FÁRMACOS ANTIMICO BACTERIANOS

FARMACOS DE PRIMERA LINEA UTILIZADOS EN LA TUBERCULOSIS

4 fantasticos: IRPE

-Isoniazida*

-Rifampicina *

-Pirazinamida

-Etambutol

-Estreptomicina

Una combinación de isoniazida-rifampicina administrada por nueve meses curará: 95 a 98% de los
casos de tuberculosis por cepas susceptibles.

La adición de pirazinamida a la combinación de isoniazida-rifampicina por los primeros dos meses

permite disminuir la duración total del tratamiento a: seis meses sin pérdida de su eficacia

Generalmente se inicia con 4 fármacos, mientras se establece la sensibilidad de la cepa clínica.

El etambutol y estreptomicina no ayudan sustancialmente a la actividad global del esquema (es decir,
no es posible disminuir más la duración del tratamiento si se usa cualquiera de esos fármacos), pero
proveen cobertura adicional si el microorganismo aislado resulta resistente a la isoniazida, rifampicina, o
a ambas

La resistencia en EU a la isoniacida es: 10%

Y isoniacida y rifampicina es de: 1.9%

ISONIAZIDA

Es el fármaco más activo para el tratamiento de la tuberculosis causada por cepas susceptibles: La
isoniazida

In vitro, la isoniazida inhibe casi todos los bacilos de la tuberculosis a una concentración de 0.2 μg/mL o
menos y es bactericida para aquellos en proliferación activa.
Tiene actividad contra microorganismos extracelulares e intracelulares

Mecanismo de acción y base de la resistencia

Mecanismo de accion de isoniazida: La isoniazida inhibe la síntesis de los ácidos micólicos, que son
componentes esenciales de las paredes celulares de las micobacterias.

La isoniazida es un profármaco activado por KatG, la catalasa- peroxidasa micobacteriana

La forma activada de la isoniazida forma un complejo covalente con una proteína transportadora de
radicale sacilo (AcpM) y KasA, una sintetasa de proteínas portadoras de cetoacilos que bloquea la
síntesis del ácido micólico y causa la muerte de la bacteria

MECANISMOS DE RESISTENCIA DE LA ISONIACIDA

La resistencia a la isoniazida se vincula con mutaciones que causan expresión excesiva de inhA, que
codifica una reductasa de proteína transportadora de radicales acilo dependiente de NADH; la mutación
o deleción del gen katG; las mutaciones de promotores que causan expresión excesiva de ahpC, un
posible gen de virulencia involucrado en la protección de la célula contra el estréoxidativo y las
mutaciones en kasA

Farmacocinética de la isoniazida

La isoniazida se absorbe con facilidad en: el tubo digestivo.

Una dosis de 300 mg por vía oral (5 mg/kg en niños) permite alcanzar concentraciones plasmáticas de:
3 a 5 μg/ mL en 1 o 2 horas.

La isoniacida difunde con facilidad a todos los líquidos y tejidos corporales.

Las concentraciones en el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo varían entre :20 y 100%
de las concentraciones séricas simultáneas.

El metabolismo de la isoniazida es por acetilación por N acetiltransferasa hepática.

Vida media es de menos de: 1 a 3h

Eliminación es renal.

No se ajusta en ERC.

La isoniazida inhibe varios enzimas de citocromo P450 lo que provoca un aumento de las
concentraciones de medicamentos como: Fenitoina, carbamacepina y benzodiacepinas

APLICACIONES CLÍNICAS DE LA ISONIAZIDA

La dosis usual de isoniazida es de 5 mg/kg/día; en el adulto típico se administra una dosis de: 300 mg
una vez al día.

Se puede usar hasta 10 mg/kg/día para infecciones graves o si hay absorción deficiente.

Una dosis de 15 mg/kg, o 900 mg, se puede usar en un esquema de dos veces por semana en
combinación con un segundo fármaco contra la tuberculosis (p. ej., rifampicina, 600 mg).
Se recomienda la piridoxina, 25 a 50 mg/día para aquellos pacientes con trastornos que predisponen
a: neuropatía

La isoniazida como único fármaco también está indicada para el tratamiento de: la tuberculosis
latente.

La isoniazida, la dosis es de 300 mg/día (5 mg/kg/día) o 900 mg dos veces por semana durante (por lo
general): nueve meses.

REACCIONES ADVERSAS DE LA ISONIAZIDA

-Exantemas, molestias gastricas,anemia, fiebre

-Lupus eritematoso sistémico

-Neuropatia periférica (10 a 20%)

-Aumento de las aminotransferasas(10-20%)

-Hepatitis (1%) (Es el efecto tóxico principal más frecuente por isoniazida)

-El riesgo de hepatitis depende de la edad. Se presenta rara vez antes de los 20 años, en 0.3% entre 21
a 35 años de edad, 1.2% entre 36 a 50 años y 2.3% en individuos de 50 años o mas.

