Emergencias asociadas

tratamiento del cáncer:

Neutropenia febril
La Serena, Octubre 2023

Dra. Andrea Salgado U.

Hemato-oncóloga especialista en TMO
Infectóloga Pediatra
Contenidos

• Conceptos clave
• Clasi cación inicial por grupos de riesgo
• Terapia empírica inicial y posterior modi cación
• Evaluación para IFI y tratamiento inicial

Santolaya et al., Rev Chilena Infectol 2021; 38 (6): 857-909

fi
Introducción
Conceptos clave

• La neutropenia es una
complicación común de muchos
agentes de QMT

• Sistema inmunológico
vulnerable

• La ebre puede ser un signo

de una infección bacteriana
grave.

• Semiología no habitual
fi
 Pediatric Hematologic and Oncologic Emergencies 565

Table 3
Some emergent complications of common pediatric chemotherapeutic agents

Side Effect Medications

Cytopenias 6-MP, 6-TG, cyclophosphamide, cytarabine
(cytosine arabinoside or ara-C), etoposide,
idarubicin, methotrexate, vincristine
Cardiac toxicity Cyclophosphamide, cytarabine (cytosine arabinoside
(dysrhythmias, heart failure) or ara-C), daunorubicin, (daunomycin), doxorubicin
(adriamycin), idarubicin, mitoxantrone, vincristine
Pancreatitis 6-MP, L-asparaginase, PEG-L-asparaginase (pegaspargase),
methotrexate
Hypercoagulability L-asparaginase,PEG-L-asparaginase (pegaspargase),
methotrexate
GI- perforation/necrosis/ Corticosteroids, cyclophosphamide, cytarabine
bleeding/typhlitis (cytosine arabinoside or ara-C), doxorubicin
(adriamycin), methotrexate, mitoxantrone, vincristine
Hepatic injury 6-MP, 6-TG, etoposide, vincristine
Electrolyte disturbances Cyclophosphamide, mitoxantrone
Neurotoxicity Cytarabine (cytosine arabinoside or ara-C),
idarubicin (seizures)
Dermatologic- Stevens Johnson Doxorubicin (adriamycin), methotrexate
like reaction
Other Mitoxantrone for secondary leukemia; cytarabine
(cytosine arabinoside or ara-C) for interstitial
pneumonitis; etoposide for hypotension;
corticosteroids for hypertension, hyperglycemia

Note that this is not a comprehensive list.49–61

Abbreviations: 6-MP, 6-mercaptopurine; 6-TG, 6-thioguanine.

often occurs within the first week of therapy. As a result, this leaves the immune sys-
tem vulnerable to even typically minor infections. Fever in these patients can be an
ominous sign of a serious bacterial infection. It is essential to note neutropenic fever,
defined by a fever more than 38.3! C for more than 1 hour in a patient with a known
absolute neutrophil count (ANC) of less than 500 cells/mL (or <1000 cells/mL with antic-
Contenidos
Conceptos clave

• Fiebre sin foco: 19% de las visitas de urgencia de pacientes sometidos a

quimioterapia. De ellos, aprox el 40% tiene NF

• Se asocia con morbilidad, hospitalización, calidad de vida (CdV) reducida,

costos y, rara vez, mortalidad.

• El desarrollo de guías de práctica clínica pediátrica es importante porque los

niños tienen problemas únicos en comparación con los adultos: guías de la
SOCHINF 2021

• Vamos a usar este paper y la experiencia de su servidora :)

Neutropenia febril
De niciones

• Neutropenia: Recuento absoluto de neutró los (RAN) ≤ 500/mm3 o ≤ 1.000/

mm3 si se predice una caída a una cifra ≤ 500/mm3 en las 24 o 48 h
siguientes.

• Fiebre: Registro único de temperatura axilar ≥ 38,5°C o dos mediciones ≥

38°C con una separación entre ambas determinaciones de al menos una hora

• Neutropenia profunda: RAN < 100/mm3.

• Neutropenia prolongada: RAN < 500/mm3 durante más de 10 días.
fi
Grupos de riesgo La ropa del montón está toda sucia…
Alto y Bajo riesgo pero NO ES toda igual

• NFAR: Episodio que cumple:

• uno de las siguientes condiciones: diagnóstico
de LMA o LLA en recaída, hipotensión arterial o
determinación de proteína C reactiva (PCR) ≥
90 mg/L;

• o los siguientes dos criterios en conjunto:

número de días desde el último ciclo de
quimioterapia ≤ 7, recuento de plaquetas <
50.000/mm3.

