitos esencialmente se ubican en los tejidos. Ambos tipos celulares poseen
receptores para el extremo Fc de las Igs y participan en reacciones alérgicas, como
consecuencia de la liberación de sus gránulos del mediador histamina Figura: Leucocitos
polinucleares).

Monocitos y Macrófagos

Los monocitos (mononucleares) normalmente se encuentran circulando en sangre

durante un periodo muy breve de tiempo unas horas.24-48, mientras que los
macrófagos se encuentran en los tejidos. Los monocitos son células grandes,
expresan CD14, poseen un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de
lisosomas muy ricos en enzimas, tales como proteasas, peroxidasas y lipasas. Cuando
los monocitos se encuentran en los tejidos, sufren ciertas modificaciones y se les
conoce como macrófagos (histiocitos), aunque pueden recibir distintos nombres según
el tejido donde se encuentran:

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-Células de microglia en el cerebro

-Osteoclastos en huesos

-Células mesangiales en riñón

-Células de Kupffer en hígado

-Macrófagos alveolares en pulmón

-Células dendríticas en tejido conectivo

La función principal de estas células es la de fagocitar cuerpos extraños como

bacterias y sustancias de desecho de los tejidos. También en ciertas circunstancias
actuar como células presentadoras de antígenos y produciendo citocinas pro
inflamatorias TNF-a, IL-1 e IL-6. Así mismo, estas células poseen capacidad de
adherirse a los tejidos, de moverse sobre los mismos (quimiotaxis) y pueden sobrevivir
al menos durante meses (Figura: Macrófago).

Como fagocitos actúan englobando con pseudópodos al antígeno o a los restos de

células muertas, se forma un fagosoma al que se fusionan los gránulos citoplásmicos
del monocito (fagolisosoma), la partícula extraña es degradada y se elimina por
exocitosis.

El proceso de fagocitosis se ve mejorado por medio de otros componentes del sistema

inmune: un conjunto de moléculas llamadas opsoninas que recubren al
microorganismo o partícula extraña y facilitan su reconocimiento y unión al macrófago.

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Linfocitos

Son mononucleares. Estas células poseen un núcleo muy voluminoso y sufren un

proceso muy complejo de maduración desde las células madre progenitoras. En
humanos, maduran bien en médula ósea (los linfocitos B) o bien en el timo (los
linfocitos T).
Linfocitos B. (son aproximadamente el 15% de los linfocitos circulantes) Se
producen y diferencian en la médula ósea. Reconocen al antígeno en su estado
natural incluso en forma soluble por medio de sus inmunoglobulinas de
membrana IgD y IgM (Receptores de membrana: BCR complejo receptor de
células B,). Son capaces de reconocer antígenos de distinta naturaleza
química: proteínas, lípidos, ácidos nucleicos y polisacáridos. En ausencia de
estímulo antigénico estos LB vírgenes (o LB naive) mueren por apoptosis al
cabo de unos pocos días. Si por el contrario entran en contacto con su antígeno
homólogo, con la colaboración de los macrófagos y los LT quedan estimulados
dando lugar a dos líneas o subpoblaciones:
-Una de ellas se diferencia en plasmocitos o células plasmáticas productoras
de Ac. de mayor tamaño que los LB (estas células también mueren en unos días
una vez cumplida su función)
-Otra línea de células B de memoria (que permanece durante años

Durante su maduración en la médula ósea son seleccionados aquellos que tienen

receptores para antígenos de alta sensibilidad y que son capaces de reconocer lo
propio, los que no los tienen mueren por apoptosis
Linfocitos T. (Son aproximadamente el 70% de los linfocitos circulantes en
sangre periférica). Fenotípicamente se caracterizan por expresar marcadores de
superficie (CD: cluster of differentiation) CD3, CD2 y CD7 estos marcadores
permiten diferenciar subpoblaciones de linfocitos con características funcionales
diferentes.

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 Se producen en médula ósea pero su maduración y diferenciación tiene lugar en
el timo donde van adquiriendo una serie de moléculas en su superficie que
tendrán relevancia en su funcionalidad, al llegar la adolescencia el timo regresiona
y parece ser que la diferenciación continúa sobre todo en la piel y la mucosa
intestinal. Estos linfocitos poseen receptores de células T (TCR) que reconocen
péptidos antigénicos expuestos en células del propio organismo, junto con
moléculas del CMH (HLA), a estas células se las llama células presentadoras
de antígeno. Los LT son los responsables más directos de la respuesta inmune
celular, también participan activamente en la respuesta inmune humoral junto
con los LB. Los linfocitos T periféricos son una población celular muy
heterogénea formada por varios tipos celulares con funciones diferenciadas.
Entre ellas destacan:

Linfocitos T helper (Th), que se caracterizan por producir citocinas

participando por ello de manera importante en el desarrollo de la
respuesta inmune. Estas células pueden ser de dos tipos Th1 y Th2.
El tipo Th1 promueve la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12),
mientras que el tipo Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-
5, IL-6, IL-10). Fenotípicamente son CD3+ y CD4+ y su receptor
reconoce moléculas HLA de tipo II.
Linfocitos T citotóxicos (CD8), poseen capacidad destructora de
otras células (citotoxicidad). Son pues importantes en la respuesta
inmune celular destruyendo células infectadas por virus, células
tumorales, etc. Fenotípicamente son CD3 + y CD8+ y sus
receptores reconocen HLA de tipo I.
Linfocitos T reguladores, Como su nombre indica, su función
principal es la de regular la activación y funcionalidad de otros
linfocitos regulando así la respuesta inmune. Son, por ello, de gran
relevancia en los procesos de tolerancia y en el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. Pueden ser de varios tipos, siendo las
más comunes CD4+, CD25+ FoxP3+.
Células NK

Recientemente se observó que ciertos linfocitos obtenidos de individuos sanos eran

capaces de destruir células tumorales sin que existiera sensibilización previa. A esta
capacidad destructiva mediada por estas células se denominó citotoxicidad natural y
a las células responsables de desarrollar esta actividad se las denominó natural killer
(NK) o células asesinas naturales. Carecen de especificidad y de memoria.

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 Morfológicamente son células grandes con abundantes gránulos contenedores de
sustancia citotóxicas (Figura: Célula NK). Tienen capacidad para actuar frente al
crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión así como destruir células
infectadas por virus. Ello se debe a su alta capacidad destructora, que puede ser
directa, citotoxicidad celular directa o bien mediada por anticuerpos como
citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC).

Estas células representan el 10%-15% de las células mononucleares de sangre

periférica y no poseen marcadores, ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B.
Fenotípicamente las células NK se definen como linfocitos CD3-, CD56+, CD16+ y
poseen receptores de varios tipos. Uno es el CD16, responsable de la citotoxicidad
ADCC antes mencionada, y otros poseen capacidad reguladora de la citotoxicidad. Se
cree que el proceso de maduración de las células NK se efectúa en parte en el timo y
en parte fuera del mismo en órganos linfoides periféricos.

Células NKT

Las células NKT (Natural Killer T cells) son un tipo especial de linfocitos que
desempeñan funciones parecidas tanto a las células T colaboradoras como a las T
citotóxicas y además, presentan marcadores específicos de células NK y de células T.
A diferencia de los linfocitos T, las células NKT reconocen glicolípidos presentados por
la molécula CD1d.

Células Dendríticas

Las células dendríticas están presentes en los órganos linfáticos, en los epitelios de la
piel y de los aparatos digestivo y respiratorio así como en la mayor parte de los
órganos parenquimatosos (órganos sólidos, macizos). Se identifican morfológicamente
por sus proyecciones membranosas o espiculadas. Se piensa que todas derivan de
precursores de la médula ósea y la mayoría denominadas células dendríticas
mielocíticas se relacionan en su linaje con los macrófagos. Hay células dendríticas en
los epitelios de la piel, digestivo y respiratorio que son las principales puertas a través
de las que pueden penetrar los microorganismos. Los prototipos de células dendríticas
inmaduras son las células de Langerhans. La función de estas células dendríticas
epiteliales es captar antígenos proteicos microbianos y trasportarlos a los ganglios
linfáticos para presentárselos a los LT vírgenes. Cuando las células dendríticas ya
maduras se encuentran en los ganglios linfáticos se denominan células dendríticas
interdigitantes

La C. dendríticas tienen capacidad fagocítica, pero se ha visto que cuanto más se

especializan en su papel de CPAs menor es su capacidad fagocítica.

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CPAs

Todas las células nucleadas tienen capacidad de presentar antígenos junto con
moléculas del CMH (HLA) de clase I a los LTCD8, pero sólo unas pocas, denominadas
CÁLULAS PRESENTADORAS OFICIALES DE Ag. poseen moléculas del CMH de
clase II y pueden presentar Ag. a los LT helper y son:

o Los macrófagos
o Las células dendríticas
o Los LB

ÓRGANOS LINFOIDES

Las células que componen el sistema linfoide se agrupan en órganos que reciben en
su conjunto el nombre de sistema linfoide. Estos órganos desde el punto de vista
funcional se dividen en órganos linfoideos primarios, en los que se produce la
diferenciación de linfocitos y en órganos linfoideos secundarios en los que se
agrupan células de diferentes tipos para desarrollar la respuesta inmune.

Órganos linfoides primarios

Los órganos linfoides primarios son la médula ósea y el timo, donde los linfocitos
tienen el entorno adecuado para su maduración y diferenciación, los LB en la médula
ósea y los LT en el timo y en ese entorno aprenden a discriminar entre antígenos
propios (auto antígenos), que serán tolerados y antígenos extraños en cuya
destrucción colaborarán.

Durante la maduración de los linfocitos se deben seleccionar los clones de linfocitos

con receptores de membrana adecuados y con autotolerancia, de forma que los
linfocitos que llegan a los tejidos periféricos respondan a los antígenos extraños pero
no a los propios.

Hay muchas similitudes en los procesos de maduración de los linfocitos B y T:

proliferación expresión de los receptores de membrana selección del repertorio
maduro.

(Se llama repertorio al conjunto de clones de linfocitos diferentes).

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Médula ósea

La médula ósea está formada por un tejido esponjoso de color rojizo que se encuentra
en el interior de los grandes huesos y alberga una gran cantidad de células madre de
donde derivan las restantes células de la sangre, entre ellas los leucocitos. Aquí
maduran los linfocitos B a través de un proceso conocido como linfopoyesis B que es
independiente de los estímulos antigénicos. En este proceso, que se inicia a partir de
las células progenitoras B (CFU-B), se van formando progresivamente células pre-pre-
B, células pre-B, células B inmaduras y finalmente de linfocitos B maduros.

