SERIE BLANCA

Tema 9
Leucemias agudas

Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).

Enfoque MIR • Factores físicos: radiaciones ionizantes.

Apréndete las características más importantes de cada tipo de leu- • Factores químicos: alquilantes (melfalán, clorambucil),
cemia. El tratamiento de la LAM-M3 (promielocítica) con ATRA lo benceno (p. ej., industria del calzado), cloranfenicol, inmu-
preguntan mucho y también la neuroprofilaxis en las LAL. Estúdiate nosupresores (postrasplantados renales).
bien los factores pronósticos. • Enfermedades hematológicas preleucémicas: sobre
todo los SMD, aunque también otras hemopatías como
las NMPc. Las leucemias secundarias a otras hemopatías
Concepto suelen ser leucemias agudas mieloblásticas y tienen muy mal
pronóstico.
Proliferación neoplásica clonal de células precursoras incapaces • Tratamiento previo con agentes antineoplásicos.
de madurar (blastos) en médula ósea que produce un descen-
so de las células normales de las tres series hematopoyéticas
(pancitopenia), con posterior invasión de sangre periférica y
Clasificación
otros tejidos. Las leucemias agudas suponen un 3% de las
neoplasias y el 50% de todas las leucemias. Leucemias Agudas Mieloblásticas –LAM–
80% en adultos y 20% en niños.
VALORES NORMALES (X 109/L) Clasificación FAB:
Leucocitos: 4,5-11,5 Monocitos: 0,15-0,9 • M0: leucemia aguda mieloblástica con mínima diferencia-
Neutrófilos: 2,5-7,5 Basófilos: 0,01-0,15 ción mieloide.
Linfocitos: 1,3-4 Eosinófilos: 0,05-0,5
• M1: leucemia aguda mieloblástica sin maduración.
Tabla 1. Valores normales de la serie blanca. • M2: leucemia aguda mieloblástica con maduración.
• M3: leucemia aguda promielocítica.
Etiología • M4: leucemia aguda mielomonocítica.
• M5:
• Factores genéticos: enfermedades hereditarias que cursan
- M5a: leucemia aguda monoblástica.
con alteraciones cromosómicas (fragilidad o inestabilidad)
como la anemia de Fanconi, síndrome de Down (aumento - M5b: leucemia aguda monocítica.
del riesgo 10-20 veces de leucemias linfoblásticas), ataxia-
• M6: eritroleucemia.
telangiectasia, síndrome de Klinefelter o síndrome de Bloom.
• M7: leucemia aguda megacarioblástica.
• Factores infecciosos: el virus de Epstein-Barr (VEB) está
relacionado con LAL-L3, el HTLV-1 está relacionado con la
leucemia T del adulto. (Ver tabla 2 en la página siguiente)

37
 Manual AMIR · Hematología

Leucemias Agudas Linfoblásticas –LAL–

A B
20% en adultos y 80% en niños.

• Clasificación FAB.
- L1: leucemia aguda de blastos pequeños.
- L2: leucemia aguda de blastos grandes.
- L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y
Figura 1. Frotis de leucemia aguda promielocítica (LAM M3). A. Blastos con muy basófilo). Relacionada con el VEB.
núcleo hendido. B. Bastones de Auer.

INMUNOHISTOQUÍMICA
MIELO-
MORFOLOGÍA ESTERASA PAS CITOGENÉTICA
PEROXIDASA
M0 Muy indiferenciada

M1 Muy indiferenciada

Blastos granulares
M2 +++ + t(8;21) (MIR)
Bastones de Auer

Blastos con
núcleo hendido,
M3 hipergranulación, +++ + + t(15;17)
bastones de Auer
(MIR 12, 97)

Monoblastos y
mieloblastos
M4 ++ +++ ++ M4Eo: inv (16)
M4Eo: ↑ eosinófilos
M.O.

M5 Monoblastos +++ ++ t(9;11)

M6 Eritroblastos ++

Blastos
M7 +
indiferenciados

*M4Eo: variante eosinófila de la M4 (aumento de eosinófilos).

Tabla 2. Clasificación de las leucemias mieloblásticas.