• NFBR: Episodio de NF que no cumple las

condiciones/criterios anteriores.
•
 Documento
Grupos de riesgo
Alto y Bajo riesgo Tabla 2. Factores de alto riesgo de infección bacteriana invasora, sepsis y/o mortalidad
Es
en niños con cáncer, neutropenia y fiebre de ries
recom
Variables demográficas cada p
Edad ≥ 12 años; tipo de cáncer: leucemia, enfermedad de base en inducción, recaída o segundo dación
tumor; intervalo entre el término del último ciclo de quimioterapia y el inicio de la fiebre < a 7
días; predicción de duración de la neutropenia > a 7 días Pregu
Separar ropa Variables clínicas
¿C
en pac
Fiebre > 39ºC; signos clínicos de sepsis; compromiso respiratorio o digestivo; comorbilidad
blanca de la de asociada riesgo
La
color Variables hematológicas ingres
RAN < 100/mm3; RAM < 100/mm3; recuento de plaquetas < 50.000/mm3 la epid
Biomarcadores
permi
PCR sérica ≥ 90 mg/L, IL-8 > 300 pg/ml gramp
crobia
Hallazgos microbiológicos el cui
Presencia de bacteriemia micro
Lo
Adaptada de Paganini, 2011.
progra
bacter
Recom
La
desarrollo de sepsis. Otro biomarcador con evidencia en sidera
la literatura científica es la medición seriada de IL-8. Al la cat
igual que la PCR, ésta ha sido señalada como marcador espera
Estudio inicial: primeras 48 hrs
Anamnesis y ex físico

• A. General: síntomas actuales, antecedentes personales y comorbilidades,

intervenciones recientes, contacto con mascotas, viajes recientes, ambiente
epidémico familiar

• A. Oncológica: dg de base, dispositivos (CVC, VDVP, gastrostomía, etc.) y

manipulaciones recientes, tratamientos recibidos (QMT) y fechas, uso actual o
reciente de corticoides, infecciones y/o colonizaciones previas con MR,
resultados últimos exs, transfusiones recientes

• EF: CSV, Triángulo de evaluación pediátrica (identi cación precoz sepsis),

exploración completa por sistemas incluyendo: neurológica, perfusión, piel,
mucosas (oral y perianal, evitar tacto rectal), cualquier área dolorosa, cicatrices,
dispositivos, etc.
Estudio inicial: primeras 48 hrs
Exámenes

• Básicos: Hemograma, PBQ, ELP, GSV, función renal y hepática (marcadores de sepsis, estado de hidratación y
toxicidades de las quimioterapias que puedan requerir ajuste de los tratamientos) y PCR (biomarcador in amatorio)

• Microbiológicos:
• Hemocultivo de vía central (de todas los lúmenes) y periférico (diferenciales).
• Bacteriemias detectadas por HCs periféricos cuando los centrales son negativos aumenta hasta en 12%
• No CVC: 2 periféricos
• Urocultivo (y sedimento) de manera no invasiva (baja rentabilidad) sólo si es posible obtener la muestra rápidamente
• HNF para virus respiratorios: ideal PCR
• Muestra de lesiones cutáneas o mucosas (herpes simple, varicela-zóster, enterovirus, hongos).
• Muestra de posibles focos identi cados (deposiciones, exudados, líquido cefalorraquídeo)
• No retrase el inicio de la terapia antimicrobiana: debe partir durante la primera hora desde el ingreso
fi
Estudio inicial: primeras 48 hrs
Puntos críticos

• El examen más relevante: HC

• Otros líquidos o tejidos se pueden sembrar en frascos de HC para
aumentar rendimiento … y considerar frascos HC anaerobios según

• PCR cuantitativa debe ser parte de la evaluación inicial: factor de

discriminación entre episodios de alto o bajo riesgo

• Valor de corte de 90 mg/L

• Procalcitonina: no existe evidencia de rendimiento superior y costo es
signi cativamente mayor
fi
Tratamiento
Soporte

• Aporte uidos EV: asegurar adecuado estado hidroelectrolítico.

