CUADERNO TEÓRICO

UNIDAD TEMÁTICA IV

MODO DE OPERACIÓN DE BIORREACTORES

CULTIVO BATCH

Cátedras: Biotecnología de los Alimentos (IA) – Biotecnología (IQ) – Ingeniería

Bioquímica (IQ) – Microbiología Industrial (LAQyB)

Facultad de Ciencias Exactas Químicas y Naturales

(UNaM)

- Dra María Alicia Martos

Dra Maria Alicia Martos – Asignaturas: Biotecnología de los Alimentos- Biotecnología – Ingeniería Bioquímica –
Microbiología Industrial
 CULTIVO BATCH

Introducción

El reactor es el corazón de cualquier proceso de fermentación o conversión enzimática.

El mismo provee todos los servicios que son necesarios para el cultivo, tales como
mezclado, termostatización, suministro de oxígeno, entradas para adición de nutrientes,
control de pH, etc.
Existen tres modos principales de operación de los biorreactores: discontinuo (batch),
semicontinuo (batch alimentado) y continuo.
Un proceso discontinuo opera en un sistema cerrado. Toda la materia se añade al
sistema al principio del proceso, el proceso se cierra y los productos se recogen
únicamente cuando el proceso ha finalizado. Un proceso semicontinuo permite la
entrada o salida de masa pero no ambas. Un proceso continuo permite la entrada y la
salida de materia, si las velocidades de entrada y de salida son iguales, el proceso
continuo puede operar indefinidamente.
Mediante los correspondientes balances de materia es posible conocer las
concentraciones finales de sustrato, producto y biomasa y el tiempo requerido para la
conversión.
El cultivo discontinuo o cultivo batch es el método de cultivo más simple, consiste en
un recipiente cerrado en el que no existe aporte de nutrientes ni egreso de productos. El
sustrato se añade al comienzo del proceso y los productos son retirados solo al finalizar
el mismo.
El coste de operación de un reactor discontinuo depende del tiempo necesario para
alcanzar la concentración de producto o el nivel de conversión de sustrato deseado. Es
por lo tanto importante poder determinar el tiempo para finalizar las reacciones en un
reactor discontinuo.
En un cultivo batch el microorganismo, cuando se siembra en un medio de cultivo
adecuado, crece hasta que se agota un nutriente esencial (sustrato limitante) o se
acumulan subproductos tóxicos hasta niveles que inhiben el crecimiento.

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1. Curva de crecimiento microbiano
La evolución del cultivo con el tiempo sigue una curva típica denominada “curva de
crecimiento microbiano”. Los sucesos que tienen lugar durante la misma pueden
separarse en cuatro fases (Fig. 1): fase lag o fase de latencia, fase de crecimiento
exponencial, fase estacionaria y fase de muerte.

Figura 1: Curva de crecimiento microbiano

1.1. Fase lag o fase de latencia

El crecimiento del microorganismo no comienza inmediatamente después de la
inoculación del medio de cultivo, necesita un período de adaptación a las condiciones de
cultivo, denominado fase lag o fase de latencia. Durante este período no hay división
celular pero sí aumento de la masa individual de los microorganismos. La duración de
esta etapa depende de la cantidad inicial de inóculo, edad y estado fisiológico de las
células.
La duración de la fase de latencia depende especialmente del cultivo previo y de la edad
del inóculo. Si el inóculo procede de un cultivo en fase estacionaria de crecimiento, las
células tienen que alcanzar las nuevas condiciones de crecimiento mediante la síntesis
de RNA, ribosomas y enzimas. Si la FCE del medio de cultivo son distintas de las del
cultivo previo, la adaptación a las nuevas condiciones se halla, generalmente, ligada a
una síntesis “de novo” de enzimas que no eran necesarias en el otro cultivo y que por lo

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tanto no habían sido sintetizadas. La formación de esas enzimas nuevas es inducida por
el nuevo sustrato.
En los procesos comerciales es conveniente reducir la fase de latencia tanto como sea
posible no solo para evitar la pérdida de tiempo sino también porque se consumen
nutrientes para para mantener el cultivo viable en dicho período previo al crecimiento.
El tiempo de la fase de latencia puede reducirse usando un inóculo relativamente grande
(3-10%) de un cultivo en fase exponencial que haya sido preparado en el mismo medio
(o similar) que el utilizado para la fermentación.
Para acortar la fase lag, el inóculo debe ser tomado de la fase logarítmica y ser
transferido a condiciones lo mas semejante posibles a las que se encontraba.