INMUNOHISTOQUÍMICA
MIELO-
MORFOLOGÍA ESTERASA PAS CITOGENÉTICA
PEROXIDASA

Blastos pequeños
L1 +++
uniformes
t(9;22)
t(4;11)
Blastos grandes
t(1;19)
L2 con nucléolos ++
grandes irregulares

Blastos grandes
L3 con citoplasma t(8;14)
basófilo y vacuolas

t(9;22) = cromosoma Filadelfia.

Tabla 3. Clasificación de las leucemias linfoblásticas.

38
 Tema 9 · Leucemias agudas

• Clasificación según marcadores inmunológicos (por citome- Casos clínicos (MIR)

tría de flujo).
Clínica: sangrado (encías,...)
- Linfoblásticas de origen B: se dividen en Pro-B, Común, LAB: Leucocitosis con blastos
Pre-B y Madura. Las más importantes son la LAL-B Dx definitivo: médula ósea (aspirado/biopsia)
Común, que se caracteriza por expresar típicamente
el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B Madura, que
expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda y que se
corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con blastos Diagnóstico
hipervacuolados PAS negativos con positividad para la
tinción de rojo al aceite y con translocación típica t(8;14)
• Sangre periférica.
con sobreexpresión de c-myc.
- Leucocitosis (= blastos) con presencia de hiato leucémico
- Las linfoblásticas de origen T: son menos frecuentes que
(es decir, no existen células en estadios madurativos inter-
las LAL de origen B.
medios): el hemograma puede ser normal al inicio (10%)
o no objetivarse blastos (leucemia aleucémica).
- Anemia, neutropenia y trombopenia.
- ↑ lisozima en sangre y orina en la M4 y M5: puede produ-
cir daño tubular renal.
- Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anorma-
les con forma de palillo), típicos de la M3.
• Médula ósea: hipercelular con >20% blastos y disminución
de los elementos celulares normales. A veces no se obtiene
muestra porque la médula está empaquetada (frecuente en
la M3) o porque existe fibrosis (M7).
• Citoquímica: las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
• Inmunofenotipo (por citometría de flujo). Como norma
orientativa, los CD más comunes son:
- Marcadores de linfocitos T: CD3, CD4, CD5, CD8, CD2,
CD7, TCR.
Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblástica L3 (tipo Burkitt). Blastos gran-
des de citoplasma basófilo con vacuolas que dan aspecto de “cielo estrellado”. - Marcadores de linfocitos B: CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
- Marcadores de linfocitos NK: CD56+ con CD3-.
(Ver tabla 3 en la página anterior) - Marcadores mieloides: CD13, CD14 (monocítico), CD15,
CD33 y mieloperoxidasa, CD41 o CD61 para megacarioci-
tos y glicoforina para serie eritroide.
Clínica
- Marcadores de células inmaduras (células progenitoras y
blastos tumorales): CD34, TdT (en linfocitos).
• Síndrome anémico.
- Otros: CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B común entre
• Neutropenia, lo que conlleva riesgo elevado de infección.
otras entidades.
• Trombopenia (MIR).
• Citogenética y biología molecular: existen alteraciones
• Infiltración de tejidos por células leucémicas. cromosómicas hasta en el 80% de los casos (MIR). Son de
buen pronóstico: la traslocación t(8,21) en la M2 (MIR), la
- Hepatoesplenomegalia.
inversión –inv(16)– en la variante eosinófila (Eo) de la M4 y
- Adenopatías. la traslocación t(15,17) en la M3, que da lugar al gen híbrido
PML-RARα (MIR).
- Sistema nervioso central. Especialmente en las LAL.
- Timo (masa mediastínica): LAL-T.
Tratamiento
- Piel y encías: variantes M4 y M5.
- Hueso (dolor óseo) y partes blandas: es típico a nivel El objetivo es destruir las células neoplásicas, alcanzar la remi-
de la órbita, son los llamados sarcomas granulocíticos o sión completa (ausencia de manifestaciones clínicas, normali-
cloromas. zación de las tres series rojas en sangre periférica y presencia
de <5% de blastos en médula ósea), y evitar la recidiva.
- Testículos (más frecuente en niños).
• Coagulación intravascular diseminada (CID): es característica
de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar el tratamiento Tratamiento de las leucemias agudas mieloblásticas
(es menos frecuente si se utilizan derivados del ácido retinoi-
co y desaparece en 48 horas). Se produce como consecuen- • Tratamiento de inducción: arabinósido de citosina más
cia de la liberación de material tromboplastínico de las daunorrubicina o idarrubicina (antraciclinas).
células leucémicas. También se observa en la M4.