La maduración de LB en la médula ósea es bastante similar a la de los LT en el timo que

se describe a continuación.

El Timo

(Corpúsculos de Hasall: capas concéntricas de células epiteliales planas. Su función es la de segregar linfopoyetina
estromal tímica, sustancia que genera apoptosis contra los linfocitos que ataquen a los tejidos sanos)

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El timo es un órgano aplanado situado en la parte superior del mediastino anterior y
es donde maduran los linfocitos T. El timo presenta su máximo desarrollo en el feto a
partir de los últimos meses de gestación y hasta la adolescencia. A partir de los 18-20
años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran infiltración de tejido graso,
de tal forma que en las personas mayores de 65 años sólo quedan residuos
funcionales del mismo.

Está formado por dos lóbulos rodeados por una cápsula de tejido conjuntivo y a su vez
los lóbulos están divididos en lobulillos.

Cada lobulillo está formado por una corteza externa y una médula (zona interna). Los
lobulillos están rellenos de células linfoides denominadas timocitos (son LT
inmaduros). Los más inmaduros están en la corteza y los más maduros en la médula.
Además en los lobulillos hay células no linfoides de tres tipos que forman el llamado
estroma: células epiteliales, células dendríticas y macrófagos

Las células epiteliales del timo, tanto de la corteza como de la médula, expresan altas
cantidades de moléculas de histocompatibilidad, imprescindibles para el
reconocimiento de antígenos propios por los linfocitos T.

La maduración de los linfocitos T en el timo o linfopoyesis T comienza con la llegada

por via sanguínea de sus precursores procedentes de la médula ósea. Los timocitos
se dividen activamente en la corteza, durante la maduración mueren la mayoría de
ellos aproximadamente el 95 % y son eliminados por los macrófagos. Estos timocitos
que mueren son precisamente los que reconocen a los antígenos propios del
organismo. Los que sobreviven emigran por los capilares hacia la médula donde
terminan de madurar y abandonarán el timo, vía sanguínea, como LTnaive
(vírgenes). Todo ello se realiza en el estroma mediante un doble proceso conocido
como selección positiva y negativa:

 Selección +: Serán seleccionados los clones de LT que hayan desarrollado

receptores de membrana (TCR) adecuados para reconocer los antígenos
extraños que les son presentados por las CPAs. El resto de clones morirá por
apoptosis (muerte celular programada inducida por el propio organismo para
regular el número de células o eliminar las células dañadas). Para ser
seleccionados los LT deben tener baja afinidad para las moléculas del CMH
del propio organismo, es decir no deben reconocerlas como extrañas
 Selección -: Son eliminados los linfocitos que habiendo pasado la selección
positiva hayan resultado autoreactivos, es decir los que no reconocen como
propias a las moléculas del organismo que les son presentadas por las CPAs.

Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de

moléculas nuevas en su superficie. Así los timocitos más inmaduros no expresan CD3,
CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como células triple negativas.

A medida que van madurando, en estas células se produce la reorganización del TCR
y expresan CD3 y las moléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas),
para después perder una u otra quedando bien como CD4-CD8+ o como CD4+CD8-

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Todavía en el timo ocurre una especialización funcional de células que expresan el
receptor CD4, y serán los precursores inmediatos de los linfocitos T helper, y de otras
que expresará el recetor CD8 y que dará origen a los linfocitos T citotóxicos
circulantes.
Estos linfocitos colonizan los órganos linfoideos secundarios, situándose en la zona
paracortical de los ganglios linfáticos y vainas paracorticales linfocíticas del bazo.

Por último, hemos de decir que a lo largo de la vida, en el ser humano van cambiando
las proporciones de linfocitos en sangre. Así en los primeros meses hay un predominio
de las células vírgenes, mientras que la proporción de linfocitos de memoria aumenta
en edades avanzadas. También se observa un aumento progresivo en sangre de
células CD8 a lo largo de la vida y un leve descenso de CD4.

CUANDO SE DIVIDEN LOS LT EN LAS SUBPOBLACIONES Th1 Y Th2

Posteriormente los LTCD4 se diferenciarán en dos subpoblaciones (esto dependerá
del tipo de antígeno con el que entren en contacto) que se distinguen con claridad por
las citocinas que sintetizan y que determinarán sus funciones efectoras:
El contacto de Ag y LT virgen tendrá lugar en los órganos linfoides secundarios
-LTh1: Actúan principalmente frente a antígenos intracelulares, regulan la respuesta
inflamatoria y producen citocinas que atraen y activan a los macrófagos para que los
eliminen (Inmunidad celular). En este caso los patógenos son eliminados por los
macrófagos, En la inmunidad celular las células infectadas también son
destruidas directamente por los LT CD8.
-LTh2: Regulan la acción de los LB. (Participan en la inmunidad humoral)
Los LTCD8 participan en la respuesta inmune celular, eliminando células infectadas
por patógenos intracelulares o células cancerosas. (Citotoxicidad mediada por LT)

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Órganos linfoides secundarios

Entre los órganos linfoides secundarios se encuentran el bazo, los ganglios linfáticos y
tejido linfoideo asociado a mucosas (MALT), que proporcionan el medio idóneo en
el que las células del sistema inmune (macrófagos, células presentadoras de
antígenos, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre sí y con los antígenos.

El Bazo

Es el lugar más importante de interacción y respuesta inmune para los antígenos

transportados por la sangre

Se trata de un órgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrás del estómago y

cerca del diafragma.

En el bazo se distingue la pulpa roja que filtra la sangre y destruye los hematíes
viejos y otras partículas nocivas. Está formada por una malla de pequeños sinusoides

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vasculares que resultan de la ramificación de las arteriolas (vasos aferentes) y entre
ellos abundan los hematíes y en menor medida: macrófagos, células dendríticas,
linfocitos y células plasmá[Link] sinusoides terminan en vénulas (vasos eferentes)
que desembocan en la vena esplénica que lleva la sangre fuera del bazo.

La pulpa blanca: Contiene tejido linfoide: LT y LB que interaccionan con los antígenos

El bazo es el principal lugar donde ocurre la fagocitosis de los microorganismos

recubiertos por opsoninas (Ac)

Ganglios linfáticos

Los ganglios linfáticos conforman, junto a los vasos linfáticos, una compleja red
corporal cuya función es filtrar los antígenos procedentes del espacio extracelular
y la linfa durante su circulación desde la periferia hasta el conducto torácico.

Los ganglios linfáticos, en el humano, son redondeados y presentan un hilio donde los
vasos sanguíneos entran y salen. Básicamente, se distingue un área externa
denominada corteza, un área más interna denominada paracorteza y un área medular
central, cada ganglio está rodeado por una cápsula fibrosa.

19
La corteza contiene agregados de linfocitos B dispuestos formando folículos primarios
(carecen de centros germinales y contienen a la mayoría de LB vírgenes) y
secundarios (sí que tienen centros germinales que se desarrollan en respuesta a la
estimulación antigénica y tienen LB activados tras entrar en contacto con el antígeno).
La paracorteza, contiene linfocitos T y abundantes células presentadoras de antígeno
(células dendríticas interdigitantes), quienes presentan abundantes antígenos MHC
clase II en superficie.

La zona medular contiene a la mayor parte de LT y LB maduros

Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

20
Numerosos microorganismos y otros antígenos pueden penetrar a través de la piel
dañada provocando respuestas inflamatorias e inmunitarias locales ya que en estos
tejidos abundan las células de Langerhans y los LT intraepiteliales. Las C. de
Langerhans forman una red casi continua lo que les permite captar los antígenos que
por los vasos sanguíneos son transportados a los ganglios linfáticos (interacción
células presentadoras y linfocitos). Los LT intraepidérmicos son casi todos LTCD8, los
que están más profundos (dermis) son LTCD4 y LTCD8.

Las mucosas de los aparatos respiratorio y digestivo también están colonizadas por
CPAs y linfocitos, de forma que pueda haber respuesta inmune frente a los antígenos
inhalados o ingeridos. En el aparato digestivo los linfocitos se encuentran:

 En el zona epitelial (la mayoría LTCD8)

 En la zona más profunda (Lámina propia): la mayoría LTCD4, LB activados y
células plasmáticas. Y también en forma de agregados en zonas que reciben el
nombre de PLACAS DE PEYER

En el apéndice y en las amígdalas existen folículos similares a las placas de peyer.

4- LOS ANTIGENOS
Los antígenos o inmunógenos son estructuras químicas capaces de inducir una
respuesta inmune específica. Antígeno es cualquier sustancia que puede unirse
específicamente a una molécula de anticuerpo o a un receptor de membrana de los
LT.
No poseen una composición química definida que les defina. Podrían definirse también
como “generadores de anticuerpos”, pero esta definición queda corta pues la
respuesta inmune es muy compleja.
Los antígenos pueden provocar tanto la respuesta inmune específica mediada por
anticuerpos (respuesta humoral) como la mediada por células (respuesta celular).
Haptenos: Son moléculas de pequeño tamaño que por sí sólas no pueden provocar la
respuesta inmune, pero asociadas a otras moléculas de mayor tamaño (carrier o
transportador) si pueden hacerlo.
Antigenicidad o inmunogenicidad: Es la capacidad de un antígeno para provocar la
respuesta inmune. Depende de su capacidad para estimular simultáneamente a los LT
y LB, ya que es necesaria la participación de ambos tipos de linfocitos para que tenga
lugar la respuesta inmune específica.
El que la respuesta inmune específica sea más o menos fuerte depende
principalmente de lo extraño que sea el antígeno para el huésped (extraño en cuanto a
su procedencia no en cuanto a su composición química).
Otros factores que también influyen en la antigenicidad son:

 La composición química del antígeno: Las proteínas son las más antigénicas,
seguidas de los polisacáridos, lípidos y ácidos nucleicos. Las proteínas puras
prácticamente no existen en la naturaleza, casi siempre se encuentran como
glucoproteínas.

21
 El tamaño: a mayor P.M. mayor antigenicidad, además los antígenos de mayor
P.M. suelen tener mayor número de determinantes antigénicos.