• Analgésicos y antitérmicos (evitar AINE).
• Tratamiento de base: analgesia, pro laxis, suplementos. . . precaución con antiHTA.
• Evaluar con HO $ QMT (generalmente $ QMT VO y se postergan ciclos)
• Pensar si requiere hidrocortisona de estrés: pacientes recibiendo corticoides o que
han recibido dosis altas en últimos meses

• Pensar en usar G-CSF

•
fl
fi
Tratamiento ATB empírico inicial

• Debe ajustarse a:
• la epidemiología de cada centro: requiere programa de vigilancia de
susceptibilidad a AM

• categorización de riesgo
• foco clínico
• la e cacia esperada y la seguridad del paciente.
fi
Tratamiento empírico inicial
NF BAJO RIESGO

• Terapia antimicrobiana empírica acorde a la epidemiología de las infecciones

en cada institución

• Evitando el uso de β-lactámicos con acción anti-pseudomónica, de

carbapenémicos y de vancomicina

• Monoterapia con cefalosporinas de 3ra generación EV: ceftriaxona (50-100

mg/kg/dosis c24h), cefotaxima (150-200 mg/kg/día div c8)
Tratamiento empírico inicial
NF ALTO RIESGO: realidad latinoamericana

• BGN: ceftazidima (150-200 mg/kg/día div c8) más un aminoglucósido (amikacina 15 mg/
kg/día cada 24 hrs)

• Opción: monoterapia con β-lactámicos con acción anti-pseudomónica (piperacilina-

tazobactam: 300 -400mg/kg/día div c8)

• Reservar carbapenémicos para pacientes con sepsis o con antecedesntes

microbiològicos relevantes (meropenem: 60mg/kg/día div c8)

• CGP: agregar β-lactámico si frecuencia de infecciones por S. viridans, S. Aureus y SCoNeg

• Vancomicina sólo en bacteriemia documentada por CGP, infección osteoarticular o
de piel y tejidos blandos, sospecha de infección de CVC y en pacientes con sepsis

• Si SAMR no es un problema: β-lactámico con acción antiSTAU

Reevaluación del paciente y
ajuste de terapia
Revisar cómo
salió la ropa de
la lavadora
Reevaluación inicial

• A las 24 hrs: re evaluará en cada paciente los factores de riesgo descritos al

ingreso, para de nir si sigue como NF de alto o bajo riesgo (ojo con consulta
precoz! no con arse)

• Hgma y PCR diaria

• A las 48-72 hrs: Evaluación global para de nir si son en episodios de NFAR o
NFBR, con evolución clínica favorable o desfavorable

• 48 h para los episodios de bajo riesgo y de 72 h para los de alto riesgo

• Favorable: estabilidad clínica y hemodinámica, afebriles, curva de PCR en
descenso al menos de 30% por día, ausencia de nuevos focos clínicos 28
fi
fi
Nos fue bien: Evolución favorable
Estabilidad clínica y hemodinámica, afebril, curva de PCR en
descenso al menos de 30% por día, ausencia de nuevos focos
clínicos
 Desescalar
Mantener
RAN > 100 RAN < 100 tratamiento
Figura 1. Algoritmo de ma-
nejo de pacientes con neu-
tropenia febril de alto riesgo.
Considerar Mantener
*Estabilidad clínica y hemodi-
tratamiento tratamiento
námica, temperatura < 38ºC,
vía oral EV
curva de PCR en descenso,

Reevaluación inicial
con ausencia de nuevos focos
clínicos.

NF BAJO riesgo y evolución favorable

• HC(-): paso a VO NFBR

• AMX/CLV,
cipro por
5-7ds Sí
Evaluación
a las
No

Evolución clínica 24-48 h* Evolución clínica

• Virus resp favorable desfavorable

aislado: $ATB

• Manejo Virus (+)

Foco clínico
Fiebre sin foco
- Reevaluación clínica y
de laboratorio
ambulatorio
Figura 2. Algoritmo de ma-
nejo de pacientes con neu-
identificado
- Ajuste de terapia
según
tropenia febril de bajo riesgo. según hallazgos

experiencia
*Estabilidad clínica y hemodi-
námica, temperatura < 38ºC,
Suspender
antimicrobiano
Tratamiento
ajustado
Tratamiento
vía oral
Suspender
terapia
- Mantener
hospitalizado
curva de PCR en descenso,
con ausencia de nuevos focos
clínicos

868 [Link] Rev Chilena Infectol 2021; 38 (6): 857-90

 Documento

Reevaluación a las 72 hrs

NFAR

NF ALTO riesgo y evolución favorable Evaluación

favorable
a las 72 h*
SÍ

• Ajustar ATB NO

• Desescalar Virus (+)

Foco clínico
Fiebre sin foco
- Reevaluación clínica y
identificado de laboratorio