39
 Manual AMIR · Hematología

• Tratamiento de postinducción (consolidación + intensifica- Leucemias agudas mieloblásticas

ción): una vez alcanzada la remisión completa existen varias
El pronóstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran fac-
modalidades de tratamiento para prevenir la recidiva:
tores de mal pronóstico (MIR):
- Quimioterapia.
• Edad >60 años.
- Alo-TPH.
• Variantes M0, M5, M6 y M7.
• Tratamiento de soporte: transfusiones de hematíes y pla-
quetas, antibioterapia para profilaxis o tratamiento, factores • Leucocitosis intensa (>50.000).
de crecimiento de colonias granulocíticas (G-CSF). • Alteraciones citogenéticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e
• La variante promielocítica (M3) es el único subtipo que tiene inv(16).
un tratamiento específico, con ácido todo-transretinoico • Respuesta completa con más de dos ciclos de quimioterapia.
(ATRA = all-transretinoic acid) (MIR), un derivado del ácido
retinoico, asociado a quimioterapia convencional (MIR). En • >20% de blastos en médula ósea tras un ciclo de quimio-
los últimos años el tratamiento de la LAM-M3 intenta curar terapia.
la enfermedad con esquemas “libres de quimioterapia”; en • Persistencia de Enfermedad Mínima Residual por inmunofe-
este sentido, existen esquemas muy eficaces que combinan notipo tras inducción o consolidación.
ATRA con trióxido de arsénico (ATO).
• Leucemias secundarias (a un síndrome mielodisplásico,...).
• Agentes hipometilantes: azacitidina y decitabina.
Indicados en pacientes frágiles, no candidatos a quimiotera-
pia intensiva.
FAVORABLE DESFAVORABLE
Las recidivas tienen mal pronóstico (la mayoría asientan en LAM primaria LAM secundaria
la médula ósea). La localización más frecuente de las recidi-
vas extramedulares es el sistema nervioso central (meningitis Niños y adultos jóvenes Adultos >60 años
leucémica).
Leucocitos normales Leucocitosis intensa (>50.000)
LMA indiferenciada (M0);
Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas LMA promielocítica (M3)
monocítica (M5b); eritroide (M6);
y eosinófila (M4Eo)
megacarioblástica (M7)
• Tratamiento de inducción: vincristina, prednisona,
L-asparaginasa y daunorrubicina. Anomalías 3q
Anomalías 5 o 7
• Tratamiento de postinducción (consolidación, intensifi- t(8;21)
Anomalías 11q
cación y mantenimiento): se persigue reducir la leucemia t(15,17)
Cariotipo complejo
residual en pacientes en remisión completa. Modalidades: inv(16)
Reordenamientos MLL
- Quimioterapia: durante 2-3 años. Duplicación gen FLT3

- Alo-TPH. CD2+ CD19+ CD7+ CD34+

• Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides Respuesta completa con un Respuesta con dos o más
(MIR): para prevenir las recidivas meníngeas. A veces ciclo de quimioterapia ciclos de quimioterapia
asocia radioterapia. Se inicia en la inducción y se realiza en >20% de blastos en MO tras
cada ciclo (MIR). Con la profilaxis se ha conseguido que el un ciclo de quimioterapia
porcentaje de recidivas meníngeas disminuya del 50 al 5% Persistencia de Enfermedad
actual. NPM (Nucleofosmina)
Mínima Residual por
• Nuevos tratamientos en LAL: en los últimos años, han inmunofenotipo tras la
surgido muchas alternativas terapéuticas en LAL. Algunas inducción o consolidación
se añaden a la quimioterapia convencional para mejorar la
tasa de respuesta (como los inhibidores de tirosín-kinasa en Tabla 4. Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda (MIR 10, 108).
la LAL con cromosoma Filadelfia), y otras se están utilizando
como tratamiento de rescate en las LAL en recaída o refrac-
tarias: blinatumumab (anti-CD19), CART cells, etc. Leucemias agudas linfoblásticas (MIR)
Son factores de buen pronóstico la LAL pre-B o B común, la
Pronóstico presencia de <5% de blastos en médula ósea tras 2 semanas
de tratamiento y la hiperdiploidía (>50 cromosomas).
Se consideran factores de mal pronóstico:
El factor pronóstico que tiene mayor importancia en relación
con el aumento de la supervivencia es la obtención de una • Edad: niños <1 y >10 años, adultos >30 años.
remisión completa.
• Sexo masculino.