 De su estructura espacial: Cuanto más asequibles se encuentren en la

superficie del antígeno los determinantes antigénicos mayor inmunogenicidad y
también cuanto mayor sea el número de determinantes antigénicos.
Los epitopes y determinantes antigénicos
Los epitopes son zonas o fragmentos de la molécula de antígeno, generalmente se
encuentran en la superficie del antígeno y son lugares reconocidos
específicamente por los anticuerpos.
Normalmente en una molécula de antígeno hay varios epitopes cercanos y a esta
zona se la llama determinante antigénico.
(Para algunos autores los términos de epitope y determinante antigénico son
sinónimos)
Casi siempre un antígeno tiene varios epitopes y para cada uno de ellos se
producirán anticuerpos específicos en la respuesta inmune.
Los LB y los LT reconocen regiones distintas de los antígenos. Los LB reconocen
el hapteno, los LT el carrier o molécula transportadora de alto P.M. pero sólo si
ambas partes están unidas físicamente, es decir si la estructura del antígeno:
hapteno y carrier está completa se podrá desencadenar la respuesta inmune.
Los LB son capaces de reconocer Ag. en su estado natural o con pocas
alteraciones, incluso reconocen Ag. solubles. Los LT solamente pueden reconocer
Ag. proteicos previamente procesados y modíficados por las células
presentadoras. (En realidad lo que presentan son determinantes antigénicos del
antígeno inicial: cadenas peptídicas).
Las células presentadoras exponen el determinante antigénico en su membrana,
pero debe ir acompañado de un antígeno o molécula propio del organismo (CMH)
para que el LT lo reconozca (sólo reconoce lo “extraño” si va acompañado de lo
propio).
Los LT helper (CD4) sólo reconocen el péptido extraño si las CPAs (células
presentadoras oficiales) se lo presentan unido a una molécula de clase II del CMH.
Los LT citotóxicos (CD8) reconocen el péptido extraño cuando se lo presenta
cualquier célula del organismo unido a una molécula del CMH de clase I.

22
LOS SUPERANTÍGENOS

23
ANTÍGENOS TIMO DEPENDIENTES Y NO TIMODEPENDIENTES
Los antígenos timodependientes son siempre de naturaleza proteica (cadenas
peptídicas) y son presentados a los LT por:
-Células presentadoras oficiales en las moléculas del CMH de clase II, en este caso se
los presentan a LT CD4+ (LT helper)
-Cualquier célula nucleada del organismo en las moléculas del CMH de clase I, en
este caso se los presentan a LT CD8+ (LT citotóxicos o citolíticos)

24
Se llaman timodependientes porque van a ser presentados a los LT que maduran en el
timo. La respuesta inmunológica a estos antígenos siempre estará mediada por los LT.
Los antígenos no timodependientes (o timoindependientes) no son de naturaleza
proteica, pueden ser lípidos, polisacáridos, ácidos nucleicos… Son captados por los
receptores de membrana de los LB (BCR) que son la IgD y IgM (monómero). En este
caso la respuesta inmune no estará mediada por los LT.

¿Es suficiente la presentación del Ag para que actúen los LT?

No, siempre es necesaria la participación de moléulas coestimuladoras de las células
presentadoras que entran en contacto con receptores propios en los linfocitos, estas
moléculas están situadas cerca de las del CMH.
Además también se requiere la síntesis de citocinas para el reconocimiento de
antígenos y la transformación de linfocitos vírgenes en efectores y la proliferación de
estos.

TOLERANCIA PERIFERICA EN LOS LT

Hay antígenos propios del organismo que no son presentados en el timo a los
linfocitos, en este caso no han sido destruidos los clones de LT con receptores para
estos Ag, es decir no ha funcionado lo que llamamos TOLERANCIA CENTRAL.
La tolerancia periférica es el mecanismo por el cual los LT maduros que reconocen
antígenos propios en los tejidos periféricos se vuelven incapaces de responder a
posteriores exposiciones a estos antígenos. Los mecanismos de tolerancia son los
responsables de la tolerancia a autoantígenos específicos de tejidos que no son
abundantes en el timo (y por eso estos LT no han sido eliminados durante la selección
-). La tolerancia periférica se consigue mediante anergia, eliminación o supresión de
los LT.

25
 Anergia: está inducida por el reconocimiento antigénico sin la coestimulación
adecuada. Si los LT CD4 reconocen antígenos presentados por CPA carentes
de coestimuladores, los LT sobreviven pero son incapaces de responder al Ag.
incluso aunque posteriormente este Ag sea presentado por CPA competentes
con coestimuladores. ¿Por qué esas CPAs carecen de coestimuladores?
 Eliminación de LT mediante muerte celular inducida por activación: La
estimulación repetida de los LT por antígenos persistentes provoca la muerte
de los linfocitos activados por un proceso de apoptosis.
 Tolerancia inducida por LT reguladores Algunas respuestas inmunitarias son
inhibidas por células que bloquean la activación y las funciones de los LT
efectores. Estas células se conocen como LT reguladores (parece ser que son
LT CD4).

Tolerancia periférica de los LTCD8: se conoce mucho menos, es posible que

los LT CD8 se vuelvan anérgicos si reconocen péptidos asociados al CMH
clase I sin coestimulación.

26
27
 5- LOS ANTICUERPOS
Son las inmunoglobulinas (proteínas) sintetizadas por los plasmocitos, estas
proteínas se encuentran presentes en el suero y fluidos tisulares. (pueden situarse
sobre la superficie de ciertos tipos de células). También se encuentran unidas a la
membrana citoplasmática de los LB.

Los anticuerpos son ɣ-globulinas, esto se puede comprobar porque si se inocula un

Ag. al cabo de 6 ó 7 días la fracción de ɣ- globulinas aumenta. Es decir esta fracción
proteica se incrementa en las reacciones inmunitarias

Se producen tras la estimulación de LB por antígenos con receptores homólogos (por

antígenos proteicos o no proteicos, timodependientes o timoindependientes) y la
posterior transformación de éstos en células plasmáticas. Las células plasmáticas no
se dividen ni cambian de isotipo ni tienen Ac. en su superficie, no pueden interactuar
con ningún tipo de antígeno, son productoras de anticuerpos que secretan al
exterior.
Debido a la enorme complejidad estructural que tienen la mayoría de los [Link] se
produce una respuesta humoral frente a cualquiera de ellos, se induce la producción
de un gran número de anticuerpos distintos dirigidos a los distintos epitopes del
antígeno inductor de la respuesta inmune, por ello la respuesta inmune humoral es
policlonal, hay una gran cantidad de clones de LB estimulados que producirán
diferentes células plasmáticas productoras de Ac.
Los anticuerpos secretados con frecuencia se unen a la superficie de otras células
efectoras inmunitarias como los macrófagos los LNK y los mastocitos (estas células
presentan receptores específicos para unirse a moléculas de Ac.)
Los Ac. circulantes lo hacen por un periodo de tiempo limitado, la IgG tiene una
semivida de unas 3 semanas.

28
 o LB inmaduros: sólo expresan IgM en su membrana
o LB vírgenes expresan IgD y en menor proporción IgM
o LB memoria expresan IgM, IgG, IgA y IgE
Para determinar la estructura de los Ac. ha habido dos hallazgos importantes que han
permitido obtener moléculas de anticuerpos bioquímicamente idénticas:
 El primero fue el descubrimiento de que los pacientes con mieloma múltiple, un
tumor monoclonal de células plasmáticas productoras de Ac. presentan con
frecuencia grandes cantidades de moléculas de [Link]énticas en su sangre u
orina, estos anticuerpos lograron purificarse y analizarse.
 El segundo y más importante fue la técnica para producir Ac. monoclonales
Köhler y Milstein en 1975 desarrollaron un método para inmortalizar células
secretoras de anticuerpo procedentes de un animal inmunizado mediante la
producción de hibridomas, lo que permitió aislar Ac. monoclonales con una
especifidad predeterminada.

29
30
[Link] BASICA DE UNA INMUNOGLOBULINA

Está formada por cuatro cadenas proteicas iguales dos a dos:

 2 cadenas L (ligeras) de menor P.M.
 2 cadenas pesadas (H) de mayor P.M.
Tienen dos regiones Fab (zona aminoterminal) y una región FC (en la zona
carboxiterminal). Las cadenas están unidas entre sí por puentes disulfuro. En la zona
aminoterminal de ambas cadenas (Fab) está la región variable y dentro de ellas hay
zonas hipervariables, las cadenas están divididas en dominios: cada cadena ligera
tiene un dominio variable y uno constante y cada cadena H tiene 4 dominios: uno
variable y 3 constantes.
Las regiones V de las cadenas L y H varían de un anticuerpo a otro y son las
responsables de la especificidad por un epitope.
La región visagra permite cierta movilidad de los fragmentos Fab. Las cadenas están
plegadas sobre si mismas adoptando la configuración globular.
En el fragmento Fc está la zona de unión al complemento y al final de esta zona se
produce el anclaje a la membrana citoplasmática de los LB cuando los Ac. son
receptores de membrana.
Hay 5 tipos de cadenas H, ésto permite dividir a las inmunoglobulinas en 5 clases o
isotipos:

o ɣ : IgG

o α : IgA
o µ : IgM

31
 o Ɛ : IgE

o ɗ: IgD
Hay 2 tipos de cadena L:

o ʎ (lambda)

o Κ (Kapa)
Cada tipo de cadena H puede combinarse con cada tipo de cadena L, pero para una
misma molécula de Ac. las dos cadenas H y las dos cadenas L son siempre iguales.
[Link] ESTRUCTURALES DE LOS ANTICUERPOS
Las Ig pueden comportarse como Ag, y en este papel tendrían 3 tipos de
determinantes antigénicos:
 ISOTIPOS Son variaciones en las regiones constantes de las cadenas H. Son
comunes para todos los individuos de una especie.
 ALOTIPOS: Son variaciones en las regiones constantes de las cadenas H y L
que en una especie están presentes en unos individuos si y en otros no, es
decir, los individuos de la misma especie tendrán diferentes alotipos. Los
sueros que reaccionan frente a Ag. de individuos de la misma especie se
denominan aloantisueros y poseen aloanticuerpos.
 IDIOTIPOS: Son variaciones en las regiones variables de los Ac. Los
anticuerpos pueden tener una estructura “exclusiva” en su región variable en
cuyo caso son muy específicos, incluso pueden tener un “idiotipo privado”
(producidos por un solo clon de linfocitos frente a un determinante antigénico) o
tener zonas similares a otros Ac. en su región variable y en este caso pueden
dar lugar a reacciones cruzadas, en este último caso se habla de “idiotipo
público”.
5-3. ESPECIFICIDAD DE LOS ANTICUERPOS
Los [Link] ser considerablemente específicos frente a los antígenos al distinguir
pequeñas diferencias en su estructura química y este alto grado de especificidad
permite que los [Link] en respuesta a los [Link] un microoganismo no
reaccionen con moléculas del propio organismo que sean bastante similares ni con los
antígenos de otros microorganismos. Sin embargo algunos [Link] unirse a Ag.
diferentes al que provocó su producción cuando estructuralmente son muy parecidos,
a este fenómeno se le denomina reacción cruzada.
5-4. AFINIDAD ANTÍGENO-ANTICUERPO
El reconocimiento del [Link] el [Link] una unión de tipo reversible (por fuerzas
electrostáticas, puentes de hidrógeno, etc).
La fuerza de unión entre el Ac.y el determinante antigénico se denomina afinidad. Los
Ag .pueden tener distintos determinantes antigénicos o epitopes (antígenos
polivalentes) y en ocasiones más de una copia de un mismo det. Antigénico. La
afinidad será la misma para cada epitope, pero la unión de Ac.a todos los epitopes de
un Ag. determina que la fuerza de unión global sea mucho mayor y a esta fuerza

