NEURO-BEHCET
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Behcet (EB) es una enfermedad inflamatoria crónica multisistémica
de curso remitente-recidivante, con un amplio espectro de manifestaciones clínicas,
cada una de ellas con un tratamiento y pronóstico diferente y que puede llegar a ser
mortal.
Actualmente está considerada como una vasculitis sistémica que puede afectar a
arterias y venas de cualquier calibre. Los recientes estudios de asociación genómica
han mostrado que existen factores genéticos cruciales en el desarrollo de la
enfermedad.
Debido a la aparición asíncrona de los síntomas, en el 75% de los pacientes no es
posible el dx al inicio de la enfermedad.
HISTORIA.
Aunque se sabía de la asociación e ulceras orogenitales con la inflamación ocular desde los tiempos de
Hipócrates, fue el dermatólogo turco Hulusi Behcet, el primero (1937) en reconocer su asociación en
una única enfermedad, conocida desde entonces como enfermedad de Behcet.
EPIDEMIOLOGÍA
Tradicionalmente se ha considerado que era más frecuente en los países de la antigua
“ruta de la seda”, es decir desde el Mediterráneo oriental a Japón. Esta distribución se
corresponde a la del haplotipo HLA-B51, con el que se relaciona las enfermedad. La
prevalencia más alta ocurre en Turquía (420/100.00).
En Europa existe un gradiente norte-sur, siendo más rara en el norte. Los inmigrantes
de una zona de alta prevalencia a una de baja mantienen el riesgo de la zona de origen
(algo similar a lo que ocurre en la esclerosis múltiple).
Los síntomas de la EB, también muestran variaciones geográficas, siendo la afectación
ocular severa, la intestinal y el fenómeno de patergia más frecuentes en el Lejano
Oriente que en Europa y EEUU.
La agregación familiar aparece en algunas poblaciones, sobre todo en pacientes con EB
de inicio precoz.
La edad media de inicio es de 30 años, teniendo la mayoría de los pacientes entre 30 y
45 años. La actividad de la enfermedad tiende a disminuir con la edad.
Aunque no existe predominancia de sexo, los varones tienen con mayor frecuencia
formas severas.
ETIOLOGÍA/PATOGENIA.
No es bien conocida, opero se supone debida a la exposición a ciertos factores
ambientales de pacientes genéticamente predispuestos. Estos factores conducirían a la
activación de efectores celulares y vías inflamatorias que producirían el daño tisular.
Entre los factores desencadenantes se han postulado los microorganismos (bacterias,
virus y sus productos), el consumo de comidas ricas en histamina (cítricos, nueces,
queso), la escasa higiene bucal (que produce disbacteriosis) y el estrés.
La primera asociación genética de la enfermedad se estableció con el antígeno HLA-
B51 de la clase I del complejo mayor de histocompatibilidad, siendo 6 veces más
frecuente en los que portan este haplotipo. Los estudios de asociación genómica han
mostrado una relación entre el HLA-B51 y el gen que codifica la aminopeptidasa del
retículo endoplásmico (ERAP), que puede interferir con la presentación del antígeno y
la activación de células T NK.
Los neutrófilos son las células principales de los infiltrados en la EB, cuya activación
origina un estado procoagulante. La biopsia cutánea de pacientes con EB nuestra
típicamente una vasculitis leucocitaclástica, infiltrados perivasculares de neutrófilos y
linfocitos y trombosis microvascular
ANATOMIA PATOLOGICA.
Los principales datos de la AP son:
- un aumento anormal de la actividad de los neutrófilos,
- daño endotelial debido a vasculitis
Los hallazgos predominantes son la vasculitis, con infiltrados mononucleares
perivasculares, en algunos casos y la inflamación crónica de bajo grado en otros.
La afectación vasculíticas afecta sobre más a venas que a arterias, lo que se hace
patente en el SNC.
CLINICA
Las distintas manifestaciones clínicas de la EB se solapan en el curso de la enfermedad,
con frecuencias que varían según el grupo étnico.
Podemos dividirlas en neurológicas (neuro-behcet) o extraneurológicas.
Cínica extraneurológica.
Manifestaciones cutáneo-mucosas.
