Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas

FÁRMACOS ANTIFOLATO

SULFONAMIDAS

Las fórmulas básicas de las sulfonamidas y su similitud estructural con el: ácido p-aminobenzoico
(PABA)MIDAS

La sulfonamidas tienden a ser más solubles en un ph alcalino que en un ácido

Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana

A diferencia de los mamíferos, los organismos sensibles a la sulfonamida no pueden usar: folato
exógeno de modo que deben sintetizarlo a partir del: PABA (Acido p-aminobenzoico)

Por tanto, esta vía es esencial para la producción de purinas y la síntesis de ácidos nucleicos:
Acido p-aminobenzoico

Son inhibidores competitivos de la dihidropteroato sintasa, que es la enzima bacteriana que provoca
la incorporación de PABA en el ácido dihidropteroico, precursor inmediato del ácido fólico: Las
sulfonamidas

Por lo tanto, estos análogos estructurales del ácido para-aminobenzoico (PABA) evitan el uso
bacteriano normal de PABA para la síntesis de: ácido fólico (ácido pteroilglutámico).

Los microorganismos sensibles son aquellos que sintetizan su propio ácido fólico; las bacterias que
pueden utilizar folato preformado no son sensibles.

Espectro de accion: Las sulfonamidas inhiben tanto a: bacterias grampositivas, como Staphylococcus
sp., y bacterias entéricas gramnegativas como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella,
Shigella y Enterobacter sp., así como Nocardia sp., Chlamydia trachomatis, y algunos protozoos.

Las sulfonamidas no inhiben a las: rickettsias ( sino que estimulan su Inhibidores de la

crecimiento) dihidrofolato reductasa:

La actividad de éstas contra los anaerobios es pobre. Trimetroprim

Pirimetamina
Es intrínsecamente resistente a los antibióticos de sulfonamida: La
Pseudomonas aeruginosa

Resistencia

Algunas bacterias carecen de las enzimas necesarias para la síntesis de folato de PABA y, al igual que los
mamíferos, dependen de fuentes exógenas de folato; por tanto, estos organismos no son sensibles a las
sulfonamidas.

La resistencia a las sulfonamidas también puede ocurrir como resultado de mutaciones que:

1) ocasionan una sobreproducción de PABA,

2) estimulen la producción de una enzima sintetizadora de ácido fólico de baja afinidad por la
sulfonamida o
3) dañen la permeabilidad a la sulfonamida.

La dihidropteroato sintasa de baja afinidad por las sulfonamidas es a menudo codificada por un
plásmido que es transmisible, y puede ser diseminado rápida y ampliamente.

Los mutantes de dihidropteroato sintasa resistentes a la sulfonamida también emergen bajo presión
selectiva.

Farmacocinética

Las sulfonamidas se dividen en tres grupos principales:

1) orales absorbibles,

2) orales no absorbibles y

3) tópicas

Se absorben en el estomago y intestino delgado. Se distribuyen ampliamente por los tejidos y fluidos
corporales (incluyendo el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo), la placenta y el feto:
Las absorbibles por vía oral

La unión a proteínas varía de: 20% a más de 90%.

Una porción del fármaco absorbido es: acetilada o glucuronidada en el hígado.

Las sulfonamidas y los metabolitos inactivos son eliminados por: vía renal, principalmente por:
filtración glomerular. En pacientes con insuficiencia renal importante la dosis debe reducirse.

Usos clínicos

Las sulfonamidas se usan con poca frecuencia como agentes únicos. Muchas cepas de especies antes
sensibles, incluidos meningococos, neumococos, estreptococos, estafilococos y gonococos, son
resistentes.

La combinación fija de trimetoprim-sulfametoxazol es el fármaco preferido para el tratamiento de

infecciones como: la neumonía por Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii), toxoplasmosis y
nocardiosis.

Agentes absorbibles orales

El sulfametoxazol es un agente absorbible muy utilizado; sin embargo, sólo está disponible como la
combinación de trimetoprim-sulfametoxazol.

La administración de sulfadiazina con pirimetamina es la terapia de primera línea para el tratamiento

de la: toxoplasmosis aguda.