32
global se le denomina avidez. Por eso las IgM pueden tener baja afinidad pero alta
avidez.
5-5. TIPOS DE ANTICUERPOS
 Ig G
En los humanos hay 5 subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 e IgG5.
Se trata de un monómero con la estructura general que se ha visto: 2 cadenas
H y 2 cadenas L. Es la más abundante en el plasma ± 13,5 mg./ml. Su vida
media en suero es de unos 23 días.
Por su bajo P.M. difunde bien desde el suero a otros líquidos corporales.
Pueden atravesar la placenta (pasa de la madre al feto proporcionándole una
defensa pasiva frente a ciertas infecciones). (algunas células de la placenta
tienen receptores para la fracción Fc de esta Ig.)
No son las primeras que se producen tras el contacto con el Ag. pero sí las que
más días se mantienen en el suero y las que al cabo de unos días tras el
contagio se producen en mayor cantidad.
Reconocen a sus antígenos homólogos fijándose a ellos por sus determinantes
antigénicos (la unión es más eficaz sobre antígenos de superficie de los
microorganismos que sobre antígenos solubles. En su fragmento Fc tienen la
zona de unión al complemento, por lo tanto activan el sistema del
complemento.

Cinética de anticuerpos IgG e IgM e índice de avidez de IgG

33
 IgM

Se trata de un pentámero, Por su alto P.M. también recibe el nombre de

macroglobulina. Está formada por 5 moléculas de inmunoglobulina unidas
entre sí por puentes disulfuro y por la cadena J que es de naturaleza proteica.
Su concentración sérica es de ± 1,5 mg/ml. Es la primera que aparece tras el
contacto con el antígeno pero su vida media en suero es corta, de
aproximadamente 5 días.
Por su gran tamaño sólo se encuentra intravascularmente, no pasa a otros
líquidos corporales, además su estructura es muy rígida y no atraviesa la
placenta, por lo tanto no puede pasar al feto.
Es capaz de activar el complemento.
Está en la membrana de los LB como receptor de antígeno en forma de
monómero.

 IgA
Puede encontrarse en forma de monómero, dímero o polímeros mayores.
Como monómero se encuentra en el plasma en baja concentración ±
3,5,mg/ml. Tiene una vida media aproximada de 6 días.
Como dímero se encuentra:
o En las mucosas que están en contacto con el exterior.
o En las secreciones orgánicas: saliva, lágrimas, leche…
Cuando está en forma de dímero se llama IgA secretora, los dos
monómeros se encuentran unidos por puentes disulfuro y por la cadena
polipeptídica J. Además tiene otra cadena polipeptídica adicional que recibe el
nombre de “componente secretor” que facilita la movilidad de la IgA y la
protege de la proteólisis enzimática que podría destruirla. La IgA inhibe la
adherencia de los microorganismos a la superficie de las células de las

34
 mucosas por lo que participa en la 1ª línea de defensa del organismo
(inmunidad innata), pero sólo en los seres que producen anticuerpos
(inmunidad específica).
También es capaz de activar el complemento

 IgD
Es un monómero con la estructura básica de las inmunoglobulinas.
Su concentración en plasma es baja, sólo indicios, pero se ha visto que
aumenta en casos de alergias, es típico el caso de alergia a la penicilina,
también en el caso de algunas enfermedades autoinmunes y en algunas
infecciones crónicas: lepra, malaria…
Se encuentra principalmente en la superficie de algunos LB (como receptor de
membrana LB vírgenes).
No atraviesa la placenta.
Activa el complemento.
Es, hasta el momento, la inmunoglobulina menos conocida en su papel
biológico.

 IgE
También se trata de un monómero.

35
 Su concentración sérica es muy baja, se encuentra, sobre todo, fijada a
receptores para la Fc de la superficie de mastocitos tisulares y basófilos
circulantes.
Interviene en los procesos de inflamación, alergia y parasitosis (recibe el
nombre de reaginas).
5-6. DIVERSIDAD DE ANTICUERPOS
Un individuo es capaz de producir un número de anticuerpos estructuralmente
diferentes y cada uno con una especificidad diferenciada. La presencia de un gran
número de anticuerpos que se unen a diferentes antígenos se conoce como
diversidad y la totalidad de anticuerpos con diferentes especificidades se denomina
repertorio de anticuerpos. (Hasta 109 )
Los mecanismos genéticos que pueden generar este gran repertorio de anticuerpos
aparecen exclusivamente en los linfocitos. Están basados en la recombinación
aleatoria de un conjunto limitado de secuencias de ADN heredadas de los progenitores
en los genes que codifican las regiones V de las cadenas L y H de los anticuerpos y
también en la adición aleatoria de secuencias de nucleótidos a estos genes del
segmento variable y quizá a mutaciones puntuales.
Los millones de variaciones estructurales resultantes se concentran en las regiones
hipervariables de las cadenas L y H.
5-7. TEORIA DE LA SELECCIÓN CLONAL
Hacia 1950 tres investigadores: Jerne (Nobel de medicina en 1984), Burnet (Nobel en
1960) yTalmage propusieron de forma prácticamente simultanea esta teoría:
La formación del conjunto de receptores en los LB es independiente de la presencia de
los antígenos homólogos. Los antígenos cuando penetran en un organismo sólo
actúan seleccionando a las decenas o centenares de clones que expresan en sus
membranas receptores homólogos de sus determinantes antigénicos o epitopes, por lo
tanto sólo estos clones de LB seleccionados se diferenciarán en plasmocitos
secretores de anticuerpos circulantes, cada clon de LB solo podrá producir un tipo se
anticuerpos.
Los receptores de la superficie de los linfocitos son casi idénticos a los anticuerpos
que después secretarán las células plasmáticas que derivan de ellos, sólo cambian las
cadenas H de los receptores que en la parte final tienen un fragmento adicional de
cadena para el anclaje a la membrana.
Se ha visto que en ausencia de antígeno los LB, cuyos clones están en continua
renovación producen IgM y en menor medida IgD únicamente después del contacto
con el Ag homólogo se diferencian en plasmocitos productores de IgM en primer lugar
pero posteriormente estos clones pasarán a producir los distintos isotipos de
inmunoglobulinas (que presentarán especificidades de reconocimiento de antígenos
idénticas): IgG, Ig A…Esto significa que la región CH se modifica pero no las regiones
variables.
5-8. FUNCIONES BIOLOGICAS DE LOS ANTICUERPOS
La mayoría de las funciones efectoras de los anticuerpos están mediadas por las
regiones constantes de las cadenas pesadas pero estas funciones están
desencadenadas por la unión del antígeno al lugar de fijación en la región variable:

36
 o Neutralización de toxinas solubles (sustancias tóxicas secretadas por las
bacterias).
o Aglutinación de los microorganismos: al dificultar sus movimientos favorecen
que sean fagocitados.
o Opsonización: los Ac. se depositan sobre los microorganismos, de forma que
los polinucleares y los macrófagos los destruyan más fácilmente.
o Activación del complemento por la vía clásica, sólo pueden activarlo cuando
forman inmunocomplejos, nunca en forma de anticuerpos solos circulantes, el
complemento provocará la lisis bacteriana.
o Interfieren la adherencia de los microorganismos a las superficies mucosas
(IgA secretoras).
o Intervienen en los procesos inflamatorios aumentando la permeabilidad
vascular y provocando vasodilatación ésto hace que aumente la afluencia de
fagocitos al lugar de la infección.

6- EL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

Para que los LT efectúen su función tienen que poder interactuar con otras células: LB,
macrófagos, células infectadas por virus o bacterias intracelulares…
Pueden interactuar gracias a los receptores de superficie que poseen (TCR) que son
capaces de reconocer antígenos de naturaleza proteica asociados a moléculas del
propio organismo.
Para que los antígenos extraños sean reconocidos como tales deben ser presentados
a los LT junto con ciertas moléculas de naturaleza proteica del propio organismo, estas
proteínas propias son codificadas por genes presentes en el brazo corto del
cromosoma 6 en los humanos; Estos genes constituyen el llamado CMH o CMP
(Complejo mayor de histocompatibilidad o Complejo principal de histocompatibilidad)
en los humanos el sistema recibe el nombre de HLA (antígenos leucocitarios
humanos) ya que fue en estas células donde se descubrieron, en las distintas
especies de animales vertebrados recibe diferentes nombres.

FLA

37
El CMH se descubrió al estudiar las reacciones de rechazo en los tejidos
trasplantados, se identificó como un lugar (locus) genético cuyos productos (proteínas)
eran responsables del rechazo agudo de injertos tisulares que se realizaban
experimentalmente entre cepas de ratones, los genes responsables de que un tejido
injertado sea percibido como propio o extraño se denominaron genes de
histocompatibilidad.
Pero ésta no podía ser su función fisiológica ya que el trasplante es una técnica
artificial. Hoy sabemos que la función fisiológica de estas moléculas del CMH es la
presentación de antígenos a los LT.
Los receptores de membrana de los LT reconocen específicamente complejos
formados por péptidos extraños unidos a moléculas del CMH, es decir se reconoce lo
extraño cuando se presenta junto con lo propio.

Genes del CMH

Hay más de 200 genes. Se clasifican en tres Clases, principales:
-Clase I: Codifican para moléculas HLA de Clase I, tanto clásicos (A,B,C) como no
clásicos (G,E,F,H). Se encuentran más próximos al telómero (zona del extremo del
cromosoma) que los de clase II
-Clase II: Codifican para moléculas HLA de clase II o serie D: DR, DP, DQ, DM. Se
encuentran más próximos al centrómero del cromosoma.

