LEYENDA

▶ PUNTOS CLAVES
PUNTOS CLAVES

RECUERDE

REPASO

MANUAL DE HEMATOLOGÍA
1.ª edición

MEDIPLUS LATAM S.L.

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 Manual

HEMATOLOGÍA
HEMATOLOGÍA
ÍNDICE

CAPÍTULO 1 | BIOLOGÍA DE LA HEMATOPOYESIS.....................................................................................9

1. ERITROPOYESIS.........................................................................................................................................................................9
2. GRANULOPOYESIS.....................................................................................................................................................................9
3. SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO.............................................................................................................................. 11
4. TROMBOPOYESIS.................................................................................................................................................................... 11
5. LINFOCITOS Y CÉLULAS PLASMÁTICAS.......................................................................................................................... 11

CAPÍTULO 2 | ANEMIAS.................................................................................................................................. 12
1. SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LAS ANEMIAS AGUDAS/CRÓNICAS................................................................................... 12
2. CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS................................................................................................................................... 13
A. Clasificación en función de la etiopatogenia........................................................................................................ 13
B. Clasificación en función de la etiopatogenia: centrales y periféricas........................................................ 13
C. Clasificación en función del tamaño de los eritrocitos.................................................................................... 14
3. ANEMIAS DEL GRUPO I: REDUCCIÓN DE LA ERITROBLASTOGÉNESIS.................................................................. 15
A. Eritroblastopenia congénita o anemia de Diamond-Blackfan......................................................................... 15
B. Eritroblastopenia adquirida........................................................................................................................................ 16
C. Anemia por insuficiencia renal crónica.................................................................................................................... 16
4. ANEMIAS DEL GRUPO II: REDUCCIÓN DE LA ERITROCITOGÉNESIS...................................................................... 17
A. Anemias megaloblásticas............................................................................................................................................. 17
5. ANEMIAS DEL GRUPO III: SÍNTESIS DE Hb REDUCIDA............................................................................................. 19
A. Anemia sideropénica o anemia ferropénica............................................................................................................ 19
B. Anemia de las enfermedades inflamatorias crónicas......................................................................................... 22
C. Talasemias.......................................................................................................................................................................... 23
D. Anemia por persistencia hereditaria de hb fetal................................................................................................. 25
E. Hemoglobinopatías.......................................................................................................................................................... 25
F. Anemias sideroblásticas............................................................................................................................................... 27
6. ANEMIAS DEL GRUPO IV: REDUCCIÓN DE LA VIDA MEDIA DE LOS ERITROCITOS............................................ 27
A. Anemias hemolíticas....................................................................................................................................................... 27

CAPÍTULO 3 | ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA....................................................................................... 35

1. DEFINICIÓN............................................................................................................................................................................. 35
2. ETIOPATOGENIA...................................................................................................................................................................... 35
3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS.......................................................................................................................................... 35
4. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL............................................................................................................. 35
5. TRATAMIENTO.......................................................................................................................................................................... 36

HEMATOLOGÍA 5 ÍNDICE
CAPÍTULO 4 | SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS.................................................................................... 38
1. DEFINICIÓN............................................................................................................................................................................. 38
2. ETIOPATOGENIA...................................................................................................................................................................... 38
3. CLASIFICACIÓN..................................................................................................................................................................... 39
4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS.......................................................................................................................................... 40
5. PRONÓSTICO............................................................................................................................................................................ 41
6. TRATAMIENTO.......................................................................................................................................................................... 41

CAPÍTULO 5 | NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS...................................................... 44

1. EPIDEMIOLOGÍA.................................................................................................................................................................... 44
2. ETIOLOGÍA............................................................................................................................................................................... 44
3. PATOGÉNESIS Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS........................................................................................................... 45
A. Leucemia mieloide crónica........................................................................................................................................... 45
B. Policitemia vera............................................................................................................................................................... 46
C. Trombocitemia esencial................................................................................................................................................. 47
D. Mielofibrosis..................................................................................................................................................................... 47
E. Leucemia crónica neutrofílica.................................................................................................................................... 48
F. Leucemia eosinofílica crónica no especificada..................................................................................................... 48
4. DIAGNÓSTICO.......................................................................................................................................................................... 49
A. Diagnóstico diferencial................................................................................................................................................. 49
5. TRATAMIENTO.......................................................................................................................................................................... 50
A. Tratamiento de la policitemia vera.......................................................................................................................... 50
B. Tratamiento de la trombocitemia esencial (TE)................................................................................................... 50
C. Tratamiento de la mielofibrosis primaria.............................................................................................................. 50
D. Otros tratamientos......................................................................................................................................................... 50

CAPÍTULO 6 | LEUCEMIAS AGUDAS............................................................................................................. 52

1. LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS..................................................................................................................................... 52
A. Clasificación...................................................................................................................................................................... 52
B. Etiopatogenia.................................................................................................................................................................... 53
C. Signos clínicos y de laboratorio................................................................................................................................. 53
D. Diagnóstico......................................................................................................................................................................... 54
E. Tratamiento....................................................................................................................................................................... 54
2. LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA.............................................................................................................................. 55
A. Etiopatogenia.................................................................................................................................................................... 55
B. Signos clínicos y de laboratorio................................................................................................................................. 55
C. Diagnóstico......................................................................................................................................................................... 55
D. Tratamiento....................................................................................................................................................................... 55
3. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA................................................................................................................................. 56
A. Clasificación...................................................................................................................................................................... 56
B. Etiopatogenia.................................................................................................................................................................... 56
C. Signos clínicos y de laboratorio................................................................................................................................. 57
D. Diagnóstico......................................................................................................................................................................... 57
E. Tratamiento....................................................................................................................................................................... 58
4. LEUCEMIA AGUDA DE FENOTIPO MIXTO........................................................................................................................ 58

HEMATOLOGÍA 6 ÍNDICE
CAPÍTULO 7 | SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS............................................................................. 60
1. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA...................................................................................................................................... 60
A. Etiopatogenia.................................................................................................................................................................... 60
B. Signos clínicos y de laboratorio................................................................................................................................. 60
C. Diagnóstico......................................................................................................................................................................... 62
D. Tratamiento....................................................................................................................................................................... 63
2. LEUCEMIA DE CÉLULAS PILOSAS O TRICOLEUCEMIA............................................................................................... 63
A. Etiopatogenia.................................................................................................................................................................... 63
B. Signos clínicos................................................................................................................................................................... 63
C. Diagnóstico......................................................................................................................................................................... 63
D. Tratamiento....................................................................................................................................................................... 64
3. LINFOMAS NO HODGKIN...................................................................................................................................................... 64
A. Linfomas no Hodgkin de células B.............................................................................................................................. 66
B. Linfomas no Hodgkin de células T o NK.................................................................................................................... 71
4. LINFOMA DE HODGKIN......................................................................................................................................................... 72
A. Definición histológica y clasificación...................................................................................................................... 72
B. Etiopatogenia.................................................................................................................................................................... 72
C. Signos clínicos y de laboratorio................................................................................................................................. 73
D. Diagnóstico y estadificación........................................................................................................................................ 73

CAPÍTULO 8 | GAMMAPATÍAS MONOCLONALES....................................................................................... 76

1. MIELOMA MÚLTIPLE............................................................................................................................................................. 76
A. Etiopatogenia.................................................................................................................................................................... 77
B. Diagnóstico......................................................................................................................................................................... 78
C. Manifestaciones clínicas............................................................................................................................................... 78
D. Estadificación y pronóstico......................................................................................................................................... 79
E. Tratamiento....................................................................................................................................................................... 79
2. FORMAS PARTICULARES DE MIELOMA............................................................................................................................ 81
A. Mieloma asintomático (smouldering)....................................................................................................................... 81
B. Mieloma osteoesclerótico............................................................................................................................................ 81
C. Mieloma micromolecular (enfermedad de las cadenas ligeras).................................................................... 81
D. Mieloma no secretor....................................................................................................................................................... 82
E. Plasmacitoma solitario................................................................................................................................................. 82
F. Leucemia de células plasmáticas.............................................................................................................................. 82
3. GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO ...................................................................................... 82
A. Definición............................................................................................................................................................................ 82
4. ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS...................................................................................................................... 83

CAPÍTULO 9 | FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA Y DE LA COAGULACIÓN.............................. 84

1. FASE VASCULAR...................................................................................................................................................................... 84
2. FASE PLAQUETARIA............................................................................................................................................................... 84
3. FASE COAGULATIVA............................................................................................................................................................... 85
4. FASE FIBRINOLÍTICA........................................................................................................................................................... 85
5. PRUEBAS DE LABORATORIO PARA EL ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA..................................................................... 85
A. Pruebas de hemostasia de primer nivel................................................................................................................... 85
B. Pruebas de hemostasia de segundo nivel ................................................................................................................ 86
6. TROMBOCITOPENIAS............................................................................................................................................................ 86
A. Pseudotrombocitopenia................................................................................................................................................. 86

HEMATOLOGÍA 7 ÍNDICE
 B. Trombocitopenia por reducción de la producción................................................................................................ 87
C. Trombocitopenia por ineficacia de la plaquetopoyesis..................................................................................... 87
D. Trombocitopenia por aumento de la destrucción................................................................................................. 87
E. Trombocitopenia por aumento del consumo........................................................................................................... 90
F. Trombocitopenia por secuestro.................................................................................................................................. 90
7. TROMBOCITOPATÍAS............................................................................................................................................................. 90
A. Trombocitopatías congénitas...................................................................................................................................... 90
B. Trombocitopatías adquiridas....................................................................................................................................... 91
8. COAGULOPATÍAS..................................................................................................................................................................... 91
A. Hemofilia A......................................................................................................................................................................... 92
B. Hemofilia B......................................................................................................................................................................... 92
C. Hemofilia C......................................................................................................................................................................... 93
D. Enfermedad de Von Willebrand................................................................................................................................... 93
9. TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN....................................................................................................... 94
A. Coagulación intravascular diseminada.................................................................................................................... 94
B. Púrpura trombótica trombocitopénica.................................................................................................................... 96
C. Trombofilia......................................................................................................................................................................... 97
D. Estados trombofílicos adquiridos............................................................................................................................. 99

CAPÍTULO 10 | ANTICOAGULANTES.......................................................................................................... 102

1. HEPARINAS............................................................................................................................................................................. 102
A. Heparina no fraccionada (HNF)................................................................................................................................. 102
B. Heparinas de bajo peso molecular........................................................................................................................... 102
C. Efectos secundarios de las heparinas.................................................................................................................... 103
2. ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K............................................................................................................................... 103
A. Monitorización................................................................................................................................................................ 103
B. Complicaciones y reversión de su efecto.............................................................................................................. 103
3. ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA (ACOD)..................................................................................... 103
A. Compliaciones y antídotos de los ACOD................................................................................................................. 104

CAPÍTULO 11 | TRANSPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS........................................ 106

1. TRASPLANTE AUTÓLOGO..................................................................................................................................................... 106
2. TRASPLANTE ALOGÉNICO.................................................................................................................................................. 107
A. Procedimiento del trasplante alogénico.............................................................................................................. 107
B. Complicaciones del trasplante alogénico............................................................................................................ 108

CAPÍTULO 12 | HEMOTRANSFUSIÓN......................................................................................................... 110

1. GRUPO SANGUÍNEO Y SISTEMAS AB0 Y Rh.................................................................................................................. 111
2. PRUEBAS PRETRANSFUSIONALES................................................................................................................................... 111
3. COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSIÓN...................................................................................................................... 112

CAPÍTULO 13 | CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELL (CAR-T)..................................................... 114

1. HISTORIA DE LAS CAR-T.................................................................................................................................................... 114
2. ETAPAS DEL PROCEDIMIENTO.......................................................................................................................................... 115
3. INDICACIONES..................................................................................................................................................................... 116
4. TOXICIDAD............................................................................................................................................................................. 116

BIBLIOGRAFÍA ESENCIAL........................................................................................................................... 118

HEMATOLOGÍA 8 ÍNDICE
 CAPÍTULO 1
BIOLOGÍA DE LA HEMATOPOYESIS

La hematopoyesis o hemopoyesis se refiere a un con- diferenciación eritroide en la médula ósea dura unos
junto de procesos que conducen a la formación y ma- 5-7 días. La vida media de los eritrocitos en circulación
duración de los elementos de la sangre: glóbulos rojos, es de 120 días.
glóbulos blancos y plaquetas. Comienza temprana-
mente en la vida intrauterina, a partir del 21º día de ges-
tación en el mesénquima del saco vitelino; alrededor de
la 8ª semana de gestación se inicia la hematopoyesis Los glóbulos rojos o hematíes son célu-
hepática, que tiende a reducirse alrededor del 5º mes las anucleadas.
de gestación para pasar definitivamente a la médula
ósea, particularmente en los huesos esponjosos. La he-
matopoyesis normal se apoya en la proliferación conti-
nua de células madre hematopoyéticas (Hematopoietic
Stem Cells, HSC) caracterizadas por la autorrenovación, 2. GRANULOPOYESIS
es decir, la capacidad de dividirse, generando célu-
las idénticas y células progenitoras hematopoyéticas La producción de células granulocíticas se denomina
(CMH). Las CMH son células madre multipotentes a par- granulopoyesis y conduce a la formación de células de
tir de las cuales se originan todas las células maduras la serie mieloide: neutrófilos, eosinófilos, basófilos. Las
de la sangre periférica, el sistema inmunitario y algunos primeras células morfológicamente observables son
tipos de células endoteliales (Imagen 1.1). los mieloblastos, seguidos, por orden, por los promie-
locitos, los mielocitos y los metamielocitos. La inma-
La proliferación, la diferenciación y la maduración de las durez nuclear y citoplasmática tiende a desaparecer a
CMH están reguladas por varias glicoproteínas produci- medida que aumenta la fase de maduración.
das principalmente en el microambiente de la médula
ósea, con la excepción de la trombopoyetina, producida Los neutrófilos son células con actividad fagocítica, ac-
en el hígado, y la eritropoyetina, producida en el riñón. tivadas principalmente por bacterias y hongos. Se lo-
calizan mayoritariamente en el subendotelio vascular
(compartimento marginal), una pequeña proporción
1. ERITROPOYESIS en los tejidos (pool tisular) y una pequeña proporción
en la médula ósea (pool de depósito). Los neutrófilos
maduros tienen una vida media corta (aproximada-
Los primeros precursores eritroides morfológicamente
mente 10 horas).
identificables son los proeritroblastos, descendientes di-
rectos de las CMH ”comprometidas” en sentido eritroide. Los basófilos desempeñan un papel importante en la
activación de las reacciones alérgicas y el desarrollo de
Los proeritroblastos son células extremadamente in-
las defensas inmunitarias (memoria inmunológica). Su
maduras que se caracterizan por una cromatina nu-
vida media en la sangre periférica es de aproximada-
clear dispersa, un nucléolo evidente y una intensa
mente 6 horas.
basofilia citoplasmática, a partir de las cuales se origi-
nan los restantes precursores eritroides con grados
crecientes de madurez: eritroblastos basófilos, eritro-
blastos policromatófilos, eritroblastos ortocromáticos • Los basófilos se llaman así porque los
y reticulocitos; estos últimos se caracterizan por la ex- gránulos, que contienen mucopolisacá-
pulsión del núcleo, la presencia de ribosomas, mito- ridos ácidos, se tiñen de azul de toluidina.
condrias y restos de retículo endoplásmico, y son los
precursores directos de los eritrocitos. El proceso de

HEMATOLOGÍA 9 CAPÍTULO 1 | Biología de la hematopoyesis

 Imagen 1.1 Líneas hemopoyéticas procedentes de una misma célula madre pluripotente.

• Los neutrófilos constituyen entre el 40 En los neutrófilos están presentes grá-

y el 75% de las células nucleadas de la nulos de diferentes tipos, entre ellos:
sangre periférica. gránulos primarios azulados que contienen
mieloperoxidasa (MPO), lisozima, serina pro-
• Los neutrófilos son los fagocitos profesionales
teasa y gránulos secundarios que contienen lacto-
más importantes de nuestro organismo. Tienen
rina, colagenasa y gelatinasa.
capacidad de diapedesis y quimiotaxis.
• Los eosinófilos se encuentran ocasionalmente en
la médula. Su función fisiológica es la respuesta
a las infecciones parasitarias, mientras que parti-
cipan en las reacciones alérgicas. Representan el
0-4% de la población de leucocitos.

HEMATOLOGÍA 10 CAPÍTULO 1 | Biología de la hemopoyesis

3. SISTEMA MONOCITO-MACROFÁGICO Las céluas plasmáticas derivan de los linfocitos B en
el curso de las reacciones inmunitarias y producen
una gran cantidad de anticuerpos cuando son esti-
El sistema monocito-macrófago se origina a partir de
muladas por un antígeno. En condiciones normales
precursores ”comprometidos” en el sentido granulocí-
no se encuentran en la sangre periférica y están pre-
tico-monocítico y conduce a la formación de monoci-
sentes en la médula ósea en cantidades muy bajas
tos, presentes en la médula ósea y la sangre periférica,
(<5%) (Imagen 1.2).
y de macrófagos, considerados el producto final de los
monocitos en los tejidos. Están dotados de actividad
fagocítica y participan en las respuestas inflamatorias
agudas y crónicas a numerosas afecciones, así como en
el recambio celular normal.

4. TROMBOPOYESIS
Las plaquetas son fragmentos anucleados de megaca-
riocitos maduros cuya vida media en la circulación es
de 8 a 10 días. De cada megacariocito (célula nucleada)
se liberan entre 2000 y 4000 plaquetas.

5. LINFOCITOS Y CÉLULAS PLASMÁTICAS

Los linfocitos son el núcleo de la inmunidad adquirida,
junto con los macrófagos y los monocitos. En la sangre
periférica hay un 70-80% de linfocitos T y un 5-10% de
linfocitos B y una pequeña proporción de células con Imagen 1.2 Granulocitos, monocitos y linfocitos.
actividad natural killer.

▶ PUNTOS CLAVES
• Las líneas eritroide, mieloide y linfoide derivan de una • Los eosinófilos son los granulocitos que participan en la
única célula madre hemopoyética. respuesta a las infecciones parasitarias y a las reacciones
alérgicas.
• La eritropoyesis dura unos 5-7 días en la médula ósea.
Un glóbulo rojo tiene una vida media de unos 120 días. • Los basófilos son cruciales en las reacciones alérgicas y
en la respuesta inmunitaria. Las plaquetas son fragmen-
• La granulopoyesis conduce a la formación de células del
tos anucleados derivados de los megacariocitos.
sistema inmunitario que contienen gránulos: neutrófilos,
basófilos y eosinófilos. • Los linfocitos son el núcleo de la inmunidad adquirida. El
70% son linfocitos T, el 5-10% son linfocitos B y el resto
• Los neutrófilos representan el 45-70% de las células nu-
son linfocitos natural killer.
cleadas en la sangre periférica. Tienen actividad fagocítica.

HEMATOLOGÍA 11 CAPÍTULO 1 | Biología de la hematopoyesis

 CAPÍTULO 2
ANEMIAS

1. SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LAS paciente. El alcance de estos síntomas está estrecha-

mente relacionado con el tiempo de duración del cua-
ANEMIAS AGUDAS/CRÓNICAS dro anémico, ya que en el caso de las anemias lentas e
insidiosas, las crónicas, el organismo humano tiene la
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido capacidad de poner en marcha mecanismos de adap-
la anemia como un valor de hemoglobina (Hb) de <13 tación precisos que le permiten tolerar incluso valores
g/dL en hombres, <12 g/dL en mujeres y <11 g/dL en de Hb de 7 g/dL de forma paucisintomática. El requi-
mujeres embarazadas. Las anemias se dividen en leves sito básico para que se produzcan los procesos de
si la Hb >10 g/dL, moderadas si la Hb está entre 8 y 10 adaptación es la presencia de un sistema cardiovascu-
g/dL y graves si la Hb <8 g/dL (Tabla 2.1). lar y respiratorio que funcione. Los síntomas típicos
son astenia, fatiga, taquicardia, disnea de esfuerzo,
dolor de cabeza y disminución de la capacidad de con-
centración. Los síntomas de la anemia aguda, por
HEMOGRAMA: VALORES NORMALES EN ADULTOS ejemplo la hemorragia, son mucho más llamativos. En
HOMBRE MUJER este caso, el organismo no tiene tiempo de establecer
mecanismos de compensación eficaces y el cuadro clí-
HCT 40-54% 38-47% nico está dominado por astenia marcada, disnea in-
cluso en reposo, taquicardia importante, cefalea
Hb 13-18 g/dL 12-19 g/dL
pulsátil, estado confusional, mareos y lipotimias.
RBC/µl 4,6-6,2 X 10 6
4,2-5,4 X 106
VCM 80-98 fl 81-99 fl
HCM 26-32 pg 26-32 pg
CMHC 32-36% 32-36% • Los síntomas de la anemia están rela-
ADE 11,6-14,6% 11,6-14,6% cionados tanto con la extensión de la
propia anemia como con la velocidad
Reticulocitos 0,5-2,5% 0,5-2,5% temporal a la que se instala.

Tabla 2.1 Hemograma: valores normales en adultos. • La definición de anemia se basa en el valor de la
Hb: hemoglobina; HCT: hematocrito; HCM: hemog- Hb: <13 g/dL en hombres, <12 g/dL en mujeres y
lobina corpuscolar media; CMHC: concentración me- <11 g/dL en mujeres embarazadas.
dia de hemoglobina corpuscular; VCM: volumen cor-
puscolar medio; RBC: eritrocitos (Red Blood Cells);
ADE: anchura de distribución de los eritrocitos.

Los signos y síntomas típicos del paciente anémico de-

penden de la magnitud del mecanismo patógeno y de
la rapidez de aparición de la anemia.
La prueba de primer nivel que permite
La reducción global de la concentración de Hb es la res- diagnosticar la anemia en caso de sínto-
ponsable de la palidez de la piel y de las mucosas, lo mas característicos es el hemograma.
que provoca una reducción de la oxigenación de los
tejidos, que es la base de los síntomas referidos por el

HEMATOLOGÍA 12 CAPÍTULO 2 | Anemias

2. CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS • Anemias del grupo III: los procesos de eritroblasto-
génesis y eritrocitogénesis son normales. La anemia
está causada por una producción defectuosa de Hb,
Existen numerosas clasificaciones de la anemia, las
que conduce a la formación de eritrocitos más pe-
más importantes de las cuales tienen en cuenta el me-
queños. Por ello, las anemias de este grupo se de-
canismo patogénico subyacente y la morfología y el
nominan microcíticas. Esto incluye las talasemias,
tamaño de los eritrocitos.
las anemias por deficiencia de hierro y las anemias
En la Imagen 2.1 se muestra el algoritmo de diagnós- relacionadas con la inflamación crónica.
tico de las anemias. • Anemias del grupo IV: el proceso de formación de
eritrocitos es normal, mientras que la vida media
A. Clasificación en función de la etiopatogenia está acortada. La anemia que se desarrolla puede
ser normocítica o macrocítica debido al elevado
• Anemias del grupo I: se caracterizan por una re- número de reticulocitos en la circulación, que son
ducción simultánea del hematocrito, de los gló- más grandes que los eritrocitos. Este grupo incluye
bulos rojos y de la Hb, por un número reducido de las anemias causadas por alteraciones eritrocitarias
reticulocitos, por la ausencia de eritroblastos en la (estructurales o metabólicas), la hemólisis mecánica
médula ósea y por unos depósitos de hierro elevados y la hemólisis inmunitaria.
(debido a una menor utilización para la síntesis de
Hb). Las anemias pertenecientes a este grupo sue-
len ser normocíticas e incluyen la eritroblastopenia B. Clasificación en función en función del origen
congénita, la eritroblastopenia adquirida y la anemia de la etiopatogenia: centrales y periféricas
debida a la insuficiencia renal crónica.
• Anemias del grupo II: se caracterizan por una reduc- Una clasificación similar a la anterior pero simplificada
ción de los eritrocitos, a menudo de mayor tamaño clasifica a las anemias en función de la etiopatogenia
(macrocitos). El número de reticulocitos se reduce. identificando un origen central (el problema está en la
El mecanismo clave de estas anemias es la eritropo- médula ósea) y origen periférico (la médula ósea fun-
yesis ineficaz, en la que los precursores proliferan ciona correctamente).
activamente pero entran en apoptosis antes de dife-
En la Tabla 2.2 se muestra la clasificación según la etio-
renciarse adecuadamente en reticulocitos y eritroci-
logía central o periférica.
tos. Las anemias pertenecientes a este grupo suelen
ser macrocíticas, siendo las principales las anemias
por deficiencia de vitamina B12 y por deficiencia de
ácido fólico.

Imagen 2.1 Algoritmo diagnostico de las anemias. VCM: volumen corpuscular medio.

HEMATOLOGÍA 13 CAPÍTULO 2 | Anemias

 CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA DE LAS ANEMIAS
ANEMIAS ARREGENERATIVAS O "CENTRALES" (PRODUCCIÓN DISMINUIDA)
Alteración en la célula Cuantitativas • Selectiva: eritroblastopenia pura
madre (insuficiencia • Global: aplasia medular
medular)
Cualitativas • Congénitas: diseritropoyesis congénita
• Adquiridas: síndromes mielodisplásicos
Infiltración tumoral Enfermedades
hematológicas
Tumores sólidos
Déficit y/o trastornos Déficit de hierro • Anemia ferropénica
metabólicos de • Anemia de trastorno crónico (bloqueo macrofágico)
factores eritropovéticos • Anemia sideroblástica
(anomalías
madurativas) Déficit de ácido fólico o • Anemia megaloblástica
vitamina B12
Hormonas que actúan como factores eritropoyéticos (eritropoyetina, hormonas tiroideas,
andrógenos, corticoides)
ANEMIAS REGENERATIVAS O "PERIFÉRICAS" (DESTRUCCIÓN AUMENTADA O PÉRDIDAS)
Hemorragias Agudas
Hemólisis Intracorpusculares • Membranopatías (esterocitosis, eliptocitosis,
(anomalías intrínsecas) hemoglobinuria paroxística nocturna)
• Enzimopatias (déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa,
piruvatocinasa, porfirias)
• Hemoglobinopatías estructurales (drepanocitosis)
o sindromes talasémicos
Extracorpusculares • Agentes tóxicos (físicos, químicos)
(anomalías extrínsecas) • Agentes infecciosos (bacterias, parásitos)
• Causas mecánicas (valvulopatías, prótesis valvulares,
microangiopatías)
• Inmunológicas (anticuerpos, fármacos)
• Hiperesplenismo (activación del sistema mononuclear
fagocitico)

Tabla 2.2 Clasificación de las anemias según etiopatogenia central o periférica.

C. Clasificación en función del

tamaño de los eritrocitos • Las anemias pueden clasificarse de
varias maneras.
La clasificación basada en el tamaño de los eritrocitos • La clasificación en función de la patogé-
es la más utilizada. nesis y la clasificación en función del tamaño
de los eritrocitos son las más utilizadas.
• Microcítica [volumen corpuscular medio (Mean Cor-
puscular Volume, MCV) <80 fl].
• Normocítica (VCM 80-100 fl).
• Macrocítica (VCM >100 fl).
La vida media de los eritrocitos en la
En la Tabla 2.3 se muestra las diferentes patologías sangre periférica es de unos 120 días
que cursan con anemia en función del tamaño de los
eritrocitos.

HEMATOLOGÍA 14 CAPÍTULO 2 | Anemias

 CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS ANEMIAS
MACROCÍTICAS
Megaloblásticas No megaloblásticas
• Déficit de vitamina B12: anemia perniciosa, malabsor- • Eritropoyesis acelerada
ción, etc. - Anemias hemolíticas con reticulocitosis
• Déficit de ácido fólico: nutricional, alcoholismo, etc. - Respuesta a hemorragia aguda o tratamiento con
• Alteraciones hereditarias en la síntesis de ADN: aciduria hematínicos con reticulocitosis
orótica, etc. • Superficie aumentada de la membrana
• Alteraciones en la síntesis de ADN producidas por fár- - Enfermedad hepática
macos: hidroxiurea, zidovudina, quimioterapia, etc. - Postesplenectomía
• Causa no claramente establecida
- Hipotiroidismo
- Anemias aplásicas (algunas)/síndromes mielodisplá-
sicos (algunos)
MICROCÍTICAS
Alteraciones en el metabolismo del hierro Alteraciones en la síntesis de porfirinas y grupo hemo:
anemia sideroblástica
• Anemia ferropénica: pérdidas crónicas de sangre, dieta
inadecuada, etc. • Alteraciones en el metabolismo de la vitamina B6
• Anemia de trastorno crónico • Intoxicación por plomo
• Atransferrinemia • Déficits enzimáticos
Alteraciones en la síntesis de globina
• Síndromes talasémicos
NORMOCÍTICAS
• Anemia de las enfermedades crónicas (la mayoría) • Hemorragias agudas (salvo reticulocitosis)
• Anemias hemolíticas (salvo reticulocitosis) • Anemia aplásica (la mayoría)
• Síndromes mielodisplásicos
• Infiltración medular

Tabla 2.3 Clasificación de las anemias en función del tamaño del eritrocito.

3. ANEMIAS DEL GRUPO I: Signos clínicos y de laboratorio

REDUCCIÓN DE LA
En la eritroblastopenia congénita o anemia de Dia-
ERITROBLASTOGÉNESIS mond-Blackfan, se presenta una anemia normocró-
mica grave, principalmente macrocítica. Las plaquetas
A. Eritroblastopenia congénita o y los linfocitos son normales. Suele asociarse a mal-
anemia de Diamond-Blackfan formaciones, especialmente craneofaciales y uro-
genitales. El diagnóstico se apoya en la presencia
concomitante de anemia, reducción de reticulocitos y
La eritroblastopenia congénita o anemia de Diamond- la presencia de anomalías congénitas asociadas. Existe
Blackfan es una anemia arregenerativa congénita, un mayor riesgo de desarrollar tumores.
a menudo macrocítica, de transmisión mayoritaria-
mente autosómica dominante y penetrancia variable,
que suele aparecer en el primer año de vida. Es una en- Tratamiento
fermedad bastante rara, con una incidencia en la po-
blación europea de aproximadamente 1 caso por cada El tratamiento inicial de la eritroblastopenia congénita
150.000 individuos. o anemia de Diamond-Blackfan se basa en el uso de
corticosteroides y en la terapia transfusional con quela-
En el 40-50% de los casos, se ha descubierto que las ción de hierro concomitante. El único tratamiento que
mutaciones en las proteínas ribosómicas provocan una permite la recuperación es un trasplante de médula
mayor apoptosis de la célula madre eritroide, demos- ósea.
trada in vitro.