La sulfadiazina más pirimetamina, un potente inhibidor de la dihidrofolato reductasa, tiene un efecto

sinérgico, al bloquear los pasos secuenciales en la vía de síntesis de folato

La sulfadoxina es una sulfonamida de acción prolongada que se coformula con pirimetamina

(Fansidar).
 Agentes orales no absorbibles

La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) se usa en el tratamiento de: la enfermedad intestinal

inflamatoria

Agentes tópicos

La solución o pomada oftálmica de sulfacetamida sódica es efectiva en el tratamiento de: la

conjuntivitis bacteriana, pero se considera un agente de segunda opción debido a su potencial de
reacciones alérgicas.

Otra sulfonamida, el acetato de mafenida, está disponible para uso tópico, pero puede ser absorbido
en las zonas afectadas por quemaduras.

La sulfadiazina de plata es una sulfonamida tópica menos tóxica que se ha usado para: prevenir
infecciones por quemaduras; sin embargo, puede retardar su cicatrización y se prefiere emplear
productos que no contengan plata.

Reacciones adversas

Los efectos adversos más comunes son fiebre, erupciones cutáneas, dermatitis exfoliativa,
fotosensibilidad, urticaria, náuseas, vómito, diarrea y dificultades asociadas al tracto urinario

El síndrome de StevensJohnson, aunque relativamente poco frecuente: (< 1% de los ciclos de

tratamiento), es un tipo de erupción cutánea y de la membrana mucosa, particularmente grave y
potencialmente mortal, asociado al uso de sulfonamida.
Otros efectos no deseados incluyen estomatitis, conjuntivitis, artritis, alteraciones hematopoyéticas
(véase después), hepatitis y, rara vez, poliarteritis nodosa y psicosis.

Alteraciones del tracto urinario

Las sulfonamidas pueden precipitarse en la orina, especialmente: a pH neutro o ácido, produciendo

cristaluria, hematuria o incluso obstrucción.

Esto pocas veces es un problema con las sulfonamidas más solubles (p. ej., sulfisoxazol).

Son relativamente insolubles en la orina ácida y llegan a causar cristaluria, sobre todo cuando se
administran en grandes dosis o si la ingesta de líquidos es deficiente: La sulfadiazina y el
sulfametoxazol

La cristaluria se trata mediante la administración: de bicarbonato de sodio (para alcalinizar la orina y

los líquidos con el fin de aumentar el flujo de la orina.)

Alteraciones hematopoyéticas

Las sulfonamidas causan anemia hemolítica o aplásica, granulocitopenia, trombocitopenia o reacciones

leucemoides; pueden provocar reacciones hemolíticas en pacientes con deficiencia de: glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa.

Su administración en los periodos finales del embarazo aumenta el riesgo de: kernícterus en los recién
nacidos.

TRIMETOPRIM Y MEZCLAS DE TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL (cotimazol)

Mecanismo de acción

Es una trimetoxibencilpirimidina. Inhibe selectivamente la ácido dihidrofólico reductasa bacteriana,

que convierte el ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico, un paso que conduce a la síntesis de
purinas y finalmente al DNA: El trimetoprim

Es un inhibidor menos eficaz de la reductasa de ácido dihidrofólico en los mamíferos: El trimetoprim

La combinación de trimetoprim y sulfametoxazol es bactericida, en comparación con la actividad

bacteriostática de una sulfonamida sola.

Resistencia

La resistencia al trimetoprim puede ser el resultado de la reducción de la permeabilidad celular, la

sobreproducción de dihidrofolato reductasa o la producción de una reductasa alterada con una
reducción de la unión al fármaco.

Farmacocinética

El trimetoprim se administra generalmente por vía oral, solo o combinado con sulfametoxazol, el cual
tiene una vida media similar.

El trimetoprim-sulfametoxazol se administra también por vía intravenosa.

El trimetoprim se absorbe bien en: el intestino y se distribuye ampliamente en los fluidos y tejidos
corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo.

Aproximadamente 30–50% de la sulfonamida, y 50–60% del trimetoprim (o sus metabolitos

respectivos) se excretan en: la orina en un término de 24 horas.

La dosis debe reducirse a la mitad en pacientes con concentraciones de creatinina: de 15–30 mL/min.

El trimetoprim (una base débil) se concentra en el: fluido prostático y en el fluido vaginal, que son más
ácidos que el plasma; por tanto, tiene más: actividad antibacteriana en los fluidos prostáticos y
vaginales que muchos otros medicamentos antimicrobianos.