38
-Clase III: Codifican para proteínas del sistema del complemento: C2, C4a, C4b y
factor B, y para citocinas inflamatorias: TNF-α y TNF-β principalmente (factor de
necrosis tumoral)
Los dos tipos de genes de Clase I y Clase II codifican para dos tipos de proteínas
estructuralmente distintas. Estos genes son los más polimorfos del genoma humano
(dan lugar a un número altísimo de moléculas diferentes).
Estos genes se expresan de forma codominante, cada individuo hereda un
cromosoma 6 del padre y otro de la madre. Lo que implica que en los hijos de una
familia sólo puede haber 4 tipos diferentes de HLA (esto es muy importante a la hora
de hacer un trasplante ya que los injertos con HLA idénticos son aceptados con mayor
facilidad)
Los genes clásicos de clase I: A, B y C codifican para proteínas cuya función será
presentar antígenos. Cada persona hereda un juego A, uno B y uno C de cada
progenitor, por eso cada individuo expresa seis tipos diferentes de moléculas de clase
I, (3 procedentes de cada progenitor)
Los no clásicos: G, E, F y H no codifican para moléculas presentadoras, su función es
de regulación y de inmunosupresión.
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DEL CMH
Cada molécula del CMH consta de una hendidura extracelular de unión a péptidos,
seguida de un par de dominios similares a las inmunoglobulinas y está anclada a la
célula por dominios transmembranosos y citoplásmicos.
La hendidura está formada por el plegamiento de los extremos amino de las proteínas
codificadas por el CMH. Esta porción de la molécula se une a péptidos para
presentarlos a los LT. Los receptores de Ag. de los LT interactúan con el péptido
presentado.

39
  Clase I

Dos cadenas polipeptídicas :

 La β-2 microglobulina es la cadena ligera (menor P.M.), es igual en

todos los individuos y está codificada por un gen del cromosoma 15.

 Cadena pesada α: muy variable (secuencias de aminoácodos) en su

región polimórfica. Tiene 3 dominios.
Tienen dos regiones:
o Región monomórfica: Es prácticamente igual para todos los individuos de una
misma especie. En ella está la zona de anclaje a la membrana de la célula
presentadora y también la zona de unión a los LTCD8 en el dominio α 3. En
esta región se encuentra la β-2 microglobulina.
o Región polimórfica: Formada por los dominios α1 y α2 , es donde se sitúa la
hendidura de unión a péptidos antigénicos de 8-11 aminoácidos. Esta región
es distinta en cada individuo.
Los antígenos deben ser procesados dentro de las células presentadoras para
generar péptidos de pequeño tamaño que puedan ser expuestos en la
hendidura. Las moléculas de clase uno sólo son estables cuando están
totalmente ensambladas con las dos cadenas polipeptídicas y el péptido
antigénico y sólo entonces se exponen en la superficie de las células
presentadoras.
La principal función de las moléculas de clase I clásicas es presentar los
péptidos antigénicos endógenos a los LTCD8, participan en la inmunidad
celular.

40
  Clase II

Están formadas por dos cadenas polipeptídicas :

 Una cadena α, con dos dominios: α1 y α2

 Una cadena β, con dos dominios β1 y β2

Ambas cadenas están codificadas por genes del CMH. Las dos
cadenas tienen región transmembrana en el extremo carboxiterminal.
Los extremos aminoterminales forman la hendidura de unión a péptidos, es una
hendidura abierta que puede contener péptidos de hasta 30 aminoácidos o más
Tienen dos regiones:
o Región monomórfica: Practicamente igual en todos los individuos de una
especie, en α2 y β2 está la zona de anclaje y en β2 la zona de unión a los
LTCD4.
o Región polimórfica: Comprende los dominios α1 y β1 y la hendidura , es una
zona con muchas variaciones en los distintos individuos de una misma especie
(polimorfismo).
Al igual que ocurría en las de clase I, la molécula sólo se expone en la
superficie de las células presentadoras cuando es estable químicamente para
lo que necesita a los tres componentes: las dos cadenas peptídicas y el péptido
antigénico.
Estas moléculas de clase II sólo las pueden sintetizar “células presentadoras
oficiales” de antígeno: LB, Macrófagos y células dendríticas. Su función es
presentar antígenos previamente fagocitados y procesados a los LTCD4.

41
Para que un Ag. sea inmunógeno debe de contener péptidos que se puedan
unir a las moléculas del CMH del individuo.
Cada molécula del CMH tanto de clase I como de clase II aunque en su
hendidura pueda unir muchos péptidos diferentes, no puede discriminar entre
antígenos extraños y moléculas propias, son los LT los que deben analizar los
péptidos que les son presentados.

7- LAS CITOCINAS
Todas las células del sistema inmune necesitan estar conectadas entre sí para
elaborar de forma conjunta y ordenada una respuesta inmune que termine con
la eliminación del patógeno. Para ello las células utilizan dos medios
principales de comunicación: uno es el contacto directo mediante las distintas
moléculas de membrana, pero otra forma, igualmente importante, es mediante
la síntesis de pequeñas proteínas que reciben el nombre genérico de
citocinas. Estas citocinas son producidas en los primeros instantes de la
activación celular, alertando a las diferentes células que poseen receptores de
citocinas en la membrana de que hay una respuesta inmune en marcha. (La
función del receptor es transmitir las señales de activación al interior celular).

42
 A menudo tienen un efecto local actuando en el espacio de reconocimiento
antigénico aunque también pueden actuar sobre dianas que se encuentren
más alejadas y sus funciones son: regular la duración y la amplitud de la
respuesta inmune tanto innata como específica, aumentar el flujo de
células a la zona dañada e inducir la generación de nuevas células a partir
de los precursores hematopoyéticos.
Los productores mayoritarios de estas proteínas son los macrófagos y los LT,
ya que actúan como los principales reguladores de la respuesta inmune innata
y específica, aunque hay otras células del sistema inmune que también las
sintetizan.
Dentro del nombre de citocinas se agrupan las proteínas llamadas: linfocinas,
monocinas, quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de
colonias. Estos nombres hacen referencia al origen o función de las citocinas.
Características
Aunque hay un gran número de citocinas distintas, todas comparten ciertas
características:

 Tienen bajo peso molecular: son proteínas a menudo glicosiladas

 Son producidas cuando comienza la activación celular, tienen un efecto

muy potente y una vida media muy limitada.

 Sólo son capaces de estimular a aquellas células que posean

receptores específicos para ellas
Su acción puede ser:
 Pleiotrópica: Una misma citosina ejerce su efecto sobre distintas células
 Redundante: Muchas citocinas ejercen acciones similares.
 Antagónica: Unas citocinas inhiben la acción de otras.
 Sinérgica: Los efectos de dos o más citocinas se potencian (el resultado es
mayor que la suma de sus efectos).
Clasificación y nomenclatura
Se pueden realizar diversas clasificaciones:
o SEGÚN SU LUGAR DE ACTUACIÓN
 AUTOCRINAS: actúan sobre las células que las secretan.
 PARACRINAS: actúan sobre células vecinas.
 ENDOCRINAS: cuando las citocinas llegan a regiones distantes
(circulando por vía sanguínea) para actuar sobre tejidos diferentes.
Las citochinas son extremadamente potentes, actuando generalmente a
muy bajas concentraciones, actúan como “hormonas” del sistema inmune,
pero la principal diferencia con la forma de actuación de las hormonas es
que las citosinas tienen preferentemente una acción local, tanto autocrina
como paracrina, más que la acción endocrina sobre dianas alejadas del
lugar de síntesis.

43
 o SEGÚN LOS RECEPTORES DE UNIÓN
 Receptores de factores de crecimiento hematopoyético: IL2, IL3,IL4,
IL5, IL6, IL7, IL9 , GM-CSF, G-CSF.
 Receptores de interferón
 Receptores de factores de crecimiento tumoral
 Receptores de factor de necrosis tumoral (TNF)
 Receptores de las inmunoglobulinas :IL1
 Receptores de quimiocinas:IL8

Funciones
 MEDIADORES DE LA INMUNIDAD INNATA Y LA INFLAMACIÓN
Cuando un patógeno consigue atravesar las barreras defensivas físicas y
químicas del organismo y alcanzar un determinado tejido, se encontrará con
los macrófagos de dicho tejido (histiocitos). La unión de la bacteria al
macrófago determina la síntesis de diversas citosinas: IL1, IL6, IL8, IL12 y el
TNF que es el principal iniciador de la respuesta inflamatoria, mientras que las
interleucinas provocan fiebre que baja la tasa de crecimiento de los
microorganismos.
La IL8 atrae a la zona dañada a los LT y a los neutrófilos.
 MEDIADORES DE LA ACTIVACIÓN, PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN
DE LOS LT Y LB
Los LT activados secretan un gran número de interleucinas que regulan y
dirigen la respuesta inmune: en un primer momento los LTCD4 secretan IL2
diferenciándose en dos subtipos:

o LTh1: (inducidos por el IFɣ y la IL12) regulan la respuesta inmune de

tipo celular.
o LTh2: regulan la respuesta humoral, provocando la proliferación de LT
y LB.
 ESTIMULACION DE LA HEMATOPOYESIS
La respuesta inmune supone la implicación de un gran número de células que
deben ser repuestas rapidamente a partir de precursores hematopoyéticos. Las
citocinas son las encargadas de mantener en equilibrio el número de células,
tanto incrementando el número de células progenitoras inmaduras como
favoreciendo la maduración de células capaces de enfrentarse con los
antígenos.

44
 8- EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Este sistema es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral
(específica) y también actúa en la inmunidad innata.
Consta de un conjunto de proteínas termolábiles (a 56ºC se pierde su capacidad lítica)
séricas y de superficie celular, (aproximadamente 30) que interactúan entre ellas y con
otras moléculas del sistema inmunitario de una forma sumamente regulada.
Estas proteínas normalmente están inactivadas, sólo se activan en determinadas
circunstancias para generar productos efectores.
La activación de este sistema supone la proteólisis secuencial de sus componentes
para generar enzimas que a su vez tienen actividad proteolítica, es decir es un sistema
que actúa en cascada lo que se traduce en una amplificación tremenda de sus efectos
(un enzima activado puede provocar la activación de múltiples enzimas del escalón
siguiente).
La mayoría de las proteínas del complemento se sintetizan en el hígado, excepto: c1q
que es sintetizada por células epiteliales y los factores D y P sintetizados por los
adipocitos.
El sistema activado, cuando ya no es necesario se inhibe por proteínas reguladoras
presentes en las células del huésped y ausentes en los microorganismos. Esta
regulación permite que el daño para las células del huésped sea mínimo.
Funciones del sistema del complemento:
o Estimular la fagocitosis de los microorganismos sobre los que se sitúan
las proteínas opsonizándolos (recubriéndolos)
o Estimular el proceso inflamatorio para delimitar el foco infeccioso
o Estimular la respuesta humoral específica
o Inducir la lisis directa de los microorganismos o células diana.
o Favorecer la eliminación de los complejos Ag-Ac por las células
fagocitarias.
Vías de activación
El reconocimiento de los microorganismos por el complemento tiene lugar por tres
vías, y las tres comparten las últimas fases de ensamblaje sobre el microorganismo
del “complejo de ataque a la membrana”.
 Vía clásica
Es la primera que se descubrió. Forma parte de la inmunidad específica. Se
activa por acción de los inmunocomplejos.
Las proteínas se designan por la letra c seguida de un número que indica en
que lugar de la secuencia se activa ( excepto c4 que se activa entre c1 y c2).
El orden de activación es: c1q, c1r, c1s c4, c2, c3, c5, c6, c7, c8, c9
En este proceso se van fragmentando las proteínas en dos componentes:

 a de menor tamaño

45
  b de mayor tamaño
(excepto en c2: c2a grande y c2b pequeño)
El fragmento b tiene acción enzimática, el a (c3a, c5a y en menor medida el
c4a) participa en los procesos inflamatorios.
Para indicar la actividad enzimática del fragmento suele utilizarse una línea
horizontal sobre la letra y el número.
El componente c1 se une al fragmento Fc del anticuerpo y se activa la cascada.
 Vía alternativa
Se activa espontáneamente en respuesta a muchos patógenos por el
reconocimiento directo de ciertas estructuras de la superficie de los
microorganismos. Su descubrimiento fue posterior a la vía clásica pero
filogenéticamente es más antigua ya que forma parte de la inmunidad innata al
igual que la vía de la lectina.
Comienza por el componente c3 , en esta vía intervienen algunos componentes
que reciben el nombre de “factores”:

 Factor B

 Factor D (proteasa que circula en plasma en forma activa y

rompe al factor B (Ba y Bb)

 Factor P (properdina)
 Vía de la lectina
Se desencadena en ausencia de anticuerpos por la unión de polisacáridos
microbianos a lectinas (proteínas) plasmáticas del huésped (como la lectina
fijadora de manosa plasmática (MBL). La MBL se une a la manosa de los
polisacáridos microbianos y como es estructuralmente similar a c1q activa el
sistema del complemento.
No necesita por lo tanto la formación previa de inmunocomplejos, es de
activación más temprana que la vía alternativa.

46
47
Regulación de la activación del complemento
La activación de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteínas del
complemento que han sido activadas se encuentran reguladas estrechamente para
evitar la estimulación del complemento sobre las células normales del huésped y
limitar la duración de la activación del complemento, incluso en las células microbianas
y los complejos Ag-Ac.
La regulación se realiza por varias proteínas circulantes y de la membrana celular de
las células del huésped. La activación del complemento precisa ser regulada por dos
razones:

 Existe una activación espontánea del complemento de bajo nivel, si se permite

que dicha activación actúe sobre células normales, la consecuencia puede ser
una lesión de las células de los tejidos sanos

 Aunque el complemento se activa donde se necesita, por ejemplo sobre células

microbianas o sobre complejos Ag-Ac. , debe controlarse porque los productos
de degradación de las proteínas del complemento pueden pasar a las células
vecinas y dañarlas.

48
UNIDAD DIDACTICA 2
1- Inmunidad celular
2- Inmunidad humoral
3- Regulación de la respuesta inmune

1- INMUNIDAD CELULAR
Las respuestas inmunitarias celulares consisten en el desarrollo de los LT efectores a
partir de células vírgenes en los órganos linfáticos periféricos, la migración de estos LT
efectores y otros leucocitos a las zonas de infección y la activación de leucocitos
mediada por citocinas para destruir los microbios o la muerte directa de las células
infectadas.
Los defectos en los procesos de la inmunidad celular producen un aumento de la
susceptibilidad a las infecciones por virus y bacterias intracelulares y estas reacciones
también son importantes en el rechazo de aloinjertos y en la inmunidad frente a los
tumores.
 En la inmunidad Innata, los fagocitos ingieren y destruyen los microorganismos,
pero muchos microorganismos han desarrollado mecanismos que les permiten
sobrevivir e incluso multiplicarse dentro de las células fagocitarias y en estos
casos la inmunidad innata no puede acabar con la infección, entonces actúa la
inmunidad celular potenciando la acción microbicida de los fagocitos.
En la inmunidad celular van a actuar los LTCD4 Th1 y los LTCD8, mediante la
producción de citocinas, principalmente el IFN-ɣ y el TNF (Factor de Necrosis
Tumoral) que atraen a los fagocitos a la zona de infección y estimulan los
procesos inflamatorios. En resumen, los LT que reconocen específicamente los
antígenos son los responsables de los procesos inflamatorios y de la activación
de los fagocitos pero son estos últimos los que finalmente destruyen a los
patógenos. ( Los LTCD4 H1 Actúan activando a los macrófagos , los LTCD8
destruyen ellos mismos a los Ag)
 La respuesta inmunitaria adaptativa a los patógenos que infectan y se replican
en el citoplasma de muchas células está mediada por LTCD8 que actúan
destruyendo las células infectadas incluso cuando estas células son fagocitos y
los microorganismos han salido de los fagosomas y están en el citoplasma de
estas células.

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52
53
54
 2- INMUNIDAD HUMORAL
Mediada por los LB con la colaboración de los LT cuando el Ag es de naturaleza
proteica
Selección del repertorio de LB maduros
El repertorio de LB maduros tiene dos fases (igual que ocurre con los LT):
 Selección +: de aquellos linfocitos inmaduros antes de que abandonen la
médula ósea, sólo madurarán aquellos linfocitos que presenten moléculas de
IgG funcionales en su membrana, de esta forma se conservará todo el
repertorio de LB con capacidad de reconocer Ag, con independencia de su
especificidad.
 Selección -: Todos aquellos LB inmaduros que presenten receptores de alta
afinidad frente a Ag. propios y se encuentren con estos Ag. en la médula ósea
pueden morir o no completar su maduración.
La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos secretados por células de la
estirpe linfocítica B y su función fisiológica consiste en la defensa contra las bacterias
extracelulares, los hongos e incluso algunos microbios intracelulares obligados, como
los virus, que son atacados por los anticuerpos antes de que infecten las células o
cuando se liberan de las células infectadas y también contra las toxinas bacterianas.
La eliminación de los antígenos mediada por Ac requiere la participación de otros
sistemas efectores, como los fagocitos y las proteínas del complemento.
Los anticuerpos son producidos por las células plasmáticas, procedentes de la
diferenciación de los LB, se producen en los órganos linfáticos y en la médula ósea,
pero realizan sus funciones efectoras en zonas alejadas.
Fases de la respuesta inmune humoral
La respuesta inmunitaria humoral se inicia por el reconocimiento específico del Ag. por
los LB, el Ag. se une a los receptores IgM e IgD de membrana de los LB vírgenes y
los activa.
La activación provoca su proliferación ó expansión del clon de células específicas de
ese antígeno y diferenciación, lo que dará lugar a LB efectores (células plasmáticas
secretoras de Ac) y LB de memoria.
Algunos LB activados empiezan a producir Ac diferentes de IgD e IgM (cambio de
isotipo),
Los LB activados sintetizan Ac. que se unen a los Ag. homólogos cada vez con mayor
afinidad gracias a un proceso llamado “maduración de la afinidad”.
Antígenos proteicos y no proteicos.
o La respuesta humoral frente a antígenos proteicos requiere la participación de
los LTCD4, que previamente han reconocido al Ag (que les ha presentado una
CPA oficial junto con las moléculas del CMH de clase II). Estos LTCD4
desempeñan una función esencial en la activación de los LB.
o El cambio de isotipo de las cadenas pesadas y la maduración de la afinidad se
observan en la respuesta dependiente de los LTCD4 frente a Ag proteicos

55
o La respuesta humoral primaria y secundaria frente a los Ag proteicos difiere
tanto en cantidad como en calidad:

 La respuesta primaria se produce tras la activación de LB

vírgenes

 La secundaria es consecuencia de la estimulación de clones de

LB de memoria. Por tanto la respuesta secundaria se desarrolla
más rápidamente que la primaria y también se producen
cantidades superiores de Ac.
o La respuesta humoral frente a Ag. no proteicos no necesita la participación de
los LTCD4 (por esta razón estos Ag se conocen como no timoindependientes)

56
57
 3- LA REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
El sistema inmune debe mantenerse en equilibrio y evitar que la respuesta sea
desproporcionada y acabe perjudicando al organismo. A este equilibrio o situación de
reposo se le denomina “homeostasis”.

 Las respuestas inmunitarias a antígenos extraños son autolimitadas,

desapareciendo conforme se elimina el antígeno, tras lo cual el sistema
inmunitario vuelve a su estado de reposo basal. Los clones de linfocitos
activados por su antígeno se ven privados de su estímulo principal de
supervivencia y mueren por apoptosis (pérdida de señales de supervivencia),
por lo tanto una vez eliminado el antígeno el único rastro que queda son los
linfocitos de memoria.

 Los linfocitos estimulados por el antígeno pueden desencadenar mecanismos

de regulación que también sirven para finalizar la respuesta inmune, un
ejemplo de esto serían los mecanismos de tolerancia periférica en caso de
estimulación antigénica persistente por ejemplo frente a antígenos propios o en
el caso de infecciones crónicas, (pero no sabemos si los LTreguladores

58
 desempeñan algún papel en la limitación de la respuesta frente a antígenos
extraños).

 Los Ac. secretados de tipo IgG inhiben la activación contínua de los LB

mediante la formación de complejos Ag-Ac que se unen simultáneamente a los
receptores antigénicos (fracción Fab de los Ac) y a un receptor de membrana
de los LB por la fracción Fc del Ac y esta unión bloquea la activación de los LB.
A este mecanismo se le denomina “retroalimentación por anticuerpos” y es
una regulación a la baja de la respuesta humoral una vez que la cantidad de
Ac. sintetizados ya es suficiente.

 “Hipótesis de la red idiotípica” (Jerne, años 70): el sistema inmunológico

mantiene siempre un nivel bajo pero constante de producción de Ac. frente a
Ag propios, es decir, siempre hay una serie de interacciones celulares entre los
componentes del sistema inmune y que la presencia de un antígeno extraño
rompe el equilibrio. No se ha comprobado experimentalmente que las redes
idiotípicas participen realmente en la regulación fisiológica de las respuestas
inmunitarias.

Red idiotípica: En 1963 se puso de manifiesto que los idiotipos (parte variable
e hipervariable de los fragmentos Fab de los Ac.) tienen actividad inmunógena,
es decir, pueden comportarse como determinantes antigénicos y ser
reconocidos como extraños por el propio organismo que los produce (estos
Ac. reciben el nombre de idiotipos y el organismo puede tener una respuesta
inmune frente a ellos pues puede tener clones de linfocitos con receptores
específicos para ellos produciendo Ac. homólogos de esos “antígenos propios”,
y serian Ac antiidiotipos.
¿Por qué esos LB no son eliminados durante la selección negativa ya
que reconocen lo propio? ¿Puede ser porque reconocen sólo Ag. no proteicos
propios y por lo tanto no intervienen los LT?