HEMATOLOGÍA 15 CAPÍTULO 2 | Anemias

 La esperanza de vida está condicionada por la res- Las formas idiopáticas responden favorablemente a los
puesta a la terapia y sus efectos adversos, por ejemplo, corticoides en la mitad de los casos. Como alternativa,
el desarrollo de segundos cánceres e infecciones como se pueden utilizar inmunosupresores como la ciclos-
resultado de la inmunosupresión, y el desarrollo de la porina. En caso de refractariedad, pueden utilizarse
hemocromatosis secundaria o hemosiderosis. Esta úl- otros inmunosupresores como la azatioprina, la ciclo-
tima, en particular, se debe a la sobreacumulación de fosfamida o los anticuerpos monoclonales anti-CD20
hierro tisular que conduce a una disfunción multiorgá- (rituximab) y anti-CD52 (alemtuzumab).
nica, sobre todo hepática, cardíaca y pancreática.
El pronóstico suele ser más favorable cuando se pre-
senta de forma aguda. En raras ocasiones puede evo-
lucionar hacia una aplasia total de la médula ósea.
• La eritroblastopenia congénita es
una anemia autosómica dominante ca-
racterizada por mutaciones en las proteí-
nas ribosómicas que inducen una mayor • La eritroblastopenia adquirida o apla-
apoptosis de la célula madre eritroide. El único sia selectiva de eritrocitos se caracteriza
tratamiento que permite la recuperación es un por la reducción selectiva o la ausencia de
trasplante de médula ósea. eritroblastos en la médula ósea.
• Puede ser aguda, típica de la infancia, o crónica,
típica de las personas mayores. La mayoría de las
veces es secundaria a las infecciones víricas (típi-
camente parvovirus B19).
B. Eritroblastopenia adquirida
• A menudo es idiopática.
La eritroblastopenia adquirida o aplasia selectiva de
glóbulos rojos es una enfermedad de los glóbulos
rojos que provoca una anemia aislada, generalmente
normocítica, y que puede estar asociada a varias afec-
ciones.
C. Anemia por insuficiencia renal crónica

Etiopatogenia La anemia por insuficiencia renal crónica es una ane-

mia que puede aparecer en las primeras fases de la in-
Hay una reducción selectiva o ausencia de eritroblas- suficiencia renal crónica y es bastante frecuente en el
tos en la médula ósea. Puede presentarse de forma mundo occidental.
aguda, típica de la infancia, o de forma crónica, típica
de las personas mayores. La forma aguda parece estar
Etiopatogenia
relacionada con la infección por parvovirus B19. Otras
causas pueden ser: timoma, otras infecciones víricas,
enfermedades autoinmunes, medicación, embarazo. A Se trata de una anemia hiporregenerativa, cuyo meca-
menudo no se identifica ninguna causa, por lo que se nismo principal es la reducción de la secreción de eri-
denomina idiopática. tropoyetina. Otros mecanismos secundarios son el
daño por urea, la deficiencia relativa de hierro y el hi-
perparatiroidismo secundario. El grado de anemia es
Signos clínicos y de laboratorio variable y está relacionado con el estadio de la insufi-
ciencia renal crónica.
La forma aguda puede comenzar con signos de ane-
mia rápida: palidez, taquicardia, astenia marcada, ce-
falea. En las formas crónicas, el inicio es más sutil y no
es infrecuente su aparición ocasional. En el recuento La eritropoyetina estimula las células
sanguíneo, suele haber anemia normocítica normo- madre hematopoyéticas para que se dife-
crómica, con recuentos de reticulocitos por debajo rencien en la línea eritroide, lo que les per-
del valor de referencia. En el examen morfológico de mite desarrollarse adecuadamente
la médula ósea, hay una clara reducción del compo-
nente eritroide.

Pronóstico y tratamiento Signos clínicos y de laboratorio

En la eritroblastonia adquirida, la terapia transfusional La anemia por insuficiencia renal crónica es una ane-
está indicada según sea necesario con una posible que- mia normocrómica con un recuento reducido de reti-
lación del hierro en las formas crónicas. En las formas culocitos.
secundarias, hay que eliminar la causa subyacente,por
ejemplo, la extirpación quirúrgica del timoma.

HEMATOLOGÍA 16 CAPÍTULO 2 | Anemias

 El diagnóstico se confirma demostrando una disfun- La principal fuente de vitamina B12 son las proteínas
ción renal y excluyendo otras causas de anemia nor- animales (carne, pescado, huevos, leche, marisco,
mocrómica, por ejemplo, una deficiencia simultánea etc.). Tras la ingesta de alimentos, la vitamina B12 se se-
de hierro y de vitamina B12 y/o folatos o una inflama- para de las proteínas en el estómago por la acidez de
ción crónica. los jugos gástricos y la acción de la pepsina, y se une a
la proteína R (haptocorrina) secretada en la saliva y el
Tratamiento estómago. El complejo de vitamina B12-proteína R llega
a la segunda parte del duodeno, donde es escindido
por los jugos pancreáticos para formar el complejo de
El tratamiento de la anemia incluye el manejo ade- vitamina B12-factor intrínseco (FI), una glicoproteína
cuado de la enfermedad renal, el apoyo de hierro en muy importante producida por las células parietales de
caso de deficiencia de hierro y el uso de eritropoye- la mucosa gástrica (Imagen 2.2).
tina humana recombinante (EPO) si los valores de Hb
en sangre son <10 g/dL. Durante el tratamiento con
rhEPO es importante mantener los niveles de Hb por
debajo de 12 g/dL para reducir el riesgo de eventos
trombóticos.

4. ANEMIAS DEL GRUPO II:

REDUCCIÓN DE LA ERITROCITOGÉNESIS

A. Anemias megaloblásticas

Las anemias megaloblásticas se caracterizan por la

presencia de numerosos eritroblastos anormales en
proliferación en la médula ósea, llamados megaloblas-
tos, y de eritrocitos en la sangre periférica, llamados
macrocitos, de tamaño aumentado.

Patogénesis
Imagen 2.2 Absorción de la vitamina B12. A: proteína animal; FI:
Los dos mecanismos patogénicos que contribuyen a la factor intrínseco; R: proteínas R salivales y gástricas.
anemia son los siguientes:

• eritropoyesis ineficaz debido a un retraso en la sínte-

sis del ácido desoxirribonucleico (ADN) con respecto
a la maduración del citoplasma: los eritroblastos no • La presencia del factor intrínseco, pro-
completan efectivamente el proceso de maduración ducido por las células parietales de la
y, por tanto, entran en apoptosis; mucosa gástrica, es esencial para la ab-
sorción de la vitamina B12. A su vez, la
• hemólisis periférica por alteración morfológica de
vitamina B12 es esencial tanto para la correcta sín-
los macrocitos.
tesis del ADN como para la perfecta formación y
conservación de la vaina de mielina de los nervios
Las anemias megaloblásticas pueden subdividirse en periféricos. La principal fuente de vitamina B12 son
anemias debidas a la carencia de vitamina B12 y/o ácido las proteínas animales.
fólico y anemias inducidas por fármacos, por ejemplo,
antimetabolitos (metotrexato) o fármacos citorreduc-
tores (hidroxiurea).
El complejo de vitamina B12-FI llega intacto al íleon ter-
Anemia por deficiencia de vitamina B12 minal, donde es internalizado por las células intestina-
les mediante un proceso de endocitosis, gracias a la
La vitamina B12 o cobalamina es una sustancia hidro- interacción con un receptor específico expresado por
soluble que forma parte de las vitaminas del grupo B. los enterocitos. En este punto, la vitamina B12 se separa
En la naturaleza, la vitamina B12 es sintetizada princi- del FI, que se degrada, y es transportada al torrente
palmente por microorganismos como las bacterias. El sanguíneo por las proteínas encargadas: las transco-
cuerpo humano es incapaz de sintetizar la vitamina B12 balaminas.
por sí mismo y, por tanto, requiere una absorción ade-
La vitamina B12 se almacena en grandes cantidades en
cuada a través de la dieta.
el hígado, por lo que el tiempo para desarrollar una de-
ficiencia puede ser de unos 3-5 años.

HEMATOLOGÍA 17 CAPÍTULO 2 | Anemias

 La vitamina B12 es esencial tanto para la correcta sín- • Manifestaciones neurológicas: polineuropatía senso-
tesis del ADN, proceso que afecta principalmente a motora, degeneración combinada subaguda (mielo-
las células con una alta tasa de replicación, como las sis funicular), demencia reversible.
células madre hemopoyéticas y los tejidos epiteliales
• Manifestaciones gastrointestinales: glositis de Hun-
(mucosa del tracto gastrointestinal), y para la correcta
ter con ardor y parestesias linguales asociadas a
formación y conservación de la vaina de mielina que
hipotrofia, desaparición de papilas e infecciones af-
rodea a las fibras nerviosas, permitiendo una adecuada
tosas recurrentes; malabsorción, diarrea.
distribución del impulso nervioso. Su deficiencia con-
duce a una acumulación de metilmalonil-CoA con la • Manifestaciones cutáneas: tez blanca a amarillenta
formación de lípidos neuronales anormales. (debido a un aumento de la hemólisis).

La cantidad de vitamina B12 contenida en el cuerpo hu-

mano es de aproximadamente 2-5 mg, la mitad de la Laboratorio
cual se deposita en el hígado, mientras que la excreción
• Glóbulos rojos normocíticos y macrocíticos e hiper-
diaria es de aproximadamente 3-5 µg al día, y más del
segmentación nuclear de los neutrófilos (signos pa-
50% de la vitamina secretada se recupera por la circu-
tognomónicos). La Imagen 2.3 muestra un neutrófilo
lación entero-hepática. Esto lleva a una necesidad dia-
hipersegmentado.
ria en un adulto de unos 2-2,4 µg.
• Aumento de la bilirrubina indirecta, de la lactato des-
hidrogenasa (LDH) y de la ferritina.
• Pancitopenia en caso de déficits muy prolongados.
La única función gástrica esencial para la
vida es la producción de FI. La biopsia de médula ósea (no necesaria para el diag-
nóstico) muestra una hipercelularidad de la serie eri-
troide caracterizada por megaloblastos.

Causas de la deficiencia de vitamina B12

• Reducción de la ingesta dietética (especialmente
dieta vegana o desnutrición).
• Malabsorción (causa predominante): alteraciones
cualitativas o cuantitativas del factor intrínseco
(gastrectomía, gastritis atrófica, anemia perniciosa),
enfermedad celíaca, resección ileal o ileítis terminal
por enfermedad de Crohn, insuficiencia pancreática,
alcoholismo, fármacos (inhibidores de la bomba de
protones).
• Mayor necesidad [embarazo, hipertiroidismo, neo-
plasia, síndrome de sobrecrecimiento bacteriano del
intestino delgado (Small Intestine Bacterial Over-
growth, SIBO).

La anemia perniciosa o enfermedad de

Addison-Biermer es una anemia que se
acompaña de gastritis atrófica crónica, re- Imagen 2.3 Neutrófilos hipersegmentado por deficiencia de B12.
ducción o ausencia de factor intrínseco y ma-
labsorción de vitamina B12. Es frecuente encontrar
anticuerpos dirigidos contra las células parietales
y/o el factor intrínseco. A menudo se asocia con Diagnóstico
otras enfermedades autoinmunes.
• Determinación de la vitamina B12 en suero (en el caso
de una carencia importante, la concentración plas-
mática será <100 pg/ml; hay que tener en cuenta que
los valores plasmáticos que se encuentran dentro de
Manifestaciones clínicas los límites pero cerca del límite inferior pueden en-
mascarar una carencia celular ya establecida en los
• Manifestaciones hematológicas: anemia macrocí- precursores eritroides).
tica y posiblemente pancitopenia, especialmente en
casos de larga duración. • Hemograma, que suele mostrar anemia macrocítica.

HEMATOLOGÍA 18 CAPÍTULO 2 | Anemias

 • Determinación del aumento del ácido metilmalónico
y de la homocisteína en la orina y en la sangre, res-
pectivamente. • Las principales fuentes de folato son
las verduras y frutas crudas. La adminis-
• Prueba de anticuerpos en caso de sospecha de ane- tración de suplementos de ácido fólico en
mia perniciosa. el periodo previo al embarazo y en los tres
primeros meses de este es esencial para evitar los
Tratamiento defectos del tubo neural.

El tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 consiste

en la administración de vitamina B12 por vía oral, en los
casos de deficiencia no relacionada con la malabsor- Diagnóstico
ción, o por vía intramuscular en forma de cianocobala-
El diagnóstico de la deficiencia de folato requiere una
mina (de 3000 a 5000 µg por semana, según la
prueba de ácido fólico en suero (valores normales: 6-20
magnitud de la deficiencia). El tratamiento de mante-
ng/mL). De nuevo, el recuento sanguíneo muestra ane-
nimiento de por vida debe considerarse en los casos en
mia macrocítica.
que el mecanismo de absorción esté irreversiblemente
deteriorado.
Tratamiento
El tratamiento de la deficiencia de folato consiste en la
administración de 1-5 mg/día de folato por vía oral. La
• En caso de anemia macrocítica, debe Hb se normaliza en 1-2 meses.
evaluarse la concentración plasmática
de vitamina B12 En el momento del diagnóstico, es extremadamente
importante descartar también una deficiencia de vita-
• Las causas de la deficiencia de vitamina B12 son
mina B12, ya que en este caso la corrección de la defi-
múltiples y deben investigarse siempre.
ciencia de ácido fólico puede enmascarar la deficiencia
de vitamina B12 aliviando la anemia megaloblástica,
pero favoreciendo la progresión del daño neurológico.

Anemia por carencia de folatos

El ácido fólico o vitamina B9 es un compuesto hidro- En la anemia por deficiencia de folato

soluble no activo, precursor del compuesto activo te- (vitamina B9) no hay síntomas neurológi-
trahidrafolato, necesario para la síntesis, reparación y cos, a diferencia de en la anemia por defi-
metilación del ADN. ciencia de vitamina B12.

Las principales fuentes de folato son las verduras y fru-

tas crudas y se absorbe principalmente en el yeyuno
proximal. Las necesidades diarias de folato para un
adulto son de 100-200 µg; la reserva normal de folato
es de 5-10 mg, localizada en gran parte en el hígado. Al 5. ANEMIAS DEL GRUPO III:
igual que la vitamina B12, el folato también interviene SÍNTESIS DE Hb REDUCIDA
en la síntesis del ADN, en particular en la síntesis de las
purinas, la biosíntesis de las pirimidinas y la conversión
de ciertos aminoácidos.
A. Anemia sideropénica o anemia ferropénica

Causas de deficiencia de folatos La anemia ferropénica o sideropénica (del latín sìderos

= hierro y penìa = pobreza) está causada por una caren-
• Introducción insuficiente (ancianos, alcohólicos). cia de hierro en el organismo. Es el tipo de anemia más
• Aumento del consumo (embarazo, lactancia, neo- común en el mundo occidental, con una incidencia del
plasia). 3% en hombres adultos, del 20% en mujeres y del 50%
en mujeres embarazadas.
• Déficit de absorción debido a cambios gastrointes-
tinales.
Etiopatogenia
• Alteración del metabolismo, medicamentos inhibi-
dores de la dihidrofolato reductasa (metotrexato). El término ferropenia define la condición en la que el
contenido de hierro del cuerpo está reducido; el tér-
Manifestaciones clínicas mino anemia sideropénica define la manifestación
clínica con una síntesis de hemoglobina reducida,
Se solapan con las de la deficiencia de vitamina B12, que también puede manifestarse clínicamente mucho
salvo por los síntomas neurológicos, que están au- tiempo después de que se hayan agotado las reservas
sentes. de hierro.

HEMATOLOGÍA 19 CAPÍTULO 2 | Anemias

 Las principales causas de ferropenia son las siguientes. de hipoxia y deficiencia de hierro. La exportación al to-
rrente sanguíneo se realiza a través de la ferroportina
• ingesta inadecuada de hierro en la dieta (por ejem-
(una proteína basolateral del enterocito) y de una oxi-
plo, dieta vegetariana y vegana, desnutrición);
dasa, la hefestina, que reoxida el hierro al estado Fe3+
• Pérdida excesiva de hierro: menorragia (causa más para permitir su transporte y depósito como ferritina.
frecuente en las mujeres en edad fértil), hemorragias La expresión de la ferroportina se regula en función de
crónicas de naturaleza gastrointestinal (úlcera pép- las necesidades férricas del organismo y de la hipoxia,
tica, esofagitis, hemorroides, neoplasias y divertícu- a través de un pequeño péptido hepático llamado hep-
los, estos últimos más frecuentes en los hombres en cidina. La transcripción de la hepcidina se suprime en
edad adulta) o nefrourológica (neoplasias, divertícu- caso de hipoxia y ferropenia, mientras que aumenta en
los vesicales), trastornos de la hemostasia, parasito- caso de inflamación crónica o sobrecarga de hierro.
sis intestinal;
La hepcidina, al unirse a la ferroportina, provoca su
• Aumento de las necesidades de hierro: infancia, ado- internalización activando su degradación lisosomal y
lescencia y embarazo; reduciendo así la captación de hierro por parte del en-
• Absorción inadecuada de hierro: gastritis atrófica, ci- terocito (Imagen 2.4).
rugía gastrointestinal, enfermedad celíaca, infeccio-
El hierro que entra en la sangre es transportado por
nes por Helicobacter pylori.
la transferrina, una glicoproteína sintetizada por el
hígado. Existen tres formas de transferrina: apotrans-
ferrina (sin hierro), transferrina monoférrica (solo un
enlace saturado) y transferrina diférrica (ambos enla-
• La anemia ferropénica es la más fre-
ces saturados). La cantidad de transferrina diferencial
cuente en el mundo occidental; afecta
determina si se produce o no hepcidina. El hierro unido
principalmente a las mujeres en edad
a la transferrina es transportado al sistema fagocítico
fértil, siendo la menorragia la causa más
mononuclear y a la médula ósea, donde se internaliza
común. Las manifestaciones clínicas son típicas
al unirse al receptor de la transferrina. Internamente,
de la anemia crónica: astenia, cefalea, taquicardia,
forma un complejo con la protoporfirina IX en la mito-
palidez.
condria para formar el grupo hemo.

El hierro se deposita en el organismo en los macró-

fagos, principalmente en el bazo y el hígado, y en la
Metabolismo del hierro médula ósea en forma de ferritina y hemosiderina. La
ferritina puede movilizarse mucho más rápidamente
Hay dos tipos de hierro que pueden introducirse a tra- que la hemosiderina, que está formada por agregados
vés de la dieta: el hierro hemo y el hierro inorgánico. de ferritina y otras sustancias.
El hierro hemo es la forma principalmente unida a las La absorción intestinal de hierro en condiciones fisio-
proteínas de origen animal, como la mioglobina, y es lógicas es de aproximadamente el 10% de la ingesta,
absorbido directamente por las células epiteliales in- que aumenta a cerca del 20-30% en casos de deficien-
testinales tras la proteólisis de la proteína a la que está cia (Tabla 2.4).
unido. El hierro inorgánico puede encontrarse en dos
formas iónicas diferentes: el hierro Fe2+ o ferroso o bi-
valente y el hierro Fe3+ o hierro férrico o trivalente. El
estado oxidativo es crucial, ya que sólo la forma ferrosa
Fe2+ puede ser absorbida adecuadamente.

La absorción de hierro se produce principalmente en

NECESIDAD DIARIA DE HIERRO
el duodeno y el yeyuno proximal. Una función gástrica HOMBRE ADULTO 0,5-1,0 mg/día
adecuada es importante porque, por un lado, el en- NORMAL
torno ácido y las proteasas del estómago promueven
la descomposición de las proteínas liberando hierro MUJER CON LA 1,2-2,0 mg/día
y, por otro, inducen la reducción del estado de Fe3+ a MENSTRUACIÓN
Fe2+. Algunos compuestos como el ácido ascórbico y MUJER EMBARAZADA 2,4-4,8 mg/día
el ácido cítrico también ayudan a mantener el hierro
en su estado ferroso. Sin embargo, en un entorno al- MUJER LACTANTE 0,5-1,0 mg/día
calino, el hierro inorgánico tiende a precipitarse y se
MUJER 0,5-1,0 mg/día
elimina en las heces. Existe una enzima, la citocromo
POSMENOPÁUSICA
b-reductasa duodenal, a nivel del borde en cepillo de
los enterocitos, que es capaz de reducir el hierro férrico ADOLESCENTE 1,0-2,0 mg/día
a ferroso, lo que permite su absorción incluso en con-
diciones de deterioro de la función gástrica. El hierro NIÑO 0,4-1,0 mg/día
ferroso entra en los enterocitos a través del transpor- RECIÉN NACIDO 0,5-1,5 mg/día
tador de hierro DMT1 (Divalent Metal Transporter 1). La
expresión de esta proteína aumenta en condiciones Tabla 2.4 Necesidad diaria de hierro.

HEMATOLOGÍA 20 CAPÍTULO 2 | Anemias

 Imagen 2.4 Mecanismo de absorción del hierro en el enterocito.
DCYTB: citocromo B duodenal; DMT1: divalent metal transporter 1; HCP: heme carrier protein 1.

• La absorción de hierro es un proceso La anemia, la glositis y la esofagitis

finamente regulado. El hierro se absorbe constituyen la tríada de síntomas del sín-
tras su reducción en el estómago, el duo- drome de Plummer-Vinson
deno y el yeyuno proximal. Una vez ab-
sorbido, se deposita en los macrófagos del bazo
y del hígado en forma de ferritina (más fácilmente
movilizable) y en forma de agregados del complejo Diagnóstico
de hemosiderina (menos fácilmente movilizable).
• Anemia microcítica e hipocroma: reducción del
número de hematíes, hipocromía y microcitosis
(reducción del VCM), aumento de la anchura de dis-
tribución de los hematíes (ADE).
Manifestaciones clínicas
• Disminución de la ferritina, disminución de la side-
La manifestación sintomática de la carencia de hierro remia, aumento de la transferrina, aumento de la
es una anemia crónica, progresiva y paucisintomática capacidad total de fijación del hierro disminución
debido a la capacidad del organismo de adaptarse del índice de saturación de la transferrina, aumento
incluso a valores de Hb muy bajos. El paciente puede del receptor soluble de la transferrina. El receptor de
acudir a nuestra atención con valores de Hb >8 g/dL. transferrina soluble y la saturación de transferrina
son útiles para diagnosticar la deficiencia de hierro
Los trastornos generales son: cefalea, empeoramiento en condiciones como las enfermedades autoinmu-
de la astenia, taquicardia, disnea de esfuerzo, labilidad nes, las neoplasias y la inflamación que aumentan la
emocional, palidez, insomnio. ferritina en ausencia de un aumento de las reservas
de hierro, lo que hace que su evaluación por sí sola
Cuando la anemia es marcada y duradera, pueden no sea informativa.
aparecer lesiones epiteliales: piel seca e inelástica,
pelo fino, quebradizo y escaso, uñas cóncavas (coilo- • Frotis de sangre periférica: glóbulos rojos hipocró-
niquia), opacas y con rayas longitudinales, los labios micos, glóbulos rojos microcíticos, anisocitosis (gló-
presentan queilitis angular (pequeñas rágades en los bulos de tamaño diferente), poiquilocitosis (forma
extremos); las crestas mucosas entre la hipofaringe y diferente). La magnitud de los cambios morfológicos
el esófago pueden causar problemas para tragar (dis- es proporcional a la gravedad de la anemia.
fagia sideropénica).

HEMATOLOGÍA 21 CAPÍTULO 2 | Anemias

 • Estudio de biopsia de médula ósea (no necesaria Diagnóstico
para el diagnóstico): hiperplasia eritroblástica con
síntesis lenta de Hb (predominio de eritroblastos ba- • Anemia normocrómica, que puede ser normocítica
sófilos y policromatófilos). También se lleva a cabo cuando predomina la supervivencia reducida de los
la tinción de Perls o azul de Prusia para resaltar la hematíes y la proliferación reducida de la médula
ausencia de depósitos de hierro. Esta prueba se rea- ósea, o microcítica cuando predomina el secuestro
liza muy raramente, ya que los datos de laboratorio de hierro en el sistema reticuloendotelial;
son suficientes para el diagnóstico de la anemia fe-
rropénica. • Sideremia y TIBC reducidas, ferritinemia aumentada,
ADE normal.
• Aumento de la velocidad de sedimentación globular
Tratamiento (VSG) y de la proteína C reactiva (PCR).

El tratamiento de la anemia ferropénica consiste en:

La anemia ferropénica y la anemia de trastornos cróni-
• la eliminación de la causa de la deficiencia de hierro; cos puede muchas veces confundirse, sobretodo en
pacientes con múliples patologías. En la Tabla 2.5 se
• completar la cuota de hierro que falta.
muestra el diagnóstico diferencia de ambas entidades.

La dosis diaria de hierro que debe tomarse es de 100-

150 mg por vía oral y la duración se modula en función
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE
de la gravedad de la enfermedad. Se recomienda el ANEMIA FERROPÉNICA Y ANEMIA INFLAMATORIA
control mensual de los niveles de Hb. Es mejor tomarlo VALORES ANEMIA ANEMIA DE LAS
entre las comidas y en combinación con el ácido ascór- NORMALES FERROPÉNICA ENFERMEDADES
bico. Si existen intolerancias al hierro oral o alteracio- CRÓNICAS
nes gastrointestinales que impidan su absorción, se
administra por vía parenteral. VCM (80-100 fl) Disminuidos Normales/
bajos
HCM (27-34 g)
Fe sérico Disminuido Disminuido
• En los casos de anemia ferropénica (60-170 pg/dl)
leve, la corrección del estado deficita- CTFH Elevada Disminuida
rio se realiza mediante la administración (250-370 pg/dl)
oral, mientras que en los casos de into-
lerancia al hierro por vía oral o de anemia grave, IST Muy Normal/
la administración se realiza mediante inyección (20-459) disminuido disminuido
intravenosa.
Ferritina sérica Disminuida Normal/elevada
(20-200 mujeres / <12 ng/ml >100 ng/ml
40-300 hombres)
RST/ >2 <1
B. Anemia de las enfermedades log ferritina
inflamatorias crónicas Depósitos Ausentes Normales/
medulares de Fe elevados
La anemia por inflamación crónica es un tipo de ane-
mia que se produce en pacientes con cáncer, enferme- Hierro en Ausente Disminuido
dades autoinmunes e infecciones crónicas. eritroblastos
Electroforesis Normal Normal
Etiopatogenia de Hb

Tabla 2.5 Diagnóstico diferencial entre anemia ferropénica y

La etiopatogenia de la anemia por inflamación crónica
anemia inflamatoria.
es muy compleja y aún no está totalmente definida.
Varios mecanismos intervienen en su determinación: CTFH: capacidad total de fijación del hierro; IST: índi-
ce de saturación de transferrina; RST: receptor soluble
• reducción de la supervivencia de las células sanguíneas; de transferrina.

• reducción de la actividad proliferativa de la médula

debido tanto a la producción inadecuada de eritro- Tratamiento
poyetina como a la reducción de la absorción intes-
tinal de hierro (aumento de la síntesis hepática de
El tratamiento de la anemia por inflamación crónica
hepcidina, una proteína de fase aguda) y del blo-
consiste en tratar la patología subyacente. En caso de
queo del hierro en el sistema reticuloendotelial.
anemia grave (Hb ≤7 g/dL), puede estar indicada la

HEMATOLOGÍA 22 CAPÍTULO 2 | Anemias

 transfusión. La terapia de hierro es inútil, ya que el hie-
rro está presente en el cuerpo pero no está disponible
para su uso.

• La anemia inflamatoria crónica es la

segunda causa más frecuente de ane-
mia. La patogénesis está relacionada con
la hepcidina, una hormona que regula el
metabolismo del hierro, que aumenta durante la
inflamación, reduciendo la absorción de hierro.

Imagen 2.5 Secuencia temporal de la síntesis de la hemoglobina.

C. Talasemias
En las α-talasemias el mecanismo genético predomi-
Las talasemias son un grupo de anemias hereditarias nante es la deleción total o parcial de los alelos corres-
de transmisión autosómica recesiva causadas por un pondientes, mientras que las β-talasemias están
defecto en la síntesis de una o más cadenas de globina, causadas principalmente por mutaciones puntuales.
con una síntesis reducida de la Hb.

El cuadro de la talasemia está causado por una reduc-

ción o abolición de la producción de ciertas cadenas Las cadenas ɑ Β ɣ δ ε constituyen la parte
peptídicas (α o ß principalmente) de la porción de glo- proteica de la globina; el hemo está for-
bina de la Hb, lo que provoca una síntesis desequili- mado por hierro ferroso y protoporfirina.
brada de las cadenas normoproducidas.

La talasemia también se denomina anemia mediterrá-

nea debido a su frecuencia en la cuenca del Mediterrá-
neo, ya que la forma heterocigótica protege contra la ꞵ-talasemias
infección de la malaria.
El cuadro clínico de los síndromes talasémicos es extre-
Se calcula que aproximadamente el 1,5% de la pobla-
madamente variable, dependiendo del defecto mole-
ción mundial es portadora de un alelo talasémico.
cular y de la condición genotípica de heterocigosidad,
homocigosidad o doble heterocigosidad para diferen-
Etiopatogenia tes alelos. Las mutaciones o deleciones que afectan al
gen ß pueden provocar una síntesis reducida (alelo β+)
La porción de proteína o globina de la Hb está formada o ausente (alelo β0) de la cadena correspondiente.
por cuatro cadenas peptídicas idénticas. Varios genes
contribuyen a la síntesis de globina, en parte en el cro- Por lo tanto, se pueden distinguir tres formas según la
mosoma 16 (gen de las cadenas α, cuatro alelos) y en gravedad: talasemia mayor, talasemia intermedia y ta-
parte en el cromosoma 11 (gen de las cadenas β, dos lasemia menor.
alelos).