Usos clínicos

Trimetroprin oral

El trimetoprim puede administrarse solo (100 mg dos veces al día) en caso de:infecciones agudas del
tracto urinario.

Muchos organismos adquiridos en la comunidad son sensibles a las altas concentraciones que se
encuentran en la orina (200–600 mcg/mL).

Trimetoprim-sulfametoxazol oral (TMP/SMZ)

Una combinación de trimetoprim-sulfametoxazol es efectiva en el tratamiento de una amplia

variedad de infecciones, incluyendo la: neumonía por P. jirovecii, infecciones del tracto urinario,
prostatitis y algunas infecciones causadas por cepas sensibles de Shigella, Salmonella y micobacterias no
tuberculosas.

Es activo contra la mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus, tanto las sensibles como las
resistentes a la meticilina, y contra los patógenos del tracto respiratorio como Haemophilus sp.,
Moraxella catarrhalis y K. pneumoniae (pero no Mycoplasma pneumoniae).

Una tableta de doble concentración (cada tableta contiene 160 mg de trimetoprim más 800 mg de
sulfametoxazol) administrada cada 12 horas representa un tratamiento efectivo contra las infecciones
del: tracto urinario, prostatitis, infecciones cutáneas y de tejidos blandos e infecciones causadas por
cepas susceptibles de Shigella y Salmonella.

Trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso

Una solución de la mezcla de 80 mg de trimetoprim más 400 mg de sulfametoxazol por cada 5 mL

diluida en 125 mL de dextrosa al 5% en agua puede administrarse por infusión intravenosa durante:
60–90 minutos

Pirimetamina oral con sulfonamida

La pirimetamina y la sulfadiazina se usan en el tratamiento de la toxoplasmosis.

La dosis de sulfadiazina es: 1–1.5 g cuatro veces al día, con pirimetamina administrada en una dosis de
carga de 200 mg, seguida de una dosis de 50–75 mg una vez al día.
El leucovorín, también conocido como ácido folínico, en dosis diaria de 10 mg por vía oral, se debe
administrar para minimizar la: supresión de la médula ósea (observada con la pirimetamina)

Efectos adversos

El trimetoprim produce los efectos adversos predecibles de un fármaco antifolato, especialmente:

anemia megaloblástica, leucopenia y granulocitopenia.

TMP-SMX en ocasiones se presentan náuseas y vómito, fiebre medicamentosa, vasculitis, daño renal y
trastornos del sistema nervioso central.

El trimetoprim inhibe la secreción de creatinina en el túbulo renal distal, lo que provoca una ligera
elevación de la creatinina sérica sin deterioro de la tasa de filtración glomerular.

Es importante distinguir este efecto no tóxico de la nefrotoxicidad verdadera que puede ser causada
por sulfonamidas.

INHIBIDORES DE DNA GIRASA

FLUOROQUINOLONAS

Mecanismo de accion

Son activos contra una variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas.

Bloquean la síntesis de DNA bacteriano inhibiendo la topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y la

topoisomerasa IV: las Fluroquinolonas

La inhibición de la DNA girasa impide la relajación del DNA superenrollado positivamente que se requiere
para la transcripción y replicación normales

La inhibición de la topoisomerasa IV interfiere con la separación del DNA cromosómico replicado en las
células hijas respectivas durante la división celular

Actividad antibacterial

Los derivados fluorados (ciprofloxacina, levofloxacina y otros), han mejorado en gran manera la
actividad antibacteriana en comparación con el: ácido nalidíxico y alcanzan concentraciones
bactericidas en sangre y tejidos.

Si bien la mayoría de las fluoroquinolonas existe en formas zwiteriónicas in vivo, la delafloxacina es

aniónica a: pH neutro y no lleva carga a pH ácido.

Esto parece contribuir a mejor penetración y actividad más potente en ambientes ácidos, que se
observan en infecciones con alta carga bacteriana, como el líquido de los abscesos.