1.2. Fase de crecimiento exponencial (crecimiento balanceado)

Finalizada la fase lag, la concentración de biomasa (x) comienza a aumentar en forma
lenta y luego más rápidamente, hasta llegar a una etapa en la cual las células crecen a
una velocidad específica máxima y constante (m). Esta etapa se denomina fase
logarítmica o fase exponencial y representa el mayor potencial reproductivo de la
célula. En esta etapa se tiene un crecimiento balanceado: todos los componentes de las
células crecen con la misma velocidad y la composición media de las
mismas permanece constante.
Al final de esta fase se alcanza la máxima concentración microbiana ( xf = xmax).
La fase exponencial o logarítmica de crecimiento se caracteriza por la constancia de la
velocidad de división que es una medida específica de cada especie.

1.3. Fase de desaceleración

Luego de la fase exponencial hay un rápido período de desaceleración causada por el
agotamiento de algún nutriente (el sustrato limitante) o por acumulación de inhibidores
y por lo tanto  disminuye y tiende a 0.
Es una zona muy corta y abrupta si solo hay glucosa como FCE. Pero es suave y larga
en medios complejos que tienen peptona, extractos, además de la fuente de carbono.

1.4. Fase estacionaria (crecimiento no balanceado)

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Los componentes de las células no crecen con la misma velocidad y la composición
media se modifica. El estrés producido por la falta de nutrientes o por la existencia de
subproductos o toxinas inhibidoras generan un medio hostil e induce una
reestructuración de las células para adaptarse a las nuevas condiciones.
En la fase estacionaria aún pueden utilizarse los productos de reserva., sólo las células
muy sensibles mueren instantáneamente. Mientras las células puedan seguir obteniendo
la energía necesaria para su mantenimiento, permanecerán viables durante un período
relativamente largo.
Las células aún son activas y pueden producir metabolitos secundarios (ej. antibióticos,
hormonas).

Puede ocurrir:
▪ La concentración másica de células (X) es constante pero baja el número de
células viables.
▪ X baja por lisis de células. Puede aparecer un segundo período de crecimiento,
los productos de lisis o las células muertas constituyen un sustrato alternativo
(crecimiento críptico).
▪ X constante pero su metabolismo es activo; cambia la regulación celular
produciendo metabolitos secundarios.

1.5. Fase de declinación o muerte

En esta última etapa, la concentración celular disminuye como resultado de la escasez
de reservas de energía o por autolisis.
Al igual que el crecimiento, la muerte de las células es constante y en un gráfico
semilogarítmico esta fase se representa a través de una línea recta.

2. Balances de materia en un biorreactor

Para un componente cualquiera del cultivo, incluida la biomasa, se puede plantear el

siguiente balance de materia en el biorreactor:

F1 F2
Ci2 Ci2

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Ci, V
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  velocidad  Veloc.  Veloc.  Veloc.  Veloc.
  =   −   +   −  
 acumulación   Entrada  Salida  Form.  Cons. 

d (VCi )
= F1  Ci1 − F2  Ci + V  r fi − V  rci (ec.1)
dt

Siendo:
V: volumen del cultivo
F1: caudal de alimentación
F2: caudal de salida
Ci1: concentración del componente i en la alimentación.
Ci: concentración componente i a la salida (hipótesis mezclado perfecto: Ci2 = Ci
rfi: velocidad de formación del componente i
rci: velocidad de consumo del componente i

Considerando que en un cultivo batch los caudales de entrada (F1) y salida (F2) son
nulos y por lo tanto V se mantiene constante en el tiempo la ec. 1 se reduce a:

dCi
= r fi − rci (ec. 2)
dt
Para un determinado sustrato o producto la velocidad volumétrica de consumo o
formación del producto será:

dCi dCi
= r fi o = −rci
dt dt

Si se grafica la disminución de la concentración de un determinado sustrato en función

del tiempo de reacción, la velocidad volumétrica se puede calcular como la pendiente en
cada instante.
A partir de la ecuación general (ec.2), se harán balances para biomasa, sustrato y
producto.