En varias etapas del desarrollo, el organismo utiliza

alternativamente estos genes para producir diferentes Las talasemias son anemias microcíticas
formas de Hb: en la embriogénesis, comienza la pro- caracterizadas por un defecto en la sínte-
ducción de Hb Gower 1 (δ2ε2), seguida de Hb Gower 2 sis de una o más cadenas de globina. Los
(α2ε2) y Hb Portland (δ2γ2), y finalmente una HbF, fetal genes de la cadena ɑ están en el cromosoma
(α2γ2). A medida que avanza el desarrollo, se produci- 16 (4 alelos), mientras que los de la cadena ꞵ están
rán la HbA2 (α2δ2) y la HbA (α2β2), que son los tipos de en el cromosoma 11 y tienen 2 alelos.
Hb de la edad adulta.

En condiciones fisiológicas, la Hb presente en la sangre

de un individuo adulto es la HbA, con concentraciones
significativamente menores de HbF y HbA2 (Imagen ꞵ-talasemia mayor (enfermedad de Cooley)
2.5). Las talasemias más comunes son la β-talasemia y La β-talasemia mayor es una enfermedad grave debida
la α-talasemia. a una parada completa de la síntesis de la cadena β por
la homocigosis de las mutaciones características β0/β0.

HEMATOLOGÍA 23 CAPÍTULO 2 | Anemias

Como resultado, hay un exceso de cadenas α que, o En la Tabla 2.6 se ofrecen elementos útiles para el diag-
bien entran en complejo con las cadenas γ o δ para nóstico diferencial entre la talasemia menor y la ane-
formar HbF y HbA2, o bien precipitan dentro de los mia sideropénica.
hematíes. Las manifestaciones clínicas aparecen entre
los 4 y los 6 meses de edad, es decir, en el momento
en que debería producirse la transición fisiológica de
la producción de HbF a la producción de HbA de la DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE LA
edad adulta. Las manifestaciones clínicas están domi- TALASEMIA MENOR Y LA ANEMIA SIDEROPÉNICA
nadas por el cuadro de anemia severa dependiente de TALASEMIA ANEMIA
transfusiones, la sobrecarga de hierro causada por el INTERMEDIA SIDEROPÉNICA
aumento de la absorción intestinal y las transfusiones,
y la intensa hematopoyesis extramedular: VCM Aproximadamente Aproximadamente
65-70 fl 75-80 fl
• anemia severa;
• baja estatura y peso, deformidades de los huesos Número de Aumentado Reducido
eritrocitos
largos y cambios craneofaciales como protuberan-
cias craneales, prominencia e hipertrofia maxilar con ADE Normal Aumentada
internalización de los dientes, depresión de la silla
nasal, cráneo “en cepillo” y facies mongoloide; Tabla 2.6 Diagnóstico diferencial entre la talasemia menor y la
anemia sideropénica.
• piel ictérica por hiperbilirrubinemia;
VCM: volumen corpuscular medio; ADE: anchura de
• cardiomegalia y hepatoesplenomegalia (daños en distribución eritrocitaria.
los órganos por hematopoyesis extramedular y de-
pósitos de hierro en los tejidos).

ꞵ-talasemia intermedia
Las pruebas de laboratorio muestran una anemia cró-
nica grave (4-6 g/dL), microcitosis, hipopigmentación. La talasemia intermedia identifica un tipo de anemia
El frotis de sangre periférica muestra anisopoiquiloci- de gravedad intermedia que puede requerir transfusio-
tosis, leptocitosis, esquistocitosis. nes ocasionales pero que no es dependiente de estas.
El diagnóstico definitivo se realiza mediante el análisis Suele caracterizarse por la homocigosidad de las mu-
electroforético de las cadenas de Hb: prevalencia de taciones que permiten la producción parcial de la ca-
HbF, aumento de HbA2, ausencia de HbA. dena ß o por la doble heterocigosidad de gravedad leve
a moderada (β+/β+ o β0/β+). El perfil clínico es muy va-
El tratamiento paliativo son las transfusiones para riable y está a caballo entre la talasemia menor y la
mantener los valores de Hb en torno a 9/10 g/dL en mayor.
combinación con la terapia de quelación del hierro.

El único tratamiento que permite la recuperación es el

trasplante alogénico de médula ósea.
• La ꞵ-talasemia mayor es la forma más
ꞵ-talasemia menor o rasgo talasémico grave; las cadenas β están reducidas o
completamente ausentes. El tratamiento
La talasemia menor es una afección determinada por la se basa en transfusiones de sangre y que-
presencia de un solo alelo β-talasémico y se caracteriza lación de hierro. El único tratamiento curativo es el
por la ausencia o la presencia de una anemia microcí- trasplante alogénico de médula ósea.
tica leve asociada a una poliglobulia, generalmente sin
síntomas clínicos, que solo puede ser diagnosticada en • La ꞵ-talasemia menor, o rasgo talasémico, suele
el laboratorio. No requiere tratamiento. ser asintomática y solo puede diagnosticarse me-
diante pruebas de laboratorio. No requiere trata-
La importancia del diagnóstico es principalmente eu- miento.
genésica. La unión de dos portadores de β-talasemia
• La ꞵ-talasemia intermedia tiene una manifesta-
puede dar lugar a un individuo con talasemia mayor.
ción clínica extremadamente variable y se encuen-
Las pruebas de laboratorio muestran: tra a caballo entre la talasemia menor y la mayor.

• Hb dentro de los límites normales o ligeramente re-

ducida (entre 10 y 12 g/dL);
• elevado número de eritrocitos (poliglobulia) con mi-
crocitosis, hipocromía, hematíes con punteado ba- Hb lepore
sófilo por la precipitación de las cadenas α;
La Hb Lepore es un tipo de Hb α2(βδ)2 anormal que se
• aumento relativo de la HbA2 en la electroforesis. produce como resultado de la formación de un gen de
fusión δβ anormal. Al combinarse con la cadena α, la

HEMATOLOGÍA 24 CAPÍTULO 2 | Anemias

 ALELOS IMPLICADOS EN LAS ɑ-TALASEMIAS
PRESENTACIÓN CLÍNICA GENOTIPO
Uno “Portadores silenciosos”: asintomáticos porque tres de las cuatro cadenas permiten -/α α/α
una buena producción de Hb. En el hemograma puede haber una leve reducción del
VCM y de la HCM
Dos “Rasgo talasémico”: clínicamente, se manifiesta una anemia microcítica -/α -/α o -/- α/α
hipocrómica leve. Hay dos formas:
• α-talasémico-1 (-/- α/α) con deleción cis de los dos genes del mismo cromosoma
• α-talasémico-2 (-/α-/α), con deleción trans de un gen de cada uno de los dos cromo-
somas
Tres “Hemoglobinopatía H”. En la sangre hay dos tipos de Hb, ambos inestables: el --/- -/α
tetrámero γ4 (Hb de Barts) y el tetrámero β4 (HbH). Ambos tienen una gran afinidad
por el oxígeno, lo que provoca una menor oxigenación de los tejidos. Marcada
anemia microcítica hipocrómica con células blanco y cuerpos de Heinz formados
por tetrámeros de cadenas ß precipitantes. Diagnosticado en la infancia o en la
adolescencia
Cuatro Es incompatible con la vida. La HbF no se forma y la hemoglobina circulante está -/- -/-
formada por tetrámeros γ4

Tabla 2.7 Alelos implicados en las ɑ-talasemias.

cadena δβ da lugar a la formación de Hb Lepore. En la D. Anemia por persistencia

homocigosis, el cuadro clínico es tan grave como el de hereditaria de hb fetal
la talasemia mayor; en la heterocigosis, el cuadro clí-
nico es similar al de la talasemia menor.
La persistencia hereditaria de la HbF es una enferme-
dad caracterizada por la presencia de HbF durante la
vida adulta, debido a la falta de transición entre la pro-
ducción de cadenas γ y cadenas β. En la forma hetero-
Es esencial buscar el rasgo talasémico, cigótica es, en la mayoría de los casos, asintomática.
aunque no sea sintomático, en las parejas
que desean tener un hijo, ya que de la unión E. Hemoglobinopatías
de dos rasgos talasémicos, el 25% de los niños
serán sanos, el 50% pueden presentar talasemia Las hemoglobinopatías son un grupo de enfermeda-
menor y el 25% talasemia mayor. des hereditarias caracterizadas por una síntesis de Hb
estructuralmente anormal. En el 90% de los casos se
deben a una sustitución de aminoácidos causada por
una mutación puntual en el triplete correspondiente
del gen estructural. Los cambios patológicos se carac-
ɑ-talasemia terizan por cuatro alteraciones funcionales principales,
que son responsables de cuadros clínicos similares:
Las α-talasemias son más frecuentes en los países del • afinidad alterada por el oxígeno;
sudeste asiático. La síntesis de las cadenas α está regu-
• formación de HbM con metahemoglobina y cianosis;
lada por dos genes situados en el cromosoma 16, con
un total de cuatro alelos potencialmente implicados. • presencia de Hb inestable acompañada de cuerpos
La gravedad clínica es variable y depende del número de Heinz y hemólisis;
de alelos α implicados. El mecanismo etiopatogénico
• alteración de la solubilidad de la Hb: HbS y HbC (las
se basa principalmente en grandes deleciones de seg-
más frecuentes).
mentos de ADN (Tabla 2.7).

Hemoglobinopatía S, drepanocitosis
o anemia de células falciformes
Las talasemias son las anemias más mi-
crocíticas. La anemia de células falciformes o drepanocitosis
es una enfermedad hereditaria de base genética con
transmisión autosómica recesiva. Al igual que la talase-
mia, la forma heterocigótica confiere protección contra

HEMATOLOGÍA 25 CAPÍTULO 2 | Anemias

la malaria, por lo que la enfermedad prevalece princi- cional del órgano con un mayor riesgo de desarrollar
palmente en África Central y Occidental y en la cuenca infecciones bacterianas graves.
mediterránea.
• Priapismo: debido a la excesiva viscosidad de la sangre.
Etiopatogenia
Diagnóstico
La HbS fue la primera Hb anormal que se identificó y
se diferencia de la HbA por la sustitución del ácido glu- El diagnóstico prenatal de la anemia falciforme puede
támico en la posición 6 por valina dentro de la cadena realizarse en familias con riesgo de padecer la enferme-
β de la Hb. La sustitución de un aminoácido hidrófilo dad mediante la reacción en cadena de la polimerasa
(ácido glutámico) por uno hidrófobo (valina) altera el tras la toma de muestras de ADN de las vellosidades
equilibrio normal de la molécula, reduciendo en gran coriónicas en torno a las semanas 10-12 de gestación o
medida su solubilidad en forma desoxigenada. Esto del líquido amniótico en torno a las semanas 14-16 de
conduce a la precipitación y polimerización de la HbS, gestación. En algunos países también es posible reali-
con deformación de los glóbulos rojos, que adquieren zar un cribado neonatal.
un aspecto de “hoz” cuando se observan en un frotis
de sangre periférica (Imagen 2.6) en los casos en que En la electroforesis de la Hb, se detectará la presencia
la presión parcial de O2 cae por debajo de 50-60 mmHg. de Hb S (40%) y HbA (60%) en los casos de heterocigo-
sis o sólo HbS en los casos de homocigosis. También se
Los glóbulos rojos deformados se adhieren al endote- realiza la prueba de inducción de la falcización, que
lio del vaso causando isquemia focal o infartos comple- será positiva. En el frotis de sangre periférica, se obser-
tos con daños en los órganos. van hematíes falciformes, cuerpos de Howell-Jolly y
cuerpos de Heinz (Imagen 2.6).
Manifestaciones clínicas
La HbS provoca una enfermedad completa cuando la
mutación está presente en la homocigosis, mientras
que en la heterocigosis puede haber anemia o astenia
leves. En la forma homocigótica recesiva, las manifes-
taciones clínicas aparecen a partir del tercer mes de
vida, cuando la mayor parte de la HbF ha sido susti-
tuida por la HbS.

La HbS se caracteriza por un cuadro de anemia crónica

en el que se producen verdaderas crisis drepanocíti-
cas, desencadenadas por factores desencadenantes
(triggers) desconocidos, infecciones, fiebre o trauma-
tismos locales.

El desfile de síntomas se subdivide de la siguiente manera.

Imagen 2.6 Frotis de sangre periférica de una anemia drepanocítica.
• Manifestaciones de la anemia crónica: retraso del
crecimiento, litiasis biliar y deformación ósea.
• Crisis vasooclusivas: crisis transitorias, extremada-
mente dolorosas, caracterizadas por una isquemia
focal hasta el infarto real dentro de los órganos afec- Los cuerpos de Heinz, es decir, los gránu-
tados, como los huesos, el bazo, los pulmones y los los de Hb precipitados, se observan en: la
riñones. deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidro-
• Crisis aplásicas: desencadenadas principalmente genasa, las talasemias y la drepanocitosis.
por una infección concomitante con el parvovirus
B19 que provoca una eritroblastopenia aguda.
• Síndromes torácicos agudos: aparición de un nuevo
infiltrado pulmonar asociado a disnea o hipoxia. Los Tratamiento
síndromes torácicos agudos se encuentran entre las
El tratamiento sintomático de las crisis de dolor in-
causas más frecuentes de muerte en estos pacientes,
cluye: hidratación, analgésicos y oxigenoterapia
alcanzando una tasa de mortalidad superior al 10%.
La etiología es multifactorial, con una combinación En casos de anemia grave, están indicadas las trans-
de causas infecciosas pulmonares y manifestacio- fusiones o la eritroaféresis en combinación con que-
nes vasooclusivas. Los fenómenos tromboembóli- lantes del hierro. Se utilizan fármacos citotóxicos
cos crónicos dan lugar a una hipertensión pulmonar (hidroxiurea) y ácidos grasos de cadena corta, ya que
crónica. se ha observado un aumento de la producción de HbF,
• Infecciones bacterianas recurrentes: el daño crónico que reduce los síntomas y las consecuencias de la en-
del bazo puede conducir a una esplenectomía fun- fermedad.

HEMATOLOGÍA 26 CAPÍTULO 2 | Anemias

 ditarias y macrocítica en las adquiridas. En la forma
hereditaria, la anemia se produce en los primeros
• La anemia falciforme es una anemia meses de vida, mientras que la anemia adquirida
debida a una mutación puntual en la idiopática se produce alrededor de los 50 años.
que una valina sustituye al ácido glutá-
mico en la posición 6 de la cadena β de • La sideremia, la ferritina y la saturación de transfe-
la Hb. Esto altera la solubilidad de la molécula en rrina suelen estar aumentadas.
una forma desoxigenada, que precipita y deforma
los glóbulos rojos en forma de “hoz”.
Diagnóstico
• La sintomatología de la anemia falciforme se ca-
racteriza por: manifestaciones de anemia crónica,
Suele ser un diagnóstico por exclusión con las otras
crisis vasooclusivas, crisis aplásticas, síndromes
anemias microcíticas hipocrómicas.
torácicos agudos, infecciones bacterianas recu-
rrentes y priapismo.
Tratamiento
• El diagnóstico se basa en la electroforesis de la Hb.
La terapia consiste en transfusiones de sangre, el
uso de hidroxiurea y el manejo correcto de las cri- El tratamiento varía según la etiología. En las formas
sis dolorosas. secundarias adquiridas en las que existe una deficien-
cia condicional de vitamina B6, la administración de
suplementos vitamínicos puede ser suficiente. En las
formas hereditarias y/o avanzadas, se consideran las
F. Anemias sideroblásticas transfusiones, siempre en combinación con terapias
quelantes del hierro para controlar su acumulación. En
algunos casos, también es posible el trasplante con cé-
Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo lulas madre hemopoyéticas.
de anemias que se caracterizan por la presencia de un
exceso de hierro sérico (aumento de la saturación de
transferrina y ferritina) y la presencia de eritroblastos
de médula ósea con depósitos de hierro no hemoglo- • Las anemias sideroblásticas se caracte-
bínicos, que pueden detectarse mediante la tinción de rizan por la presencia de eritroblastos en la
Pearls. El hierro tiende a acumularse en las mitocon- médula ósea con depósitos de hierro y una
drias perinucleares, ya que el proceso normal de su elevada cantidad de hierro sérico. Pueden
incorporación a la Hb está alterado. ser hereditarias (la más frecuente está relacionada
con la deficiencia de ALA-sintetasa) o adquiridas
Etiopatogenia (anemia refractaria con sideroblastos en anillo).

Las anemias sideroblásticas pueden ser adquiridas o

congénitas.

Las formas congénitas son hereditarias y se transmiten 6. ANEMIAS DEL GRUPO IV: REDUCCIÓN DE
principalmente por el mecanismo ligado al cromosoma
X en la mayoría de los casos. La forma más frecuente
LA VIDA MEDIA DE LOS ERITROCITOS
parece estar relacionada con una deficiencia en la ALA-
sintetasa, un gen implicado en la biosíntesis del hemo. A. Anemias hemolíticas
Entre las formas adquiridas, la más frecuente es una
forma particular de síndrome mielodisplásico deno- Las anemias hemolíticas son un tipo de anemia nor-
minada anemia refractaria con sideroblastos en ani- mocítica normocrómica (a veces macrocítica debido a
llo. Otras causas más raras pueden ser inducidas por la elevada presencia de reticulocitos de mayor tamaño
la carencia de vitamina B6 o de cobre, la intoxicación en la circulación) caracterizado por una vida media he-
por plomo o los medicamentos (cloranfenicol, ciclose- matológica reducida.
rina, isoniazida, linezolida y pirazinamida). La acumu-
lación anormal de hierro en la mitocondria se debe a Los elementos básicos de diagnóstico (signos de he-
una alteración en la síntesis del hemo: alteración de la mólisis) son los siguientes:
enzima ALA-sintetasa (que cataliza la reacción entre la
• anemia normocítica o macrocítica;
glicina y la succinil-CoA), de la vitamina B6 (coenzima
de la reacción anterior), de la hemosintetasa o de al- • aumento de la bilirrubina no conjugada (indirecta);
guna otra enzima implicada en la síntesis de porfirinas.
• aumento de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH).

Manifestaciones clínicas Si la hemólisis es intravascular:

• Anemia de moderada a grave (media de 6,5 g/dL de • heces y orina hipercrómicas;

Hb), generalmente microcítica en las anemias here- • consumo de haptoglobina.

HEMATOLOGÍA 27 CAPÍTULO 2 | Anemias

 Si la hemólisis es extravascular: Anemias hemolíticas congénitas
• esplenomegalia,
Esferocitosis hereditaria
• ictericia,
(enfermedad de Minkowski-Chauffard)
• litiasis biliar,
La esferocitosis hereditaria es la anemia hemolítica con-
• haptoglobina no consumida. génita más común en el mundo occidental, con una pre-
valencia de unos 1-5 casos por cada 10.000 individuos en
Signos de hiperfunción compensatoria: el norte de Europa. La transmisión es autosómica domi-
nante en el 75% de los casos y no dominante en el 25%.
• reticulocitosis;
• hiperplasia eritroblástica en la médula ósea. En la base del mecanismo hemolítico se encuentra una
alteración de la síntesis de los componentes proteicos
del citoesqueleto eritrocitario: espectrina, anquirina,
Clasificación banda 3 y proteína 4.2. La alteración de uno de estos
componentes debilita la cohesión entre el citoesque-
leto y la bicapa lipídica suprayacente de la membrana
Las anemias hemolíticas son un grupo heterogéneo
citoplasmática, lo que da lugar a la pérdida de lípidos,
de enfermedades que comparten una reducción de la
a la reducción de la superficie del eritrocito y a la asun-
vida media de los eritrocitos. Según el mecanismo pa-
ción de una forma esférica (la esfera es la figura tridi-
togénico y el origen de la lesión, pueden clasificarse de
mensional con la menor relación superficie/volumen).
varias maneras.
Los esferocitos son poco deformables y, por tanto,
• Dependiendo del mecanismo patogénico: quedan atrapados y se destruyen en el bazo, lo que
provoca una hemólisis extravascular.
- alteraciones congénitas o adquiridas de la mem-
brana eritrocitaria; La clínica varía desde las formas asintomáticas o leves
- alteraciones congénitas de las enzimas eritrocita- hasta las afecciones graves. El cuadro clínico y de labo-
rias implicadas en las funciones metabólicas; ratorio se caracteriza por signos y síntomas de hemó-
lisis crónica: ictericia debida a la bilirrubina indirecta,
- alteraciones congénitas de la Hb; palidez cutánea, astenia, litiasis colecística (especial-
- anticuerpos antieritrocitarios adquiridos o au- mente en caso de diagnóstico tardío) y esplenomega-
toanticuerpos; lia, incluso marcada. En el caso de aparición temprana,
la ictericia puede ser la manifestación inicial en el re-
- causas mecánicas que inducen la fragmentación cién nacido, asociada a la anemia.
de los eritrocitos.
El diagnóstico muestra:
• Según el origen del mecanismo:
• anemia de gravedad variable, aumento de los re-
- intrínseco a los eritrocitos;
ticulocitos, VCM normal o reducido con aumento
- extrínseco a los eritrocitos. marcado de la concentración media de hemoglo-
bina corpuscular (Mean Corpuscular Hemoglobin
• Según el lugar de la hemólisis:
Concentration, MCHC) (reducción de la superficie
- intravascular; de las células sanguíneas con aumento relativo de
la Hb en cada célula sanguínea), hiperbilirrubinemia
- extravascular.
indirecta, aumento de la LDH, observación de esfe-
• Según la duración temporal: rocitos en frotis periférico;
- agudas; • prueba de fragilidad osmótica: aumento de la fra-
gilidad en comparación con las células sanguíneas
- crónicas.
normales en una solución hipotónica;
• búsqueda de la mutación genética para el diagnós-
tico definitivo.

El tratamiento electivo incluye transfusiones según sea

• Las anemias hemolíticas pueden necesario y esplenectomía, especialmente en las for-
deberse a: defectos intrínsecos de los mas moderadas y graves. El ácido fólico y la vitamina
eritrocitos (defectos enzimáticos o de B12 deben administrarse periódicamente para evitar el
membrana), o a defectos extrínsecos; in- agotamiento de las reservas.
munes o no inmunes (factores mecánicos, físicos
o químicos); la hemólisis puede ser extravascular o Existen otras dos anemias hemolíticas congénitas mucho
intravascular; pueden ser adquiridas o congénitas. menos frecuentes que la esferocitosis: eliptocitosis con-
géntica y estomatocitosis. En la Tabla 2.8 se muestran las
principales características de cada una de ellas.

HEMATOLOGÍA 28 CAPÍTULO 2 | Anemias

 ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS
ENTIDAD MECANISMO CLÍNICA HALLAZGOS TRATAMIENTO
DIAGNÓSTICOS
Esferocitosis • Deficiencia de pro- • Anemia leve-grave • Esterocitos, • Ácido fólico
hereditaria teínas de membrana • Ictericia, litiasis • Coombs directo • Esplenectomía en
de los hematies biliar negativo casos graves, con
(anquirina, banda • Ulceras en • Aumento de fragi- buena respuesta
3, beta-espectrina, extremidades lidad osmótica y al • Transfusiones
alfa-espectrina, • Esplenomegalia frío
proteína 4.2) • Test de eosina-
5'-maleimida
• Análisis de las pro-
teínas del esqueleto
de membrana
• Estudio genético
Eliptocitosis • Deficiencia de • Anemia leve-grave • Eliptocitos, • Ácido fólico
congénita y proteínas de mem- • Ictericia, litiasis esferocitos • Esplenectomía en
trastornos brana de los hema- biliar (forma esferocítica) casos graves, con
relacionados ties (alfa-espectrina, • Úlceras en • Aumento de buena respuesta
beta-espectrina, extremidades fragilidad osmótica • Transfusiones
proteína 4.1, • Esplenomegalia en casos graves
glicotorina C) • Análisis de las pro-
teínas del esqueleto
de membrana
• Estudio genético
Estomatocitosis • Alteraciones en • Anemia moderada- • Estomatocitos • Esplenectomia
hereditaria la permeabilidad grave (en estomato- (fragilidad osmótica (resultado variable),
y trastornos iónica de la citosis y xerocitosis aumentada) en general desacon-
relacionados membrana hereditaria) • Xerocitos sejada
(fragilidad osmótica
disminuida)
• Mutación en gen
Piezo 1

Tabla 2.8 Anemias hemolíticas congénitas

Anemia por deficiencia de piruvato quinasa (PK)

• La esferocitosis hereditaria es la ane- La anemia por deficiencia de piruvato quinasa (PK)
mia hemolítica congénita más frecuente es una anemia hemolítica metabólica crónica de tipo
en el mundo occidental. Se debe a una intracorpuscular y es, después de la anemia por defi-
alteración de la síntesis de los compo- ciencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH),
nentes proteicos del citoesqueleto eritrocitario. El la segunda causa más frecuente de anemia hemolítica
mecanismo de la hemólisis es extravascular. Los crónica por deficiencia enzimática. La herencia es au-
signos y síntomas son los de la anemia crónica. El tosómica recesiva en la mayoría de los casos y autosó-
tratamiento se basa en transfusiones de sangre y mica dominante en el resto. La PK es la última enzima
esplenectomía en las formas más graves. implicada en la glucólisis y su deficiencia parcial o total
provoca una alteración de la glucólisis anaeróbica, con
una reducción de la cantidad de ATP obtenida a partir
de la glucosa.
Anemia hemolítica por deficiencia enzimática La gravedad de la anemia varía de leve a grave, por lo
que puede diagnosticarse a cualquier edad. Los sín-
La anemia hemolítica por deficiencia enzimática está tomas y complicaciones son los comunes a todas las
causada por defectos cualitativos y/o cuantitativos en anemias hemolíticas.
varias enzimas que intervienen en el metabolismo eri-
trocitario.

HEMATOLOGÍA 29 CAPÍTULO 2 | Anemias

La mayoría de los individuos no requieren una terapia Las crisis hemolíticas se caracterizan por una intensa
específica. Las transfusiones y la esplenectomía están hemólisis intravascular, ictericia por bilirrubina indi-
indicadas en las formas graves. Se recomienda la su- recta, hemoglobinuria, aumento de la LDH, consumo
plementación con ácido fólico para prevenir las crisis de haptoglobina y posible insuficiencia renal aguda.
megaloblásticas.
El diagnóstico consiste en analizar la enzima G6PDH de
Anemia por deficiencia de los eritrocitos lejos de la crisis hemolítica para reducir
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) el número de falsos negativos. Es muy importante evi-
tar la exposición a los desencadenantes. En caso de
La anemia por deficiencia de glucosa-6-fosfato des- anemia grave, se recomiendan las transfusiones y la
hidrogenasa fosfato-deshidrogenasa (G6PDH) es el terapia de apoyo.
trastorno metabólico hereditario más común de los
glóbulos rojos, que se transmite a través del cromo-
soma X y, por tanto, se da principalmente en los hom-
bres. Las mujeres suelen ser portadoras asintomáticas • Las anemias por deficiencia enzimá-
y solo se ven afectadas en casos en los que el proceso tica son anemias congénitas con un
de inactivación asimétrica del cromosoma X da lugar curso generalmente agudo, que se ca-
a un alto porcentaje de cromosomas X afectados. Las racteriza principalmente por la hemólisis
personas de origen étnico de Oriente Medio, África y intravascular. Las principales son las anemias por
Asia se ven afectadas con mayor frecuencia porque, deficiencia de PK, es decir, por alteración de la
al igual que la talasemia y la anemia falciforme, esta glucólisis anaeróbica, y anemia por deficiencia de
mutación probablemente confiere resistencia a la in- G6PDH, con alteración del poder de reducción de
fección por malaria. eritrocitos. Es fundamental evitar la exposición a
los desencadenantes (medicamentos, legumbres,
El término “favismo” se refiere históricamente a la de- etc.).
ficiencia de GP6DH, ya que las habas y otras legumbres
tienen poder oxidante y, por tanto, inducen la hemóli-
sis eritrocitaria.

La G6PDH es una enzima fundamental en la vía de la Hemoglobinuria paroxística nocturna

pentosa-fosfato, cuya función es restablecer el poder
reductor en las células, especialmente en el eritrocito. La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfer-
La deficiencia de esta enzima hace que los glóbulos medad adquirida de la célula madre hemopoyética
rojos sean muy sensibles al estrés oxidativo inducido causada por una mutación en el gen PIG-A, localizado
por fármacos o condiciones particulares, por ejemplo, en el cromosoma X, que controla la síntesis de glico-
ciertas infecciones. Cuando las reservas de glutatión fosfatidil-inositol (GPI) que ancla ciertas proteínas
reducido se agotan y no pueden restaurarse adecua- de superficie a la membrana del eritrocito, lo que
damente debido a la deficiencia enzimática, la Hb se provoca la activación incontrolada de la cascada del
desnaturaliza y precipita uniéndose a la membrana complemento.
citoplasmática (cuerpos de Heinz), dañándola y ha-
ciéndola más rígida. Esto desencadena una hemóli- Dado que la mutación afecta a la célula madre, tam-
sis intravascular y extravascular en el bazo, donde los bién se produce un aumento de la lisis de la serie de
macrófagos de la pulpa roja reconocen los cuerpos de granulocitos y plaquetas, con fenómenos infecciosos
Heinz y fagocitan las células sanguíneas. Los fenóme- (debido a la neutropenia) y trombóticos (debido al au-
nos hemolíticos comienzan unos 2-3 días después de la mento de la agregación plaquetaria).
exposición a los agentes oxidantes y afectan principal-
mente a los eritrocitos más viejos y menos resistentes La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfer-
al estrés. medad muy rara, con una prevalencia de 1 a 6 casos
por cada 1.000.000 de individuos, y afecta a ambos
Los principales agentes oxidantes son: las infecciones, sexos por igual. La asociación con la anemia aplásica
los medicamentos como las sulfonamidas, los antima- es característica.
láricos y la nitrofurantoína, la fiebre, las habas y otras
legumbres, etc.