Las úlceras orales recurrentes son la manifestación más frecuente de la EB, seguidas
por las ulceras genitales, lesiones pápulo-pustulosas y lesiones nodulares cutáneas. Un
tercio de los pacientes presentaran solo lesiones cutáneas.
Las ulceras orales suelen ser la manifestación inicial de la enfermedad y la más
persistente, aunque es distinguirlas de las úlceras comunes, que pueden aparecer
hasta en un 60% de la población.
Las ulceras genitales aparecen generalmente en el escroto o labios mayores y suelen
ser más grandes y profundas que las orales, dejando con frecuencia cicatrices.
Las lesiones pápulo-pustulosas, son similares a las del acné común, del que es
indistinguible cínica e histológicamente.
Las lesiones nodulares cutáneas se producen por paniculitis o tromboflebitis
superficial, recordando a las del eritema nodoso. La AP muestra una vasculitis
neutrofílica.
Manifestaciones articulares.
Aparecen aproximadamente la mitad de los pacientes con EB a lo largo de su
evolución, generalmente en forma de mono u oligoartralgias o artritis que afecta sobre
todo a las rodillas, tobillos, muñecas y codo. Los síntomas articulares pueden
acompañarse de entesopatía (afectación de ligamentos y tendones adyacentes a la
articulación). Puede aparecer artritis y entesitis seguido por acné, simulando una
espondiloartritis periférica, aunque la afectación espinal y de sacroilíacas es rara en la
EB.
Manifestaciones oculares.
El ojo es el órgano diana más frecuentemente afectado en la EB, lo que ocurre en la
mitad de los pacientes. La afectación de ambos ojos ocurre en el 75-80% de los casos
en los dos primeros años tras la manifestación inicial.
La presentación más frecuente es la panuveítis. Los ataques severos de uveítis anterior
pueden dar lugar a un hipopion (acumulación de pus en la cámara anterior), aunque la
uveítis anterior aislada es poco frecuente (10%).
Otras manifestaciones son la vitritis, la retinitis focal, la fuga de capilares retinianos en
la angiografía. La aparición de estos trastornos en ausencia de coroiditis es sugestiva
de EB.
Manifestaciones vasculares.
La EB puede afectar a arterias o venas de diverso calibre, normalmente de forma
recurrente. El riesgo acumulado de presentar un evento vascular es del 40% en 5 años.
La tromboflebitis superficial y la trombosis venosa profunda (TVP) son las
manifestaciones vasculares más frecuentes.
Las TVP suelen afectar a los miembros inferiores (lo que puede llevar a un síndrome
postrombótico severo) y rara vez pulmonar. Otras localizaciones posibles son: v.
suprahepática o portal (síndrome de Budd-Chiari), cava superior o inferior y senos
venosos cerebrales.
Las manifestaciones arteriales más frecuentes son el desarrollo de aneurismas, pero
también ocurren oclusiones trombóticas y estenosis. Afecta sobre todo a la aorta y a
arterias periféricas. La afectación de la a. pulmonar, aunque rara, es muy sugestiva de
EB.
La afectación cardíaca, que aparece en el 5% de los pacientes, generalmente asociada
a afectación vascular, puede afectar a cualquier estructura cardíaca, produciendo
pericarditis, miocarditis, fibrosis endomiocárdica, valvulitis, arteritis coronaria o
trombosis intracardiaca.
Manifestaciones digestivas.
Su incidencia varía según el grupo étnico, con tasas por debajo del 5% en Europa y
Oriente Medio de hasta el 20% en el Lejano Oriente (Este de Asia). Da lugar a
ulceraciones en cualquier tramo del TGI, con distintos síntomas según su localización,
que pueden ser leves o severos, y que incluyen la HDA y el dolor abdominal y diarrea
(difícil de distinguir de la enfermedad inflamatoria intestinal).
Cínica neurológica (Neuro-Behcet)
Es poco frecuente (< 10% de los pacientes con EB) y puede ser extraparenquimatosa
(75%) o parenquimatosa (25%). Estos dos tipos rara vez coinciden en un mismo
paciente y probablemente tengan una patogénesis distinta.
Afecta más a varones (3:1). En una serie de 200 pacientes con EB el tiempo medio
transcurrido hasta su aparición desde las primeras manifestaciones de la enfermedad
fue de 5-6 años. El 20% de los pacientes con afectación radiológica permanecen
asintomáticos.