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2.1. Balance para biomasa
Aplicando la ec. 2 a la biomasa se obtiene:

dX
= rx (ec.3)
dt

Siendo: rx: velocidad de crecimiento microbiano (g/l.h).

En un cultivo batch se puede medir la velocidad de crecimiento a los distintos tiempos,

midiendo en cada punto la pendiente (Fig. 2).

t
Figura 2: representación de la concentración de biomasa (x) en función del tiempo

La ecuación 1.3 se puede escribir de la siguiente manera, recordando que rx = . X:

dX
rx = =X (ec. 4)
dt
Siendo:
dX
: velocidad de crecimiento microbiano (g/l.h)
dt
µ: velocidad específica de crecimiento (representa la velocidad de
crecimiento por unidad de biomasa. (seg-1).
X: biomasa ([Link]/l)

Recordando la ec de Monod y reemplazando en la ec. 4 se obtiene:

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 dX S
rx = = m X (ec.5)
dt ks + S

µm = velocidad específica de crecimiento máxima

ks = constante de saturación, da una idea de la afinidad del microorganismo por
el sustrato (a menor ks, mayor afinidad).

Al principio del cultivo batch (fase de crecimiento logarítmico o exponencial), todos los
nutrientes son saturantes, aún el sustrato limitante, (S >> ks) y el microorganismo
crecerá a m máximo y constante. En este período, la velocidad de crecimiento es
independiente de los nutrientes, el microorganismo crecerá a m máximo y constante y
resulta en una cinética de primer orden:

dX
rx = = m  X (ec. 6)
dt

Integrando la ec. 6 y suponiendo que a t = 0, X =X0 se obtiene:

ln X − ln X 0 =  m  t (ec.7)

Esta fase se denomina fase crecimiento logarítmico porque si se grafica el logaritmo

de la concentración de células (x) frente al tiempo (ec. 7) se obtiene una línea recta cuya
pendiente es µm (la velocidad específica máxima de crecimiento) y ordenada al origen
ln Xo.
Por lo tanto durante la fase logarítmica, la velocidad de crecimiento (rx) puede
describirse por una ecuación de primer orden (ec.6), considerando que en esta fase el
sustrato limitante está en exceso y la velocidad específica de crecimiento es constante y
máxima en las condiciones que se opera se denomina entonces µmax = velocidad
específica de crecimiento máxima.
La ec. 7 se puede expresar como:

X f = X o  e  m t (ec.8)

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Por ello a esta fase se la denomina fase logarítmica o exponencial.
Por lo tanto en esta fase la concentración de biomasa aumenta exponencialmente y
también lo hace rx, reemplazando la ec. 8 en la ec. 6 se obtiene:

rx =  m  X 0  e m t (ec.9)

Si antes de la fase exponencial se presenta fase lag, se debe corregir la ec. 7, lo que
consiste en restarle el tiempo transcurrido hasta que comienza efectivamente el
crecimiento (tlag), correspondiente al período lag.

ln X − ln X 0 =  m  (t − t lag ) (ec.10)

Normalmente esta fase no es deseable ya que significa una pérdida de tiempo, por lo
que usualmente se trata de minimizarla. Una forma de lograrlo consiste en hacer crecer
el inóculo en un medio de cultivo igual al que se va a emplear posteriormente y además
transferirlo cuando las células se encuentren en plena fase exponencial.
A partir de la ec. 7 se puede determinar el tiempo de duplicación (o tiempo de
generación), que es el tiempo necesario para que la biomasa se duplique, considerando
para t = td y X= 2 X0 se obtiene:

ln 2
ln 2 X 0 = ln X 0 +  m  t d  t d = (ec.11)
m

Es decir que td es inversamente proporcional a la velocidad con que crece, cuanto más
rápido crece (> m), menor será el tiempo que tarda en duplicarse.
En la Tabla 1 se presentan valores de μm y td para diferentes organismos.

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 Tabla 1: velocidades de crecimiento de microorganismos y células
Cultivo μm Tiempo de duplicación (h)
Bacterias 0,6 – 1,4 0,5-1,15
Levaduras y hongos 0,2 – 0,6 1,15-3,0
filamentosos
Células animales 0,01 -0,04 17-70
Células vegetales 0,0007-0,03 23-100

¿Que tan constante es el μm?