El riesgo de hepatitis es mayor en los alcohólicos y quizá durante el embarazo y el puerperio.

La aparición de hepatitis por isoniazida contraindica su uso (Contraindicada para Hepatitis)

 RIFAMPICINA

La rifampicina es un derivado semisintético de la rifamicina, producto antibiótico de: Streptomyces

medíterranei, activo in vitro contra: cocosgrampositivos y gramnegativos, algunas bacterias intestinales,
micobacterias y clamidias.

Se inhiben con menos de 1 μg/mL los microorganismos susceptibles.

MECANISMOS DE ACCIÓN, RESISTENCIA Y FARMACOCINÉTICA

La rifampicina se une a la subunidad B de la polimerasa de RNA dependiente del DNA bacteriano y ,

por tanto, inhibe la síntesis del RNA.

Ocurre resistencia por cualquiera de varias posibles mutaciones puntuales en rpoB, el gen para la
subunidad B de la polimerasa de RNA; esas mutaciones causan una menor unión de la rifampicina a la
polimerasa de RNA. La polimerasa de RNA humana__ no se une a la rifampicina y no inhibe por ella.

La Rifampicina es bactericida para micobacterias.

Se absorbe por: vía oral

Se excreta por hígado y bilis-

APLICACIONES CLINICAS DE LA RIFAMPICINA

A. Infecciones por micobacterias

La rifampicina, por lo general : 600 mg/ día ( 1O mg/kg/ día) por vía oral debe administrarse con
isoniazida u otros fármacos antituberculosos a pacientes con tuberculosis activa para prevenir la
aparición de micobacterias resistentes

La Rifampicina, 600MG dos veces por semana por: 6 meses (puede usarse en micobacterias atípicas y
lepra)

Tuberculosis Latente en pacientes que no pueden recibir: isoniacida o contacto TB 600mg cada día por
4 meses.

La rifampicina 600mg 2v/dia por dos dias, elimina al portador de: meningococo

La rifampicina, 20 mg/kg/día durante cuatro días se utiliza como: profilaxis en contactos de niños con
enfermedad por Haemophilus influenzae tipo b.

Se usa rifampicina combinada con un segundo antibiótico para erradicar el estado de portador de
estafilococo

Tratamiento combinado con rifampicina también está indicado para las infecciones graves por
estafilococos, como la osteomielitis y endocarditis en pacientes con válvulas protésicas.

Efectos adversos: La rifampicina confieré una coloración naranja inocua de la orina, el sudor y las
lágrimas.

Eriteme ,trombositopenia y nefritis.

 ETAMBUTOL

El etambutol se absorbe bien en el intestino.

Después de la ingestión de 25mg/kg se alcanza una concentración máxima sanguínea de 2 a 5 μg/mL

en dos a cuatro horas.

Casi 20% del fármaco se excreta sin cambios en las heces y 50% en la orina.

El etambutol se acumula en presencia de insuficiencia renal y la dosis debe disminuirse a al mitad si la

depuración de creatinina es menor : de 10mL/min.

El etambutol atraviesa la barrera hematoencefálica sólo cuando: las meninges están inflamadas.

Efecto adverso mas frecuente es la: Neuritis retrobulbar o optica

PIRAZINAMIDA

La pirazinamida (PZA) está relacionada con la nicotinamida; es estable y ligeramente soluble en agua.

Es inactiva a un pH neutro pero a un pH de 5.5 inhibe: al bacilo tuberculoso a una concentración

aproximada de 20 μg/mL.

El fármaco es captado por los macrófagos y ejerce su actividad contra: las micobacterias que residen
en el ambiente ácido de los lisosomas.

MECANISMO DE ACCIÓN Y APLICACIONES CLÍNICAS

La pirazinamida se convierte en:ácido pirazinoico, su forma activa,por la pirazinamidasa micobacteriana

que es codificada por pncA. El ácido pirazinoico altera el metabolismo de la membrana celular
micobacteriana y sus funciones de transporte.

La resistencia puede deberse a una alteración de la pirazinamida o mutaciones en pncA que alteran su
conversion a la forma activa su conversión a la forma activa

Se alcanzan concentraciones séricas de 30 a 50 μg/mL de una a dos horas después de la

administración oral con dosis de 25 mg/kg/día.

La pirazinamida es bien absorbida en el tubo digestivo y se distribuye ampliamente en los tejidos

corporales, incluidas: las meninges inflamadas;

Su semivida es de: 8 a 11 horas.