Afectación extraparenquimatosa.
La más frecuente es la trombosis de los senos y venas cerebrales, que debe
considerarse una manifestación vascular similar a la TVP, con la que se asocia. Otras
son el pseudotumor cerebral, la meningitis y, rara vez, ictus, debidos a trombosis o
disección arterial o a aneurismas.
Afectación parenquimatosa.
Puede dividirse en afectación de tronco, médula (mielitis), cerebral (que incluye
encefalopatía, hemiparesia, hemihipoestesia, crisis, disfagia, psicosis y disfunción
cognitiva) y neuropatía óptica. A diferencia de otras vasculitis, la afectación del SNP es
excepcional. Las formas agudas pueden precederse de fiebre de bajo grado.
RMN. La afectación parenquimatosa más frecuente es en forma de pequeñas lesiones
dispersas de sustancia blanca, pero la más típica y especifica es la de del tronco
cerebral, que puede extenderse a diencéfalo y ganglio basales y sustancia blanca
subcortical. También pueden aparecer lesiones subcorticales o periventriculares, pero
en menor número (su predominancia debería hacer sospechar EM). En las formas
agudas pueden tener un edema importante, adquiriendo un aspecto pseudotumoral
(ver imagen). En la RMN las lesiones agudas o subagudas aparecen como imágenes
hipo o isointensas en T1 e hiperintensas en T2, FLAIR y difusión, generalmente aptando
contraste.
En la fase crónica las lesiones suelen disminuir de tamaño o desaparecer, pero suele
aparecer atrofia y lesiones inespecíficas de sustancia blanca, que no captan contraste.
La atrofia de tronco sin atrofia cortical es muy característica de EB.
En los últimos años se describen más presentaciones atípicas de neuro-Behcet,
probablemente debido a la modificación de la historia natural de la enfermedad con el
tratamiento, predominando las formas pseudotumorales hemisféricas o la de
pequeños nódulos diseminados.
La afectación medular es rara y cuando aparecer suele afectar a más segmentos que la
EM, recordando a la NMOSD (aunque los Ac anti-AQP4 son negativos). Cuando afecta a
la médula cervical, la lesión puede extenderse hasta el tronco. También pueden
aparecer varios focos de mielitis en distintos segmentos. La evolución suele ser a la
atrofia medular.
La afectación neuro-oftalmológica puede aparecer (10% de neuro-Behcet) en paralelo
con las manifestaciones oculares de la EB, en especial con la uveítis posterior, en forma
de neuritis óptica retrobulbar, papiledema o parálisis de pares oculomotores.
Existe también una forma neuropsiquiátrica, que aunque normalmente aparece en
pacientes con EB conocida, a veces puede ser la primera manifestación. Aparece como
euforia, desinhibición, pérdida de insight de la enfermedad, agitación, actitudes
paranoides y obsesivas.
Los trastornos cognitivos suelen consistir en afectación de la memoria reciente, déficit
de atención y de las funciones ejecutivas. Puede aparecer sin existir lesiones cerebrales
típicas de EB y en pacientes sin neuro-Behcet.
El LCR suele mostrar en la fase aguda una pleocitosis, generalmente de predominio
neutrofílico y un ligero aumento de proteínas. En la fase crónica la pleocitosis
disminuye y suele ser de predominio linfocitario. En un 20% de los casos pueden
aparecer BOC.
Afectación neurológica secundaria.
Pueden aparecer síntomas neurológicos secundarios a otras manifestaciones
sistémicas, como infartos cerebrales debidos a embolismos o aumento de la PIC
secundaria a Budd-Chiari. Otro posible origen de síntomas neurológicos en pacientes
con EB es el tratamiento, como la toxicidad cerebral de la ciclosporina o la afectación
de SNP por talidomida, colchicina o anti-TNFs.
La biopsia es raramente indicada ya que la AP es inespecífica: con manguitos
linfociticos perivenulares, infiltración inflamatoria, gliosis, necrosis y pérdida neuronal.
La vasculitis genuina es rara, aunque puede aparecer en los vasos de mayor calibre (aa
o vv).