No todas las variantes de la enzima perjudican su fun-

ción de la misma manera, por lo que el cuadro clínico
Se denomina “nocturna” porque las cri-
es muy variable.
sis se producen principalmente durante
La mayoría de los pacientes, aunque no todos, no la noche (cuando el organismo tiende a la
presentan anemia hemolítica crónica, pero sí crisis acidosis). En realidad, las crisis pueden produ-
hemolíticas ocasionales tras la exposición a agentes cirse en cualquier condición estresante del orga-
oxidantes. Las crisis hemolíticas especialmente graves nismo: traumatismos, infecciones, acidosis.
pueden causar insuficiencia renal aguda por necrosis
tubular aguda inducida por la hemoglobinuria.

HEMATOLOGÍA 30 CAPÍTULO 2 | Anemias

Etiopatogenia
La mutación en el gen PIG-A conduce a una falta de ex- • La hemoglobinuria paroxística noc-
posición en la membrana citoplasmática de todas las turna es una enfermedad adquirida
proteínas ancladas a la GPI, incluidas la CD59 y la CD55 de la célula madre hemopoyética cau-
que participan en la regulación del complemento. sada por una mutación en el gen PIG-A,
situado en el cromosoma X. La hemólisis es in-
Por lo tanto, las células hematológicas son suscepti- travascular, desencadenada por todas las condi-
bles de activación del complemento, lo que da lugar ciones que aumentan la activación de la cascada
a una hemólisis intravascular de los glóbulos rojos y a del complemento como los traumatismos, las in-
fenómenos trombóticos por agregación de las plaque- fecciones, las situaciones de estrés y el pH ácido.
tas. La crisis hemolítica puede ser desencadenada por El tratamiento se basa en el uso del anticuerpo
todas las condiciones que aumentan la activación de anti-C5, eculizumab.
la cascada del complemento, como los traumatismos,
las infecciones, las situaciones de estrés y el pH ácido.

La edad de aparición suele estar entre los 30 y los 50

años.
La hemoglobinuria paroxística noc-
Manifestaciones clínicas turna puede estar asociada a la aplasia
• Hemólisis intravascular: anemia, incluida la anemia de la médula ósea por un mecanismo de
grave, hemoglobinuria, ictericia, sideropenia, insufi- escape inmunológico.
ciencia renal aguda debido a la necrosis tubular tó-
xica inducida por la hemoglobinuria.
• Infecciones recurrentes. Anemias hemolíticas inmunes
• Trombosis o embolia: en localizaciones atípicas
como las venas suprahepáticas (síndrome de Budd- Las anemias hemolíticas inmunógenas son una con-
Chiari), los senos cerebrales o las venas mesentéricas. dición clínica en la que los anticuerpos (IgM o IgG) se
unen a los antígenos de superficie de los eritrocitos,
causando la destrucción intra y extravascular de los
Diagnóstico mismos.
Históricamente, el diagnóstico consiste en la prueba Se distinguen en aloinmunes, autoinmunes o induci-
de HAM (prueba de hemólisis ácida), aunque ya está das por fármacos según el mecanismo patogénico, que
en desuso. La prueba diagnóstica de elección, por ser puede ser la presencia de aloanticuerpos, autoanti-
más sensible y específica, es la citometría de flujo, que cuerpos o fármacos (Tabla 2.9).
confirma la ausencia parcial o total de CD55 y CD59.

Tratamiento CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LAS

El tratamiento de la hemoglobinuria paroxística noc- ANEMIAS INMUNITARIAS HEMOLÍTICAS
turna consiste en: Por aloanticuerpos
• la administración de por vida de eculizumab, un an- • Reacciones hemolíticas postransfusión
ticuerpo monoclonal anti-C5; • Enfermedad hemolítica del recién nacido
• la reposición periódica de folato y vitamina B12 de-
Por autoanticuerpos
bido al consumo medular excesivo;
• Calientes
• la administración crónica del hierro perdido en la
• Fríos
orina como consecuencia de las crisis hemolíticas;
• Mixtos
• la transfusión, si es necesario;
Por fármacos
• el uso de corticosteroides en presencia de crisis he-
molíticas muy graves; Tabla 2.9 Clasificación etiológica de las anemias inmunitarias
hemolíticas.
• la administración de anticoagulantes para prevenir
complicaciones trombóticas.
La principal prueba de diagnóstico de las anemias he-
El único tratamiento curativo es el trasplante alogénico molíticas es el test de antiglobulina o test de Coombs,
de células madre. que se divide en directo e indirecto.

HEMATOLOGÍA 31 CAPÍTULO 2 | Anemias

• Test de Coombs directo: demuestra la presencia de • tipo IgG;
anticuerpos o fracciones de complemento adheridas
• tipo IgG + complemento;
a la superficie de los glóbulos rojos mediante un an-
tiautoanticuerpo de conejo, contenido en el suero de • tipo complemento.
Coombs. Las células sanguíneas del paciente se mez-
clan con el suero de Coombs y si hay anticuerpos y/o
complemento adheridos a la superficie de los glóbu-
los rojos, los anticuerpos de conejo inducen la agluti- Anemia hemolítica autoinmune positiva
nación de los glóbulos rojos (prueba directa positiva). a Coombs más trombocitopenia inmuni-
• Test de Coombs indirecto: demuestra la presencia taria: síndrome de Evans, probablemente
de anticuerpos antiantígenos contra los glóbulos secundario a enfermedades linfoproliferativas
rojos en el plasma del paciente. El suero o plasma como la leucemia linfática crónica.
del paciente se mezcla con los eritrocitos lavados y
luego se añade el suero Coombs. Si hay anticuerpos
antieritrocitarios libres en el plasma/suero del pa-
ciente, el suero de Coombs inducirá la aglutinación El tratamiento consiste en:
de las células sanguíneas (prueba indirecta positiva). • corticosteroides en la fase inicial de las formas idio-
páticas;
Reacciones hemolíticas postransfusión • esplenectomía cuando el tratamiento con corticos-
Las reacciones hemolíticas postransfusionales se pro- teroides es ineficaz;
ducen por incompatibilidad es con el sistema ABO, Rh • terapia inmunosupresora (azatioprina, ciclofosfa-
u otros sistemas menores (veáse el Capítulo 12. He- mida) y el uso de anticuerpos monoclonales como
motransfusión). rituximab (anti-CD20) y alemtuzumab (anti-CD52) en
pacientes refractarios;
Enfermedad hemolítica del recién nacido
• transfusión en caso de anemia grave.
Véase el Manual de Pediatría.

Anemias hemolíticas por anticuerpos calientes Anemias hemolíticas autoinmunes por anticuer-
pos fríos (crioaglutininas)
Las anemias hemolíticas por anticuerpos calientes
son enfermedades raras con una incidencia de 1 por En las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuer-
cada 100.000 individuos, causadas por la presencia de pos fríos, la hemólisis es inducida por anticuerpos fríos
anticuerpos, principalmente anticuerpos IgG, que se o crioaglutininas pertenecientes principalmente a la
unen a los eritrocitos a la temperatura óptima de 37 clase IgM. Se unen a los glóbulos rojos entre 0° y 4 °C y
°C causando hemólisis, principalmente extravascular. tienden a desprenderse a temperaturas superiores a 32
Se dividen en primarias o idiopáticas, o secundarias a °C. La mayoría actúan contra antígenos del sistema Li.
otras enfermedades como las linfoproliferativas, las del • Formas idiopáticas: el anticuerpo es monoclonal y
tejido conectivo, las infecciones, las hepatitis crónicas parece ser producido por una célula (linfocito B) que
y las neoplasias malignas. Son más frecuentes en las escapa a los mecanismos normales de regulación.
mujeres, principalmente en torno a los 45-50 años. Los
anticuerpos, de la clase IgG, actúan a una temperatura • Formas sintomáticas de enfermedades linfoprolifera-
corporal de 37 °C y se unen a los eritrocitos. Los macró- tivas: este tipo de hemólisis se produce como com-
fagos esplénicos reconocen los hematíes opsonizados plicación de la macroglobulinemia de Waldenström,
por los anticuerpos e inducen su destrucción. los linfomas, la leucemia linfática crónica y el mie-
loma. El anticuerpo es monoclonal.
Los síntomas son anemia de moderada a grave (aste-
• Formas sintomáticas de infección: crioaglutininas
nia, palpitaciones, disnea de esfuerzo, etc.), con signos
policlonales. Se producen principalmente en enfer-
característicos de hemólisis extravascular.
medades víricas como la mononucleosis o en infec-
La hemólisis puede resolverse o caracterizarse por ciones por Mycoplasma pneumoniae.
un curso crónico con fases de agudización y fases de
remisión. Las crioaglutininas y el complemento se adhieren a
los glóbulos rojos en las zonas periféricas (punta de la
El diagnóstico se basa en una prueba de Coombs po- nariz, manos, pies, lóbulos de las orejas) donde la tem-
sitiva con la detección de anticuerpos adheridos a peratura es más baja: cianosis periférica. Los demás
la superficie eritrocitaria (Coombs positivo directo), síntomas son los de la anemia hemolítica aguda: pali-
principalmente de la clase IgG. Sobre la base de los dez, fiebre, ictericia, dolores abdominales y articulares.
resultados, la anemia hemolítica autoinmune puede
clasificarse serológicamente en tres formas:

HEMATOLOGÍA 32 CAPÍTULO 2 | Anemias

El diagnóstico se basa en una prueba de Coombs di-
recta positiva, en un título sérico elevado de crioagluti- FÁRMACOS QUE PUEDEN DESENCADENAR
ninas y fenómeno de rouleaux por aglutinación. UNA ANEMIA HEMOLÍTICA
Fármacos que actúan provocando la formación de
El tratamiento consiste en evitar la exposición al frío
autoanticuerpos
para reducir la incidencia de las crisis hemolíticas.
• α-metildopa
El tratamiento de la anemia por anticuerpos fríos es • Levodopa
complejo, ya que el tratamiento con corticosteroides • Ácido mefenámico
no suele ser suficiente. Se obtienen buenos resultados
con el uso de rituximab, un anticuerpo anti-CD20. Si es Fármacos que actúan como haptenos
secundaria, hay que tratar la enfermedad subyacente. • Penicilinas
• Cefalosporinas
Anemias hemolíticas autoinmunes por hemoli-
sinas bifásicas (hemoglobinuria paroxística por Fármacos que actúan mediante la formación de
frío o enfermedad de Donath-Landsteiner) autoanticuerpos
• Cefalosporinas
La hemoglobinuria paroxística por frío es una forma
• Estreptomicina
muy rara de anemia hemolítica autoinmune caracte-
• Sulfamídicos
rizada por anticuerpos IgG bifásicos. Son específicos
para los antígenos eritrocitarios del sistema Pp. Puede Tabla 2.10 Fármacos que pueden desencadenar una anemia he-
ser idiopática, o secundaria a infecciones como la sífi- molítica.
lis, la rubéola, la enfermedad parotídea, la varicela o la
gripe. El mecanismo de formación de estos anticuer-
pos es aún desconocido. La unión del anticuerpo a las
células sanguíneas se produce a bajas temperaturas,
pero la destrucción del glóbulo rojo se produce a 37 °C.

En la mayoría de los casos, la hemoglobinuria paro-

xística por frío se presenta como un episodio único de
forma aguda y autolimitada. En las formas crónicas,
hay crisis hemolíticas accesorias seguidas de períodos
de remisión completa. Tras el ataque agudo (escalo-
fríos, fiebre, dolor lumbar) aparece una hemoglobinu- • Las anemias hemolíticas inmunes son
ria con orina de color rojizo que dura unas 24 horas. anemias debidas a la acción de anticuer-
pos contra diversos antígenos eritrocita-
El diagnóstico se basa en la detección directa del an- rios. Se clasifican en anemias hemolíticas
ticuerpo anti-P D-L y en la demostración de la hemóli- por:
sis in vitro mediante el calentamiento a 37 °C durante
30 minutos de una muestra de sangre previamente - anticuerpos calientes, es decir, anticuerpos que
conservada a 0 °C durante 10 minutos. El diagnóstico actúan a una temperatura de 37 °C. Son anti-
diferencial es principalmente con la hemoglobinuria cuerpos IgG. La hemólisis es principalmente
paroxística nocturna y la mioglobinuria. extravascular;
- anticuerpos fríos, es decir, la hemólisis se pro-
Suele remitir cuando se eliminan las causas subyacen-
duce a temperaturas entre 0 °C y 20 °C. Son IgM
tes. La única terapia posible es evitar la exposición del
y la hemólisis es principalmente intravascular;
paciente al frío.
- hemólisis bifásica, es decir, los anticuerpos IgG
Anemia hemolítica inducida por fármacos se unen a bajas temperaturas, pero la hemólisis
se produce a temperaturas >37 °C.
La anemia hemolítica inducida por fármacos repre-
senta alrededor del 15% de las anemias hemolíticas
inmunes (Tabla 2.10).

HEMATOLOGÍA 33 CAPÍTULO 2 | Anemias

▶ PUNTOS CLAVES
• La OMS define la anemia como un valor de Hb <13 g/dL • Las talasemias son un grupo de anemias hereditarias de
en los hombres, <12 g/dL en las mujeres y <11 g/dL en las transmisión autosómica recesiva causadas por un de-
embarazadas. fecto en la síntesis de una o más cadenas de globina, con
una síntesis reducida de la Hb.
• La anemia se clasifica según el mecanismo patogénico, la
morfología y/o el tamaño de los eritrocitos. • Las β-talasemias se clasifican en: mayores (enfermedad
de Colley), caracterizadas por la detención completa de
• Las principales anemias del grupo I son la eritroblastosis
las cadenas β; menores (o rasgo talasémico), e inter-
congénita (asociada a malformaciones craneofaciales
medias. La α-talasemia se divide en estado de portador
y urogenitales), la eritroblastopenia adquirida (aguda o
silencioso, α-talasemia menor, enfermedad de la hemog-
crónica) y la anemia por insuficiencia renal.
lobina H e hidropesía fetal.
• Las anemias megaloblásticas se caracterizan por la pre-
• Las hemoglobinopatías se caracterizan por una síntesis
sencia de megaloblastos de médula ósea y macrocitos
de Hb estructuralmente anormal. La más común es la he-
en la sangre periférica. Las principales son la anemia por
moglobinopatía S (drepanocitosis o anemia falciforme).
deficiencia de vitamina B12 y/o la anemia por deficiencia
de folato. La diferencia clínica clave entre ambas es que • La HbS se diferencia de la HbA por la sustitución del ácido
en la deficiencia de vitamina B12 hay síntomas neuroló- glutámico en la posición 6 con valina dentro de la cadena
gicos, a diferencia de la anemia por deficiencia de folato β de la Hb.
únicamente.
• Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo
• La anemia ferropénica es una anemia microcítica debida de anemias caracterizadas por la presencia de un exceso
a la reducción de la disponibilidad de hierro, lo que pro- de hierro sérico y la presencia de eritroblastos de médula
voca una reducción de la síntesis de la Hb. Es la anemia ósea con depósitos de hierro no hemoglobínicos.
más común en el mundo occidental, especialmente en
• Las anemias hemolíticas están caracterizadas por una
las mujeres.
vida media del hematíe acortada. Pueden deberse a de-
• La anemia inflamatoria crónica se produce en pacientes con fectos intrínsecos, como alteraciones enzimáticas o de la
cáncer, enfermedades autoinmunes e infecciones crónicas. membrana eritrocitaria, o a defectos extrínsecos; pueden
ser inmunes o no inmunes, adquiridas o heredadas. Pue-
den provocar una hemólisis intra o extravascular.

HEMATOLOGÍA 34 CAPÍTULO 2 | Anemias

 CAPÍTULO 3
ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA

1. DEFINICIÓN 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La anemia aplásica adquirida (AAA) o aplasia de la El cuadro clínico de la AAA está dominado por signos
médula ósea es una forma rara de insuficiencia de la y síntomas de pancitopenia (astenia, taquicardia, pa-
médula ósea no oncológica, cuya incidencia es de 1-2 lidez, confusión, cefalea), se observa trombocitopenia
casos/millón/año. El pronóstico, que anteriormente (hemorragias) y neutropenia (infecciones).
era poco esperanzador, ha mejorado considerable-
mente a lo largo de los años gracias a un mejor enfoque Las manifestaciones clínicas de la AAA pueden ser fata-
terapéutico. La AAA se caracteriza por una producción les si no se tratan con prontitud.
reducida o ausente de las tres series celulares por parte
de la médula ósea, en ausencia de cualquier tipo de
infiltración de la médula ósea, lo que da lugar a una 4. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO
pancitopenia. DIFERENCIAL
El diagnóstico de AAA se considera cuando concurran
2. ETIOPATOGENIA los siguientes parámetros:
• Dos o más citopenias (hemoglobina <10 g/dl, neutró-
La AAA se define como idiopática en aproximadamente
filos <1,5 × 109/l, plaquetas <50 × 109/l).
el 70-80% de los casos, mientras que en el resto es se-
cundaria a: • Médula ósea hipocelular (<25% de células hemato-
poyéticas).
• Fármacos: antiinflamatorios no esteroideos; clo-
ranfenicol, sulfonamidas entre los antibióticos; fe- • Ausencia de otras causas que lo jus­tifiquen.
nitoína y carbamazepina entre los anticonvulsivos;
antidepresivos; antidiabéticos; antimaláricos y anti-
Se realiza una biopsia de médula ósea que, por un lado,
tiroideos.
excluye otras causas de pancitopenia (leucemia, fibro-
• Agentes químicos: benceno, pesticidas, algunas dro- sis, síndromes mielodisplásicos, infecciones) y, por
gas, por ejemplo, el éxtasis. otro, permite determinar cuantitativamente con pre-
cisión la celularidad de la médula ósea. En la Imagen
• Infecciones víricas: virus hepáticos, parvovirus, virus
3.1 se observa a la izquierda una celularidad normal de
de Epstein-Barr, VIH.
una médula ósea (3/5) y a la derecha una celularidad
• Radiación. en una aplasia de médula ósea (0.5/5).
• Timoma. Es interesante observar la compleja relación entre AAA
• Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). y HPN, con la posibilidad de evolución de una a otra
forma. De hecho, hasta el 40% de los casos de aplasia
de la médula ósea están asociados a la presencia de
La AAA idiopática es una enfermedad multifactorial de un clon subclínico de HPN. La hipótesis más aceptada
etiología autoinmune, en la que los linfocitos T citotó- para explicar la expansión clonal de la HPN es que las
xicos autorreactivos atacan a las células madre de la células de la HPN son resistentes al ataque inmunoló-
médula ósea dentro del nicho hematopoyético, cau- gico de los linfocitos T.
sando apoptosis.

HEMATOLOGÍA 35 CAPÍTULO 3 | Anemia aplásica adquirida

 tar entre los 2 y 10 años (a veces en casos de adultos).
El único tratamiento curativo para estos pacientes es el
trasplante alogénico, aunque no desaparece el riesgo
de neoplasias.

5. TRATAMIENTO
El tratamiento de la AAA consiste en detener la agresión
inmunológica a las células madre y está indicado en las
formas graves, muy graves o intermedias de AAA con
elevadas necesidades de transfusión. Los principales
tratamientos específicos de la enfermedad son el tras-
plante de médula ósea de hermano histocompatible
Imagen 3.1 Biopsias de médula ósea con celularidad normal (iz-
quierda) vs celularidad disminuida en una aplasia de (HLA-idéntico) y el tratamiento inmunosupresor.
médula ósea (derecha).
Si se dispone de un donante familiar compatible al 100%
(hermano), el trasplante alogénico de médula ósea es el
tratamiento de elección hasta los 40 años de edad.

En el resto de los casos, la terapia se basa en un régi-

• La anemia aplásica adquirida (AAA) men inmunosupresor (combinación de suero antilinfo-
se caracteriza por una aplasia de la mé- citario de caballo o conejo más ciclosporina A). En los
dula ósea, es decir, una celularidad de la casos de refractariedad al tratamiento de primera línea,
médula ósea<30%, que da lugar a una eltrombopag, un estimulador de la trombopoyetina, ha
pancitopenia. demostrado tener una actividad estimulante de la pro-
• En el 70-80% de los casos es idiopática; en el resto liferación no solo en los precursores de las plaquetas,
puede estar asociada a fármacos, infecciones víri- sino también en las células madre de la médula ósea,
cas y radiaciones. por lo que está aprobado para su uso en segunda línea.

Si no se consigue una respuesta satisfactoria, se puede

realizar un trasplante alogénico de otros donantes dis-
ponibles (donante no emparentado o haploidéntico).
La AAA se clasifica en tres formas según su gravedad:
moderada, grave y muy grave (Tabla 3.1).

El diagnóstico diferencial de la AAA implica la exclusión

de formas tumorales (leucemia, síndromes mielodis- • Las formas graves, muy graves e in-
plásicos) y de formas de insuficiencia de la médula termedias de AAA con necesidad de
ósea de origen genético (anemia de Fanconi, disque- transfusión requieren tratamiento. Si se
ratosis congénita, síndrome de Shwachman-Diamond, dispone de un donante compatible, el
síndrome de Diamond-Blackfan). tratamiento más eficaz en los pacientes jóve-
nes es el trasplante de médula ósea y, en caso
Entre los posibles diagnósticos diferenciales genéti- contrario, la terapia inmunosupresora.
cos se incluye la anemia de Fanconi. Una enfermedad
genética rara y grave que afecta principalmente la mé-
dula ósea (es el fallo medular congénito más frecuente)
y se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer.
Además de la anemia, los pacientes con anemia de
La AAA congénita más frecuente es la
Fanconi pueden presentar anomalías congénitas en
anemia de Fanconi, debida a un defecto
varios sistemas del cuerpo, como malformaciones del
en los mecanismos de reparación del ADN
sistema esquelético, riñones, sistema gastrointestinal y
órganos sexuales. La insuficiencia medular suele debu-

CLASIFICACIÓN DE LA ANEMIA APLÁSICA ADQUIRIDA

MODERADA GRAVE MUY GRAVE
• Reticulocitos absolutos <20 × 109/l • Reticulocitos absolutos <20 × 109/l • Como la forma severa pero con
(<20.000/µl) <30% (<20.000/µl) neutrófilos <200/mm3
• Neutrófilos >500/mm3 • Neutrófilos<500/mm3
• Plaquetas >20.000/mm3 o Plaquetas <20.000/mm3

Tabla 3.1 Clasificación de la anemia aplásica adquirida.

HEMATOLOGÍA 36 CAPÍTULO 3 | Anemia aplásica adquirida

▶ PUNTOS CLAVES
• La anemia aplásica adquirida o aplasia de la médula ósea • Es idiopática en el 70-80% de los casos.
es un fallo de la médula ósea con una disminución o des-
• El tratamiento consiste en un trasplante alogénico de cé-
aparición de las células hemopoyéticas en ausencia de
lulas madre en individuos de edad <40 años, o el uso de
infiltración de la médula ósea de cualquier tipo, lo que
inmunosupresores en individuos de edad >40 años o en
provoca una pancitopenia.
ausencia de un donante compatible.

HEMATOLOGÍA 37 CAPÍTULO 3 | Anemia aplásica adquirida

 CAPÍTULO 4
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

1. DEFINICIÓN En relación con las formas adquiridas de SMD, existen

factores ambientales y agentes farmacológicos que
aumentan significativamente el riesgo de desarrollar
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo
la enfermedad. Los factores ambientales incluyen el
heterogéneo de trastornos clonales de la célula madre
benceno y sus derivados, los disolventes orgánicos,
hemopoyética caracterizados principalmente por:
los pesticidas y el humo de los cigarrillos. Los agentes
• hematopoyesis ineficaz, lo que lleva al desarrollo de farmacológicos más implicados son los agentes qui-
citopenias periféricas; mioterápicos, como los agentes alquilantes o los aná-
logos de las purinas. También está implicada la
• evolución, en aproximadamente un tercio de los
exposición a las radiaciones ionizantes. Los SMD deri-
casos, a leucemia mieloide aguda (LMA).
vados de la exposición a la quimioterapia o a la radio-
terapia se denominan SMD relacionados con la
La incidencia de los SMD es de unos 4 casos/ terapia y se caracterizan generalmente por un mal
año/100.000 habitantes, pero tiende a aumentar con la pronóstico, ya que presentan características citogené-
edad. La enfermedad suele afectar a personas de edad ticas y moleculares desfavorables.
avanzada, con una edad media de inicio de 65-70 años,
mientras que el porcentaje de personas menores de 50
años en el momento del diagnóstico es <10%. Hay un
ligero predominio en el sexo masculino. • La etiología de los SMD es descono-
cida; en algunos casos existe una predis-
posición familiar, en otros casos son los
estímulos externos, como el benceno, los
• Los síndromes mielodisplásicos pesticidas, la quimioterapia o la radioterapia, los
(SMD) se caracterizan por una hema- que provocan la enfermedad.
topoyesis ineficaz (y, por tanto, por una
pancitopenia periférica) y por el riesgo de
evolucionar hacia una leucemia mieloide aguda.
Se sospecha de un SMD en los casos en los que hay una
o más citopenias periféricas que no pueden explicarse
de otra manera y una historia de aparición lenta y pro-
gresiva del cuadro clínico y de laboratorio. Las siguien-
tes pruebas son esenciales para el diagnóstico.
2. ETIOPATOGENIA
• Hemograma y estudio morfológico de frotis de san-
fre periférica: muestra una o varias citopenias. La
La etiología de los SMD sigue siendo en gran medida citopenia más frecuente se refiere a la serie eritroide
desconocida. con anemia generalmente macrocítica. En un frotis
En algunos casos puede haber una predisposición he- de sangre periférica es posible evaluar la presencia
reditaria, como en las raras formas pediátricas que se de rasgos celulares displásicos como la hipogra-
dan en niños en el contexto de trastornos congénitos nulación o el aspecto pseudoPelger (cromatina hi-
como el síndrome de Down, la anemia de Fanconi o la posegmentada, casi picnótica) (Imagen 4.1) de los
neurofibromatosis. neutrófilos, el aumento del tamaño de las plaque-
tas (megatrombocitos) y la anisopoiquilocitosis, los
cuerpos de Howell-Jolly o los anillos de Cabot de los
glóbulos rojos.

HEMATOLOGÍA 38 CAPÍTULO 4 | Síndromes mielodisplásicos

 - las alteraciones citogenéticas están presentes en
aproximadamente el 50% de los casos y propor-
cionan una importante información terapéutica y
pronóstica. Las alteraciones con peor pronóstico
son las que afectan al cromosoma 7 o 3 o aquellas
en las que existe un cariotipo complejo, es decir,
en las que se observan tres o más anomalías en al
menos dos de las metafases analizadas;
- las alteraciones moleculares pueden afectar a los
genes implicados en la regulación epigenética, a
los factores de empalme, a los factores de trans-
cripción o a los que participan en la transducción
de señales. Los más frecuentes son TET2, SF3B1,
ASXL1, SRSF2, DNMT3A, etc. En particular, las
Imagen 4.1 Rasgo displásico en neutrófilos: anomalía de Pelger
Huet. mutaciones de SF3B1 son muy frecuentes en los
SMD con sideroblastos en anillo y se asocian a un
pronóstico favorable y a una buena respuesta al
luspatercept (véase más adelante), mientras que
• Pruebas de laboratorio: lactato deshidrogenasa las mutaciones de p53 en los SMD de bajo riesgo
(LDH), ferritina, transferrina, índice de saturación de con deleción del brazo largo del cromosoma 5
transferrina, vitamina B12, ácido fólico, haptoglobina, [del5(q)] se asocian a una menor respuesta a la le-
eritropoyetina, índices de función renal y recuento nalidomida y a un mayor riesgo de transformación
de reticulocitos. Estas pruebas son necesarias para leucémica;
excluir las causas secundarias de la citopenia, como
la deficiencia de hierro, vitamina B12 o folato (diag- - la citometría de flujo evalúa los cambios en los
nóstico diferencial con la anemia megaloblástica), la precursores de la línea mieloide.
anemia hemolítica o la insuficiencia renal.
• Aspirado de médula ósea con muestras para examen
morfológico, citometría de flujo, citogenética y biolo-
• La observación morfológica de la san-
gía molecular:
gre periférica y de la médula ósea es
- el examen morfológico es esencial para evaluar esencial para el diagnóstico. Las altera-
con precisión la presencia de displasia que, por ciones citogenéticas están presentes en
definición, debe afectar a más del 10% de una o aproximadamente el 50% de los casos y propor-
varias líneas celulares. En la mayoría de los casos cionan una importante información terapéutica y
la celularidad está aumentada debido a una hema- pronóstica. Las de mal pronóstico son principal-
topoyesis ineficaz. Además, un tipo particular de mente las anomalías del cromosoma 7 o 3 o el ca-
tinción (tinción de Perls con azul de Prusia) pone riotipo complejo. Un aspirado de médula ósea es
de relieve las acumulaciones medulares de hierro, esencial para el diagnóstico.
lo que permite evaluar la presencia de sideroblas-
tos en forma de anillo (Imagen 4.2), es decir, eritro-
blastos que contienen gránulos de hierro
(siderosomas) que se acumulan en el interior de La biopsia de médula ósea no es obligatoria, pero se
las mitocondrias con tendencia a disponerse alre- recomienda encarecidamente para una evaluación
dedor del núcleo, dando así la característica ima- adecuada de la arquitectura de la médula ósea, ya que
gen en forma de anillo; en los SMD los precursores hematopoyéticos cambian
su disposición normal dentro de los nichos de la mé-
dula ósea. Esta condición se denomina ALIP (Abnormal
Localization of Immature Precursor). Se pueden realizar
evaluaciones adicionales con respecto al grado de fi-
brosis y la celularidad general de la médula. Además,
en el caso de un aspirado de médula ósea hipocelular
o punción seca permite realizar el diagnóstico de SMD
hipoplásico.

3. CLASIFICACIÓN
Actualmente se utiliza la clasificación de la Organi-
zación Mundial de la Salud (OMS) de 2016 (Tabla
4.1) que, a diferencia de la antigua clasificación FAB
(franco-americana-británica) que divide los SMD en
Imagen 4.2 Sideroblastos en forma de anillo.