Un microorganismo crecerá a un determinado valor de μm en un medio de cultivo y
condiciones de cultivo (pH, Temp., etc.), si se le cambia el medio de cultivo, el sustrato
limitante, o las condiciones de cultivo cambiará el μm.
A medida que el cultivo transcurre, s disminuye (y por lo tanto rx), se está en la fase de
desaceleración. Esta fase es muy corta y abrupta en medios definidos, si solo hay una
FCE, pero es suave y larga en medio complejos que tienen peptona, extractos, etc.,
además de la FCE.
Finalmente S = 0 (fase estacionaria) y rx = 0. No se acumulan más células en el reactor y
se está en la fase estacionaria. En este momento se alcanza la máxima concentración de
biomasa y finaliza el batch (fase estacionaria).

En la gráfica de la ec. de Monod (Fig.3) se observan dos zonas:

a) Zona A-B: que corresponde a la fase de crecimiento exponencial, con sustrato en
exceso (s>> ks) y un crecimiento con  = m (cultivo irrestricto).
b) Zona B-C: que se presenta cuando s se va agotando y esta en el orden de ks, la
velocidad de crecimiento depende de la concentración externa del sustrato limitante, en
esta zona juega la ecuación completa de Monod. Esta zona corresponde a la fase de
desaceleración de la velocidad de crecimiento, desde el final de la fase exponencial al
inicio de la estacionaria.

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 C
µ B
A
µ
m

Zona de sustrato
saturante

s
Figura 3: efecto de la concentración de sustrato limitante en la velocidad
específica de crecimiento.

Puesto que ks es muy inferior a la concentración de sustrato de partida, en un cultivo

batch, s permanece > 10 ks durante la mayor parte del período del cultivo. Esto explica
porque  permanece constante e igual a µm en los cultivos discontinuos hasta que el
medio está prácticamente agotado de sustrato. Cuando finalmente s se sitúa por debajo
de 10 ks, la transición desde la fase de crecimiento logarítmico a la estacionaria puede
ser muy brusca ya que el bajo nivel de sustrato remanente se consume rápidamente
debido al gran número de células presentes.
La medición de m a partir de datos de reactor discontinuo es relativamente sencillo. Si
todos los nutrientes están en exceso, la velocidad específica de crecimiento durante la
fase de crecimiento exponencial es igual a la máxima velocidad específica de
crecimiento.
La concentración final de biomasa xf, se puede calcular si se conoce el rendimiento Yx/s

X
Yx / s = (g biomasa formada/g sustrato consumido)
S

X f − Xo
Yx / s =
S0 − S f

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Si S es limitante Sf = 0, por lo tanto:
X f − Xo
Yx / s =
S0

Conociendo el valor de Yx/s se puede calcular la concentración final de biomasa.

X f = X 0 + Yx / s  S 0

Para obtener la máxima concentración de biomasa se debe tratar de a) minimizar la fase

de latencia, utilizando inóculo activo (en la fase logarítmica) (5 al 10 %), proveniente
de un medio de cultivo de composición similar que el del medio para la fermentación, b)
aumentar la velocidad en la fase logarítmica, utilizando un medio de cultivo y
condiciones de cultivo óptimas para el crecimiento del microorganismo, c) maximizar la
extensión de la fase logarítmica, utilizando una cepa de alta tolerancia hacia los
metabolitos formados y con elevada afinidad hacia el sustrato (bajo valor de ks).

Validez de la ley de crecimiento exponencial

La ley de crecimiento exponencial es válida siempre que tanto las condiciones
ambientales como la constitución de la biomasa sean constantes.
El crecimiento de hongos filamentosos muestran divergencia de la ley de crecimiento
exponencial o bien porque forman pellets en los que la biomasa no está
homogéneamente dispersada en el medio de cultivo o porque el suministro de oxígeno
se vuelve limitante del crecimiento.