Axial FLAIR MRI images showing typical neuro-Behçet’s disease lesions involving mesodien- cephalic
junction bilaterally. Besides Behçet’s disease, infectious causes of rhombencephalitis should be included
in the differential diagnosis (mainly listeriosis, herpesviruses and tuberculosis) and brain- stem glioma
must also be considered.
Abnormal signal of the left basal ganglia, midbrain, and mesodiencephalic junction.
Scattered FLAIR bright white matter lesions seen at the periventricular and subcortical regions,
indistinguible de otras etiologías.
The most common lesions in CNS neuro-Behçet disease are multiple small T2 hyperintensities,
predominantly at the mesencephalodiencephalic junction, but such lesions were not seen in this case.1
Large masslike lesions on CT or MRI are extremely rare, and stereotactic biopsy should be considered in
this situation.
Clinical Manifestations of Behçet’s Syndrome.
Shown are the typical features of Behçet’s syndrome, including an oral ulcer (Panel A); a papulopustular
lesion (Panel B); erythema nodosum (Panel C); capillary impairment and vascular leakage on retinal
fluorescein angiography (Panel D); a brain-stem inflammatory lesion on a T2-weighted axial magnetic
resonance imaging sequence, with an edematous, protuberant FLAIR (fluid attenuated inversion
recovery) hypersignal extending to the middle cerebellar peduncles and discrete hypertrophy (Panel E);
and aneurysmal dilatation of a pulmonary-artery branch (Panel F, arrowhead)
DIAGNÓSTICO.
No existe ningún marcador biológico ni presentación clínica que permita diagnosticar
todos los casos de EB. El ser portador del haplotipo HLA-B51 puede ser sugestivo pero
dada su prevalencia general es poco específico.
Los criterios dx de EB se desarrollaron en 1990 y fueron revisados en 2014 (ver tabla),
pero en la práctica clínica ninguno de ellos puede usarse para confirmar o descartar
definitivamente una EB, por lo que no debe esperarse a que se cumplan todos ellos
para iniciar su tratamiento, especialmente si las manifestaciones iniciales son graves.
Los principales indicadores que sugieren fuertemente EB son: las cicatrices genitales,
presencia de manifestaciones oculares o vasculares arriba descritas y la presencia de
lesiones cerebrales de tronco o gg basales.
Los hallazgos de laboratorio en la EB son inespecíficos y no se correlacionan con la
actividad de la enfermedad: anemia leve de enfermedad crónica y leve o moderada
elevación de VSG y PCR. No aparecen autoAc y los niveles de complemento puede
estar altos o bajos.
Test de patergia1.
Es requerido en los criterios dx de 1990 pero no en los de 2014.
Es un fenómeno inespecífico de hipersensibilidad cutáneo-mucosa que demuestra una
especial susceptibilidad para el desarrollo de lesiones (pústulas, ulceras) tras
traumatismos menores. No es específico de la EB, apareciendo también en el pioderma
gangrenoso, el síndrome de Sweet y otros procesos. Por otro lado, su ausencia no
descarta EB.
Aunque el procedimiento no está estandarizado, lo más común es hacerlo insertando
una aguja de 20G unos 3-5 mm, con un ángulo de unos 45º y con el bisel hacia arriba,
normalmente en la superficie anterior del antebrazo. Puede inyectarse una pequeña
cantidad de suero salino. Se considera normal la presencia de un ligero eritema sin
induración. Se considera positivo si dentro de las primeras 48 horas aparece una
pápula o pústula, generalmente rodeada de halo eritematoso, cuyo tamaño indica la
mayor o menor positividad del test. El resultado es positivo si aparece una pápula de
más de 2 mm o una pústula de más de 1 mm, siendo más fuertemente positivo cuanto
mayor sean. No existe correlación entre la mayor o menor positividad del test y la
1
Rahman S, Daveluy S. Pathergy Test. [Updated 2023 May 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island
(FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: [Link]
gravedad de la EB. El tratamiento con corticoides puede dar lugar a falsos negativos. E
test suele ser más fuertemente positivo en los varones.
Su sensibilidad varía según los grupos étnico-geográficos entre el 20 y el 80%, siendo
más frecuente en el Oriente Medio y Lejano y menos en pacientes occidentales.