40
 Tema 9 · Leucemias agudas

• Presencia de adenopatías, masas o visceromegalias.

FAVORABLE DESFAVORABLE
• Infiltración del sistema nervioso central.
Niños 1-9 años Niños <1 año o >10 años
• Leucocitos >50000/mm3. EDAD Adultos 16-30 años Adultos >30 años
• Inmunofenotipo: LAL-B no común o CALLA negativa (CD10-),
SEXO Femenino (LAL infantil) Masculino
LAL-T no cortical.
• Alteraciones citogenéticas: t(9,22) –cromosoma Filadelfia– o <50.000 niños >100.000 niños
LEUCOCITOS <25.000 adultos >25.000 adultos
reordenamiento bcr-abl, 11q23, t(4,11), hipodiploidía (<46
cromosomas). ProT
PreB
• Mutación IKAROS. FENOTIPO CALLA +
ProB
CALLA -
• Respuesta lenta al tratamiento: >10% de blastos en médula
ósea tras 2 semanas de tratamiento o ausencia de respuesta Hipodiploidía
tras 4-5 semanas de tratamiento. (<46 cromosomas)
Hiperdiploidía
CITO- (>50 cromosomas)
t(9;22) (BCR/ABL)
GENÉTICA Índice DNA>1,15
t(4;11) (ALL1/AF4) o
t(12;21)
reordenamientos MLL
Cariotipo complejo
RESPUESTA
AL TRATA- Rápida Lenta
MIENTO
ENFER-
MEDAD Baja Alta o persistente
RESIDUAL

Tabla 5. Factores pronósticos en la leucemia linfoblástica aguda.

41
 Tema 11 · Neoplasias mieloproliferativas crónicas

VALORES DE SERIE ROJA INDICATIVOS DE ERITROCITOSIS 11.2. Leucemia mieloide crónica (importante)

HOMBRE MUJER
Casos clínicos (MIR)
HEMATÍES >5,90 >5,10
(X 1012/L) Leucocitosis con células inmaduras/maduras
Esplenomegalia
HEMATOCRITO >0,50 >0,45 t(9,22)/reordenamiento bcr-abl
(L/L)
HEMOGLOBINA >17,5 >15,3
(G/DL)
Definición

La leucemia mieloide crónica es un NMPC clonal caracterizado

por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada
leucocitosis. Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más fre-
cuente (15% de todas las leucemias) y es característica la pre-
sencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl.

Clínica (MIR)