El compuesto original es degradado en el hígado, pero sus metabolitos se eliminan por vía renal.

En pacientes con función renal normal se usa una dosis de: 40 a 50 mg/kg en esquema de dos o tres
veces por semana.
 ESTREPTOMICINA

Aminoglucosido,inhibe la sintesis de proteínas en la unidad ribosomal 30s.

La dosis usual en el adulto es de: 1 g/día (15 mg/kg/día) administración parenteral inhibe in vitro a casi
todos los bacilos de la tuberculosis.

La resistencia se debe a una mutación puntiforme en el gen rpsL que codifica la proteinica ribosómica
512 o el gen rrs que codifica el rRNA 165 ribosómico, que altera el sitio de unión del ribosoma.

Fármacos de segunda línea en tratamiento TUBERCULOSIS

-Etionamida

-Capreomicina

-Ciclocerina

-Acido aminosalicilico( PAS)

-Kanamicina y amikacina

-Fluroquinolonas:(cipro,levo gati y moxifloxacina).

-Linezolida + Rifabutina

-Rifapentina

Se consideran en: Resistencia

O Fracaso a la respuesta clínica

O Reacciones adversas a los fármacos de primera línea.

ETIONAMIDA

Tiene relación química con la isoniacida y bloquea la síntesis de acido micolico bacteriano.

La etionamida, a razón de 2.5 μg/mL o menos, inhibe in vitro a basilos de la tuberculosis otras
micobacterias a10 μg/mL.

Dosis 1g./dia alcanza concentraciones sericas de 20 μg/mL..

Dosis inicia 250mg una vez al dia, con aumentos de 250mg hasta 1g. O 15mg/dia.

CAPREOMICINA

La capreomicina es un antibiótico peptídico inhibidor de la síntesis de proteínas producido por

:Streptomyces capreolus.

La inyeccion diaria de 1 g intramuscular produce concentraciones séricas de 1 O μg/ mL o mayores

Dosis: 15mg/kg im para agentes resistentes a farmacos

Resistencia se asocia auna mutacin del gen rrs

Nefro ototoxicay ototoxica: Capreomicina

CICLOSERINA

La cicloserina es un inhibidor de la síntesis de la pared celular .

La concentración de 15 a 20 μg/mL inhibe a muchas cepas de M. tuberculosis.

La dosis de cicloserina en la tuberculosis es de 0.5 a 1 g/día en dos tomas divididas.

Eliminación renal

Hay que disminuir la dosis si la depuraciones: <50ml/min

ACIDO AMINOSALICILICO PAS

El ácido amino salicílico es un antagonista de la síntesis de folato con actividad casi exclusiva contra
M. tuberculosis; desde el punto de vista estructural es similar al: ácido p-aminobenzoico (PABA) y a las
sulfonamidas.

Los bacilos de la tuberculosis suelen inhibirse in vitro con 1 a 5 μg/ml de acido amino salicílico. Las
dosis son de 8 a 12 g/día por vía oral en adultos y 300 mg/kg/día en niños

El fármaco tiene amplia distribución en los tejidos y líquidos corporales, excepto el líquido
cefalorraquídeo.

KANAMICINA Y AMIKACINA

La kanamicina se ha utilizado para el tratamiento de la tuberculosis por cepas resistentes a la es

estreptomicina y micobacterias atipicas. pero la disponibilidad de alternativas menos tóxicas (p. ej.,
capreomicina y amikacina) la han hecho obsoleta.

La amikacina desempeña una función importante en el tratamiento de la tuberculosis por la prevalencia

de cepas resistentes a multiples farmacos.

La prevalencia de cepas resistentes a la amikacina es baja (<5%), y la mayor parte de las cepas
resistentes a múltiples fármacos aún es susceptible a la amikacina

FLUROQUINOLONAS

Levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina Ciprofloxacina

inhiben cepas de M. tuberculosis. También son activas contra micobacterias atípicas. Con base en el
peso, la moxifloxacina tiene maxima actividad invitro.

La levofloxacina tiende a ser ligeramente más activa que la ciprofloxacina contraq M.tuberculosis.

En tanto que la ciprofloxacina es ligeramente más activa contra micobacterias atípicas.

las fluoroquinolonas son una adición importante en cepas resistentes a farmacos de primera linea.

LINEZOLIDA

A concentraciones de 4 a 8 μg/ml inhibe in vitro cepas de M. tuberculosis. Alcanza buenas

concentracionesintracelulares y es activa en modelos murinos de tuberculosis.