2.2. Balance de sustrato

Apliquemos la ec. 2 al sustrato limitante del crecimiento en un fermentador discontinuo.
Considerando que el sustrato en un cultivo batch no entra ni sale del reactor y no se
genera por lo que rf = 0, la velocidad volumétrica de utilización de sustrato será:
dS
= −rs (ec.12)
dt

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La expresión para rs dependerá tanto de si se forma producto extracelular en el cultivo
como de la relación existente entre la síntesis de producto la generación de energía en la
célula.
Si no hay formación de producto o este está asociado al metabolismo energético el
consumo de sustrato viene expresado por la ecuación de Pirt :

dS r
rs = = x + ms  X
dt Yx/ s

Recordando que rx = .x, se obtiene:

dS   X
rs = = + ms  X
dt Yx/ s

En fase logarítmica  = m y X = Xo . em.t por lo tanto:

dS   m 
= + ms   X 0  e mt (ec.13)
dt  Yx/ s 

Integrando esta expresión con la condición t=0, S = S0 y considerando mantenimiento

despreciable:

S = S0 −
X0
Y x/s
(
 e m t − 1) (ec.14)

Esta ecuación permite calcular la concentración de sustrato residual (S) al tiempo t,

siempre que el proceso esté dentro de la fase logarítmica.
A medida que el cultivo transcurre, S disminuye según la ec.14, hasta que llega a la
condición en que S es comparable a ks, entrando en la fase de desaceleración y
finalmente S = 0 en la fase estacionaria.

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2.3. Balance de producto asociado al crecimiento
Aplicando la ec. 2 al producto y considerando que en un cultivo batch el producto no
entra ni sale del reactor y no se consume por lo que rc = 0, se obtiene:

Recordando que para productos asociados al crecimiento rp = qp. X, donde qp es la

velocidad específica de formación de producto:

En la fase de crecimiento logarítmico, X viene dado por X = Xo . em.t, reemplazando en

la ec. 16 se obtiene:

3. Tiempo total para un ciclo de reacción en discontinuo

En la práctica en los procesos discontinuos, además del tiempo del proceso fermentativo
(tb), existen largos períodos improductivos, como:
El tiempo necesario para recoger el contenido del reactor (thv).
Tiempo para limpiar, esterilizar y preparar de nuevo el fermentador para la siguiente
operación (tp).
Para un cultivo celular se tiene además un tiempo de adaptación o fase lag (tl), tras la
inoculación durante el cual no existe crecimiento ni formación de producto
Por lo tanto el tiempo no productivo total (tnpt) será (Fig. 4):

tnpt = thv + tp + tl

El tiempo total de que dura el cultivo en un reactor discontinuo tT será:

tT = tnpt + tb

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 Figura 4: Tiempos de preparación, adaptación, reacción y recolección en la
operación de un fermentador discontinuo.

4. Productividad en cultivo batch

La productividad de biomasa (o producto) de un proceso fermentativo puede describirse
como la cantidad de biomasa (o producto) obtenida por unidad de tiempo:
P = Concentración producto/tiempo de fermentación (g/l.h)
Para calcular la economía de un proceso se deben considerar varios aspectos: el tiempo
de producción (de fermentación), tiempo de limpieza y acondicionamiento del
fermentador, tiempo de esterilización, etc. Stanbury y Whitaker (1984) definieron la
productividad de un cultivo batch (Pb) mediante la expresión:

X
Pb = (g/l.h) (ec. 18)
tT

Siendo:
tT: Tiempo total que dura el cultivo en un reactor discontinuo = tnpt + tb
tnpt : Tiempo no productivo total.
tb: Tiempo del proceso fermentativo (tiempo en que el microorganismo crece a µm).
El tiempo del proceso, durante la fase exponencial se obtiene despejando tb de la ec. 7:

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En la Figura 5, la pendiente de la curva de producción de biomasa (o formación de
producto) al final de la fase exponencial, es una medida de la productividad máxima y al
final de la fase estacionaria, indica la productividad total.
Que el proceso termine al tiempo de la productividad máxima o mas tarde, depende de
los costes de operación, que incluyen la energía, costes de mano de obra, capacidad del
sistema. En fermentaciones a tiempos cortos, (8-70 h), el tiempo para la puesta a punto
es significativo mientras que en fermentaciones largas, (< 3 días) el tiempo de puesta a
punto es menos crucial.

Figura 5: Productividad total y productividad máxima

5. Desventajas del cultivo Batch

▪ Dificultad de controlar el μ, excepto variando la composición del medio o las
condiciones de proceso.
▪ Altas concentraciones de nutrientes pueden inhibir el crecimiento debido al
aumento de la presión osmótica del medio o toxicidad de nutrientes.
▪ Alta demanda de oxígeno puede generar una limitación debido a una insuficiente
capacidad del reactor para transferir oxígeno.
▪ Tiempos muertos entre procesos que disminuye la productividad.

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 BIBLIOGRAFÍA

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