Puede ser un hallazgo casual en una analítica (asintomático

Normal 45% Eritrocitosis 55%
en el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clínicas:
Tabla 3. Eritrocitosis. • Constitucionales: debidos al hipermetabolismo secundario
a la mieloproliferación (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre,
sudoración,...).
↑ de la concentración de hematíes debido a una • Hepatoesplenomegalia por infiltración (en >90% de
POLI- disminución del volumen plasmático: microcitosis casos) que produce molestias abdominales: suele guardar
GLOBULIA (ß talasemia minor), síndrome Gaisböck o pseu- relación con el número de leucocitos.
RELATIVA doeritrocitosis de estrés o policitemia espuria
O FALSA (MIR), hemoconcentración (deshidratación),
feocromocitoma suprarrenal, HTA,... Además puede acompañarse de un síndrome anémico y
diátesis hemorrágica, dolores óseos, hiperuricemia con cólicos
Poliglobulia P. vera renales o gota,...
primaria Otras
↑ apropiado de EPO: Diagnóstico
hipoxia sistémica:
• Enf. cardiovascular,
respiratoria (EPOC) • Laboratorio.
• Altura
- Disminución de enzimas como la fosfatasa alcalina granu-
• Hemoglobinopatías con
locitaria (FAG ↓) –igual que en la HPN–, mieloperoxidasa,
↑ afinidad O2
lactoferrina,...
• Tabaco
POLI- Poliglobulia • Hipoxia renal: hidronefrosis, - Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH (igual que en
GLOBULIA secundaria poliquistosis el resto de NMPC).
VERDA- (MIR)
DERA (2.ª al ↑ de ↑ inapropiado de EPO: neoplasias: • Sangre periférica (MIR 11, 85).
eritro- • Carcinoma renal (el más frecuen- - Serie blanca: leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de
poyetina) te) (MIR), hemangioblastoma hiato (es decir, presencia de células en todos los estadios
cerebeloso, hepatocarcinoma,
madurativos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a
carcinoma de ovario, mioma
uterino, feocromocitoma diferencia de las leucemias agudas, donde hay blastos).
• Postrasplante renal Además: basófilos, eosinófilos, blastos y monocitos.
- Serie roja: anemia normocítica-normocrómica.
Otras:
• Exceso de corticoides o andrógenos - Serie megacariocítica: suele aparecer trombocitosis
• EPO exógena (MIR) (MIR 19, 101).
• Médula ósea: hipercelular con una relación mieloide/
Tabla 4. Diagnóstico diferencial de las policitemias. eritroide 10:1 (normal 2-3:1). Blastos <5%.

47
 Manual AMIR · Hematología

• Citogenética de médula ósea: presencia del cromosoma

FACTORES DE MAL PRONÓSTICO
Filadelfia (95% de casos), reflejo de la translocación 9:22
(MIR), que produce la unión del oncogén bcr del cromo- Edad avanzada
soma 22 con el oncogén abl del cromosoma 9. Como Esplenomegalia gigante
consecuencia se obtiene un híbrido anormal: bcr/abl, que Anemia severa
da lugar a la síntesis de una proteína (p210) con actividad ↑↑ células blancas en sg. periférica
tirosin-kinasa aumentada (MIR). El cromosoma Filadelfia en Trombocitosis severa (700 x 109/l)
la LMC está presente en las células de la serie mieloide, en ↑↑ blastos en sg. periférica y m.o
los precursores de las otras dos series y en los linfocitos (20% Aparición de nuevas alteraciones citogenéticas
de casos), sobre todo B (MIR).
• Biología molecular: reordenamiento bcr/abl positivo Tabla 5. Factores desfavorables en la leucemia mieloide crónica.
(MIR 19, 101) (puede ser positivo en aquellos con el
cromosoma Filadelfia negativo).
11.3. Trombocitemia esencial
Evolución
Definición

• Fase crónica (95% al diagnóstico). El curso habitual de la

LMC suele ser una fase crónica de 3-4 años seguida de una Es un NMPC caracterizado por una hiperplasia megacariocítica
fase más agresiva o de transformación. en médula ósea con aumento de plaquetas en sangre periférica.

• Fase de aceleración (40-45% de LMC). Se caracteriza por

la aparición de fiebre y/o sudoración nocturna inexplicables, Criterios diagnósticos de trombocitemia esencial de la
dolores óseos persistentes, aumento de la hepatoespleno- OMS (MIR 14, 32; MIR)
megalia, basofilia, aumento del porcentaje de blastos en
médula ósea y sangre periférica (pero <15-20%) o aparición
de nuevas anomalías cromosómicas (trisomía 8, 19...).
CRITERIOS MAYORES
• Fase blástica o de leucemia aguda –LA– (en el 60% de
pacientes). El 80% evolucionan a LA mieloblástica y el 20% a 1. Trombocitosis persistente ≥ 450x109/L.
LA linfoblástica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso,
es más agresiva que las de aparición de novo y, a diferencia de 2. Biopsia medular con predominio de megacariocitos maduros
éstas, la LA mieloblástica no presenta cuerpos de Auer. y de gran tamaño con núcleo hiperlobulado, sin incremento
significativo o desviación a la izquierda de la granulopoyesis
o de la eritropoyesis y muy frecuentemente incremento de la
Tratamiento
reticulina (MF1).