Supresión sistema inmune Regulación de la respuesta inmune

1º ↓ AG 1º Hipótesis de JERNE
2º Cesa producciónde Ac 2º Longevidad de los Linfocitos de
líneas de memoria
3º No se forman inmunocomplejos 3º Persistencia a niveles bajos de Ag
4º No hay activación complemento
5º No hay producción de citocinas
6º No hay activación de las células
fagocitarias
7º LT supresores

59
UNIDAD DIDACTICA 3
APLICACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE TIPIFICACION DEL HLA
El enorme polimorfismo de las moléculas del CMH es una ventaja evolutiva. Los
individuos que poseen mayor variabilidad de moléculas del CMH son más resistentes
a contraer infecciones ya que tienen una mayor capacidad de presentación de
péptidos antigénicos.
Además, cuanto mayor es la variabilidad de las moléculas del CMH entre los
individuos de una misma especie, más protegida estará la especie como tal pues
siempre habrá individuos capaces de responder a prácticamente todos los patógenos
asegurando la supervivencia de la especie.
Cuanto mayor es la consanguinidad en las especies mayor es la tasa de mortalidad
por enfermedades genéticas y además menor es el polimorfismos del CMH lo que
aumenta la susceptibilidad a las infecciones.

60
TIPIFICACIÓN HLA

Estos estudios se utilizan para:

- Estudios de compatibilidad en trasplantes de.
o Organos vascularizados
o Médula ósea
- Estudios de paternidad
- Estudios antropológicos (para establecer relaciones entre distintas
poblaciones)
- Estudios para establecer la asociación de alelos HLA con determinadas
enfermedades

El conjunto de genes HLA que se sitúa en el brazo corto de cada uno de los
cromosomas del par 6 de un individuo se hereda en bloque con carácter codominante
y se denomina HAPLOTIPO HLA.

61
Se conocen cientos de alelos diferentes en la población para la mayoría de cada uno
de los loci (lugares que ocupan los genes) HLA, Como cada cromosoma se encuentra
duplicado cada individuo solo lleva dos de las variantes para cada locus (cada una
heredada de un progenitor), la mayoría de células humanas nucleadas presentan en
sus membranas por lo menos 12 Ag HLA (cada individuo presenta los mismos 12 Ag
en todas sus células). La mayor parte de individuos son heterocigotos (llevan dos
alelos diferentes en un locus) debido al gran polimorfismo. Hay tres grupos
generales de HLA, son HLA-A, HLA-B y HLA-DR. Hay
muchas proteínas HLA específicas diferentes dentro de cada uno de estos
tres grupos
Estudios de población han demostrado que ciertas combinaciones de alelos se
heredan juntos con más frecuencia de lo esperado debido al azar. Este fenómeno se
conoce como desequilibrio de ligamento, varía con la población y con la etnia y a
veces incluso entre grupos de población de una misma etnia, este desequilibrio podría
explicarse en parte por la herencia y en parte como consecuencia del proceso
evolutivo si por ejemplo determinada combinación de alelos supusiera una ventaja
inmunológica para la población.

EL TRASPLANTE EN HUMANOS. TIPAJE HLA

62
El sistema inmune se ha desarrollado como una forma de discriminación entre lo
propio y lo ajeno, una vez que el organismo se enfrenta a un material extraño procede
a su reconocimiento y destrucción. Este material extraño puede ser: microorganismos,
parásitos, células tumorales… o bien tejidos u órganos trasplantados.

Por lo tanto el rechazo consiste en una reacción fisiológica del sistema inmunitario
contra la presencia de tejidos u órganos extraños.

La respuesta inmunitaria tiene tres mecanismos:

 Reconocimiento de lo ajeno
 Capacidad de memoria
 Especificidad

En el rechazo hay dos fases:

 Fase de reconocimiento: Se identifican los Ag. del donante como extraños

 Fase efectora: Destrucción del injerto u órgano

La presentación de antígenos por moléculas del HLA de clase II de las CPA está
relacionadas con el reconocimiento inicial, la activación de células fagocitarias y LB
que producirán Ac dirigidos contra las moléculas del HLA y otras. La activación del
complemento y la presentación de Ag por cualquier célula con moléculas de clase I
del HLA provocará reacciones de citotoxicidad.

El significado biológico del sistema HLA es especialmente relevante en la respuesta

inmune del trasplante debido a que los antígenos extraños (también fragmentos de
HLA distintos) son reconocidos por los LT del receptor solo cuando son presentados
asociados a moléculas de HLA propias, es decir, los antígenos HLA marcan la
diferencia entre lo propio y lo extraño e inducen en el receptor de un trasplante una
respuesta inmunitaria que determinará el tipo de rechazo que se va a sufrir.

Cuando se efectúa un trasplante se están introduciendo en el receptor células del

donante con antígenos de histocompatibilidad distintos a los del receptor.

Las células presentadoras de antígenos (CPA) del órgano donado, muy

probablemente células dendríticas, presentan sus HLA de clase II junto con los
péptidos antigénicos correspondientes y ello es reconocido como extraño por los
linfocitos TCD4 del receptor que continuamente están circulando por el organismo.
Los LTCD4 reconocen como extrañas a las moléculas

Hay también evidencia de que las propias CPA del huésped pueden procesar Ags del
donante y presentarlo con sus propias moléculas HLA de clase II e incluso de que las
células T pueden reconocer directamente los HLA clase I y clase II extraños.

Antes de proceder a realizar un trasplante debe valorarse la compatibilidad antigénica

entre el receptor y el donante, con la finalidad de optimizar la supervivencia del injerto
y minimizar posibles reacciones inmunológicas:

PRUEBAS REQUERIDAS PARA REALIZAR UN TRASPLANTE

63
1. Determinación del grupo sanguíneo ABO/Rh.

2. Tipificación de los antígenos HLA clase I – clase II.

3. Realización de pruebas cruzadas linfocitarias donante-receptor.

4. Monitoreo y detección de anticuerpos anti–HLA mediante un panel de linfocitos o

antígenos HLA purificados.

2. Tipificación de los antígenos HLA clase I – clase II.

En el tipaje de histocompatibilidad se suelen definir los alelos de los tres loci

HLA I (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y los de los tres loci HLA II (HLA-DR, HLA-DP y
HLA- DQ): 3 HLA I y 3 HLA II heredados del padre y otros tres de cada tipo de la
madre.
La tipificación de los genes HLA consiste en determinar cuáles de todas las
variantes conocidas para un locus están presentes en un individuo.
Hasta hace algunos años la tipificación HLA se realizaba con técnicas serológicas,
utilizando sueros específicos contra los distintos antígenos HLA. Mediante este
método se detectan los antígenos presentes en la membrana de los linfocitos
estudiados.
En la actualidad la tipificación se realiza utilizando técnicas de Biología Molecular, en
la que se estudian los genes del individuo. Este método es mucho más específico
que la serología y permite diferenciar alelos que eran imposibles de distinguir
serológicamente. La tipificación por biología molecular de los genes HLA puede

64
realizarse tanto con baja resolución (se diferencian los mismos alelos que a nivel
serológico) como con alta resolución (se define a nivel alélico cada loci estudiado).

A) TÉCNICAS SEROLÓGICAS
MICROLINFOTOXICIDAD MEDIADA POR EL COMPLEMENTO (Terasaki)
Técnica desarrollada en 1964
Se basa en enfrentar los linfocitos problema (receptor) con un panel de
anticuerpos monoclonales específicos de antígenos del sistema HLA.
Posteriormente se agrega suero de conejo como fuente de complemento
que es capaz de provocar daño en la membrana celular de los linfocitos
que han reaccionado con los antisueros y éstos se identifican con
microscopía de fluorescencia
De esta forma se identifican los tipos de antígenos HLA presentes en las
membranas de los linfocitos del paciente (receptor).
El estudio de estos antígenos del sistema HLA suele hacerse en linfocitos
por ser células fáciles de aislar por distintas técnicas.

El colorante de exclusión sólo penetra en las células muertas

Uno de los problemas que plantea esta técnica es que dado el polimorfismo de los
genes del sistema HLA, es necesario utilizar una batería con un número muy elevado
de antisueros, por lo menos 200 , además no existen en el mercado antisueros frente
a alelos poco frecuentes y hay antisueros que dan reactividad cruzada.

65
Esta técnica se utilizó durante más de 30 años en los laboratorios.

B) TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR

Actualmente y debido al alto grado de polimorfismo que exhibe el HLA con numerosas
variantes alélicas, la tipificación basada a nivel del DNA ha permitido mejorar la
asignación del fenotipo HLA del individuo en estudio (se eliminan con ello los errores
de aproximadamente un 20% en la asignación por serología), facilitando una mayor
identificación del grado de compatibilidad entre el receptor y su potencial donador lo
que se traduce en mejores resultados clínicos.
Los métodos moleculares se basan en el estudio directo de secuencias de genes
previa amplificación mediante PCR.

El tipo de método para la tipificación del DNA dependerá del grado de resolución (baja,
media o alta) que cada programa de trasplante requiera, al igual que la disponibilidad
de recursos y experiencia.

[Link]

[Link]
Los métodos moleculares se pueden clasificar en 4 tipos:

 PCR-SSP (Sequence Specific Primers): Fue el primer método que se

utilizó, es una PCR con cebadores (primers) específicos de secuencia para
cada alelo que se deba identificar. Dependiendo de la selección de iniciadores,
la técnica puede ser de baja, intermedia o alta resolución.

Se basa en la amplificación selectiva de los genes HLA. Si se produce

hibridación se hace visible una banda que indica la presencia del alelo
HLA estudiado, la reacción se detecta con una electroforesis del ADN en
gel de agarosa, seguida de tinción y fotografía con luz ultravioleta. La
falta de amplificación indica la falta de la secuencia alélica que se estudia
en la muestra de ADN

 PCR-SSOP (Sequence Specific Oligonucleotide Probes): amplificación

enzimática (PCR) de la región polimórfica del locus que se deba estudiar (A, B,
C, DR, DQ, DP), esta región (locus) contiene múltiples alelos diferentes que se
hibridan previa inmovilización en una membrana de nailon con sondas de
oligonucleótidos de secuencia específica marcados con biotina y finalmente se
añade un antianticuerpo (conjugado) marcado con estreptavidina y peroxidasa
que se une a la biotina. Si hay hibridación se detecta por autoradiografía tras
añadir un sustrato de fosfatasa alcalina que emite luz.