Aparición de lesiones pustulosas en un test de patergia.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
Es muy amplio dado la variedad de síntomas con los que puede presentarse.
Respecto al neuro-Behcet, las principales entidades a diferenciar son:
Neurosarcoidosis. Produce, al igual que la EB, uveítis, artritis y afectación del SNC. Los
síntomas más frecuentes son la parálisis facial, neuropatía óptica, cefalea y crisis. La
afectación meníngea es frecuente en la sarcoidosis y excepcional en el neuro-Behcet.
La presencia de adenopatías hiliares, la elevación de la ECA y eventualmente el estudio
histológico de los nódulos permiten su diferenciación.
Vasculitis primaria del SNC. No existen manifestaciones sistémicas, la RMN suele
mostrar múltiples infartos, generalmente corticales o yuxatcorticales. La angiografía
cerebral es patológica en el 90% de los casos.
Neurolupus. Puede haber también afectación ocular, cutánea y articular. En el lupus
existen Ac ANA y anti-DNA, que no aparecen en la EB, aunque comparten el consumo
de complemento.
Esclerosis múltiple. En algunos casos puede plantearse el D/D en enfermos con
afectación preferente de tronco cerebral, pero en la EM las lesiones suelen ser
pequeñas y definidas y en la EB extensas, afectando al diencéfalo y con eventual efecto
masa. Las lesiones periventriculares y yuxtacorticales son frecuentes en la EM y raras
en la EB. Las BOC pueden ser positivas en el 20% de EB. La meningitis es excepcional en
la EM.
En la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada síndrome aparece uveítis y meningitis
recurrentes, pudiéndose diferenciar por la alopecia, vitíligo y sordera asociadas.
PRONÓSTICO.
La afectación de órganos mayores es la principal predictora de la severidad de la
enfermedad. Los varones jóvenes tienden a tener una mayor carga lesional y mayor
probabilidad de desarrollar manifestaciones graves. Otros factores asociados a peor
pronóstico son la afectación arterial y la frecuencia de brotes.
La complicación más temida es la pérdida visual severa que aparece en un 25% de los
casos en 10 años, y que con frecuencia afecta a los dos ojos, aunque la aparición de
nuevas terapias lo ha reducido al 15%. Las causas fundamentales son el gluacoma y la
atrofia óptica, además de las cataratas provocadas por los corticoides.
Las principales causas de discapacidad severa o muerte (25-60% a los 10 años) se
relacionan con la afectación parenquimatosa y se debe sobre todo a complicaciones
vasculares, en especial la presencia de aneurismas arteriales (aorta o aa. pulmonares),
la aparición de síndrome de Budd-Chiari y las perforaciones intestinales.
Un tercio de los pacientes muestran un curso crónico-progresivo (con o sin
exacerbaciones) y tienen un peor pronóstico. También lo tiene la presencia de atrofia
de tronco y ser HLA-B51 positivo.
En general la EB suele disminuir su actividad con la edad, con brotes menos severos y
frecuentes.
TRATAMIENTO.
Dada la gran variedad de posibles manifestaciones y de su evolución el tratamiento
debe ser individualizado. El objetivo principal es el control de la inflamación para
prevenir las recaídas y evitar el daño de órganos diana. La respuesta al tratamiento
debe evaluarse en función del órgano/s afecto/s, aunque la PCR puede servir de forma
general como marcador de la actividad inflamatoria.
Dado que la historia natural de la enfermedad muestra que la mayoría de los síntomas
se presentan en los 5 primeros años tras su aparición, haciendose más benigna con el
tiempo, se sugiere que el tratamiento sea más agresivo en los primeros años.
La duración de tratamiento tampoco está estandarizada, dependiendo del órgano y la
severidad de brote. En general, para las manifestaciones más leves la primera línea de
tratamiento son los antiinflamatorios tópicos y la colchicina, mientras que para las
formas graves son los corticoides y agentes biológicos.
Manifestaciones cutáneo-mucosas y articulares.
La primera línea de tratamiento en estas formas es la colchicina, que también se usa
para prevenir recidivas. También son útiles los tratamientos locales con corticoides,
AINEs, así como las infiltraciones intraarticulares de esteroides.