HEMATOLOGÍA 39 CAPÍTULO 4 | Síndromes mielodisplásicos

 CLASIFICACIÓN DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD 2016 DE LOS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD)
N. LÍNEAS CITOPENIAS BM Y BP SIDEROBLASTOS
DISPLÁSICAS EN ANILLO
SMD con displasia 1 1 BM <5%, BP <1% <15% de
unilateral (SMD-SLD) No hay bastones de Auer células eritroides
SMD con displasia >1 2-3 BM <5%, BP <1% <15% de
unilateral (SMD-SLD) No hay bastones de Auer células eritroides
SMD con blastos en 1 1 BM <5%, BP <1% >5% de
anillo (SMD-RS) con No hay bastones de Auer células eritroides
displasia unilateral
SMD con blastos en >1 2-3 BM <5%, BP <1% >15% de
anillo (SMD-RS) con No hay bastones de Auer células eritroides
displasia multilineal
SMD con exceso de 0-3 1-3 BM 5-9%, BP<1% Indiferente
blastos-1 (SMD-EB-1) No hay bastones de Auer
SMD con exceso de 0-3 1-3 BM 10-19%, BP 5-19% Indiferente
blastos-2 (SMD-EB-2) No hay bastones de Auer
SMD asociada a 1-3 1-2 BM <5%, BP <1% Indiferente
del(5q) aislado No hay bastones de Auer
SMD no clasificable Al menos uno de los siguientes criterios: displasia de una línea celular o anomalía
(SMD-U) citogenética típica de los SMD o 1% de BP

Tabla 4.1 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud 2016 de los síndromes mielodisplásicos (SMD).
BM: blastos de médula ósea; BP: blastos periféricos.

cinco clases en función del número de blastos presen-

tes en la médula ósea y la sangre periférica, se basa
no solo en parámetros morfológicos sino también en Aunque la lenalidomida es muy eficaz
información citogenética y molecular. Además, según como tratamiento de los SMD con del
esta clasificación, el límite de blastos en la médula ósea (5q), su uso sigue siendo de segunda línea,
para distinguir los SMD de la LMA se ha reducido del ya que la primera línea de tratamiento es la eri-
30% (clasificación FAB) al 20% de la celularidad de la tropoyetina recombinante.
médula ósea.

Los SMD con del(5q) son un subtipo particular de SMD

caracterizado, además de por criterios morfológicos,
por un examen citogenético del cariotipo o una FISH 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
(Fluorescent In Situ Hybridization) que muestra la ano-
malía genética sugerente. Es más frecuente en las mu- La sintomatología de los SMD está ligada al desarrollo
jeres y en el hemograma muestra una anemia lento y progresivo de una o varias citopenias periféricas.
macrocítica grave aislada acompañada de un recuento
de plaquetas normal o aumentado. En el examen mor- En el momento del diagnóstico, más del 80% de los pa-
fológico de la médula ósea, se observa una marcada cientes están anémicos, con niveles de hemoglobina
diseritropoyesis con retrasos en la maduración núcleo- (Hb) inferiores a 11 g/dl. Los síntomas suelen ser leves
citoplasmática y una hiperplasia megacariocítica con o inexistentes, ya que la anemia tiende a establecerse
hipolobulación nuclear. Los SMD con del(5q) suelen lentamente, lo que permite al organismo adaptarse.
tener una buena respuesta al agente inmunomodula- Los síntomas más frecuentes son astenia, palidez, ta-
dor lenalidomida, que es capaz de inducir la indepen- quicardia y disnea de esfuerzo o de reposo.
dencia de las transfusiones en dos tercios de los
pacientes, promover la desaparición de la alteración La neutropenia y la trombocitopenia tienden a apa-
citogenética característica y suprimir el clon displásico. recer en una fase más tardía en los pacientes con una
larga historia de la enfermedad.

HEMATOLOGÍA 40 CAPÍTULO 4 | Síndromes mielodisplásicos

 La neutropenia provoca infecciones recidivantes, espe- en cinco categorías de riesgo (muy bajo, bajo, interme-
cialmente cuando el recuento de neutrófilos es <500/ dio, alto y muy alto) con claras diferencias en cuanto a
µl. Suelen ser infecciones bacterianas localizadas (la la progresión a LMA y la media de supervivencia. Los
neumonía es una de las más graves). Las infecciones factores de riesgo utilizados para el cálculo del IPSS-R
víricas y fúngicas son más raras. La trombocitopenia son los siguientes.
es responsable de las manifestaciones hemorrágicas,
• Porcentaje de blastos en la médula ósea: peor pro-
generalmente cutáneas (equimosis, petequias) o mus-
nóstico asociado a un mayor número de blastos (en
culares (hematomas) espontáneas o postraumáticas.
particular >10%).
Las hemorragias mucosas, como la epistaxis y la gin-
givorragia, son más raras, pero su incidencia depende • Grado de citopenia: peor pronóstico asociado a una
del grado de trombocitopenia. Hb <8 g/dl, un recuento de plaquetas <50.000/mm3 y
un recuento absoluto de neutrófilos <800/mm3;
La evolución hacia la LMA puede tener un inicio
abrupto, definido por un empeoramiento súbito del • Citogenética: peor pronóstico asociado a las anoma-
cuadro clínico con la aparición de fiebre, dolor óseo y lías de alto riesgo o múltiples.
un empeoramiento repentino de los recuentos de mé-
dula ósea, o más sutilmente con un aumento progre-
sivo de los blastos de médula ósea en ausencia de
cambios significativos en los síntomas. • La clasificación de la OMS se basa en
parámetros morfológicos y en informa-
ción citogenética y molecular. Para el pro-
nóstico se utiliza el IPSS-R, que divide a
• Las manifestaciones clínicas de los los pacientes en cinco categorías de riesgo.
SMD son las de la pancitopenia. El riesgo
de evolución a leucemia aguda es variable.

6. TRATAMIENTO
El diagnóstico de SMD debe conside-
rarse en los pacientes de edad avanzada La estrategia terapéutica para los SMD se basa en dos
que presentan anemia con un volumen cor- características fundamentales de cada paciente al
puscular medio (VCM) elevado tras excluir las inicio: la edad (que debe integrarse con cualquier co-
deficiencias vitamínicas (vitamina B12 y folato). morbilidad) y el riesgo pronóstico calculado según el
IPSS-R.
• SMD de bajo riesgo (IPSS-R muy bajo, bajo y una
parte a riesgo intermedio). En este grupo el riesgo de
progresión a LMA es muy bajo y aproximadamente la
mitad de los pacientes mueren por otras causas. El
5. PRONÓSTICO objetivo del tratamiento es corregir las citopenias y
mejorar la calidad de vida.
El curso natural de los SMD es muy variable y la super-
- Tratamiento de la anemia: la terapia de primera
vivencia puede variar desde unas pocas semanas hasta
línea implica el uso de eritropoyetinas recombi-
varios años. Las principales causas de muerte son las
nantes (EPOα, EPOβ y darboietina); la respuesta
infecciones y las hemorragias secundarias a la insufi-
empieza a ser evidente tras unas 8-12 semanas de
ciencia de la médula ósea.
tratamiento. La dosis utilizada es de 30.000-80.000
En general, la media de supervivencia es de unos 15-30 UI por semana. En los pacientes que no responden
meses. al tratamiento con EPO, se suele utilizar un enfo-
que de transfusión según la necesidad, que no
En función del riesgo citogenético, las anomalías pue- está exento de efectos secundarios a largo plazo,
den clasificarse en: el principal de los cuales es la sobrecarga de hierro
que se acumula en los tejidos con el tiempo, cau-
• favorables, cariotipo normal, 5q-, 20q-, Y-;
sando daños en el hígado, el corazón y el páncreas.
• intermedias, +8, todas las demás anomalías; Por esta razón, la terapia de quelación del hierro
debe considerarse en pacientes politransfundidos
• desfavorables, anomalías del cromosoma 7, cario-
para niveles de ferritina sérica >1000 UI/L o cuando
tipo complejo (es decir, con más de tres mutaciones).
los pacientes son candidatos a recibir más de 20
unidades de productos sanguíneos concentrados
La puntuación final del IPSS-R (International Prognos- durante el curso de la enfermedad. El fármaco más
tic Scoring System-Revised) determina una estimación utilizado es el defasirox. Para los pacientes de SMD
de la supervivencia desde unos meses hasta unos años con sideroblastos en anillo que no responden al
(Tablas 4.2, 4.3, 4.4). El IPSS-R divide a los pacientes tratamiento con EPO y que dependen de las trans-

HEMATOLOGÍA 41 CAPÍTULO 4 | Síndromes mielodisplásicos

EVALUACIÓN CITOGENÉTICA DEL INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM-REVISED (IPSS-R)
SUBGRUPOS ANOMALÍAS SUPERVIVENCIA
PRONÓSTICO CITOGENÉTICAS MEDIO EN AÑOS
Muy favorable -Y, del (11q) 5,4
Favorable Normales, del(5q),del(12p), del (20q), dobles con del(5q) 4,8
Intermedio Del(7q), +8, +19, i(17q), cualquier otro clon simple o doble independiente 2,7
Grave -7, inv(3)/t(3q), del3q, dobles con -7/del(7q). Complejas: 3 anomalías 1,5
Muy grave Complejas: >3 anomalías 0,7

Tabla 4.2 Evaluación citogenética del International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R).

VALORES DE CLASIFICACIÓN PRONÓSTICA DEL INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM-REVISED

VARIABLE 0 0,5 1 1,5 2 3 4
PRONÓSTICA
CITOGENÉTICA Muy - Favorable - Intermedia Desfavorable Muy
favorable desfavorable
BLASTOS EN LA ≤2 - >2<5 - 5-10 >10 -
MÉDULA ÓSEA (%)
HEMOGLOBINA(G/DL) ≥10 - <10 <8 - - -
PLAQUETAS (10³/ΜL) ≥100 <100 <50 - - - -
ANC (10³/ΜL) ≥0,8 <0,8 - - - - -

Tabla 4.3 Valores de clasificación pronóstica del International Prognostic Scoring System-Revised.
ANC: Absolute Neutrophil Count.

inmunomodulador lenalidomida, cuando otras

CATEGORÍAS DE RIESGO PRONÓSTICO, opciones terapéuticas (EPO) son insuficientes o
PUNTUACIONES Y SUPERVIVENCIA ESTIMADA inadecuadas. La aparición de alteraciones en el
SEGÚN EL INTERNATIONAL PROGNOSTIC gen P53 durante el tratamiento con lenalidomida
SCORING SYSTEM-REVISED (IPSS-R) se correlaciona con la pérdida de respuesta y la
progresión a LMA.
ESTRATIFICACIÓN SUPERVIVENCIA
DEL RIESGO (AÑOS) - Tratamiento de la neutropenia: terapia antibiótica
de amplio espectro en caso de episodios febriles
Muy favorable ≤1,5 8,8 a los que pueda asociarse el factor de crecimiento
G-CSF.
Favorable 1,5-3 5,3
- Tratamiento de la trombocitopenia: las dosis altas
Intermedio 3,4-5 3,0
de andrógenos pueden mejorar temporalmente la
Grave 4,5-6 1,6 trombocitopenia en aproximadamente un tercio
de los casos. Para valores de plaquetas <30.000/
Muy grave >6 0,8 mm3 está indicada la profilaxis con antifibrinolí-
ticos (ácido tranexámico). La transfusión de con-
Tabla 4.4 Categorías de riesgo pronóstico, puntuacio-
centrados de plaquetas se reserva para los casos
nes y supervivencia estimada según el Internatio-
nal Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R). con síntomas hemorrágicos. Se están probando
trombopoyetinomiméticos como el romiplostim
y eltrombopag.
fusiones, se ha aprobado recientemente el luspa-
• SMD de alto riesgo (IPSS-R de riesgo intermedio,
tercept, una proteína de fusión recombinante que
alto y muy alto). En estos casos, el riesgo de pro-
se une a ligandos seleccionados de la superfamilia
gresión a LMA es mayor y el tratamiento debe tener
del factor de crecimiento transformante-β (Trans-
como objetivo modificar el curso de la enfermedad.
forming Growth Factor-β TGF-β) y que, al inhibir
la vía de señalización Smad2/3, induce la madu- - Los pacientes de edad inferior a 70 años y sin co-
ración eritroide. En los SMD con del5(q) el trata- morbilidades importantes deben someterse a un
miento de elección para la anemia es el agente trasplante alogénico de células madre hematopo-

HEMATOLOGÍA 42 CAPÍTULO 4 | Síndromes mielodisplásicos

 yéticas (Hematopoietic Stem-Cell Transplantation, • Los casos de SMD hipoplásico se benefician del tra-
HSCT). El trasplante suele ir precedido de una tamiento inmunosupresor.
terapia destinada a reducir los blastos de la mé-
dula ósea en los casos en que estos son >10%. Los
fármacos utilizados son agentes hipometilantes
como la azacitidina y la decitabina o quimiotera-
pia intensiva como la utilizada en el tratamiento
de la LMA.
- Los pacientes de más de 70 años o menos, pero sin • El tratamiento de los SMD se basa en
un donante disponible, comienzan a recibir agen- el riesgo pronóstico calculado con la
tes hipometilantes, de los cuales el fármaco de IPSS-R y la edad del paciente. Es conser-
primera elección es la azacitidina. Estos pacientes vador en los riesgos muy bajos, bajos e in-
rara vez se someten a una quimioterapia más in- termedios, y pretende reducir los posibles blastos
tensiva (tipo AML). en los riesgos altos y muy altos. El objetivo para el
paciente joven debe ser el trasplante alogénico de
- Los pacientes frágiles con comorbilidades impor- médula ósea.
tantes reciben un tratamiento de soporte con
transfusiones de sangre, EPO, terapia antibiótica
en caso de fiebre, etc.

▶ PUNTOS CLAVES
• Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo he- • El límite de blastos en la médula ósea para distinguir los
terogéneo de trastornos clonales de las células madre SMD de la leucemia mieloide aguda es del 20% de la ce-
hematopoyéticas que se caracterizan por una médula hi- lularidad de la médula ósea.
percelular, progenitores hematopoyéticos con defectos
• El pronóstico se basa en el International Prognostic Sco-
de maduración y citopenias periféricas.
ring System-Revised (IPSS-R): número de citopenias peri-
• La clasificación actual utilizada en la práctica clínica es la féricas, anomalías genéticas y porcentaje de blastos.
de la OMS de 2016 (Tabla 4.2).
• La terapia difiere según el riesgo de la IPSS-R.

HEMATOLOGÍA 43 CAPÍTULO 4 | Síndromes mielodisplásicos

 CAPÍTULO 5
NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) crónicas son El transcrito BCR-ABL1 se produce como resultado del
un grupo de enfermedades que se caracterizan por la reordenamiento del gen entre los cromosomas 9 y 22
proliferación clonal de células madre hematopoyé- con la formación de un cromosoma anormal llamado
ticas, lo que da lugar a un aumento de la producción cromosoma Filadelfia (Ph). Entre las restantes NMP,
de células sanguíneas maduras e inmaduras como las las más comunes son la trombocitemia esencial (TE),
plaquetas, los glóbulos rojos y los glóbulos blancos, y la policitemia vera (PV) y la mielofibrosis primaria
su posterior acumulación en la sangre periférica y en (MF). Entidades más raras y menos conocidas desde
determinados órganos como el bazo. el punto de vista molecular y clínico son la leucemia
neutrofílica crónica (LCN) y la leucemia eosinofílica
A veces pueden asociarse a un aumento de las fibras de crónica no especificada. El riesgo de evolucionar
reticulina medular con el consiguiente desarrollo de hacia una leucemia mieloide aguda (LMA) franca es
hematopoyesis extramedular. La clasificación de la Or- típico de las NMP, aunque es variable y depende estre-
ganización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, que se chamente del tipo de enfermedad, de las anomalías
muestra en la Tabla 5.1, ofrece un desglose preciso de genéticas presentes en el momento del diagnóstico y
este grupo de neoplasias. del tratamiento administrado.

NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS:
CLASIFICACIÓN WORLD HEALTH • Las neoplasias mieloproliferativas
ORGANIZATION 2016 crónicas (NMP)se caracterizan por la
proliferación clonal de células madre
Leucemia mieloide crónica BCR-ABL1+ multipotentes.
Leucemia crónica neutrofílica
Policitemia vera
Mielofibrosis primaria
• Estado prefibrótico temprano 1. EPIDEMIOLOGÍA
• Estado con fibrosis establecida
Las NMP son, en general, enfermedades raras. La in-
Trombocitemia esencial
cidencia de la LMC se estima en 0,7-1,0/100.000 in-
Leucemia eosinofílica crónica no especificada dividuos al año. La edad media en el momento del
diagnóstico es de unos 60 años y la proporción hom-
Neoplasia mieloproliferativa no clasificable bre/mujer es de 1,51.
Tabla 5.1 Neoplasias mieloproliferativas: clasificación World
Health Organization 2016.
2. ETIOLOGÍA
Con fines pronósticos y terapéuticos, es importante El desarrollo de las NMP está causado por mutaciones
distinguir entre la NMP BCR-ABL1+, es decir, la leucemia en los genes denominados “impulsores” por su capaci-
mieloide crónica (LMC), y el resto de BCR-ABL1-. dad de influir en el curso de la enfermedad.

HEMATOLOGÍA 44 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 Cada NMP crónica está asociada a ciertas mutaciones el hígado y el bazo. El tipo de gen mutado y el tipo de
que conducen a un aumento del impulso proliferativo células sobreproducidas determinan el fenotipo clínico
de la célula madre hematopoyética pluripotente con de la enfermedad.
expansión del compartimento mieloide de la médula
ósea. La alteración genética fundamental en la LMC es A. Leucemia mieloide crónica
la translocación equilibrada entre los cromosomas 9 y
22 con la formación del gen de fusión híbrido que codi- El curso clínico de la LMC se divide en una fase crónica,
fica la proteína BCR-ABL1. una fase acelerada y una fase blástica con diferentes
características histopatológicas y clínicas.
Esta proteína quinasa híbrida está desregulada y es
constitutivamente activa. En la fase crónica se produce una expansión de los
glóbulos blancos con leucocitosis con un marcado
Dependiendo de la longitud del punto de rotura en el
aumento de los granulocitos neutrófilos maduros,
gen BCR, existe una proteína de peso molecular p210,
sus precursores inmaduros, los eosinófilos y especial-
que se asocia predominantemente con la LMC, y otras
mente los basófilos. La trombocitosis puede estar aso-
proteínas más raras como la p190 y la p230, que se aso-
ciada a esta fase.
cian con otras enfermedades como la leucemia linfo-
blástica aguda PH-positiva y la LCN, respectivamente. Las manifestaciones clínicas pueden estar totalmente
ausentes y el hallazgo de hiperleucocitosis (media:
Sin embargo, en las NMP BCR-ABL negativas, las muta-
100.000/µL) puede ser completamente aleatorio. En
ciones conductoras afectan a otros genes como JAK2,
otros casos, sin embargo, la hepatoesplenomegalia
CALR, MPL.
puede cursar con síntomas de congestión esplénica
La mutación V617F en el exón 14 de JAK2 está presente (saciedad prematura, dolor en el hipocondrio izquierdo
en aproximadamente el 95% de las PV, el 50-70% de las y sensación de hinchazón abdominal), sudores noctur-
TE y el 40-50% de las MF. La quinasa JAK2 codificada nos, fiebre, fatiga y, mucho más raramente, síntomas
por el gen mutado activa de forma constitutiva la vía de hiperviscosidad como cefalea y priapismo (general-
intracelular JAK-STAT. Recientemente, se han descu- mente cuando los leucocitos alcanzan valores superio-
bierto varias mutaciones en el exón 12 de JAK2 en la PV. res a 250.000/µL). Ciertas características, como el
aumento de blastos en sangre periférica o de médula
El gen MPL que codifica el receptor de la trombopoye- ósea, el incremento de basófilos, la aparición de trom-
tina (TPO) está mutado en aproximadamente el 6% de bocitopenia, la adquisición de nuevas alteraciones ge-
las TE y el 10% de las MF, mientras que la frecuencia de néticas o la pérdida de respuesta al tratamiento con
las mutaciones en el gen de la calreticulina (CALR) es de inhibidores de la tirosina quinasa, predicen el paso a la
aproximadamente el 20% en las TE y las MF. Aproxima- fase acelerada, como se muestra en la Tabla 5.2.
damente el 10% de las MF primarias son “triplemente
negativas”, ya que no están presentes ninguna de las
mutaciones en los genes impulsores mencionados CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA
(JAK2, CALR y MPL). Las mutaciones T618I en el gen que LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA, FASE ACELERADA
codifica el GCSF3R se han asociado específicamente
con la LCN. AL MENOS UNO DE LOS SIGUIENTES CRITERIOS:

Las anomalías genéticas clonales que caracterizan la Recuento de glóbulos blancos persistente, o en
CEL-NOS no son específicas de la enfermedad y pue- aumento >10 x 109/L, que no responde al tratamiento
den ser de varios tipos, como el cariotipo complejo o Esplenomegalia persistente o creciente que no
las alteraciones del cromosoma 8. responde al tratamiento
Trombocitosis persistente (>1000 x 109/L), que no
responde al tratamiento
• Cada NMP crónica está asociada a cier- Trombocitopenia persistente (<100 x 109/L), sin
tas mutaciones, siendo la principal la relación con el tratamiento
V617F en el gen JAK2.
20% o más de basófilos en sangre periférica
10-19% de blastos en sangre periférica o médula ósea
En el momento del diagnóstico, presencia de
anomalías cromosómicas como trisomía 8,
3. PATOGÉNESIS Y isocromosoma 17q, trisomía 19, cariotipo complejo o
MANIFESTACIONES CLÍNICAS anomalías del cromosoma 3
Cualquier anomalía cromosómica que aparezca
La sobreproducción crónica y constitutiva de células durante el tratamiento
de la serie mieloide conduce a su acumulación en la
sangre periférica y en ciertos órganos, especialmente Tabla 5.2 Criterios para el diagnóstico de la leucemia mieloide
crónica, fase acelerada.

HEMATOLOGÍA 45 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 trombóticas pueden dividirse en microvasculares y
macrovasculares; las primeras incluyen los síntomas
• En el 90% de los casos de leucemia mie- ya mencionados, como la cefalea persistente, los
loide crónica, la esplenomegalia está acúfenos, las parestesias, la eritromelalgia, el vér-
presente en el momento del diagnóstico. tigo, los trastornos visuales y los ataques isquémicos
transitorios (AIT). Los fenómenos trombóticos macro-
vasculares incluyen el infarto agudo de miocardio, el
accidente cerebrovascular, la trombosis arterial perifé-
El paso a la fase acelerada significa que la enfermedad rica, la tromboflebitis superficial, la trombosis venosa
se ha vuelto más agresiva y puede ser un rápido prelu- profunda y la embolia pulmonar; más raramente la
dio de la fase blástica. enfermedad puede presentarse con trombosis de la
vena porta o de las venas suprahepáticas (síndrome
La fase blástica, precedida o no por la fase acelerada, de Budd-Chiari). Una diátesis hemorrágica debida a
se define por la presencia de más del 20% de blastos una disfunción plaquetaria es más rara pero posible.
en la médula ósea o en la sangre periférica o por la in- La posible evolución de la PV es hacia la mielofibrosis
vasión de otros órganos excepto el bazo y el hígado. secundaria o hacia una leucemia mieloide aguda.
En aproximadamente el 70% de los casos el fenotipo de Los criterios de diagnóstico se resumen en la Tabla 5.3.
los blastos es mieloide; en el resto es linfoide, lo que re-
fleja la naturaleza multipotente de la célula madre impli-
cada. En esta fase son mucho más frecuentes los síntomas CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE
como astenia, fiebre, dolores óseos y sudores nocturnos. LA POLICITEMA VERA
CRITERIOS MAYORES
• >16,5 g/dL en hombres, >16 g/dL en mujeres, o
• La leucemia mieloide crónica se ca- • Hematocrito >49% en hombres y >48% en mujeres, o
racteriza por un aumento de la proli- • Aumento del volumen eritrocitario de más del 25%
feración de la serie mieloide con una por encima del valor medio normal
marcada leucocitosis. • Hipercelularidad en la biopsia de médula ósea por
• Se divide en tres fases: fase crónica, fase acelerada edad, con crecimiento trilineal (panmielosis) que
y fase blástica. La confirmación diagnóstica viene incluye una importante proliferación eritroide,
dada por la presencia del cromosoma Filadelfia y granulocítica y megacariocítica con megacariocitos
del transcrito BCR-ABL1. maduros pleomórficos
• Presencia de la mutación JAK2 V617F o del exón 12
de JAK2
CRITERIOS MENORES
B. Policitemia vera Niveles de eritropoyetina sérica por debajo de lo normal
El diagnóstico de policitemia vera requiere
La presencia de la mutación V617F en el exón 14 o de de la presencia de 3 criterios mayores o
otras mutaciones en el exón 12 del gen JAK2 provoca de 2 criterios mayores y uno menor.
una proliferación trilineal en la médula ósea (panmie-
losis), con un aumento del número absoluto de glóbu- Tabla 5.3 Criterios para el diagnóstico de la policitema vera.
los rojos, de la hemoglobina y del hematocrito en la Hb: hemoglobina.
sangre periférica, acompañado a menudo (sobre todo
en las formas mutadas V617F) de una leucocitosis y
una trombocitopenia de leves a moderadas.
• Las principales mutaciones en la polici-
El aumento de la masa eritrocitaria conduce, por un temia vera se encuentran en el exón 14
lado, a la supresión de la producción renal de eritro- o en el exón 12 del gen JAK2. El principal
poyetina (EPO) por retroalimentación negativa y, por aumento se observa en los eritrocitos y,
otro, a un aumento de la viscosidad de la sangre con en segundo lugar, en los leucocitos, especialmente
el desarrollo de síntomas como cefalea, mareos, al- los neutrófilos. Las principales manifestaciones
teraciones visuales, acúfenos, prurito especialmente clínicas son los fenómenos trombóticos micro- y
después de un baño o ducha caliente (prurito acuagé- macrovasculares.
nico), parestesias en los miembros superiores o inferio-
res, eritromelalgia, dolor abdominal, pérdida de peso y
síntomas de hiperesplenismo. En la exploración física
suele haber un color rojo violáceo, hipertensión, esple-
nomegalia y, más raramente, hepatomegalia. La disminución secundaria de la eritropo-
yetina en la policitemia vera la distingue
El aumento de la viscosidad de la sangre y la trom- de la poliglobulina secundaria.
bocitopenia provocan un mayor riesgo de desarrollar
fenómenos tromboembólicos. Las complicaciones

HEMATOLOGÍA 46 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 C. Trombocitemia esencial D. Mielofibrosis

El cuadro de laboratorio de la trombocitemia esencial La mielofibrosis (MF) se divide en primaria o secundaria

(TE) se caracteriza por un aumento persistente del nú- a otra neoplasia mieloproliferativa (policitemia vera y
mero de plaquetas, que a veces puede asociarse a una trombocitemia esencial).
leucocitosis.
El mecanismo que conduce a la producción de fibrosis
El curso clínico es similar al de la PV y está dominado se debe a que las células neoplásicas hematopoyéticas
por trastornos microcirculatorios, hepatoesplenome- estimulan a los fibroblastos (que no forman parte del
galia, trombosis arterial y venosa y hemorragias. El re- clon neoplásico) para que produzcan un exceso de co-
cuento de plaquetas puede estar notablemente lágeno que da lugar a una acumulación medular pro-
aumentado y cuando supera el millón de unidades por gresiva y al desarrollo de hematopoyesis extramedular
µL de sangre, puede haber diátesis hemorrágica de- (especialmente a nivel esplénico).
bido al consumo excesivo del factor Von Willebrand de
la sangre por parte de las plaquetas, lo que induce una La clasificación de la OMS de 2016 distingue entre la
enfermedad de Von Willebrand adquirida. Los criterios prefibrosis temprana y la fibrosis completa (Tabla 5.5).
de diagnóstico se resumen en la Tabla 5.4.
Como alteración fundamental del recuento sanguí-
neo, suele haber anemia, que puede ser grave y re-
querir transfusión. En los primeros estadios, puede
CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE haber leucocitosis o trombocitopenia, mientras que
LA TROMBOCITEMIA ESENCIAL a medida que la enfermedad avanza, suele haber una
CRITERIOS MAYORES pancitopenia debida a una producción insuficiente de
médula ósea.
• Recuento de plaquetas ≥450.000 x 109/L
• Proliferación en la biopsia de médula ósea, prin- El examen morfológico del frotis de sangre periférica
cipalmente en el linaje de los megacariocitos, con suele mostrar hematíes similares a lágrimas (dacrioci-
un mayor número de megacariocitos agrandados tos - Imagen 5.1) causados por el paso de los hematíes
y maduros con núcleos hiperlobulados. No hay a través de las fibras de colágeno medulares y un ele-
aumento significativo o desviación a la izquierda en vado número de precursores eritroides y mieloides (re-
la granulopoyesis de neutrófilos o en la eritropoye- acción leucoeritroblástica).
sis y muy raramente poco aumento de las fibras de
reticulina (grado 1)
• Ausencia de criterios de la OMS para LMC, PV, MF
primaria, síndromes mielodisplásicos u otras neo-
plasias mieloides
• Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL
CRITERIOS MENORES
• Presencia de un marcador clonal o ausencia de evi-
dencia de trombocitosis reactiva
El diagnóstico de la TE requiere la presencia de
los cuatro criterios mayores o de los 3 primeros
criterios mayores junto con el criterio menor.

Tabla 5.4 Criterios para el diagnóstico de la trombocitemia esencial.

Imagen 5.1 Dacriocitos en paciente con mielofibrosis primaria.
LMC: leucemia mieloide crónica;
MF: mielofibrosis; PV: policitemia vera;
OMS: Organización Mundial de la Salud.

El curso de la MF en las primeras etapas puede ser

completamente asintomático. A medida que aumenta
La TE, al igual que la policitemia vera, también puede la hematopoyesis extramedular, el volumen del bazo
evolucionar hacia una mielofibrosis secundaria o una puede aumentar significativamente dando lugar a sín-
leucemia mieloide aguda. tomas.