Los primeros agentes tenían actividad limitada contra organismos grampositivos como el ácido
nalidixico,

La norfloxacina es la menos activa de las fluoroquinolonas frente a organismos gramnegativos y

grampositivos
La ciprofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, levofloxacina, ofloxacina y pefloxacina, constituyen un
segundo grupo de agentes similares que poseen una: excelente actividad gramnegativa y actividad de
moderada a buena contra bacterias grampositivas

La gatifloxacina, la gemifloxacina, moxifloxacina y delafloxacina constituyen un tercer grupo de

fluoroquinolonas con actividad mejorada: contra organismos grampositivos, particularmente S.
pneumoniae y algunos estafilococos

La delafloxacina tiene actividad in vitro de 3–5 veces más potente contra la mayoría de los
microorganismos grampositivos, incluidos los neumococos, estreptococos β hemolíticos y el S. aureus
resistente y sensible a la meticilina.

La delafloxacina es el único de estos fármacos con actividad comparable a la ciprofloxacina contra

microorganismos gramnegativos.

Resistencia

La resistencia emergente se debe más a una o más mutaciones puntuales en la región de unión de las
quinolonas a la enzima objetivo (DNA girasa o topoisomerasa IV) o a un cambio en la permeabilidad
del microorganismo.

La delafloxacina tiene menos probabilidades que otras fluoroquinolonas del desarrollo de resistencia
clínica debido a mutaciones puntuales, ya que tiene la misma afinidad por ambas enzimas
topoisomerasas.

Farmacocinética

Después de la administración oral, las fluoroquinolonas se absorben bien.

La mayoría tiene biodisponibilidad entre: 80 y 95%.

La delafloxacina tiene sólo: 59%; la dosis oral (450 mg) es mayor que la IV (300 mg).
Todas las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente en los líquidos y tejidos corporales (cuadro
46–1).

Su vida media sérica varía de 3–10 horas.

La vida media relativamente larga de levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina permite la

dosificación una vez al día.

La mayoría de las fluoroquinolonas, la moxifloxacina es una excepción importante, se elimina por

mecanismos: renales, ya sea por secreción tubular o filtración glomerular.

Se requiere ajuste de dosis para pacientes con depuración de creatinina: < 50 mL/min, el ajuste
exacto depende del grado de daño renal y de la fluoroquinolona específica que se utilice.

Usos clínicos

Las fluoroquinolonas (distintas de la moxifloxacina, la cual logra valores urinarios relativamente bajos)
son efectivas en el tratamiento de las: infecciones del tracto urinario causadas por muchos organismos,
incluyendo P. aeruginosa; estos agentes también son efectivos para la diarrea bacteriana causada por
Shigella, Salmonella, E. coli toxigénica y Campylobacter.

Las fluoroquinolonas (excepto la norfloxacina, que no alcanza concentraciones sistémicas adecuadas)

se usan en infecciones de: tejidos blandos, huesos y articulaciones, y en infecciones intraabdominales y
del tracto respiratorio, incluyendo las causadas por organismos resistentes a múltiples fármacos como
Pseudomonas y Enterobacter.

La ciprofloxacina es un fármaco de elección para la: profilaxis y el tratamiento del ántrax; las
fluoroquinolonas más nuevas son activas in vitro, y la Food and Drug Administration (FDA) también ha
aprobado la levofloxacina para la profilaxis del ántrax.

Con su actividad grampositiva mejorada y contra los microorganismos de la neumonía atípica

(clamidias, Micoplasma y Legionela), son las llamadas fluoroquinolonas respiratorias, son efectivas
para el tratamiento de infecciones del aparato respiratorio en su región inferior: la levofloxacina,
gemifloxacina y moxifloxacina

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de las fluoroquinolonas son náuseas, vómito y diarrea; de manera
ocasional se han observado cefaleas, mareos, insomnio, erupción cutánea o pruebas anormales de la
función hepática, también se ha reportado fotosensibilidad causada por lomefloxacina y pefloxacina.

La prolongación del intervalo QTc ocurre con: la gatifloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y

moxifloxacina (estos medicamentos deben evitarse o utilizarse con precaución en pacientes con
prolongación del intervalo QTc conocida o hipocalcemia no corregida; en quienes reciben agentes
antiarrítmicos de clase 1A (p. ej., quinidina o procainamida) o de clase 3 (sotalol, ibutilida, amiodarona),
y en pacientes que reciben otros agentes que aumentan el intervalo QTc (p. ej., eritromicina,
antidepresivos tricíclicos).
En modelos animales, las fluoroquinolonas pueden dañar el cartílago creciente y causar artropatía, por
tanto, estos medicamentos no han sido recomendados como agentes de primera línea para menores de
18 años.