3. No evidencia, según criterios diagnósticos de la OMS, de la

• Tratamiento de primera línea: imatinib, nilotinib o dasa-
policitemia vera (PV), mielofibrosis primaria (MFP), leucemia
tinib (inhibidores de la tirosín-kinasa p210) (MIR 17, 96; MIR),
mieloide crónica (LMC), síndrome mielodisplásico (SMD) u
de forma indefinida. Imatinib se utiliza más por su menor
otra neoplasia mieloide.
precio, y porque nilotinib y dasatinib pueden usarse como
segunda línea tras fracaso con imatinib.
4. Demostración de la mutación JAK2V617F, CALR o MPL.
• Tratamiento de segunda línea: en pacientes refractarios
o intolerantes a imatinib se emplean inhibidores de tirosín- CRITERIOS MENORES
kinasa más potentes: nilotinib, dasatinib.
1. Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de
• TPH (alotrasplante): es el único tratamiento curativo (elimina trombocitosis reactiva.
el clon Filadelfia positivo) y se obtienen mejores resultados
si se realiza en los dos primeros años de la enfermedad, en
jóvenes (≤40 años) y en fase crónica (MIR). El diagnóstico de trombocitemia esencial requiere el cumplimiento de los 4
criterios mayores o de los primeros 3 mayores y del criterio menor.
• Interferón alfa (± Arabinósido de Citosina o Ara-C): en
desuso, salvo en pacientes embarazadas. Tabla 6. Criterios diagnósticos de trombocitemia esencial de la OMS (2016).
• Terapia de soporte: citostáticos (hidroxiurea, busulfán,
ciclofosfamida), transfusiones, leucoféresis (si hay muchos
leucocitos), irradiación esplénica, alopurinol (para la Para el diagnóstico de la trombocitemia esencial es fundamental
hiperuricemia),... descartar el resto de neoplasias mieloproliferativas crónicas (MIR).

La supervivencia media desde el diagnóstico es de 5-7 años. Clínica

La fase BLÁSTICA tiene mal pronóstico (supervivencia media
de 4-6 meses), sobre todo si se transforma en una LA mie-
loblástica. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las trombosis,
sobre todo, y las hemorragias (por alteración de la función
Se denomina remisión citogenética completa a la desaparición
plaquetaria). No existe relación entre la cifra de plaquetas y la
del cromosoma Filadelfia (en los pacientes que lo presentaban).
gravedad de las complicaciones trombóticas.

48
 Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

• Infecciones (sobre todo bacterianas y de foco pulmonar,

E. HODGKIN L. NO HODGKIN aunque también por herpes virus y gérmenes oportunistas):
debidas a alteraciones de la inmunidad (hipogammaglobuli-
SÍNTOMAS B ++ + nemia) (MIR) y son la principal causa de muerte.
AL DIAGNÓSTICO
• Trombopenia (MIR): origen infiltrativo o autoinmune.
INFILTRACIÓN DE - +
MÉDULA ÓSEA • Adenopatías bilaterales y simétricas.

ENFERMEDAD • Esplenomegalia y hepatomegalia.

+ -
LOCALIZADA • Infiltración de otros tejidos (piel, riñón, pulmón, SNC) (MIR):
DISEMINACIÓN excepcional.
Contigua A distancia
LINFÁTICA • Mayor riesgo de segundas neoplasias (carcinoma de piel,
tracto digestivo y pulmón) y de fenómenos autoinmunes
FACTOR PRONÓSTICO Estadio Histología
(MIR 17, 98; MIR).

Tabla 4. Diferencias entre Linfoma de Hodgkin y No Hodgkin.

12.1. Leucemia linfática crónica (importante) Casos clínicos (MIR 14, 19; MIR)
Edad avanzada
Definición Linfocitosis, sombras Gümprecht
Tratamiento: abstención si asintomático

La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia caracteri-

zada por la proliferación y acumulación de linfocitos, normal-
mente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza Datos analíticos
por una invasión de sangre periférica y medular por linfocitos,
y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia más frecuente
en los países occidentales, se presenta en edad adulta (media- • Hemograma y frotis de sangre periférica: leucocitosis,
na: 65 años) con ligero predominio en varones. linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeño tamaño y
aspecto maduro con sombras de Gümprecht –linfocitos
rotos por excesiva fragilidad–), anemia, trombopenia.
Clínica
• Médula ósea: >30% de linfocitos.