En los estadios más avanzados son comunes los sínto-

mas constitucionales como la astenia (agravada por la
• La trombocitemia esencial se caracte- anemia), los sudores nocturnos, el malestar general, la
riza por una hiperplasia megacariocítica fiebre y la pérdida de peso.
que da lugar a un aumento del número
de plaquetas (>450.000/mm3). Las princi- Una esplenomegalia importante puede complicarse
pales manifestaciones clínicas son las trombosis. con infartos esplénicos e hipertensión portal como
consecuencia de la acumulación de sangre en el bazo.

HEMATOLOGÍA 47 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA MIELOFIBROSIS(MF) PRIMARIA
PRE-MIELOFIBROSIS PRIMARIA MIELOFIBROSIS PRIMARIA MANIFIESTA
Criterios Proliferación y atipia del linaje de megacariocitos Proliferación del linaje de megacariocitos con
mayores sin fibrosis de reticulina de grado >1, asociada atipia asociada a la presencia de fibrosis de
a un aumento de la celularidad de la médula reticulina y/o fibrosis de colágeno de grado 2-3
ósea ajustada a la edad, a la proliferación de
granulocitos y, a menudo, a una hematopoyesis
reducida
Ausencia de criterios de la OMS para LMC, PV, TE, Ausencia de criterios de la OMS para LMC, PV, TE,
síndromes mielodisplásicos u otras neoplasias síndromes mielodisplásicos u otras neoplasias
mieloides mieloides
Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL o, Presencia de la mutación JAK2, CALR o MPL o,
en ausencia de dichas mutaciones, presencia de en ausencia de dichas mutaciones, presencia de
otro marcador clonal o ausencia de evidencia de otro marcador clonal o ausencia de evidencia de
fibrosis medular reactiva a la reticulina fibrosis reactiva
Criterios Anemia no atribuible a una comorbilidad Anemia no atribuible a una comorbilidad
menores
Leucocitosis ≥11 x 109/L Leucocitosis ≥11 x 109/L
Esplenomegalia palpable Esplenomegalia palpable
Aumento de los niveles séricos de LDH por encima Aumento de los niveles séricos de LDH por encima
del límite de referencia del límite de referencia
Reacción leucoeritroblástica
El diagnóstico de pre-MF requiere la El diagnóstico de MF manifiesta requiere
presencia de los tres criterios mayores la presencia de los tres criterios mayores
y de al menos un criterio menor y de al menos un criterio menor

Tabla 5.5 Criterios para el diagnóstico de la Mielofibrosis(MF) primaria.

LDH: deshidrogenasa láctica; LMC: leucemia mieloide crónica; PV: policitemia vera;
TE: trombocitemia esencial; OMS: Organización Mundial de la Salud.

La MF tiene un mayor riesgo de convertirse en leucemia E. Leucemia crónica neutrofílica

mieloide aguda que la policitemia vera y la trombocite-
mia esencial. La característica clave de la leucemia crónica neu-
trofílica (LCN) es la leucocitosis crónica neutrofílica
compuesta por elementos maduros no displásicos;
las formas inmaduras circulantes están reducidas y la
• La mielofibrosis se caracteriza por la monocitosis, la eosinofilia o la basofilia están ausentes.
formación de fibrosis en la médula ósea
y el desarrollo de hematopoyesis extra- En la mayoría de los casos la enfermedad es asintomá-
medular, especialmente a nivel esplénico. tica. Puede haber hepatoesplenomegalia. Los criterios
de diagnóstico se resumen en la Tabla 5.6.

F. Leucemia eosinofílica crónica no especificada

La leucemia eosinofílica crónica no especificada es una

En los casos de fibrosis de médula ósea
neoplasia extremadamente rara y agresiva con un alto
el aspirado de médula ósea puede ser fre-
riesgo de evolucionar a LMA. Se caracteriza por un au-
cuentemente seco, en estos casos es siem-
mento constante y progresivo del recuento absoluto
pre necesaria la biopsia de médula.
de eosinófilos con posibles síntomas acompañantes
relacionados con las sustancias liberadas por los eo-
sinófilos (síntomas gastrointestinales, tos persistente,
astenia, sudores nocturnos, disnea). En la exploración
física puede haber hepatoesplenomegalia o infiltración
de órganos como el pulmón, el esófago o el corazón.

HEMATOLOGÍA 48 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 Para diagnosticar la LMC, la presencia de la transloca-
CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA ción 9-22 debe detectarse mediante el examen del ca-
LEUCEMIA CRÓNICA NEUTROFÍLICA riotipo o con sondas de ADN (FISH) (Imagen 5.2). En
Glóbulos blancos ≥25 x 109/L biología molecular, la presencia del transcrito BCR-
ABL1 puede detectarse mediante una reacción en ca-
• Neutrófilos segmentados + en forma de banda dena de la polimerasa en tiempo real (Real Time
≥80% de los glóbulos blancos Polymerase Chain Reaction, RT-PCR).
• Precursores de neutrófilos <10% de los glóbulos
blancos
• Mieloblastos raramente observados
• Recuento de monocitos <1 x 109/L
• No hay disgranulopoyesis
Médula ósea hipercelular
• Granulocitos neutrófilos aumentados en número y
porcentaje
• Maduración neutrofílica de apariencia normal
• Mieloblastos <5%
No hay criterios para LMC, PV, TE y MF primaria
No hay reordenamientos de PDGFRA, PDGFRB, o
FGFR1 o PCM1-JAK2 Imagen 5.2 Cariotipo con la traslocación 9:22.

Presencia de la mutación T618I o de otras mutaciones

en el gen CSF3R o,
Para los diagnósticos de PV, TE y MF y LCN existen crite-
En ausencia de la mutación, neutrofilia persistente
rios diagnósticos precisos de la OMS, como se muestra
durante al menos tres meses, esplenomegalia sin
en las Tablas 5.3, 5.4, 5.5 y 5.6, divididos en mayores y
causa identificable de neutrofilia reactiva, incluida
menores. El diagnóstico de CEL-NOS implica la demos-
la ausencia de neoplasia de células plasmáticas o, si
tración de la clonalidad de los eosinófilos en ausencia
está presente, demostración de clonalidad de células
de anomalías genéticas típicas de otras eosinofilias,
mieloides.
como reordenamientos del PDGFRA, PDGFRB o FGFR.
Tabla 5.6 Criterios para el diagnóstico de la leucemia crónica
neutrofílica. A. Diagnóstico diferencial
LMC: leucemia mieloide crónica;
MF: mielofibrosis primaria;
PV: policitemia vera; TE: trombocitemia esencial.
El diagnóstico diferencial de la LMC y el LNC implica
la exclusión de todas las condiciones que conducen
a la leucocitosis, como el uso de corticosteroides, las
infecciones en curso, las condiciones agudas con infla-
4. DIAGNÓSTICO mación grave (por ejemplo, infarto agudo de miocar-
dio), las condiciones autoinmunes, el tabaquismo y la
El examen morfológico del frotis periférico es impor- manifestación paraneoplásica.
tante para un enfoque inicial en los casos de sospecha
de NMC. Los procedimientos fundamentales para el La extensión de la leucocitosis, el tiempo de evolución
diagnóstico son el aspirado de médula ósea y la biop- y la posible presencia de causas secundarias permiten
sia de médula ósea. hipotetizar si el origen es principalmente medular o no.

La evaluación morfológica, citometría de flujo, citoge- En cuanto al diagnóstico diferencial de la PV, es ne-
nética y molecular puede realizarse con el aspirado de cesario descartar primero las patologías pulmonares
médula ósea, mientras que la biopsia de médula ósea que provocan una eritrocitosis secundaria para com-
permite una evaluación precisa del tejido hemopoyé- pensar el bajo aporte de oxígeno en la sangre. Por lo
tico analizado, de la celularidad global y del grado de tanto, se recomienda evaluar el tabaquismo de forma
fibrosis. anamnésica y realizar una espirometría para detectar
enfermedades respiratorias obstructivas o restrictivas,
Las pruebas de laboratorio incluyen el análisis de la una radiografía de tórax y una prueba de eritropoyetina
deshidrogenasa láctica (LDH) y el ácido úrico, que sue- sérica.
len estar aumentados. La vitamina B12 circulante tam-
bién puede aumentar. Si se sospecha clínicamente de síndrome de apnea del
sueño, debe realizarse una polisomnografía para con-
La ecografía del abdomen permite evaluar la presencia firmar el diagnóstico.
de una posible hepatoesplenomegalia.
Debe investigarse la presencia de defectos cardíacos
congénitos no diagnosticados previamente, mientras
que, más raramente, la eritrocitosis puede ser una

HEMATOLOGÍA 49 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 manifestación temprana de un tumor renal o hepático B. Tratamiento de la policitemia vera
secretor de EPO. El diagnóstico diferencial de la TE
implica la exclusión de causas secundarias de trom- El manejo terapéutico de la PV incluye una división en
bocitopenia como la deficiencia de hierro, las mani- pacientes de bajo y alto riesgo de desarrollar compli-
festaciones infecciosas e inflamatorias en curso (por caciones trombóticas. Los criterios para pertenecer a la
ejemplo, la enfermedad del tejido conectivo) y los tu- clase de alto riesgo son una historia positiva de trom-
mores sólidos (formas paraneoplásicas). bosis previa o una edad superior a los 60 años.
En el diagnóstico de la MF primaria es necesario, en pri- Para los pacientes de bajo riesgo, están indicados los
mer lugar, excluir las condiciones que causan la fibrosis antiagregantes plaquetarios profilácticos (ácido acetil-
reactiva de la médula ósea (enfermedades del tejido salicílico) y las flebotomías periódicas para mantener los
conectivo, tiroiditis autoinmune, estados inflamatorios valores de hematocrito por debajo del umbral del 45%.
crónicos, leucemia de células pilosas, neoplasias me- En caso de alto riesgo, además de la terapia descrita
tastásicas). anteriormente, está indicada la adición de hidroxiurea
La historia clínica del paciente aclarará entonces si hay con fines citorreductores. En caso de refractariedad o in-
antecedentes de PV o TE. tolerancia a la terapia con hidroxiurea, las opciones de
tratamiento son el interferón pegilado (especialmente
El diagnóstico diferencial de la LCN-NOS consiste prin- en sujetos jóvenes), el inhibidor de JAK2 ruxolitinib y el
cipalmente en descartar causas secundarias de eosi- busulfán (especialmente en sujetos de edad avanzada
nofilia, como parasitosis o alergias. Posteriormente, debido al mayor riesgo de desarrollar LMA).
es necesario excluir los reordenamientos PDGFRA,
PDGFRB o FGFR y la presencia de otras enfermedades C. Tratamiento de la trombocitemia
hematológicas asociadas a la eosinofilia (LMA con in- esencial (TE)
versión del cromosoma 16, síndromes mielodisplási-
cos, otras NMP, etc.).
La TE implica una estratificación del riesgo similar, aun-
que hay pruebas de que los sujetos jóvenes sin trom-
bosis previa y sin una mutación JAK2 tienen un riesgo
5. TRATAMIENTO tan bajo que puede practicarse únicamente la observa-
ción clínica. En los casos de bajo riesgo, está indicado
El tipo de tratamiento difiere considerablemente el tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico.
dentro del grupo NMP, ya que la LMC se beneficia ac- El tratamiento de alto riesgo consiste en controlar el
tualmente de una terapia molecular dirigida que ha recuento de plaquetas con hidroxiurea, interferón pe-
cambiado completamente la historia evolutiva de la gilado o, en las formas refractarias, con anagrelida o
enfermedad. busulfán. En todos los casos en los que las plaquetas
superen el millón de unidades por µl de sangre, está
A. Tratamiento de la LMC indicada la terapia con hidroxiurea antes de la terapia
antiplaquetaria para reducir la diátesis hemorrágica
En 2001, se aprobó para el tratamiento de la LMC el adquirida de la enfermedad de Von Willebrand.
imatinib, progenitor de la familia de inhibidores de la
tirosina quinasa BCR-ABL1. D. Tratamiento de la mielofibrosis primaria

En la práctica clínica, los inhibidores de primera gene- La terapia de MF primaria se basa en la estratificación
ración (imatinib), los inhibidores de segunda genera- del riesgo DIPSS-plus (Dynamic International Prognos-
ción (dasatinib, nilotinib y bosutinib) y los de tercera tic Scoring System-plus) (Tabla 5.7) que integra factores
generación (ponatinib) están actualmente aprobados relacionados con el paciente con otros relacionados
para su uso clínico. con las características de la enfermedad.
La elección de la molécula que se utilizará en primera o En el riesgo bajo e intermedio 1, puede estar indicada
segunda línea depende de los objetivos terapéuticos y de únicamente la observación del paciente con un segui-
los efectos secundarios esperados de cada fármaco, que miento frecuente. En el riesgo intermedio 2 y en el riesgo
deben compararse con las comorbilidades del paciente. alto hay una fuerte recomendación, especialmente en
el paciente joven, de someterse a trasplante de médula
Entre los inhibidores de BCR-ABL1, el único que no
ósea alogénico de un donante compatible. En caso de
está aprobado para el tratamiento de primera línea
no poder acogerse a este procedimiento, el tratamiento
es ponatinib.
se basa en el uso del inhibidor de JAK2 ruxolitinib para
El trasplante alogénico de médula ósea, que en su día el tratamiento de los síntomas constitucionales o la re-
fue obligatorio en el tratamiento de la LMC en la era an- ducción del volumen esplénico, aunque no hay prue-
terior a los inhibidores de la tirosina quinasa, se reserva bas claras de un beneficio real sobre el pronóstico de la
actualmente para casos con alto riesgo de progresión a enfermedad y la supervivencia global. Las terapias de
la fase acelerada o blástica. soporte incluyen la hidroxiurea, la esplenectomía o la
irradiación esplénica a dosis bajas en casos selecciona-
dos, los andrógenos, la EPO y los corticosteroides.

HEMATOLOGÍA 50 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DIPSS-PLUS (DYNAMIC INTERNATIONAL PROGNOSTIC SCORING SYSTEM-PLUS)
Variables
• Edad ≥65 años
• Síntomas sistémicos
• Hemoglobina <10 g/dL
• Recuento de leucocitos ≥25 x 109/L
• Blastos circulantes ≥1%
• Recuento de plaquetas <100 x 109/L
• Necesidad de transfusión de glóbulos rojos
• Cariotipo desfavorable
IPSS DIPSS DIPSS-PLUS
Categoría Puntuación Supervivencia Puntuación Supervivencia Puntuación Supervivencia
de riesgo media media media
Bajo 0 11,2 0 NR 0 15,0
Intermedio 1 1 7,9 1-2 14,2 1-2 6,6
Intermedio 2 2 4,0 3-4 4,0 3-4 2,1
Alto ≥3 2,2 ≥5 1,5 5-6 1,3

Tabla 5.7 Estratificación del riesgo DIPSS-plus (Dynamic International Prognostic Scoring System-plus).

E. Otros tratamientos

El manejo terapéutico de la LCN se basa en terapias de

citorreducción.

Las terapias para la CEL-NOS son los corticosteroides,

la hidroxiurea y, en casos seleccionados, el imatinib.
• La PV de bajo riesgo implica el uso de
terapia antiplaquetaria y flebotomía,
mientras que en la PV de alto riesgo está
• El tratamiento de la leucemia mie- indicada la citorreducción.
loide crónica se basa principalmente en
la terapia molecular dirigida. En primera • En la TE de bajo riesgo, solo se utiliza la terapia
línea se utiliza el imatinib o los inhibido- antiplaquetaria, mientras que en la de alto riesgo,
res de segunda generación, como el dasatinib y el como la PV, está indicada la citorreducción.
nilotinib; en los casos de alto riesgo que no res- • En el caso de la MF, la estratificación del riesgo con
ponden adecuadamente al tratamiento molecular DIPPS-plus es esencial antes de la terapia. En los
dirigido, está indicado el trasplante alogénico de casos de riesgo intermedio 1, intermedio 2 o alto,
médula ósea. se puede utilizar ruxolitinib.

▶ PUNTOS CLAVES
• Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMP) son un la formación de un cromosoma anormal llamado cromo-
grupo de enfermedades que afectan a la célula madre soma Filadelfia (Ph).
multipotente y que provocan un aumento de la produc-
• Para el diagnóstico, seguimos los criterios de la OMS 2016
ción de plaquetas, glóbulos rojos y blancos.
que figuran en las Tablas 5.3, 5.4, 5.5 y 5.6.
• Se dividen en NMP BCR-ABL1+ o leucemia mieloide cró-
• Los principales problemas clínicos están relacionados
nica y las restantes BCR-ABL1- (trombocitemia esencial,
con el riesgo de eventos trombóticos, manifestaciones
policitemia vera y mielofibrosis primaria).
hemorrágicas, síntomas de hiperesplenismo y/o hepato-
• El transcrito BCR-ABL1 se produce como resultado del re- megalia. Rara vez evolucionan hacia una leucemia aguda.
ordenamiento del gen entre los cromosomas 9 y 22 con
• El tipo de tratamiento depende del tipo de NMP.

HEMATOLOGÍA 51 CAPÍTULO 5 | Neoplasias mieloproliferativas crónicas

 CAPÍTULO 6
LEUCEMIAS AGUDAS

La leucemia aguda es una neoplasia clonal que afecta

principalmente a la médula ósea y a la sangre periférica. CLASIFICACIÓN DE LA ORGANIZACIÓN
MUNDIAL DE LA SALUD 2016 DE LAS
Se caracterizan por una proliferación anormal de célu- LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS (LMA)
las hematológicas muy inmaduras, denominadas blas-
LMA con anomalías genéticas recurrentes
tos, que conducen a una insuficiencia de la médula
ósea. Las leucemias agudas se subdividen en mieloides • LMA con t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO)
o linfoides según el origen de la célula tumoral. • LMA con inv(16)(p13.1q22) o (16;16)(p13.1;q22);
CBFB-MYH11
• LMA con PML-RARA
• LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
El curso agudo subraya la necesidad de • LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
un diagnóstico precoz, cuya rapidez es • LMA con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2);
esencial para evitar que el estado del pa- GATA2, MECOM
ciente se deteriore y para lograr una buena res- • LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3);
puesta terapéutica. RBM15-MKL1
• Entidad provisional: LMA con BCR-ABL1
• LMA con NPM1 mutado
• LMA con mutación bialélica de CEBPA
• Entidad provisional: LMA con RUNX1 mutado

1. LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS LMA con cambios relacionados con la displasia

LMA y síndromes mielodisplásicos relacionados
Las leucemias mieloides agudas (LMA) se caracterizan con el tratamiento
por la proliferación clonal de blastos de origen mieloide.
LMA no clasificada
A. Clasificación • LMA mínimamente diferenciada (M0 en FAB)
• LMA sin maduración (M1 en FAB)
Históricamente, las LMA se han categorizado según la • LMA con maduración (M2 en FAB)
clasificación morfológica FAB (franco-americana-britá- • LMA mielomonocítica (M4 in FAB)
nica), por la que se subdividían según las característi- • Leucemia monoblástica/monocítica aguda (M5a y
cas morfológicas del blasto mieloide. M5b en FAB)
• Leucemia eritroide aguda (M6a y M6b en FAB)
Esta clasificación se considera ahora obsoleta. Se ha • Leucemia megacarioblástica (M7 en FAB)
observado que otro tipo de características como las
genéticas o moleculares o las secundarias a síndro- LMA en el síndrome de Down
mes mielodisplásicos o a quimioterapia/radioterapia
• Mielopoyesis transitoria anormal
previas tienen una importancia pronóstica mucho
• LMA asociada al síndrome de Down
mayor, por lo que ha sido sustituida por la clasifica-
ción de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de Sarcoma mieloide
2016 (Tabla 6.1).
Tabla 6.1 Clasificación de la Organización Mundial de la Sa-
lud 2016 de las leucemias mieloides agudas (LMA).

HEMATOLOGÍA 52 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

 ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA
• Las leucemias agudas pueden subdi- EUROPEAN LEUKEMIANET (ELN) 2017
vidirse en mieloides o linfoides según el
FAVORABLE • t(8;21); RUNX1-RUNX1T1
origen de la célula tumoral.
• Inv(16)o t(16;16); CBFB-MYH11
• Mt-NPM1 sin FLT3-ITD
(cariotipo normal)
• Mt bialélica CEBPA
B. Etiopatogenia (cariotipo normal)
INTERMEDIO • Mt-NPM1 y FLT3-ITD
El factor esencial en el proceso de leucemogénesis es (cariotipo normal)
el desarrollo de mutaciones somáticas en el ADN de • Wt-NPM1 sin FLT3-ITD
las células madre como resultado de un daño directo (cariotipo normal)
o indirecto. • t(9;11); MLLT3-KMT2A
El envejecimiento celular y varias otras condiciones re- • Anomalías citogenéticas no clasi-
lacionadas con el daño del ADN y la alteración de los ficadas como favorables o desfa-
mecanismos de reparación del material genético se vorables
asocian con un mayor riesgo de desarrollar LMA. DESFAVORABLE • Inv(3) o t(3;3); RPN1-EVI1
• t(6;9); DEK-NUP214
Esto conduce, por un lado, a la adquisición de la ca-
• T(v;11); reordenamiento MLL
pacidad de proliferar incontroladamente, escapando
• -5 o del (5q)
a los mecanismos normales de muerte celular, y por
• -7
otro lado, sufren una detención de la diferenciación en
• abn(17p)
células sanguíneas maduras.
• Cariotipo complejo o monosómico
Esta proliferación incontrolada impide que los pre-
Tabla 6.2 Estratificación pronóstica European LeukemiaNet
cursores hematopoyéticos normales proliferen y se
(ELN) 2017.
desarrollen, por lo que el cuadro clínico y de laborato-
rio está dominado por los signos y síntomas de insufi-
ciencia de la médula ósea con anemia, neutropenia y hemorragias de órganos internos (gastrointestinales y
trombocitopenia en la sangre periférica. cerebrales sobre todo) debidas a la trombocitopenia,
a las infecciones bacterianas y fúngicas generalizadas,
En la mayoría de los casos, los blastos mieloides están especialmente de pulmón, con un riesgo de shock sép-
presentes no solo en la médula sino también en la san- tico de rápida evolución, causado por la neutropenia.
gre periférica.
Con menor frecuencia, pueden presentarse síntomas
Las alteraciones genéticas en la LMA son múltiples y de liberación de citocinas como fiebre no infecciosa,
pueden ser translocaciones cromosómicas, como las dolor óseo migratorio o localización extramedular
que afectan al cromosoma 16 o a los cromosomas 8 como hepatoesplenomegalia, masas ganglionares,
y 21, o mutaciones puntuales, como las que afectan a hipertrofia gingival y síntomas neurológicos por infil-
los genes nucleofosmina 1 (NPM1) o FLT-3 (Tabla 6.1). tración del LCR, especialmente en casos con hiperleu-
La estratificación pronóstica European LeukemiaNet cocitosis y fenotipo monocitoide.
(ELN) 2017 permite dividir la LMA en tres clases de En el hemograma se observa una pancitopenia (ane-
riesgo (favorable-intermedio-desfavorable) en función mia-trombocitopenia-neutropenia), mientras que
de las mutaciones expresadas (Tabla 7.2). puede haber leucocitosis o leucopenia, dependiendo
de si se desprenden blastos leucémicos en la sangre
C. Signos clínicos y de laboratorio periférica. En raras ocasiones, puede haber hiperleuco-
citosis (glóbulos blancos en sangre periférica >100.000 ×
Los síntomas típicos de la LMA al inicio son causados 106/L) con síntomas de leucostasis como síntomas neu-
por la insuficiencia de la médula ósea y las numerosas rológicos (cefalea, convulsiones, visión borrosa, coma,
citoquinas liberadas por los blastos leucémicos; más hemorragia cerebral), papiledema, trombosis mono- o
raramente, se presentan síntomas debidos a la hiper- multidistrital, leucostasis pulmonar con disnea, ciano-
leucocitosis. sis, acidosis hipóxica, hemorragias pulmonares.

La insuficiencia de la médula ósea provoca una reduc- Aún más rara es la aparición de masas extramedulares,
ción de la producción de células sanguíneas maduras llamadas sarcoma granulocítico (también llamado sar-
en la sangre periférica con la consiguiente astenia, coma mieloide o cloroma), o la infiltración de órganos
debida a la anemia, a las hemorragias mucocutáneas como los testículos y la piel.
(petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragias) y a las

HEMATOLOGÍA 53 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

• La sintomatología de inicio de la leu- • La investigación fundamental para el
cemia mieloide aguda suele caracteri- diagnóstico de la leucemia mieloide
zarse por astenia, fiebre y hemorragias, aguda es el aspirado de médula ósea.
debido a la reducción de la producción El diagnóstico se realiza cuando la pro-
de células sanguíneas maduras en la sangre pe- porción de blastos en la médula ósea es ≥20%
riférica. Estos síntomas son causados por la in- de la celularidad total (recuento de al menos 500
suficiencia de la médula ósea y las numerosas células). El análisis genético y molecular permite
citoquinas liberadas por los blastos. investigar con precisión las alteraciones gené-
ticas subyacentes y evaluar la agresividad de la
enfermedad.

D. Diagnóstico

La presencia de LMA debe sospecharse en presencia de E. Tratamiento

una pancitopenia que empeora rápidamente, especial-
mente en pacientes de edad avanzada. El tratamiento de primera línea para la LMA depende
de una serie de factores, como la edad y el estado ge-
La investigación fundamental en el diagnóstico de la neral del paciente.
LMA es el aspirado de médula ósea, que debe reali-
zarse principalmente en la espina ilíaca posterosupe- La terapia en individuos capaces de sostener un enfo-
rior o en el manubrio esternal. que intensivo incluye una fase de inducción y una fase
de consolidación con posible trasplante alogénico de
En el caso de punción seca o aspirado de médula ósea médula ósea (alo-TMO).
sin grumo, está indicada una biopsia de médula ósea.
La terapia de inducción tiene como objetivo lograr
El diagnóstico de LMA se realiza cuando la proporción una rápida eliminación de los numerosos blastos leu-
de blastos en la médula ósea es ≥20% de la celularidad cémicos, mientras que los ciclos de consolidación re-
total (recuento de al menos 500 células). fuerzan la remisión completa mediante la eliminación
de las células neoplásicas residuales. Hasta la fecha,
Una excepción importante a esta regla es la LMA con el tratamiento de primera línea sigue basándose en
ciertas translocaciones cromosómicas como t(15;17), la combinación de una antraciclina (daunorrubicina
t(8;21), inv(16) o t(16;16). En estos casos, el diagnóstico o idarrubicina) administrada durante tres días y cita-
de LMA se realiza incluso con una proporción blástica rabina (Ara-C) en infusión continua durante siete días
de <20%, ya que la lesión genética es tan específica de (3+7).
la LMA que puede diagnosticarse incluso en las formas
pauciblásticas. Para reducir el riesgo de recidiva, la quimioterapia de
consolidación es necesaria una vez que se ha conse-
La evaluación del inmunofenotipo mediante citome- guido una respuesta completa.
tría de flujo confirma el origen mieloide del blasto,
definiendo con precisión los antígenos expresados. El La terapia de consolidación consiste en ciclos de dosis
examen del cariotipo citogenético y los estudios mo- variables de [Link] alo-TMO puede considerarse
leculares permiten identificar las anomalías genéticas como una consolidación adicional que aprovecha el
presentes. efecto inmunológico de la enfermedad injerto contra
leucemia permitiendo un control más profundo de la
Si el examen del cariotipo no es concluyente porque el enfermedad que las quimioterapias estándar. Sin em-
número de metafases es insuficiente (se necesitan al bargo, la mortalidad relacionada con el tratamiento es
menos 20 metafases para definir un cariotipo normal), variable y en algunos casos puede ser tan alta que el
se puede utilizar la hibridación fluorescente in situ procedimiento no está justificado.
(Fluorescence In Situ Hybridization, FISH), en la que las
sondas fluorescentes se unen de forma muy selectiva En cambio, en el paciente que no es apto para la qui-
al ADN permitiendo determinar la presencia o ausen- mioterapia intensiva, el tratamiento puede basarse en
cia de secuencias específicas. una clase de fármacos recientemente aprobados, los
agentes hipometilantes como la decitabina y la aza-
citidina, que pueden combinarse con venetoclax, un
inhibidor de la molécula antiapoptótica Bcl-2.

HEMATOLOGÍA 54 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

 En caso de no responder a la primera línea o de re- B. Signos clínicos y de laboratorio
caída, las opciones de tratamiento de segunda línea
consisten en agentes quimioterápicos combinados de El cuadro clínico más frecuente de la LPA es la coagulo-
diversas maneras, siendo el régimen más importante el patía intravascular diseminada (CID), con formación de
MEC (mitoxantrona-Ara-C-etopósido). En los últimos trombos en la microcirculación, posterior consumo de
tiempos, los nuevos conocimientos sobre la biología factores de coagulación y tendencia a las hemorragias
molecular de la LMA han conducido al desarrollo y la mucocutáneas o de órganos internos, que pueden ser
aprobación de varios fármacos, como la midostaurina mortales. La diátesis hemorrágica de la LPA se ve am-
(inhibidor de FLT-3) y la gemtuzumab-ozogamicina (an- plificada por la frecuente aparición de trombopenia.
ticuerpo monoclonal anti-CD33). Suele asociarse neutropenia con leucocitosis o leuco-
penia. La evaluación de los parámetros de coagulación
es importante, ya que en los casos de CID manifiesta
hay una prolongación de la TP del TTPa con consumo
• La terapia de leucemia mieloide
de fibrinógeno y producción de dímero D.
aguda en individuos capaces de mante-
ner un enfoque intensivo implica una fase
de inducción y una fase de consolidación
C. Diagnóstico
con posible alo-TMO, dependiendo de la clase de
riesgo. En caso de no responder a la primera línea La observación morfológica de la sangre periférica
o de recaída, las opciones de tratamiento de se- puede orientar el diagnóstico, ya que los promielocitos
gunda línea consisten en agentes quimioterápicos tumorales suelen presentar características citoplasmá-
combinados de diversas maneras. Actualmente se ticas distintivas, como los cuerpos de Auer (Imagen
pueden utilizar anticuerpos monoclonales anti- 6.1), que son inclusiones azuladas en forma de bastón
CD33 o el inhibidor de FLT-3, cuando la mutación compuestas por lisosomas fusionados que contienen
está presente. Los pacientes de edad avanzada principalmente mieloperoxidasas.
que no son candidatos a la quimioterapia inten-
siva pueden empezar a recibir fármacos hipome-
tilantes (azacitidina/decitabina) combinados o no
con venetoclax.