• Según S Sepsis al
- Escalar en terapia
antimicrobiana
Suspender Tratamiento inicio - A las 96 h iniciar
• HC de control si antimicrobiano ajustado NO
SÍ
estudio de IFI

positivos (cada
48 hrs hasta Desescalar

neg) RAN > 100 RAN < 100

Mantener
tratamiento
Figura 1. Algoritmo de ma-
nejo de pacientes con neu-
tropenia febril de alto riesgo.
Considerar Mantener
*Estabilidad clínica y hemodi-
tratamiento tratamiento
námica, temperatura < 38ºC,
vía oral EV
curva de PCR en descenso,
con ausencia de nuevos focos
clínicos.
Duración optima de ATB en NF AR/BR de ev favorable
No está de nida

• Antes: ATB hasta que salga de la neutropenia

• Pues ya no mi ciela: toxicidad/resistencia
• Qué condiciones deben cumplir?
• NFAR y evolución favorable a las 72 h, afebriles ≥ 24 h, con HCs negativos y evidencia de
recuperación medular (RAN > 100/mm ), se recomienda completar tratamiento empírico, de
3

acuerdo a la presencia o no de foco clínico, incluyendo dentro de las alternativas el uso de VO.

• Persistan con RAN < 100/mm , no existe evidencia actualizada. Si virus (+) considerar $ a las
3

72 hrs

• NFBR: $ ATB a las 48 hrs si HCs negativos, afebriles por al menos 24 h y evidencia de
recuperación medular
fi
 Nos fue mal: Evolución
desfavorable
Inestabilidad clínica y hemodinámica, febril, curva de PCR en ascenso,
aparición de nuevos focos clínicos
 Desescalar
Mantener
RAN > 100 RAN < 100 tratamiento
Figura 1. Algoritmo de ma-
nejo de pacientes con neu-
tropenia febril de alto riesgo.
Considerar Mantener
*Estabilidad clínica y hemodi-
tratamiento tratamiento
námica, temperatura < 38ºC,
vía oral EV
curva de PCR en descenso,

Reevaluación inicial
con ausencia de nuevos focos
clínicos.

NF BAJO riesgo y evolución DESfavorable

• Análisis clínico y de lab del ingreso se NFBR

repite

• Ajuste de ATB
Evaluación
Sí No
a las
• Ojo: si ebre >48 hrs y clínicamente Evolución clínica 24-48 h* Evolución clínica
ESTABLES no es indicación de escalar favorable desfavorable

terapia en ese momento y se debe

observar
Foco clínico - Reevaluación clínica y
Virus (+) Fiebre sin foco
• Si estaba ambulatorio y reinicia ebre: identificado de laboratorio
Figura 2. Algoritmo de ma-
nejo de pacientes con neu- - Ajuste de terapia
hospitalizar y repetir análisis clínico y de
tropenia febril de bajo riesgo. según hallazgos

lab del ingreso

*Estabilidad clínica y hemodi-
Suspender
námica, temperatura < 38ºC,
antimicrobiano
Tratamiento
ajustado
Tratamiento
vía oral
Suspender
terapia
- Mantener
hospitalizado
curva de PCR en descenso,
con ausencia de nuevos focos
clínicos

868 [Link] Rev Chilena Infectol 2021; 38 (6): 857-90

fi
fi
Reevaluación a las 72 hrs
NF ALTO riesgo y evolución DESfavorable

• Inestabilidad hemodinámica, deterioro clínico, sepsis, PCR en aumento de al menos 30%

respecto al previo, nuevo foco clínico de infección o reaparición de la ebre (luego de 48 h
afebril)

• Extenso análisis clínico, de laboratorio, de imágenes, microbiológico y molecular en busca de

infecciones bacterianas, fúngicas y virales

• Orden mental:
• BHN o CGP resistentes no cubiertos por esquema iniciar?: ajustar ATB
• Si virus resp (+): no suspender ATB!
• Sospechar y buscar hongos—> estudio de IFI y eventual inicio de AF a las 96 hrs
• Ej: a las 72 hrs: cambio tazonam por meropenem. 96 hrs y no bien: estudio IFI
Estudio de IFI
Hongos: orden mental -> Levaduras, Filamentosos, Mucorales
2 a 20% de NFAR ev desfavorable
Pacientes con riesgo de tener IFI
Quiénes son

• Fiebre y neutropenia ≥ 96 h a pesar de terapia antimicrobiana de amplio

espectro

• Enfermedad de base LMA, leucemia aguda en recaída o LLA de alto riesgo

• QMT altamente mielosupresora para otras malignidades: Tu SNC, sarcomas
• Aquellos en que se espera una neutropenia prolongada (> 10 días)
• Altas dosis de corticoides
• (Ojo con micosis endémicas y migrantes)
Pacientes de riesgo
Buscar dirigidamente