En el 70% de los casos se presenta de forma asintomática • Citogenética (alteraciones en el 80% de los casos): del
(hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestaciones (13q), trisomía 12,...
clínicas de esta enfermedad son debidas a la infiltración pro- • Inmunofenotipo: de linfocitos B (CD19+, CD22+) con
gresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por coexpresión de CD5, CD23, CD20 (débil).
linfocitos, y a las alteraciones inmunológicas.

• Síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna). Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la inmu-
nodeficiencia humoral), ↑ LDH, test de Coombs directo positivo
• Síndrome anémico: puede deberse a tres causas: aplasia
(MIR), ↑ β2microglobulina.
pura de células rojas de origen infiltrativo (MIR 11, 81), ane-
mia hemolítica autoinmune (Coombs +), e hiperesplenismo.

Linfocitos B neoplásicos

Acumulación progresiva

Ganglios Bazo Médula ósea

Adenopatías Esplenomegalia Insuficiencia medular

Hiperesplenismo Anemia Trombopenia Linfocitosis absoluta Neutropenia

Fenómenos autoinmunes Disregulación inmune Infecciones

Hipogammaglobulinemia

Figura 3. Etiopatogenia de la leucemia linfática crónica.

53
 Manual AMIR · Hematología

Diagnóstico
BINET Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l
A ≤2 áreas ganglionares* afectas
• Linfocitosis mantenida (>5 × 109/l).
BINET Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l
• Morfología típica (con <10% de células de aspecto inmaduro). B ≥3 áreas ganglionares* afectas
• Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 –débil– y BINET
CD23). Hb <10 g/dl o plaquetas <100 × 109/l
C
• Infiltración de médula ósea >30% y/o biopsia medular
compatible con LLC. *Áreas ganglionares: cabeza y cuello, axilar, inguinal, esplenomegalia y/o
hepatomegalia palpable.

Tabla 5. Estadios de BINET de la leucemia linfática crónica.

RAI 0 Linfocitosis en SP y MO Bajo riesgo

RAI 1 Linfocitosis + adenopatías

Riesgo
intermedio
RAI 2 Linfocitosis + espleno y/o hepatomegalia

RAI 3 Linfocitosis + Hb <11 g/dl

Alto riesgo
RAI 4 Linfocitosis + plaquetas <100 × 109/l

Tabla 6. Estadios de RAI de la leucemia linfática crónica.

BUEN MAL
FACTOR PRONÓSTICO PRONÓSTICO
Figura 4. Frotis de leucemia linfática crónica. Manchas (sombras) de Gumprecht
(MG) junto a linfocitos de tamaño pequeño y aspecto maduro (Lm).
Edad Joven Mayor

Binet B/C,
Estadio clínico Binet A, Rai 0
Rai II-IV
Estadiaje (MIR)
Infiltración de
Moderada Masiva
médula ósea
Estadios de BINET
Tiempo de
(Ver tabla 5) >12 meses <12 meses
duplicación linfocitaria

Citogenética Normal; del13 del17p; del11q

Estadios de RAI
(Ver tabla 6) Expresión CD38 Baja Alta

Expresión de ZAP70 Baja Alta

Factores pronósticos (MIR 19, 99)
Mutaciones IgVH Hipermutado No mutado

(Ver tabla 7) Mutaciones del

No mutaciones Mutaciones
TP53/del17p

Tratamiento Tabla 7. Factores pronósticos de la LLC

La mayoría de los pacientes asintomáticos no se tratan En pacientes con LLC que presenten del17p o TP53 está apro-
(abstención terapéutica y realizar controles periódicos) bado en primera línea ibrutinib e idelalisib. Estos fármacos
(MIR 14, 20; MIR). El tratamiento sólo está justificado si también están aprobados en LLC refractaria o tras recaída;
existen signos o síntomas relacionados con la enfermedad importante revisar el perfil de seguridad.
(síntomas B, adenopatías progresivas, Binet B o C,.. etc.):