La sospecha clínica de leucemia mie-

loide aguda suele surgir con la astenia y
el síndrome hemorrágico.

2. LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA

Imagen 6.1 Blasto mieloide con cuerpo de Auer.
La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo
distinto de LMA, caracterizado por rasgos morfológi-
cos, genéticos y clínicos específicos. La incidencia de
la LPA es bastante baja, representando alrededor del La confirmación diagnóstica de LPA se consigue de-
10% de todos los nuevos diagnósticos de LMA. tectando la presencia del transcrito de PML-RARalpha
mediante RT-PCR.
A. Etiopatogenia
La estratificación pronóstica se divide en tres clases de
riesgo (favorable-intermedio-desfavorable) en función
La LPA es una forma de leucemia inevitablemente de la presencia de 0, 1 o 2 de los siguientes criterios:
asociada a una translocación equilibrada entre el plaquetas <40.000 unidades por microlitro y glóbulos
cromosoma 15 y el cromosoma 17, que da lugar a la blancos >10.000 unidades por microlitro.
formación de un gen quimérico entre el gen de PML
(ProMyelocitic Leukemia) y el gen que codifica el re- D. Tratamiento
ceptor del ácido retinoico (RARalpha). El gen de fusión
resultante, PML-RARalpha, codifica para una proteína
con una función que induce la detención madurativa El tratamiento de la LPA se modula en función de la
de los promielocitos neoplásicos. clase de riesgo. El tratamiento de inducción para los
riesgos favorables e intermedios implica el uso de
ácido transretinoico (All-Trans Retinoic Acid, ATRA)

HEMATOLOGÍA 55 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

 combinado con trióxido de arsénico (Arsenic TriOxide, 3. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
ATO). El ATRA induce la diferenciación terminal inme-
diata de los promielocitos neoplásicos, mientras que el
Las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) se caracte-
ATO provoca la degradación de la proteína quimérica
rizan por una proliferación clonal de blastos de origen
PML-RARalpha.
linfoide.
Es importante destacar que el inicio temprano del tra-
La LLA es la neoplasia más frecuente en la infancia,
tamiento con ATRA, incluso antes de la confirmación
mientras que su incidencia tiende a disminuir en la
molecular de la LPA, puede reducir considerablemente
edad adulta, aunque existe un segundo pico de inci-
el riesgo de muerte asociado a la CID.
dencia por encima de los 50 años.
El efecto secundario más temido del tratamiento con
ATRA es un síndrome de diferenciación inducido por A. Clasificación
la diferenciación forzada de los promielocitos con
aumento de los glóbulos blancos, aumento de peso, Las LLA, en función de los antígenos expresados, se
fiebre, disnea, edemas periféricos, hipotensión e infil- dividen en las originadas por las células B (alrededor
trados intersticiales pulmonares. del 80%) y las originadas por las células T (alrededor
del 20%).
Otro efecto secundario característico, pero mucho
más raro, del ATRA es el pseudotumor cerebri con au- La LLA puede clasificarse morfológica, inmunofenotí-
mento de la presión, que se manifiesta generalmente pica y genéticamente.
con cefalea.
Desde el punto de vista morfológico, las LLA-B se divi-
La terapia de inducción de alto riesgo implica una com- den en tres grupos, como se describe en la Tabla 6.3:
binación de ATRA y una antraciclina (daunorubicina o L1, con blastos pequeños y poco citoplasma; L2, con
idarubicina). blastos grandes; L3, con blastos grandes y basofilia
citoplasmática intensa. Desde el punto de vista inmu-
La terapia de consolidación también difiere entre los nofenotípico, la clasificación se basa en los antígenos
riesgos favorable-intermedio y desfavorable, ya que en expresados por el blasto leucémico. Por lo tanto, las
el primer caso se utiliza la combinación ATRA + ATO, LLA-B se dividen en pre-B, pro-B, comunes y maduras,
mientras que en los casos de riesgo desfavorable la te- mientras que las LLA-T se dividen en pre-T, pro-T, LLA-T
rapia consiste en múltiples combinaciones de fárma- cortical y LLA-T medular.
cos quimioterápicos.
Desde el punto de vista genético, la división más im-
El objetivo de la terapia es lograr una remisión molecu- portante es en LLA-B positiva y negativa al cromosoma
lar completa, ya que la persistencia del transcrito PML- Filadelfia (PH), basada en la presencia o ausencia de
RARalpha, incluso en ausencia de promielocitos la translocación que afecta a los cromosomas 9 y 22.
tumorales en la médula ósea, se asocia invariablemente
con la recaída. En caso de recaída, está indicado el tras- La incidencia de la LLA positiva para PH es del 20-30%
plante de médula ósea autólogo o alogénico, según el de todas las LLA y muestra una tendencia creciente
estado del paciente y el tipo de donantes disponibles. con el aumento de la edad, representando aproxima-
damente el 50% de los diagnósticos de LLA después
de los 55 años.

• La leucemia aguda promielocítica Actualmente, se utiliza la clasificación de la OMS de

(LAP) es una forma de leucemia aso- 2016.
ciada a una translocación entre los
cromosomas 15 y 17, cuya presencia
confirma el diagnóstico junto con el hallazgo del
transcrito PML-RARalpha. A menudo, el inicio clí- • La leucemia aguda linfoblástica (LAL)
nico de la LPA es una CID, que puede desencade- puede originarse en las células B (80%)
nar una hemorragia que puede ser mortal. Por lo o en las células T (20%). Desde el punto
tanto, el tratamiento con ATRA, que induce la dife- de vista genético, la división más impor-
renciación de los promielocitos neoplásicos, debe tante es en cromosoma Filadelfia (PH) positivo y
iniciarse lo antes posible. negativo.

B. Etiopatogenia
La presencia de CID con tendencia a la he-
morragia asociada a alteraciones del he-
mograma (trombocitopenia o leucocitosis) Como se ha descrito anteriormente para las LMA, el
debe hacer sospechar el diagnóstico de LPA. proceso de leucemogénesis en la LLA se caracteriza
por el daño del ADN con el desarrollo de alteraciones
del cariotipo o mutaciones puntuales.

HEMATOLOGÍA 56 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

 CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA FAB (FRANCO-AMERICANA-BRITÁNICA)
DE LA LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
L1 L2 L3

Tamaño celular Predominan las pequeñas Grande y homogénea Grande y homogénea

células
Cromatina Siempre homogénea Variable, heterogénea Finamente abundante
y homogénea
Forma del Regular Irregular, a menudo dentado Regular, de ovalado a
núcleo redondo
Nucleolos No visibles o pequeños A menudo presentes: uno o Prominente, uno o más
más; grandes
Cantidad de Escasa Variable, a menudo moderada Moderadamente abundante
citoplasma
Basofilia del Ligera o moderada Variable, en algunos casos Muy fuerte
citoplasma muy fuerte
Vacuolización Variable Variable A menudo prominente
del citoplasma

Tabla 6.3 Clasificación morfológica FAB (franco-americana-británica) de la leucemia linfoblástica aguda.

La alteración citogenética más característica de las El recuento sanguíneo mostrará los mismos cambios
LLA es la translocación t (9;22) o cromosoma Filadel- que para la LMA, con pancitopenia y un aumento del
fia. Se trata de una translocación recíproca en la que número total de glóbulos blancos y linfocitos, si hay
intervienen el protooncogén de Abelson (ABL1) en el blastos linfoides en la sangre periférica.
cromosoma 9 y la secuencia de la región del clúster de
puntos de ruptura (BCR) en el cromosoma 22. El gen Es común el aumento de LDH, transaminasas, fosfatasa
híbrido resultante, BCR-ABL1, codifica para una tiro- alcalina, gamma-GT y ácido úrico.
sina quinasa constitutivamente activa que confiere un
fuerte estímulo antiapoptótico y proliferativo a la cé-
lula madre mutada. Basándose en el punto de rotura
del gen BCR, se distingue entre una proteína de menor • El cromosoma Filadelfia viene dado
peso molecular (p190), que es mucho más común en la por la translocación t(9;22), que con-
LLA pediátrica, y una proteína de mayor peso molecu- duce a la formación de un gen híbrido,
lar (p210), que es más común en la LLA adulta. que codifica una tirosina quinasa siempre
activa.
C. Signos clínicos y de laboratorio

Los signos y síntomas relacionados con la insuficiencia

de la médula ósea y la liberación de citoquinas se sola- D. Diagnóstico
pan con la LMA. El cuadro clínico se caracterizará, pues,
por astenia, taquicardia, palidez cutánea, hemorragias, El diagnóstico de la LLA, al igual que en la LMA, implica
infección, dolores óseos y fiebre no infecciosa. la realización de un aspirado de médula ósea para su
evaluación morfológica, por citometría de flujo, cito-
A diferencia de la enfermedad mieloide aguda, las ade-
genética y molecular. Una tomografía computarizada
nopatías y la infiltración de órganos como los testículos
de todo el cuerpo es útil para las masas ganglionares y
y el LCR son más frecuentes en la LLA. En el caso de
se recomienda una punción lumbar diagnóstica en el
la infiltración meníngea, se presentarán disfunciones
momento del diagnóstico.
neurológicas de diversa índole.

HEMATOLOGÍA 57 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

E. Tratamiento
• El diagnóstico de la leucemia linfoblás-
El tratamiento de la LLA implica una fase previa con tica aguda se basa en el aspirado de mé-
esteroides, terapia de inducción, terapia de manteni- dula ósea y en la citometría de flujo, en
miento y profilaxis del sistema nervioso central. Los las pruebas genéticas y moleculares. El
protocolos de inducción disponibles incluyen varios cuadro clínico es comparable al de la LMA, resul-
ciclos de combinaciones de poliquimioterapia como tante de la insuficiencia de la médula ósea. Puede
ciclofosfamida, vincristina, idarubicina, asparaginasa haber linfocitosis y esplenomegalia. El tratamiento
pegilada y metotrexato, con el objetivo final de erra- de la LAL PH-negativa se basa en la combinación
dicar las células neoplásicas. La profilaxis del sistema de varios agentes quimioterápicos y asparaginasa,
nervioso central ya tiene lugar durante los ciclos de mientras que el tratamiento de las LAL PH-positi-
inducción mediante la punción lumbar con la adminis- vas implica el uso de inhibidores de la tirosina
tración de Ara-C o metotrexato en el LCR. quinasa (imatinib/dasatinib). La elegibilidad para
El tratamiento de mantenimiento se basa en la 6-mer- el trasplante alogénico de médula ósea depende
captopurina y en administraciones periódicas de vin- de varios factores de riesgo relacionados con la en-
cristina, metotrexato y corticosteroides. fermedad y el paciente. La profilaxis del sistema
nervioso central es esencial.
Actualmente, todos los protocolos de tratamiento de • En el caso de las formas recidivantes/refractarias,
la LLA incluyen la medición de la enfermedad mínima se dispone de anticuerpos monoclonales inotuzu-
residual (EMR), es decir, la persistencia, a pesar de la mab y blinatumomab y de células T receptoras de
remisión completa, de un número extremadamente antígenos quiméricos (CAR-T) (Chimeric Antigen
pequeño de células leucémicas detectadas por citome- Receptor T-Cells).
tría de flujo o técnicas moleculares. En caso de que la
EMR sea positiva, evaluada en determinados momen-
tos, existe una indicación de trasplante alogénico de
médula ósea.

En caso de LLA PH positiva, la terapia de inducción

En la medida de lo posible deben retra-
se basa en ciclos de quimioterapia e inhibidores de la
sarse los corticoides antes de realizar un
tirosina quinasa BCR-ABL1 como imatinib-dasatinib-
aspirado de médula ósea, ya que pueden
ponatinib.
retrasar el diagnóstico.
El tratamiento de la LLA-B refractaria o recidivante se
basa actualmente en anticuerpos monoclonales como
blinatumomab e inotuzumab-ozogamicina.

Blinatumomab es un anticuerpo monoclonal biespecí- 4. LEUCEMIA AGUDA DE FENOTIPO MIXTO

fico que se une al antígeno CD3, expresado por los lin-
focitos T, y al antígeno CD19, expresado por los blastos La familia de las leucemias agudas con fenotipo mixto
leucémicos. De este modo, los linfocitos citotóxicos se incluye casos en los que los antígenos expresados por
unen físicamente a los blastos, provocando su apopto- el blasto leucémico pertenecen simultáneamente a las
sis. El inotuzumab-ozogamicina es un anticuerpo mo- familias mieloide y linfoide, tanto T como B.
noclonal anti-CD22, un antígeno comúnmente
expresado por los linfoblastos. Tras la interacción antí- Como se describe en la Tabla 6.4, la asignación de lí-
geno-anticuerpo, el agente quimioterapéutico calixa- neas para este tipo de leucemia aguda se realiza según
micina es internalizado por la célula y se activa. criterios estrictos.

CRITERIOS DE ASIGNACIÓN FENOTÍPICA DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS DE FENOTIPO MIXTO

MARCADOR
Mieloide • Mieloperoxidasas (citometría de flujo, inmunohistoquímica o citoquímica enzimática) o,
• Diferenciación monocítica (al menos 2 de las siguientes: esterasa no específica, CD11c, CD14, CD64, lisozima)
Línea T • Fuerte expresión de CD3 citoplasmática o,
• CD3 en la superficie
Línea B • Expresión fuerte de CD19 con al menos 1 de los siguientes elementos fuertemente expresados: CD79a,
CD22 citoplasmático o CD10 o
• CD19 débil con al menos 2 de los siguientes elementos fuertemente expresados: CD79a, CD22 citoplas-
mático o CD10

Tabla 6.4 Criterios de asignación fenotípica de las leucemias agudas de fenotipo mixto.

HEMATOLOGÍA 58 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

▶ PUNTOS CLAVES
• La leucemia aguda es una neoplasia clonal caracterizada • La LPA es un subtipo distinto de LMA, debido a una trans-
por una proliferación anormal de células hematológicas locación equilibrada entre el cromosoma 15 y el cromo-
muy inmaduras, denominadas blastos, que conduce a la soma 17, que da lugar a la formación de un gen de fusión
insuficiencia de la médula ósea. entre el gen PML y el gen RARalpha (PML-RARalpha) que
codifica para una proteína con una función que induce la
• Las leucemias agudas pueden subdividirse en mieloides
detención madurativa de los promielocitos neoplásicos.
o linfoides según el origen de la célula tumoral.
• En la mayoría de los casos, las LPA se acompañan de un
• El diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) se rea-
cuadro clínico de coagulación intravascular diseminada
liza cuando la proporción de blastos en la médula ósea
(CID).
es ≥20% de la celularidad total (recuento de al menos 500
células). • La LLA es la leucemia más frecuente en los niños. Puede
ser de tipo B (en el 80% de los casos) y de tipo T (en el
• La estratificación pronóstica de la ELN 2017 permite divi-
20% de los casos). Otra subdivisión es entre LLA PH po-
dir la LMA en tres clases de riesgo (favorable-intermedio-
sitivo y negativo.
desfavorable) en función de las mutaciones expresadas.

HEMATOLOGÍA 59 CAPÍTULO 6 | Leucemias agudas

 CAPÍTULO 7
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS

Los síndromes linfoproliferativos son un grupo com- ción en la que el receptor de inmunoglobulina aún no
plejo y heterogéneo de enfermedades neoplásicas ca- ha encontrado el antígeno y, por tanto, no ha sufrido
racterizadas por la proliferación clonal de linfocitos una hipermutación somática.
B o T.
En la célula clonal de la LLC, la lesión genética primaria
Las lesiones genéticas típicas y el curso clínico son ex- capaz de desencadenar el proceso neoplásico no se co-
tremadamente variables. noce hasta la fecha, mientras que sí se conocen varias
alteraciones genéticas secundarias.
Se dividen en leucemias o linfomas según si el proceso
tumoral afecta a la médula ósea y la sangre periférica o Las mutaciones genéticas recurrentes más importan-
al sistema de ganglios linfáticos y el bazo. tes en la LLC son la deleción del cromosoma 17, la dele-
ción del cromosoma 11, la trisomía del cromosoma 12,
la deleción del cromosoma 13 y el cariotipo complejo,
1. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA como se muestra en la Tabla 7.1.

La deleción del brazo largo del cromosoma 13 es la

La leucemia linfática crónica (LLC) es un trastorno linfo- anomalía más frecuente en la LLC, mientras que las de-
proliferativo crónico que afecta a los linfocitos B madu- leciones del brazo largo del cromosoma 11, que im-
ros y se caracteriza por la coexpresión de los antígenos plica al gen ATM, y del brazo corto del cromosoma 17,
CD5 y CD23, además de los antígenos comunes de los que implica al gen p53, están relacionadas con una
linfocitos B. La LLC es ligeramente más frecuente en los menor respuesta a la quimioterapia. En particular, la
hombres (relación 1,5-2:1). Es el tipo de leucemia más presencia de la deleción del cromosoma 17 o la muta-
común en el mundo occidental, con una incidencia ción de p53, como se explica a continuación, influye
anual de entre 2 y 6 casos por cada 100.000 individuos. considerablemente en el tratamiento de la LLC.
La edad media de incidencia es de unos 70 años.

A. Etiopatogenia
• La leucemia linfática crónica (LLC) es
La etiología de la LLC es multifactorial, pero como en una enfermedad neoplásica que afecta
todas las neoplasias, el daño al ADN es el mecanismo a los linfocitos B maduros inmunocom-
clave. petentes, CD5+ y CD23+, promoviendo su
También se ha demostrado que estar emparentado proliferación y acumulación en la sangre periférica
con un enfermo de LLC aumenta el riesgo de padecer y los órganos linfáticos. Es el tipo de leucemia más
el mismo síndrome, lo que sugiere mecanismos gené- común en el mundo occidental. En el 70% de los
ticos y hereditarios que aún no se conocen del todo. La casos puede ser asintomática.
célula de origen es un linfocito B CD5-positivo que en
el 50-80% de los casos presenta mutaciones >2% en
las regiones codificantes de la región variable de las in-
munoglobulinas, un proceso llamado “hipermutación
somática”, que fisiológicamente ocurre en el centro B. Signos clínicos y de laboratorio
germinal en respuesta a la presentación de antígenos.
La configuración modificada del receptor de inmuno- La presentación clínica y de laboratorio de la LLC es
globulina es indicativa de un linfocito neoplásico más extremadamente variable, desde formas totalmente
maduro y, por tanto, menos agresivo que en una situa- asintomáticas (presentación más frecuente) hasta

HEMATOLOGÍA 60 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 ALTERACIONES GENÉTICAS ASOCIADAS A LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
GEN CITO- INMUNO-FENOTIPO / CARACTERÍSTICAS
ANOMALÍAS
IMPLICADO MORFOLOGÍA ESTADO DE LOS GENES IG CLÍNICAS Y BIOLÓGICAS
17p- TP53 LLC/PL CD38 + + + / − Pronóstico grave,
especialmente en los estadios
ZAP70 + + + / −
intermedios avanzados y
Ig no mutados + + + / − cuando se asocia a IGHV no
mutado (supervivencia media
<5 años).
Respuestas a la quimioinmuno-
terapia de corta duración
11q- ATM LLC TÍPICA CD38 + + + / − Desarrollo de linfadenopatía
marcada. Pronóstico
ZAP70 + + / − −
desfavorable; mejora con
Ig no mutados + + + / − tratamiento con fludarabina,
ciclofosfamida y rituximab
+12 12q13-15 LLC ATÍPICA CD38 + + / − − Pronóstico intermedio
ZAP70 + + / −
Ig no mutados + + + / −
6q- 6q21 LLC ATÍPICA CD38 + + + / − Recuento elevado de glóbulos
blancos. Pronóstico intermedio
ZAP70 + + + / −
Ig no mutados + + + / −
14q32 IgH+variantes LLC TÍPICA CD38 + + + / − Pronóstico intermedio, requiere
tratamiento precoz
ZAP70 + + + / −
Ig no mutados + + + / −
13q- 13q14 LLC TÍPICA CD38 + + + / − Buen pronóstico si se presenta
como una anomalía aislada
ZAP70 + + + / −
Ig no mutados + + + / −
Transloca- Desconocido NA CD38 + + + / − Pronóstico desfavorable
ciones y
Ig no mutados + + + / −
cariotipo
complejo

Tabla 7.1 Alteraciones genéticas asociadas a la leucemia linfática crónica.

IGHV: porción variable de la de cadena pesada de las inmunoglobulinas; LLC: leucemia linfática crónica; PL: leucemia prolinfocítica
+ + + / − 60-80% positivo; + + / − − 30-59% positivo; + / − − − <30% positivo

formas caracterizadas por una marcada linfocitosis, En raras ocasiones, la LLC evoluciona hacia formas lin-
adenopatías, síntomas constitucionales y síntomas de foproliferativas más agresivas, perfilando el cuadro del
insuficiencia de la médula ósea. síndrome de Richter. La forma más frecuente (aproxi-
madamente el 90-95%) es la variante de “linfoma de
El cuadro clínico, cuando se presenta, está dominado células B grandes”, siendo el resto de casos (aproxima-
por la proliferación de linfocitos neoplásicos que cau- damente el 10-5%) la variante de “linfoma de Hodgkin”.
san adenopatías, hepatoesplenomegalia y síntomas En caso de progresión hacia el síndrome de Richter se
sistémicos como sudores nocturnos, fiebre y pérdida produce un rápido empeoramiento de los síntomas
de peso. Los pacientes con LLC tienen un mayor riesgo sistémicos, adenopatías, organomegalias y aumento
de contraer incluso infecciones graves, por lo que son de la captación de 6-fluorodeoxiglucosa (FDG) en el
una causa importante de mortalidad y morbilidad. PET. El diagnóstico, en caso de sospecha clínica, de la-
boratorio o radiológica de este síndrome, requiere la
Además, existe un mayor riesgo de desarrollar segun-
confirmación histológica.
das neoplasias (tanto hematológicas como no hemato-
lógicas), especialmente en la piel.

HEMATOLOGÍA 61 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 El curso clínico de la LLC es muy variable y no todos turaleza clonal de los linfocitos y la expresión de antí-
los pacientes se someterán a una terapia específica. genos como CD20, CD19, CD5, CD23, CD200, expresión
Los casos con linfocitosis estables o de progresión débil de receptores de inmunoglobulina con restric-
lenta serán seguidos con un enfoque de observación ción clonal por cadena ligera.
y espera (watch & wait), ya que se ha observado que el
tratamiento precoz no se asocia con una mejora de la El examen citogenético del cariotipo, la hibridación
supervivencia. fluorescente in situ (FISH) y las pruebas de biología mo-
lecular definen el riesgo genético de la enfermedad.
C. Diagnóstico Los estadios de Rai y Binet se resumen en la Tabla 7.2.

En la mayoría de los casos, el diagnóstico es incidental,

con el hallazgo ocasional de un aumento de linfocitos
de más de 5000 unidades por microlitro en el recuento CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA
sanguíneo. LINFÁTICA CRÓNICA SEGÚN RAI Y BINET
CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS SEGÚN RAI
La anemia y la trombocitopenia pueden estar a me-
nudo asociadas y deben caracterizarse adecuada- CARACTERÍSTICAS CLASE DE RIESGO
mente, ya que su etiología puede ser autoinmune o CLÍNICO- Y SUPERVIVENCIA
deberse a una insuficiencia de la médula ósea. HEMATOLÓGICAS MEDIA

El procedimiento de diagnóstico consiste en excluir las Estadio 0 Linfocitosis Riesgo bajo

causas de la linfocitosis reactiva, como las enfermeda- periférica y (>10 años)
des autoinmunes o las infecciones víricas. medular aislada

En el caso de un aumento persistente del recuento ab- Estadio 1 Linfocitosis y Riesgo intermedio
soluto de linfocitos, la evaluación morfológica del frotis adenopatías (6-7 años)
de sangre periférica mostrará numerosos linfocitos con
Estadio 2 Linfocitosis y
hábito maduro y sombras citoplasmáticas (sombras de
hepatomegalia,
Gumprecht) debido a la fragilidad citoplasmática de
con o sin
los linfocitos neoplásicos que se dañan durante el pro-
adenopatías
ceso del frotis (Imagen 7.1).
Estadio 3 Linfocitosis y Riesgo alto
anemia (1-3 años)
(Hb <11 g/dL)
Estadio 4 Linfocitosis y
trombocitopenia
(plaquetas
<100 x 109/L)
CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS SEGÚN BINET
CARACTERÍSTICAS CLASE DE RIESGO
CLÍNICO- Y SUPERVIVENCIA
HEMATOLÓGICAS MEDIA
A Ausencia de 12 años
anemia y
trombocitopenia
Imagen 7.1 Sombras de Gumprecht. y <3 áreas
linfáticas*
B Ausencia de 5 años
anemia y
La LLC se caracteriza en el frotis de san- trombocitopenia
gre periférica por la presencia de peque- y ≥ 3 áreas
ños linfocitos con sombras de Gumprecht, linfáticas*
es decir, restos citoplásmicos de linfocitos C Anemia (Hb <11 2 años
clonales dañados durante el proceso de frotado. g/dL), plaqueto-
penia (plaquetas
<100 x 109/L)

Se realizará una tipificación de linfocitos por citometría Tabla 7.2 Clasificación de la leucemia linfática crónica según
Rai y Binet.
de flujo y un examen citogenético como investigación
*Áreas linfáticas afectadas:
de tercer nivel. La citometría de flujo mostrará la na- laterocervicales, axilares, inguinales, bazo e hígado.

HEMATOLOGÍA 62 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 esplenomegalia. La edad media de aparición es de
unos 52 años, mientras que la proporción hombre/
• La presentación clínica y de laboratorio mujer es de 4.
de la LLC es muy variable; el diagnós-
tico se basa en la citometría de flujo de
la sangre periférica.
La leucemia de células pilosas (LCP)
afecta principalmente a los hombres de
mediana edad.
D. Tratamiento

No todos los pacientes con LLC se someterán a un tra-

tamiento específico durante su vida.
A. Etiopatogenia
Los casos de LLC A y B según Binet y 0-1-2 según RAI sin
signos de enfermedad activa recibirán un enfoque de La célula de origen de la LCP siempre ha sido objeto de
observación y espera (watch & wait). debate, ya que no recuerda a ninguna etapa de madu-
ración de los linfocitos, pero el descubrimiento en los
En los demás casos, la terapia se decidirá en función de
últimos años de la presencia de reordenamientos del
las lesiones genéticas y del estado general del paciente.
receptor de inmunoglobulina ha confirmado el origen
El papel de la inmunoterapia, basada en la combina- de las células B. La enfermedad debe su nombre a las
ción del fármaco anti-CD20 rituximab y los quimioterá- peculiares extroversiones en forma de pelo de los lin-
picos (fludarabina, ciclofosfamida, bendamustina), se focitos neoplásicos cuando se observan en un frotis de
ha reducido considerablemente en los últimos años, sangre periférica. Las células pilosas se localizan en el
destinándose a los casos de LLC sin alteraciones del bazo y en la médula ósea, donde inducen la fibrosis de
cromosoma 17 y con un receptor de inmunoglobulina la médula ósea que da lugar a la pancitopenia.
mutado.
La LCP está asociada a la mutación V600F en el exón
En los casos restantes, especialmente en presencia de 15 del genRAF.
la deleción del cromosoma 17, la terapia molecular di-
rigida caracterizada por los inhibidores de la quinasa de B. Signos clínicos
Bruton (BTK) (ibrutinib-acalabrutinib), los inhibidores de
la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) (idelalisib) y la molé- El cuadro clínico se caracteriza por los signos y sín-
cula antiapoptótica Bcl-2 (venetoclax) en combinación o tomas de la pancitopenia (infecciones, hemorragias,
no con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab astenia, taquicardia, cefalea) y la esplenomegalia, que
u obinutuzumab) es el tratamiento de elección. puede ser marcada en casos raros. En un 10% de los
casos puede haber adenopatías.
En pacientes jóvenes con enfermedad agresiva recidi-
vante/refractaria, está indicado el trasplante alogénico C. Diagnóstico
de médula ósea.
El hemograma no suele mostrar una linfocitosis ab-
soluta, mientras que los neutrófilos, las plaquetas y
• La estadificación de la LLC se basa la hemoglobina suelen estar por debajo del límite de
en la estadificación de Binet y Rai. La referencia. La monocitopenia está invariablemente
estrategia terapéutica a adoptar se basa presente y es característica de la LCP.
en estos estadios. En las primeras etapas, Se deben recoger muestras de aspirado de médula
que suelen ser asintomáticas, el enfoque es obser- ósea para el diagnóstico definitivo. Sin embargo, de-
var y esperar (watch & wait). En los demás casos, la bido a la alta frecuencia de aspirados secos, causada
terapia se decidirá en función de las lesiones gené- por la fibrosis de la médula ósea inducida por las cé-
ticas y del estado general del paciente. lulas neoplásicas, en la mayoría de los casos se utiliza
sangre periférica:
• el análisis morfológico del frotis de sangre periférica,
que mostrará la presencia de células pilosas (Ima-
gen 7.2);
2. LEUCEMIA DE CÉLULAS
• citometría de flujo, que muestra la expresión de an-
PILOSAS O TRICOLEUCEMIA tígenos del linaje B (CD20, CD103, CD123, CD200,
CD25, CD11c);
La leucemia de células pilosas (LCP) (hairy cell leuke-
mia, HCL) es un raro trastorno linfoproliferativo carac- • pruebas biológicas moleculares para la mutación
terizado por pancitopenia, fibrosis de la médula ósea y V600F en el gen RAF, que serán decisivas para la con-
firmación del diagnóstico.

HEMATOLOGÍA 63 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 3. LINFOMAS NO HODGKIN
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias malig-
nas del sistema linfático con localización primaria en
los ganglios linfáticos y el bazo y, más raramente, con
localización extraganglionar (piel, intestino, sistema
nervioso central, gónadas). Estas últimas localizacio-
nes, especialmente las que se producen en lugares
santuarios como el sistema nervioso central y las gó-
nadas, son típicas de los linfomas más agresivos.