Para estudiar los alelos se necesitan entre 30-70 sondas por locus que
reaccionarán con las secuencias características de esos alelos.
La tipificación se deduce del patrón de reactividad entre las sondas positivas y
las negativas
Si bien es más larga que la SSP permite lograr una tipificación de alta
resolución.

66
  Luminex (Citometría de flujo): Es la tecnología más empleada hoy en día en
los laboratorios de histocompatibilidad. Mediante este equipamiento de análisis
automatizado, se puede estudiar simultáneamente el HLA de hasta 96
individuos con 100 diferentes sondas SSO marcadas para cada Locus,
obteniendo así tipificaciones de mejor resolución en menos tiempo y para
mayor número de muestras.

Se basa en un panel con 100 microesferas que se distinguen ópticamente

mediante luz láser, a las cuales se les unen sondas específicas que
hibridarán en caso de estar presente en la muestra el alelo buscado.

1- Se realiza la PCR con iniciadores

2- Hibridación con las microesferas
3- Lectura con el Luminex
4- La tipificación se basa en el patrón de reacción obtenido comparado
con patrones asociados a secuencias de genes publicadas.

Esta metodología es aplicable también a la detección de Anticuerpos en el

suero de los receptores de órganos, estudios de autoinmunidad, y patologías
cardíacas entre otros.

 SBT (tipificación basada en la secuencia) Consiste en la amplificación del

DNA que se va a secuenciar con una mezcla de cuatro nucleótidos marcados
con fluorocromos. Con esta técnica se determina la secuencia del DNA exacta
del alelo que se estudia.

3. Realización de pruebas cruzadas linfocitarias donante-receptor.

La prueba cruzada es uno de los procedimientos más importantes y necesarios en el

trasplante de órganos, sobre todo en el renal.

Se utiliza la prueba de microlinfocitotoxicidad dependiente de complemento (descrita

previamente) donde los linfocitos del potencial donador sirven como blanco para el
suero del receptor.

En los casos de una prueba cruzada positiva es importante descartar la presencia de

autoanticuerpos no–HLA, los cuales son irrelevantes para trasplantar y se traducen
como resultados falsos positivos. Estos anticuerpos son del tipo IgM y reaccionan a
baja temperatura.

Esta prueba sirve para detectar anticuerpos anti–HLA preformados, en contra de las
células del donador, presentes en el suero del potencial receptor, con la finalidad de
evitar un rechazo hiperagudo o pérdida temprana del injerto. El resultado de una
prueba cruzada positiva contraindica la realización del trasplante.

Este estudio generalmente constituye una prueba de rutina en el informe del

laboratorio de histocompatibilidad.

En la actualidad se han desarrollado también métodos más sensibles que la prueba

cruzada convencional. Éstas son las técnicas por citometría de flujo y la prueba
cruzada con globulina antihumana (AHG), las cuales permiten detectar niveles muy
bajos de anticuerpos circulantes, lo que facilita una mejor evaluación de la pareja

67
receptor/donador para el trasplante. Aunque la prueba por citometría de flujo es muy
sensible

4. Monitoreo y detección de anticuerpos anti–HLA mediante un panel de

linfocitos o antígenos HLA purificados. (PRA)

El monitorear periódicamente la presencia de anticuerpos anti–HLA en los sueros de

los pacientes que se encuentran en lista de espera para trasplante es sin duda alguna
uno de los mayores logros clínicos en los laboratorios de histocompatibilidad. La
información que se obtiene sirve para conocer el grado de aloinmunización humoral y
se expresa como porcentaje de reactividad (%PRA), siendo el máximo 100%. De igual
manera esta prueba permite conocer la especificidad de los anticuerpos formados y
esta información nos correlaciona con precisión si existe o no incompatibilidad del
receptor con el potencial donador en estudio y la posibilidad de desarrollar algún tipo
de rechazo. Asimismo, es una herramienta útil para la selección de donadores en
pacientes altamente sensibilizados. En términos generales, mientras mayor es el
porcentaje de PRA más sensibilizado se encuentra el paciente y son menores las
posibilidades de tener una prueba cruzada negativa con un potencial donador. Las
fuentes más comunes de sensibilización son:

• Transfusiones.

• Trasplantes previos.

• Embarazos y/o abortos.

Aproximadamente 33% de los individuos expuestos a eventos sensibilizantes
producen anticuerpos anti–HLA, también otros factores pueden estimular la producción
de anticuerpos entre los que se incluyen las vacunas, ciertos procesos infecciosos,
pacientes con presencia de enfermedades autoinmunes, lo cual puede complicar la
evaluación del paciente y se traduce en respuestas falsas positivas para determinadas
pruebas. De aquí la importancia de conocer el perfil histórico de cada paciente
candidato a trasplante mediante el monitoreo periódico del suero.
TIPOS DE TRASPLANTES

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 RECONOCIMIENTO POR EL RECEPTOR DE LAS CÉLULAS DEL DONANTE
(HLA)

PP++

PRPP

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PP

PPREPSPPENTPPPACIÓN INDIRECTA DEL ALOANTÍGENO

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PRESENTACIÓN DIRECTA DE LOS ALOANTÍGENOS
El reconocimiento directo de las moléculas del HLA extrañas es una reacción cruzada
entre un receptor de los linfocitos T normal, que en su maduración fue seleccionado
para reconocer una molécula del HLA propio más un péptido extraño (se reconoce lo
ajeno cuando es presentado junto con lo propio).
Resulta, por lo tanto sorprendente que los LT que han pasado por un proceso de
maduración y selección sean capaces de reconocer moléculas con un HLA extraño
presentándoles Ag. esta paradoja procede de estudios efectuados con poblaciones
monoclonales de LT, en los que se demostró que un mismo RCT (receptor de
membrana del LT) puede reconocer complejos formados por moléculas HLA propias y
péptidos extraños y también moléculas extrañas del HLA.
El sistema inmunitario fisiológicamente está concebido y entrenado para reconocer Ag.
extraños presentados por moléculas propias del sistema HLA, pero el órgano
trasplantado posee sus propias moléculas del sistema HLA con péptidos antigénicos y
en la presentación directa es la molécula extraña HLA la que actúa como presentadora
y simultáneamente como antígeno reconocido directamente por los LT del receptor.
Una molécula de un alo-HLA unida a un péptido puede simular el determinante
formado por una molécula del HLA propio más un péptido extraño determinado.
Ambas moléculas del HLA deben compartir características estructurales, los LT
del receptor sólo pueden reconocer residuos de aminoácidos de la molécula del
alo-HLA (donante).
Hasta el 2% de los LT de un individuo pueden reconocer de forma directa y
responder a una molécula aislada de un HLA extraño y esta frecuencia de LT del
receptor que responden a las moléculas del alo-HLA (donante) provocan que los
aloinjertos desencadenen respuestas inmunitarias intensas “in vivo”
Muchos de los LT alorreactivos capaces de responder a la primera exposición a una
molécula de un alo-HLA (donante) son LT de memoria que se generaron durante una
exposición previa a otros antígenos extraños.
MECANISMO DE RECHAZO
Uno de los principales problemas que presentan los trasplantes es el rechazo del
órgano o tejido trasplantado. El rechazo puede ocurrir en dos direcciones;

 Por un lado, el paciente (receptor) puede rechazar el injerto

 También se puede desarrollar una respuesta inmunitaria del injerto contra el
receptor (Enfermedad Injerto contra Huesped) en este caso las células
inmunitarias del donante reconocen como extraños los tejidos del receptor

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 Posibilidad de rechazo
El sistema inmunitario sirve para reconocer lo propio de cada organismo y distinguirlo
de lo que le es extraño, que procede del exterior y puede causarle daño. Por tanto,
introducir un tejido u órgano ajeno en una persona provoca una reacción destinada a
destruir el tejido intruso. A esta reacción de lucha del sistema inmunitario del receptor
del trasplante contra el órgano o tejido ajeno procedente del donante es a lo que se
conoce como rechazo.
Las principales dianas moleculares de los rechazos son las moléculas de clase I y
clase II del HLA
Se pueden distinguir cuatro formas de rechazo:

 Rechazo hiperagudo: es excepcional. El rechazo se produce en la misma mesa de

operaciones Y se debe a un error médico a la hora de valorar la compatibilidad entre
donante y receptor. Normalmente se debe a anticuerpos preexistentes en el suero
del preceptor y se acaba produciendo una trombosis en los vasos sanguíneos del
injerto.
 Rechazo agudo: se produce por acción del sistema inmunitario del receptor, tanto
de los LT como de los Ac producidos como respuesta al injerto, se acaba
produciendo una lesión en la pared de los vasos sanguíneos con muerte celular.
Aparece a los pocos días o semanas del trasplante.
 Se considera normal que haya algún episodio de rechazo agudo durante el
primer año tras el trasplante, pero se puede limitar y controlar con tratamiento.
Sin embargo, este rechazo agudo se puede producir años después del
trasplante y conducir a un rechazo crónico, que deteriora la función del órgano.
 El enfermo trasplantado ha de permanecer alerta y reconocer los síntomas de
rechazo que le indique su médico según el órgano trasplantado.
 Rechazo crónico: se produce a lo largo de muchos años después del trasplante. La
inmunidad va degenerando lentamente el órgano trasplantado. Se caracteriza por
fibrosis y alteraciones vasculares
 Enfermedad del injerto contra el huésped: es un tipo especial de rechazo que se
produce fundamentalmente en el trasplante de médula ósea (aunque también puede

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 producirse en trasplantes de tejidos con numerosos LT como intestino delgado,
pulmón o hígado).

En este caso es el tejido trasplantado el que reacciona inmunológicamente y rechaza

los órganos y tejidos del receptor. Se produce por la acción de LT maduros del injerto
contra aloantígenos del huésped cuando el huésped está inmunodeprimido
(circunstancia normal en estos trasplantados ya que previamente al trasplante deben
ser inmunodeprimidos) y no es capaz de rechazar las células del injerto, en la
mayoría de los casos la reacción va dirigida contra antígenos de histocompatibilidad
secundarios del huésped, ya que el trasplante de médula no suele hacerse cuando
existen diferencias entre los sistemas HLA de donante y receptor

El rechazo puede tratarse o evitarse mediante la inmunodepresión del receptor con

fármacos que inhiben o inactivan a los LT. Un objetivo importante radica en inducir una
tolerancia específica del receptor hacia el donante, lo que permitiría la supervivencia
del injerto sin inmunodepresión farmacológica.

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