Sin embargo, existe un consenso creciente de que las fluoroquinolonas se pueden usar en niños si es
necesario (p. ej., para el tratamiento de infecciones por pseudomonas en pacientes con fibrosis quística).

La tendinitis, una complicación en adultos, puede ser grave debido al riesgo de ruptura del tendón.

Los factores de riesgo para la tendinitis incluyen edad avanzada, insuficiencia renal y uso
concomitante de esteroides.

ANTISÉPTICOS Y ANALGÉSICOS URINARIOS

Se concentran en los túbulos renales, donde inhiben el crecimiento de numerosas especies de

bacterias: Los antisépticos urinarios

Estos fármacos no se utilizan para el tratamiento de infecciones generalizadas puesto que no alcanzan
una concentración efectiva en el plasma con una dosis inocua; sin embargo, se administran por vía
oral para el tratamiento de las: infecciones urinarias.

Además, alcanzan una concentración antibacteriana efectiva en: las pelvis renales y la vejiga.

El tratamiento con estos fármacos se puede considerar de tipo local: únicamente se alcanzan
concentraciones terapéuticas adecuadas en el riñón y la vejiga, con las excepciones raras mencionadas
antes

METENAMINA

Es un antiséptico urinario y profármaco cuya actividad es secundaria a su potencial para generar

formaldehído: La metenamina

Actividad antimicrobiana.

Casi todas las bacterias son sensibles al formaldehído libre a una concentración de aproximadamente
20 μg/ml.

Los microorganismos que degradan la urea (p. ej., Proteus spp.) tienden a elevar el pH urinario, y de
esta manera inhiben la liberación de formaldehído.

Estos microorganismos no desarrollan resistencia al formaldehído

Farmacología y toxicología.

La metenamina se absorbe por vía oral, pero: 10 a 30% se descompone en el jugo gástrico (a menos
que se proteja con una capa entérica)

A causa del amoniaco producido, la metenamina está contraindicada en caso de: insuficiencia
hepática.

Su excreción urinaria es casi cuantitativa.

En ocasiones el mandelato provoca: cristaluria.

 Usos terapéuticos y estado.

La metenamina no es uno de los principales fármacos para el tratamiento de las infecciones urinarias
agudas, pero es útil como tratamiento supresor crónico.

Este fármaco es más útil cuando el microorganismo causal es: Eschericha coli, pero por lo general
suprime a los microorganismos gramnegativos más frecuentes y a menudo a S. aureus y S. epidermidis.

Por lo general Enterobacter aerogenes y Proteus vulgaris son resistentes.

Nitrofurantoína

Es un nitrofurano sintético que se utiliza para la prevención y tratamiento de las infecciones urinarias:
La nitrofurantoína

Actividad antimicrobiana

La nitrofurantoína es activa contra numerosas cepas de: Eschericha coli y enterococo.

Sin embargo, la mayor parte de las especies de Proteus y Pseudomonas y muchas especies de
Enterobacter y Klebsiella son resistentes.

Farmacología y efectos tóxicos

La nitrofurantoína se absorbe rápida y completamente del: aparato digestivo.

Su forma macrocristalina se absorbe y excreta con mayor lentitud

Su semivida plasmática es de: 20 minutos a 1 h; aproximadamente 40% se excreta sin sufrir cambios
en la orina

Produce reacciones de hipersensibilidad diversas en forma ocasional.

Éstas comprenden escalofríos, fiebre, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica (con deficiencia
de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa), ictericia colestásica y daño hepatocelular.

Un efecto colateral raro pero grave es la: hepatitis crónica activa.

Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas, vómito y diarrea; la preparación macrocristalina
se tolera mejor que las presentaciones tradicionales.

Fenazopiridina

El clorhidrato de fenazopiridina no es un antiséptico urinario. Sin embargo, posee acción: analgésica

en las vías urinarias y alivia la disuria, frecuencia y urgencia urinarias.

La dosis habitual es de 200 mg cada 8 h.

Este compuesto es un colorante azo, que tiñe la orina de color naranja o rojo; es importante informar
al paciente sobre este fenómeno.

Provoca molestias digestivas hasta en 10% de los casos, que disminuyen si se administra con los
alimentos; la sobredosis provoca metahemoglobinemia