• Quimioterapia: combinaciones con fludarabina, ciclofosfami-

da y rituximab (FCR).
Evolución

• Clorambucilo ± rituximab/obinutuzumab: en pacientes de

edad avanzada. La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfocítica
(>55% de prolinfocitos en sangre periférica, mal pronóstico) o
• Trasplante, radioterapia… en el síndrome de Richter (MIR) (transformación a un linfoma

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 Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.

de células grandes de alto grado). Excepcionalmente puede • Médula ósea: se realiza biopsia porque el aspirado suele ser
derivar en una leucemia aguda linfoblástica o en un mieloma seco debido a la intensa fibrosis reticulínica medular.
múltiple.
• Citoquimia: fosfatasa ácida resistente al tartrato positiva.
La mayoría de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y
por la situación de inmunodeficiencia humoral (infecciones). • Marcadores inmunológicos: la tricoleucemia es de origen
B, así que expresa los marcadores pan-B de forma normal
(CD19+, CD20+, CD22+, FMC7+) destacando la alta inten-
Recuerda... sidad de CD22 y la positividad para CD25 (activación). No
Debemos sospechar LLC en todo anciano con linfocitosis absoluta. expresa CD5 ni CD23 (típicos de LLC-B). Lo más típico, y casi
exclusivo de esta entidad, es la expresión de CD103+.
Las leucemias crónicas (LLC, LMC y LMMC) cursan siempre con
leucocitosis a diferencia de las leucemias agudas que no siempre
lo hacen (leucemias aleucémicas).

La anemia inmunohemolítica que frecuentemente asocia la LLC

no constituye un criterio para el estadiaje. Sí lo es la anemia
mieloptísica que obedece a crecimiento tumoral a nivel de médula
ósea. En esta fase mieloptísica es frecuente la trombopenia por el
mismo mecanismo. Sin embargo, nunca tendremos leucopenia al
tratarse de una leucemia crónica.

12.2. Tricoleucemia (MIR)

Definición
Figura 5. Células peludas.
La tricoleucemia es un síndrome linfoproliferativo B con unos
rasgos clínicos y biológicos característicos. Es una enfermedad
poco frecuente y entre los factores etiológicos se han descrito Diagnóstico
el benceno y las radiaciones. Es más frecuente en varones de
edad media.
• Sospecha: varón de mediana edad con esplenomegalia y
citopenias (monocitopenia).
Casos clínicos (MIR)
• Definitivo: morfología linfocitos en SP + biopsia médula
• Edad media ósea + marcadores inmunológicos.
• Pancitopenia
• Linfocitos fosfatasa ácida resistente al tartrato
• Gran esplenomegalia Tratamiento
• Mielofibrosis (aspirado seco de MO)
• Análogos de las purinas (cladribina o 2-CdA, desoxico-
formicina –DCF– o pentostatina): consiguen remisiones
Clínica (MIR 16, 95) completas en >95% de casos.
• Esplenectomía: si esplenomegalia (>10 cm) e infiltración
• Síndrome anémico, infecciones –Legionella y micobacterias– moderada de la médula ósea (MIR).
y hemorragias: derivados de la pancitopenia (a diferencia de • Interferón α: se utiliza previo a los análogos de las purinas
la mayoría de las leucemias que cursan con leucocitosis). en casos de citopenias severas.
• Esplenomegalia (90%): se encuentra la mayor parte de la
masa tumoral. Evolución
• Otras: vasculitis (PAN), lesiones osteolíticas, fenómenos
autoinmunes. El curso suele ser crónico (supervivencia similar a la población
• Es rara la existencia de adenopatías (MIR 09, 256). general) pero una minoría (5%) pueden evolucionar a una
forma agresiva, que es de difícil control con quimioterapia.

Datos analíticos
Recuerda...
• Hemograma y frotis SP: es característica la existencia de La tricoleucemia se asocia a la PAN y
una pancitopenia con anemia, neutropenia, monocito- a la infección por Legionella.
penia y trombocitopenia (MIR). Los linfocitos son atípicos
(con vellosidades citoplasmáticas en forma de “pelos”), y la Las adenopatías no son un dato habitual en esta enfermedad.
linfocitosis suele ser moderada y no siempre está presente.

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