• Piel: nódulos palpables rápidamente progresivos

• Pulmón: tos, disnea, dolor, hemoptisis
• CPN: dolor nasal u orbitario, congestión nasal, proptosis, ceguera monocular
• Esófago: disfagia intensa
• T. Urinario: disuria (asintomático es frecuente! Pedir EO)
• SNC: cefalea, vómitos, convulsiones
Pacientes de riesgo
Qué exámenes de SANGRE/ORINA pedir buscando hongos

• Obtener muestras e iniciar tratamiento

• OC + UC con búsqueda de hifas en orina
• HC centrales y periféricos automatizados (BactAlert):
• Incubar por 10 días
• Sens baja: 50% Cándida, 10-40% Fusarium, <10% otros lamentosos
• Una vez identi cado: cultivo para identi cación def y susceptibilidad
• Galactomanano en sangre (y LBA si corresponde)
fi
Pacientes de riesgo
Qué exámenes de IMÁGENES pedir buscando hongos

• Eco abdominal: (levaduras)

• Buscar lesiones en hígado y bazo: “rueda sobre rueda”, “ojo de buey”,
“nódulo hipoecogénico”, “foco ecogénico”

• Compromiso renal menos frecuente

• Sin hallazgos: NO descarta (neutropenia-> escasa respuesta in amatoria)
Pacientes de riesgo
Qué exámenes de IMÁGENES pedir buscando hongos

• TAC tórax y CPN ( lamentosos y mucorales)

• Tórax: corte no sin contraste
• Nódulos, “árbol en brote”, consolidación e infartos en cuña. “Signo del halo”, “vidrio
esmerilado”, cavitaciones, “halo invertido”

• CPN: engrosamiento de mucosa unilateral, in ltración grasa del seno maxilar. Erosión
ósea/invasión de piel: tardío

• Cornete medio, senos maxilares, etmoidales y esfenoidales

• Se recomienda sólo en caso de síntomas
• RNM tiene mayor S y E, pero acecso es más difícil
fi
fi
Pacientes de riesgo
Qué exámenes de IMÁGENES pedir buscando hongos

• Ecocardiograma
• Endocarditis fúngica es rara pero tiene alta mortalidad
• FDR: CVC, Isupresión, ATB amplio espectro
• Transtorácico de inicio, si sospecha alta y ETT neg: trasesofágica
Pacientes de riesgo
Qué PROCEDIMIENTOS pedir buscando hongos

• Fondo de ojo
• Corioretinitis o endoftalmitis por diseminación hematógena es poco
frecuente pero grave

• Repetir según evolución

• Naso broscopía
• Pedir de inmediato si síntomas. Se pueden ver cambios de color de
mucosa, úlceras o costras, y se debe tomar muestras de las lesiones
incluyendo hueso (biopsia y cultivos)
fi
Tratamiento inicial de IFI
Empírico Vs Preemptive
Tratamiento de IFI
Partir o no partir AF de inmediato

• Se puede partir AF en pacientes con NF persistente (≥ 96 h) de dos formas:

• Empírico: se realiza el estudio de IFI y se inicia terapia AF en paralelo
• Preemptive: se realiza estudio de IFI pero se inicia de AF en pacientes que
tienen algún hallazgo sugerente

• Ambas igual de efectivas y seguras, por lo tanto dependerá de los recursos

de cada lugar
Tratamiento de IFI
Terapia inicial: con qué

• Utilizar un fármaco fungicida:

• Caspofungina (dosis de carga 70 mg/m , máximo 70 mg/día, luego dosis de mantención 50
2

mg/m /día, máximo 50 mg/día)

2

• Fungicida contra cándida y activo contra Aspergillus

• No llega a SNC ni a orina
• Anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día de inicio, 5mg/kg/día si mucorales) en infusión inicial
de 120 min (si bien tolerada bajar a 1hr)

• Menor pero existe: Nefrotoxicidad, reacción infusional (dolor torácico, disnea, dolor
abdominal o de ee, rash) -> prolongar infusión y premedicar

• Candida. Mucorales, Aspergillus

Tratamiento de IFI
Cuándo suspender tto si no se ha con rmado IFI

• Consenso LA:
• Empírica: suspender cuando se haya descartado la IFI y frente a la
evidencia de algún indicio de recuperación medular.

• Preemptive: si se inició terapia preemptive por sospecha fundamentada de

IFI, se recomienda tratar de acuerdo con el diagnóstico de IFI probada/
probable, con la localización y el tipo de infección
Si se confirma la IFI: llamen a su
Infectólogo
Gracias!
Preguntas?