La linezolida se ha utilizado en combinación con otros fármacos de segunda linea para tratar
Tuberculosis ,causadas por cepas resistentes a múltiples fármacos.

RIFABUTINA

La rifabutina se deriva de la rifarnicina y está vinculada a la rifampicina.

Posee actividad considerable contra M. tuberculosis, MAC yMycobacterium fortuitum .

La base molecular de la resistencia, la mutación rpoB, es la misma. La rifabutina es tanto sustrato

como inductor de las enzimas citocromo P450.

La dosis típica de rifabutina es de 300 mg/día a menos que el paciente reciba un inhibidor de la
proteasa, en cuyo caso la dosis se reduce a 150mg/dia

RIFAPENTINA

Análogo de la rifampicina,activa contra M. tuberculosis.MAC. trata de un inhibidores la polimerasa de

RNA bacteriana con resistencia cruzada completa con la rifampicina

La rifapentina a dosis de 600 mg ( 1 O mg/kg) una vez por semana está indicada para el tratamiento de
la tuberculosis causada por cepas susceptibles a rifampicina sólo durante la fase de continuaciones
decir, después de los primeros dos meses del tratamiento e igualmente después de la conversión de
cultivos de esputo a la negatividad).

BEDAQUILINA

La bedaquilina, una diarilquinolina, es el primer fármaco con un mecanismo de acción novedoso

contra M. tuberculosis que ha sido aprobado desde 1971. La bedaquilina inhibe la sintasa de adenosina
'-trifosfato (ATP) en las micobacterias y posee actividad in vitro contra bacilos en replicación y aquellos
que no de encuentran en replicación tiene actividad bactericida y esterilizante en modelos de
tuberculosis en ratones

No se ha encontrado resistencia cruzada entre la bedaquilina y otros fármacos para el tratamiento de

lLa dosis recomendada debedaquilina es de 400 mg una vez al día durante dos semanas, seguida de
200mg tres veces por semana por 22semana con los alimentos a fin de incrementar su absorción.

La bedaquilina se ha relacionado con hepatotoxicidad y toxicidad cardiaca prolongación del del

QT.debe de supervisarse los px
 FARMACOS UTILIZADOS EN LEPRA

-Dapsona

-Rifampicina

-Clofazimina

DAPSONA.

Como las sulfonamidas, inhibe la síntesis de folato. Puede surgir resistencia en grandes poblaciones de
M. leprae, por ejemplo, en la lepra Lepromatosa, si se usan dosis muy bajas

Por tanto, se recomienda lacombinación de dapsona, rifampicina y clofazimina para el tratamiento

inicial.

La dapsona puede también usarse para prevenir y tratarla neumonía por Pneumocystis jiroveci en
pacientes con sida.

DAPSONA

Buena distribución en líquidos y tejidos

Vida media de 1-2 dias

Se excretan por bilis

Dosis: 100m/dia

La dapsona suele ser bien tolerada. Muchos pacientes presentan hemolisis en particular si tienen
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

La metahemoglobinemia es frecuente pero no suele ser un problema clínico

Fiebre,intolerancia gastro intestinal, prurito. Y puede aparecer eritema nodoso de la lepra.

RIFAMPICINA

La rifampicina en una dosis de 600 mg diarios tiene alta efectividad en la lepra y se administra con al
menos otro medicamento para prevenir la aparición de resistencia.

Incluso una dosis de 600 mg por mes puede ser beneficiosa en la terapia combinada

CLOFAZIMINA

La clofazimina es un colorante de fenazina utilizado en el tratamiento de la lepra multibacilar, que se

define como un frotis positivo de cualquier sitio de infección su mecanismo de acción no ha sido
establecido con claridad.

La absorción de clofazimina del intestino es variable medicamento se excreta en las heces.

La clofazimina se almacena ampliamente e los tejidos reticuloendoteliales y la piel y puede ver sus
cristales dentro de las células reticuloendoteliales fagocíticas.

Se libera con lentitud de estos depósitos, por lo que la vida media en suero puede ser :de 2meses.
Una dosis habitual de clofazimina es 100–200 mg/d por vía oral.

El efecto adverso más importante de Clofazimina: es la decoloración de la piel y la conjuntiva, en tanto

que los efectos secundarios gastrointestinales son frecuentes

Este medicamento ya no está disponible comercialmente, puede obtener a través de programas

establecidos. Por ejemplo, se establece un programa de investigación de nuevos medicamentos (IND
investigational new drug) en Estados Unidos a través del National Hansen’s Disease Program. Para otras
infecciones, los investigadores deben comunicarse con la FDA para solicitar un IND individual. A nivel
internacional, los ministerios de salud pueden realizar solicitudes directamente a laOrganización
Mundial de la Salud