El apremilast (un inhibidor de la fosfodiesterasa 4) es una pequeña molécula con
funciones inmunomoduladoras que ha sido aprobada recientemente por la FDA para el
tratamiento de las ulceras orales refractarias.
Otros fármacos de segunda línea en casos de úlceras refractarias son la AZT,
talidomida, interferón alfa y etanercept.
Afectación de órganos mayores.
Ocular.
La afectación del segmento posterior debe tratarse con esteroides y/o
inmunosupresores. En casos de riesgo de pérdida visual aguda la terapia debe ser más
agresiva con AZT, infliximab o interferón alfa (según las guías europeas) y el
Adalimumab (un anti-TNF) se ha aprobado recientemente por la FDA para el
tratamiento de la uveítis no infecciosa (entre cuyos enfermos algunos padecían EB).
También puede usarse corticoterapia sistémica, pero con otro inmunosupresor
añadido.
La afectación del segmento anterior es normalmente manejada con tratamiento
tópico, con ciclopléjicos y esteroides, aunque debe considerarse el tratamiento
sistémico en aquellos pacientes con factores pronósticos negativos, tales como los
varones jóvenes y las formas recurrentes.
Complicaciones vasculares.
El tratamiento de las TVP en la EB debe realizarse con inmunosupresores (corticoides
solos o en combinación con inmunosupresoras clásicos o biológicos), siendo discutido
el uso de anticoagulantes (que se indican o no según la localización y el carácter agudo
o crónico de la TVP).
Las complicaciones arteriales (aneurismas) deben ser tratadas con inmunosupresores,
independientemente que deban ser abordadas quirúrgicamente (cirugía abierta o
endovascular). El tratamiento previo a la cirugía reduce el riesgo de aparición de
complicaciones a la cirugía (trombosis in situ, dehiscencias).
Afectación neurológica.
No existen estudios controlados para guiar su manejo, que debe realizarse según la
severidad de los síntomas y otros factores, como sexo, afectación neurológica previa,
etc.
La afectación parenquimatosa aguda debe tratarse con megadosis de esteroides IV
(que pueden extenderse hasta 10 días) u oral (1 mg/kg de prednisolona hasta 4
semanas), seguidos después en ambos casos de un descenso mu gradual de esteroides
orales, durante 2-3 meses para prevenir recidivas precoces, a la vez que se inicia un
tratamiento inmunosupresor de fondo, que está indicado debido al riesgo de
presentar un nuevo brote o desarrollar una forma crónica progresiva. El fármaco de
elección suele ser la AZT y cuando esta no se tolera el micofenolato. Otros fármacos
usados son el interferón alfa, la ciclofosfamida y el MTX. Cuando la enfermedad no se
controla con estos fármacos deben usarse anti-TNF especialmente con infliximab, con
el que hay más estudios, con respuestas >90%; otros que pueden usarse son
adalimumab y etanercept, así como el anti-IL6 tocilizumab.
La trombosis venosa cerebral se trata habitualmente con dosis altas o medias de
esteroides, ya que se supone que se producen por daño endotelial más que por un
estado de hipercoagulabilidad. El uso de anticoagulantes es discutido ya que el riesgo
de hemorragia debido a afectación de vasos extracerebrales (aa. pulmonares,
aneurismas arteriales). Una práctica común es tratar con 5-7 bolos de esteroides, con
reducción progresiva posterior y añadir AAS.
Afectación digestiva.
Su manejo es discutido, recomendándose en general corticoides para las formas leves
y AZT para las severas. Los anti-TNF y la talidomida pueden usarse para las formas
recurrentes severas. En caso de precisarse cirugía urgente ([Link]. por una perforación)
se recomienda el uso concomitante de inmunosupresores para disminuir la incidencia
de complicaciones (al igual que en los aneurismas).
Finalmente, no existen estudios comparativos de alta evidencia en el tratamiento de
las afectaciones más severas de la EB recayendo la decisión final entre el uso de AZT o
infliximab. Se espera la publicación de un ensayo que compara la eficacia de infliximab
y ciclofosfamida. El tocilizumab (un anti-IL6) es también un fármaco prometedor.
Bibliografía
- Up-to-date. Enero 2024.
- Behçet’s Syndrome. Saadoun, D; et al. N Engl J Med 2024;390:640-51
- Medlink. Noviembre 2022.