El grupo está formado por más de veinte tipos de lin-

fomas, que son extremadamente heterogéneos en
cuanto a sus características histopatológicas y su evo-
Imagen 7.2 Linfocitos neoplásicos en la tricoleucemia observados
lución clínica.
en el frotis de sangre periférica.
Una clasificación histológica del LNH es la de la Organi-
zación Mundial de la Salud (OMS) de 2016 (Tabla 7.3).
El cuadro clínico está dominado principalmente por la
presencia de adenopatías, esplenomegalia, síntomas
resultantes de la infiltración de la médula ósea y de si-
Las características casi exclusivas de la
tios extranodales y síntomas constitucionales (fiebre,
LCP son la monocitopenia, la expresión
sudores nocturnos, pérdida de peso).
del antígeno CD103 y la mutación V600F en
el gen RAF. La prueba fundamental para el diagnóstico del LNH
es la biopsia de los ganglios linfáticos (o de cualquier
otro tejido sospechoso). El estándar de oro para el
diagnóstico es una biopsia excisional del ganglio linfá-
D. Tratamiento tico sospechoso, mientras que en casos seleccionados
(ganglios linfáticos difíciles de extirpar) una biopsia
incisional guiada extirpará solo un trozo del tejido
No se recomienda el tratamiento de los pacientes con implicado. El ganglio linfático o el tejido extirpado se
formas asintomáticas de LCP, pero, a diferencia de la enviará al patólogo, que proporcionará el diagnóstico
LLC, los síntomas suelen estar presentes debido a la histológico de linfoma mediante la caracterización de
pancitopenia. la célula de origen.
El tratamiento de primera línea se basa en análogos Una vez confirmado el diagnóstico, el siguiente paso
de las purinas como la cladribrina y la pentostatina. es la estadificación precisa de la enfermedad me-
En los casos recidivantes/refractarios se puede asociar diante PET-TC de cuerpo entero, biopsia de médula
rituximab. ósea (BMO) y posibles biopsias adicionales de sitios
Actualmente se están realizando estudios para evaluar extranodales. Los criterios de estadificación siguen la
la eficacia del inhibidor del RAF vemurafenib. clasificación de Ann Arbor (Tabla 7.4).

A continuación se describe el cuadro histológico, cito-

genético, clínico y terapéutico de los linfomas más im-
portantes.
• La LCP es un síndrome linfoprolifera-
tivo B poco frecuente, caracterizado por
pancitopenia, fibrosis de la médula ósea
y esplenomegalia. El marcador citofluo-
rimétrico más característico es CD103+, mientras
que la mutación V600F en el gen RAF está presente
en la mayoría de los casos.
• La mayoría de los pacientes requieren tratamiento
• Los linfomas no Hodgkin (LNH) son
no por la proliferación de células pilosas, que suele
neoplasias malignas con localización
ser modesta, sino por la pancitopenia resultante.
primaria en los ganglios linfáticos y en el
• El tratamiento de primera línea se basa en análo- bazo. Pueden ser de células B, más fre-
gos de las purinas, como la cladribrina o la pen- cuentemente, o de células T. El examen cardinal
tostatina, y se añade rituximab en los casos que para el diagnóstico es la biopsia de los ganglios
no responden. linfáticos.

HEMATOLOGÍA 64 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

CLASIFICACIÓN DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD 2016 DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN
Entidades provisionales en cursiva
NEOPLASIAS DE LINFOCITOS B MADUROS
• Leucemia linfática crónica/linfoma de linfocitos pequeños • Linfoma de células B grandes con reordenamiento IRF4
• Linfocitosis monoclonal de células B • Linfoma cutáneo primario de centro folicular
• Leucemia prolinfocítica de linfocitos B • Linfoma de células del manto
• Linfoma esplénico de la zona marginal - Neoplasia de células del manto in situ
• Leucemia de células pilosas • Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL),
• Linfoma/leucemia esplénica de células B no clasificable no especificado
- Linfoma esplénico difuso de la pulpa roja con peque- - Tipo de linfocitos del centro germinal
ños linfocitos B - Tipo de linfocitos periféricos activados
- Leucemia de células pilosas-variante • Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos
• Linfoma linfoplasmático • DLBCL primitivo del sistema nervioso central
- Macroglobulinemia de Waldenström • DLBCL primitivo cutáneo, en la pierna
• Gammapatía monoclonal de significado incierto • DLBCL positivo al virus de Epstein-Barr (VEB+),
• μ, enfermedad de las cadenas pesadas no especificado
• γ, enfermedad de las cadenas pesadas • Úlcera mucocutánea por VEB+
• α, enfermedades de las cadenas pesadas • DLBCL asociado a inflamación crónica
• Gammapatía monoclonal de significado incierto, IgA/G • Granulomatosis linfomatoide
• Mieloma plasmacelular • Linfoma primario de células B grandes del mediastino
• Plasmacitoma óseo solitario (timo)
• Plasmacitoma extraóseo • Linfoma intravascular de células B grandes
• Enfermedad por depósito de inmunoglobulina monoclonal • Linfoma de células B ALK+
• Linfoma marginal extraganglionar del tejido linfoide • Linfoma plasmático
asociado a las mucosas (linfoma MALT) • Linfoma primario con derrames serosos
• Linfoma ganglionar de la zona marginal • DLBCL HHV8+, no especificado
- Linfoma pediátrico ganglionar de la zona marginal • Linfoma de Burkitt
• Linfoma folicular • Linfoma tipo Burkitt con aberración de 11q
- Neoplasia folicular in situ • Linfoma de células B de alto grado con reordenamien-
- Linfoma folicular tipo duodenal tos de Myc y Bcl-2 y/o Bcl-6
• Linfoma folicular pediátrico • Linfoma de células B de alto grado, no especificado
• Linfoma de células B, sin clasificar, con características
intermedias entre el DLBCL y el linfoma de Hodgkin clásico
NEOPLASIAS LINFOCÍTICAS T/NK
• Leucemia prolinfocítica de células T • Trastorno linfoproliferativo primario de células T CD
• Leucemia de células T granulares grandes 30+ de la piel
• Trastorno linfoproliferativo crónico de células NK - Papulosis linfomatoidea
• Leucemia agresiva de células NK - Linfoma anaplásico de grandes linfocitos, primario
• Linfoma sistémico de células T EBV+ de la infancia de la piel
• Trastorno linfoproliferativo Hydroa vacciniforme • Linfoma cutáneo primario de células T γδ
• Leucemia/linfoma de células T en adultos • Linfoma cutáneo agresivo primario de células T citotró-
• Linfoma de células NK/T extraganglionar de tipo nasal picas CD8+
• Linfoma de células T asociado a enteropatía • Linfoma cutáneo acral primario de células T CD8+
• Linfoma de células T intestinal epiteliotrópico mono- • Trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células
mórfico T CD4+ pequeñas/medianas
• Trastorno linfoproliferativo de células T indolente del • Linfoma de células T periféricas, no especificado
tracto gastrointestinal • Linfoma de células T angioinmunoblástico
• Linfoma de células T hepatoesplénico • Linfoma de células T folicular
• Linfoma de células T del subcutis similar a la paniculitis • Linfoma de células T periféricas con fenotipo TFH
• Micosis fungoide • Linfoma anaplásico de grandes linfocitos ALK+ y ALK-
• Síndrome de Sézary • Linfoma anaplásico de grandes linfocitos asociado a
implantes mamarios

Tabla 7.3 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud 2016 de los linfomas no Hodgkin.

HEMATOLOGÍA 65 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 ESTADIFICACIÓN DE ANN ARBOR MODIFICADA SEGÚN COTSWOLDS PARA LOS LINFOMAS NO HODGKIN
CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS SEGÚN RAI
Estadio 1 Afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo sitio extralinfático (IE)
Estadio 2 Afectación de dos o más regiones ganglionares situadas en el mismo lado del diafragma (II), o de una o
más regiones ganglionares y de un foco extralinfático localizado en el mismo lado del diafragma (IIE)
Estadio 3 Múltiples regiones de ganglios linfáticos localizados a ambos lados del diafragma (III); puede asociarse a
la afectación de órganos esplénicos (IIIs) o extralinfáticos (IIIE) o a ambas localizaciones (IIIEs)
Estadio 4 Afectación difusa y diseminada de uno o más sitios extralinfáticos (médula ósea, hígado) con o sin
afectación linfática

Tabla 7.4 Estadificación de Ann Arbor modificada según Cotswolds para los linfomas no Hodgkin.

PUNTUACIONES PRONÓSTICAS DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN

INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX FOLLICULAR LYMPHOMA INTERNATIONAL
PROGNOSTIC SCORE
• Edad ≥60 años • Edad ≥60 años
• Estadio III o IV • Estadio III o IV
• Niveles siéricos elevados de LDH • Más de 4 grupos de ganglios linfáticos afectados
• ECOG performance status >2 • Niveles de Hb <12 g/dL
• Más de un sitio extraganglionar involucrado • Niveles siéricos elevados de LDH
Riesgo bajo (>0 años): Riesgo bajo (>-1 años):
supervivencia a 5 años del 73% supervivencia a 5 y 10 años del 91% y del 71%
Riesgo intermedio (2 puntos): Riesgo intermedio (2 puntos):
supervivencia a 5 años del 51% supervivencia a 5 y A 10 años del 78% y del 51%
Riesgo intermedio-alto (3 puntos): Riesgo alto (3-5 puntos):
supervivencia a 5 años del 43% supervivencia a 5 y a 10 años del 53% y del 36%
Riesgo alto (4-5 puntos):
supervivencia a 5 años del 26%

Tabla 7.5 Puntuaciones pronósticas de los linfomas no Hodgkin.

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; Hb: hemoglobina; LDH: deshidrogenasa láctica.

A. Linfomas no Hodgkin de células B Los linfomas agresivos, en cambio, tienen un creci-

miento rápido y síntomas generalizados en las primeras
Los linfomas pertenecientes a este grupo se caracteri- fases. La respuesta al tratamiento depende del tipo his-
zan por un infiltrado histológico formado por linfocitos tológico del linfoma. En general, la remisión completa
tumorales de origen B y representan aproximadamente tras la quimioterapia se consigue en el 50% de los casos.
el 80-85% de los casos. Los principales linfomas B indolentes son el linfoma fo-
Se dividen en indolentes y agresivos según el curso clí- licular y el linfoma marginal, mientras que los linfomas
nico. Se utilizan dos puntuaciones para el pronóstico: agresivos incluyen el linfoma difuso de células B gran-
International Prognostic Index (IPI) y Follicular Lym- des, linfoma de células del manto y linfoma de Burkitt.
phoma International Prognostic Index (FLIPI). Tienen
en cuenta la edad, la lactato deshidrogenasa (LDH),
el estadio de la enfermedad, el estado general del
• Los LNH de células B se dividen en
paciente y el número de ganglios linfáticos afectados
indolentes, como el linfoma marginal y
(Tabla 7.5).
el linfoma folicular, y agresivos, como el
Los linfomas indolentes son de crecimiento lento y poco linfoma de células del manto, el linfoma
sintomáticos, y suelen diagnosticarse en una fase tardía, difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt.
cuando ya están diseminados. Debido a la baja prolife- Se utilizan dos puntuaciones para el pronóstico: el
ración celular, responden menos a la quimioterapia y, IPI y el FLIPI. Se están validando otras puntuacio-
por lo tanto, es difícil lograr una remisión completa. La nes pronósticas.
transformación en formas agresivas es posible.

HEMATOLOGÍA 66 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 Linfoma folicular La terapia se basa en anticuerpos monoclonales anti-
CD20 (rituximab u obinutuzumab) combinados con
El linfoma folicular (LF) es el segundo LNH más fre- bendamustina (R-Benda) o ciclofosfamida-doxorrubi-
cuente después del linfoma difuso de células B grandes cina-vincristina-prednisona (R-CHOP) con terapia de
en el mundo occidental, con una incidencia de aproxi- mantenimiento con el anticuerpo monoclonal elegido
madamente 5 nuevos casos por cada 100.000 indivi- para la inducción durante dos años.
duos. La edad media en el momento del diagnóstico En el caso de la enfermedad recidivante/refractaria, los
es de aproximadamente 60-65 años. jóvenes son candidatos a un trasplante autólogo de cé-
En aproximadamente el 85% de los casos, se puede lulas madre, mientras que los mayores son candidatos
encontrar la translocación genética entre los cromoso- a más ciclos de quimioterapia.
mas 14 y 18 que yuxtapone el gen de la cadena pesada En caso de recaídas posteriores, está indicado el tras-
de la inmunoglobulina, de expresión constitutiva y si- plante alogénico de médula ósea para los pacientes
tuado en el cromosoma 14, con el gen que codifica la elegibles o la terapia molecular dirigida con el inhibi-
molécula antiapoptótica Bcl-2, lo que lleva a una hiper- dor de PI3K idelalisib.
producción de esta molécula. El Bcl-2 tiene un efecto
antiapoptótico pero no mitogénico y, por tanto, esto
justifica el curso indolente en la mayoría de los casos.

Además de los antígenos comunes de la serie B, como • El linfoma folicular es el segundo LNH
CD20, CD19 y CD79, el linfocito tumoral expresa antíge- más frecuente en el mundo occidental
nos del centro germinal, como CD10. después del linfoma difuso de células B
grandes. Además de los antígenos comu-
El cuadro clínico es el de un linfoma de crecimiento nes de las células B, como CD20, CD19 y CD79, el
lento con desarrollo de adenopatías y/o esplenome- linfocito tumoral expresa antígenos del centro ger-
galia indolora. En raros casos, se presentan síntomas minal, como CD10.
constitucionales. Con frecuencia, los linfocitos neoplá-
sicos invaden la médula ósea y la sangre periférica, • En el 85% de los casos se asocia a la translocación
dando lugar a un cuadro de leucemia del LF con desa- t(14;18) que implica al oncogén Bcl-2 con sobre-
rrollo de citopenias. expresión de la proteína Bcl-2 (inhibidora de la
apoptosis). Suele manifestarse como múltiples
La evaluación precisa de la clasificación histológica linfadenopatías, generalmente indoloras. El tra-
(Tabla 7.6) es esencial, ya que el LF de grado 3b se con- tamiento de las formas localizadas se basa en la
sidera un linfoma agresivo. radioterapia o el uso de rituximab, mientras que
en las formas difusas la terapia de elección es la
bendamustina combinada con rituximab u obino-
tuzumab. En las formas recidivantes, debe consi-
CLASIFICACIÓN DEL GRADO HISTOLÓGICO derarse el trasplante de médula ósea y el inhibidor
DEL LINFOMA FOLICULAR de PI3K idelalisib.

DESCRIPCIÓN
1 ≤5 blastos en campo de alta resolución
2 6-15 centroblastos en campo de alta resolución Linfoma de la zona marginal
3a >15 centroblastos mezclados con centrocitos
El linfoma de zona marginal debe su nombre al lugar
en campo de alta resolución
de origen del linfocito neoplásico y representa aproxi-
3b >15 centroblastos dispersos en campo de alta madamente el 5-15% de los linfomas no Hodgkin. Los
resolución linfomas de la zona marginal se clasifican:
• Linfomas de la zona marginal de tipo extranodal
Tabla 7.6 Clasificación del grado histológico del linfoma folicular.
“mucosa associated lymphoma tissue” (MALT).
Representan aproximadamente dos tercios de los
linfomas marginales. El linfoma MALT puede desa-
El tratamiento del LF en estadio I/II consiste en la radio- rrollarse prácticamente en cualquier sitio extrano-
terapia o en algunos casos la administración de rituxi- dal, en el contexto de una estimulación antigénica
mab como monoterapia. continua. El estómago es el lugar de localización
más frecuente, seguido de los anexos oculares, el
En el LF en estadio III/IV, varios estudios han observado pulmón, las glándulas salivales, la piel y los intesti-
que el tratamiento precoz no repercute en la supervi- nos. La infección crónica por Helicobacter pylori es
vencia global, dado el curso indolente de la enferme- responsable de la mayoría de los linfomas de tipo
dad recomiendando el inicio de la terapia sólo en casos MALT gástricos, Chlamydia psittaci es el agente im-
de pacientes con síntomas, con masas voluminosas o plicado en los MALT oculares, Campylobacter jejuni
con signos de progresión de la enfermedad. en los MALT intestinales, Borrelia burgdorferi en los

HEMATOLOGÍA 67 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 MALT cutáneos y el síndrome de Sjögren es respon-
sable del desarrollo de linfomas MALT de glándulas
salivales. El cuadro clínico depende del órgano afec- • Los linfomas de la zona marginal se
tado por el linfoma. Un aspecto terapéutico impor- clasifican en extraganglionares, ganglio-
tante es la posibilidad de regresión del linfoma una nares y esplénicos. Entre las formas ex-
vez resuelto el estímulo antigénico continuo. tranodales, la más frecuente es el MALT,
que es la segunda neoplasia gástrica más común,
• Linfomas de la zona marginal de tipo esplénico. El después del adenocarcinoma. En la mayoría de los
cuadro clínico se caracteriza por esplenomegalia y casos, el MALT está relacionado con la infección
linfocitosis. Estos linfomas, que tienen un curso in- por H. pylori, que por tanto debe ser erradicada.
dolente, en la mayoría de los casos ya infiltran la mé- Las formas esplénicas y ganglionares se tratan del
dula ósea y la sangre periférica en el momento del mismo modo que otros linfomas indolentes.
diagnóstico, por lo que una BMO es suficiente para
un diagnóstico concluyente. En el resto de los casos,
el diagnóstico definitivo puede no ser posible sin una
esplenectomía. Los linfocitos que caracterizan esta Linfoma difuso de células B grandes
forma de linfoma se presentan morfológicamente
con extensiones “en forma de pelo”. Por lo tanto, es El linfoma difuso de células B grandes (Diffuse Large
necesario el diagnóstico diferencial con la LCP, ba- B-Cell Lymphoma, DLBCL) representa el 30-60% de los
sado tanto en la ausencia de fibrosis de la médula LNH, siendo el linfoma más frecuente en este grupo.
ósea como en la falta de CD103, ambas característi-
cas típicas de la tricoleucemia. La incidencia aumenta con la edad y con antecedentes
de inflamación crónica o inmunodeficiencia.

Las células linfomatosas son de tamaño medio a grande

con la aparición de centroblastos, expresando positivi-
También en el linfoma marginal es-
dad para CD45 y todos los marcadores de linaje B (CD20,
plénico, los linfocitos suelen tener pro-
CD22, CD79a), Bcl-2 es positivo en el 50% de los casos,
tuberancias similares a pelos, como en
Bcl-6 en el 60%. Según el origen del linfocito neoplásico,
la tricoleucemia. Sin embargo, los dos tipos
los DLBCL se clasifican en linfomas de células B grandes
difieren en el tipo de antígenos expresados por el
derivados del centro germinal (subtipo CG) y linfomas
linfocito tumoral y en las manifestaciones clínicas.
de células B grandes de perfil genético activado (sub-
tipo ABC). Numerosos estudios han demostrado que los
DLBCL de tipo GC tienen un mejor pronóstico.

• Linfomas de la zona marginal de tipo nodal. Se ca- Además, en la clasificación de la OMS de 2016 entre
racterizan por la presencia de adenopatías indolentes. los DLBCL se identifica otro subgrupo de linfomas de
células B de alto grado denominado High Grade B-Cell
Cada subgrupo tiene características histológicas, diag- Lymphoma (HGBCL), caracterizado por reordenamien-
nósticas, clínicas y terapéuticas específicas. tos que implican a los genes c-MYC y BCL2 o BCL6 o a
los tres (double hit o triple hit). Estos linfomas se carac-
El fenotipo expresado por el linfocito neoplásico es el terizan por una tasa de replicación celular significati-
de los linfocitos B (CD20, CD19, CD22, etc.) vamente mayor, una mala respuesta a la terapia y un
mal pronóstico.
El diagnóstico se basa, en todos los casos, en el análisis
histológico del tejido afectado. A diferencia de los linfomas indolentes, que se diagnos-
tican sobre todo en un estadio avanzado cuando están
El tratamiento de los linfomas marginales de tipo MALT implicados múltiples ganglios linfáticos, el DLBCL puede
consiste, en primer lugar, en la erradicación de la causa manifestarse clínicamente incluso cuando una sola es-
subyacente (terapia de erradicación de H. pylori, doxi- tación linfática o un sitio extraganglionar están significa-
ciclina por clamidia, etc.). Además, en la mayoría de tivamente implicados. En este tipo de linfoma, las masas
los casos, la erradiación de la causa suele ser suficiente ganglionares o extraganglionares crecen rápidamente
para el tratamiento del linfoma. y suelen estar asociadas a síntomas constitucionales
como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso (sín-
Para las formas esplénicas localizadas, históricamente
tomas B). Los síntomas en los casos de localización ex-
se realizaba la esplenectomía o la irradiación esplénica,
tranodal dependen de la localización de la enfermedad.
pero las tasas de recurrencia eran altas. Actualmente,
En los casos localizados principalmente en el sistema
cuando se decide tratar la enfermedad, el rituximab
nervioso central los síntomas son crisis epilépticas, hi-
puede administrarse como monoterapia o combinado
pertensión endocraneal, signos de irritación meníngea,
con quimioterápicos, como la bendamustina.
compresión y alteración de los nervios craneales.
Para las formas nodales, las directrices siguen las del
Cuando la masa se localiza en el mediastino, la com-
linfoma folicular.
presión u obstrucción de la vena cava superior (VCS)
puede dar lugar a un síndrome VCS caracterizado por

HEMATOLOGÍA 68 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 edema del cuello, hinchazón yugular y reticulación ve- linfoma de células del manto puede clasificarse en la
nosa de la pared torácica anterior. variante blastoide, la variante pleomórfica y la variante
marginal-lymphoma like.
La estadificación se basa en la realización de un PET-TC
y una biopsia de médula ósea, con estratificación La lesión genética característica del LM es la translo-
según la clasificación de Ann Arbor (Imagen 7.3). cación entre los cromosomas 11 y 14, lo que provoca
un aumento de la expresión de la ciclina D1, un impor-
tante regulador del ciclo celular. Otro marcador gené-
tico común del LM es la sobreexpresión del gen SOX11.

El curso clínico es agresivo y se correlaciona con el ín-

dice de proliferación celular Ki-67, un importante mar-
cador pronóstico.

Las localizaciones extra-nodales son frecuentes y ocu-

rren principalmente en el sistema gastrointestinal o en
el sistema nervioso central. Las adenopatías son nu-
merosas y de rápido crecimiento con importantes sig-
nos y síntomas sistémicos de liberación de citoquinas.

La infiltración de la médula ósea que da lugar a la leu-

cemia no es infrecuente. La estadificación se basa en la
Imagen 7.3 PET-TC en un paciente con un LBDCG con afectación clasificación de Ann Arbor.
supra e infradiafragmática.
El tratamiento del linfoma de células del manto loca-
lizado implica la radioterapia más cursos variables de
quimioterapia.
La terapia de primera línea se caracteriza por ciclos de
R-CHOP, con tasas de respuesta duradera de alrededor La terapia de primera línea en el paciente joven está
del 60% de los casos. representada por regímenes basados en dosis altas
de Ara C (cisplatino-Ara C-prednisona, DHAP), que son
En el caso de la enfermedad recidivante/refractaria, es muy eficaces, más el trasplante autólogo de médula
posible el trasplante autólogo o alogénico de células ósea en la primera remisión completa y rituximab en el
madre o la terapia CAR-T (células T receptoras de antí- mantenimiento durante dos años.
geno quimérico).
El paciente de edad avanzada no apto para el tras-
plante de médula ósea recibirá regímenes de poliqui-
mioterapia (bendamustina-Ara C, BAC).
• El linfoma difuso de células B gran-
En caso de nuevas recaídas, se puede utilizar el inhi-
des (DLBCL) representa un tercio de
bidor de BTK ibrutinib o, en casos seleccionados, la
todos los linfomas no Hodgkin. Se carac-
terapia CAR-T.
teriza por la presencia de linfocitos B de gran
tamaño y un curso agresivo. En caso de enfermedad recidivante/refractaria está in-
• La terapia de primera línea se basa en ciclos de dicado el trasplante alogénico de médula ósea o ibru-
R-CHOP. En caso de enfermedad recidivante/re- tinib o CAR-T.
fractaria, es posible el trasplante autólogo o alo-
génico de células madre o la terapia CART-T.

• El linfoma de células del manto se

caracteriza por una población clonal
Linfoma de células del manto de linfocitos B originados en la zona del
manto con expresión de los siguientes
antígenos: CD19, CD20 y CD5. La mutación más
El linfoma de células del manto (LM) es una neoplasia
frecuente es la translocación t(11;14), que da lugar
agresiva poco frecuente, que representa aproximada-
a la expresión de la proteína ciclina D1. La terapia
mente el 5-7% de los linfomas en el mundo occidental.
de primera línea en el paciente joven es la dosis
La incidencia es de 1 a 2 casos nuevos por cada 100.000
alta de Ara C más el trasplante autólogo de médula
individuos, con una proporción hombre/mujer de 3.
ósea y el mantenimiento con rituximab durante
El diagnóstico requiere un examen histológico, que
dos años, mientras que el paciente de edad avan-
mostrará una población de linfocitos B procedentes
zada no elegible para el trasplante de médula ósea
de la zona del manto con expresión de los siguientes
recibirá regímenes de poliquimioterapia.
antígenos: CD19, CD20 y CD5. El antígeno CD23 no se
expresa en contraste con la LLC. Histológicamente, el

HEMATOLOGÍA 69 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 Linfoma de Burkitt
El linfoma de Burkitt presenta un as-
El linfoma de Burkitt (LB) es un tipo de LNH caracteri- pecto de cielo estrellado del ganglio
zado por una evolución rápida y agresiva. Existen dos linfático biopsiado (aunque no es patogno-
formas: la primera es endémica (en África central), está mónico).
relacionada con la infección por el virus de Epstein-
Barr (VEB) y tiende a afectar a la región de la cabeza y
el cuello con un aumento del volumen de la mandíbula
u otros huesos faciales, y es más común en los niños; La clínica se caracteriza por adenopatías de creci-
la segunda es esporádica, no está relacionada con la miento extremadamente rápido, acompañadas de
infección por el VEB, se produce principalmente en los intensos síntomas constitucionales. La terapia se basa
ganglios linfáticos abdominales, y puede estar asociada en regímenes de poliquimioterapia combinados con el
al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). anticuerpo anti-CD20 rituximab (R-HyperCVAD).
El LB es una de las neoplasias humanas de más rápido El LB suele responder satisfactoriamente a la terapia.
crecimiento, con un índice proliferativo Ki-67 muy
elevado (100%). Este rápido crecimiento puede ma-
nifestarse con un síndrome de lisis tumoral -SLT- (fre-
cuente en neoplasias hematológicas con crecimiento
• El linfoma de Burkitt (LB) se caracte-
muy rápido o tras iniciar tratamiento oncológico). Las
riza por la presencia de linfocitos B ma-
células cancerosas pueden ser destruidas a un ritmo
duros.
acelerado, lo que supera la capacidad del organismo
para eliminar productos de desecho de manera efi- • La mutación más frecuente es la translocación
ciente. Como resultado, se producen cambios me- t(8;14), que implica al oncogén c-Myc. El aspecto
tabólicos y electrolíticos importantes. Los síntomas histológico característico es el de “cielo estre-
clásicos del SLT incluyen hiperuricemia, hiperfosfate- llado”. Es una forma agresiva, entre las neopla-
mia, hipocalcemia, hiperpotasemia. Estos desequili- sias humanas de más rápido crecimiento, pero
brios pueden conducir a complicaciones graves como responde bien a la terapia (poliquimioterapia). Es
insuficiencia renal aguda, arritmias cardiacas y tras- necesaria la profilaxis de la infiltración meníngea.
tornos neurológicos.

Las translocaciones genéticas características del LB

implican al oncogén c-Myc situado en el cromosoma
8q. En el LB, la expresión de c-Myc, debido a una trans- Macroglobulinemia de Waldenström
locación genética, está controlada por los genes que se
expresan constitutivamente en los linfocitos B, como Macroglobulinemia de Waldenström (MW) es una
los que codifican para la cadena pesada de inmunog- enfermedad linfoproliferativa rara que representa
lobulina [t(8;14)] o para las dos cadenas ligeras kappa aproximadamente el 1-2% de los LNH. La MW es una
y lambda [t(2;8); t (8;22)]. enfermedad de la tercera edad, con una edad media de
diagnóstico que varía entre los 63 y los 75 años, según
El aspecto histológico del ganglio linfático neoplásico
la casuistíca. Se ha informado de una fuerte predispo-
se define como de “cielo estrellado” debido a la pre-
sición familiar, y los familiares de primer grado de un
sencia de una densa celularidad con citoplasma basó-
paciente con MW tienen un riesgo aumentado unas
filo (los linfocitos neoplásicos: el cielo) que alterna con
veinte veces de contraer la enfermedad.
macrófagos esporádicos que intentan fagocitar los res-
tos celulares (las estrellas) (Imagen 7.4). Los antígenos Las células neoplásicas responsables de la patología
expresados por los linfocitos LB son los de una célula B son células linfoplasmáticas y su proliferación clonal
relativamente madura (CD 19, CD 20 y CD 79a). en la médula ósea o en los ganglios linfáticos debe
estar documentada. Esta proliferación incontrolada de
células linfoplasmáticas, un componente monoclonal
de tipo IgM debe detectarse en el suero para confirmar
el diagnóstico. La MW está asociada en el 90% de los
casos con la mutación MYD88 L265P.

El cuadro clínico y de laboratorio de la MW es complejo

y se debe tanto a la proliferación de células tumorales
como a la presencia del componente monoclonal. Se
considera una entidad a caballo entre los síndromes
linfoproliferativos y las gammapatías monoclonales.

Un síndrome de hiperviscosidad causado por niveles

elevados de IgM monoclonal es frecuente en la MW y se
Imagen 7.4 Histología de un ganglio con linfoma de Burkitt “Cielo
caracteriza por cefalea, trastornos visuales, confusión y
estrellado”. epistaxis; el examen del fondo de ojo muestra una im-

HEMATOLOGÍA 70 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 portante congestión venosa retiniana. Tanto las crioa- la enfermedad del tejido conectivo, es frecuente y se da
glutininas (anemia hemolítica por anticuerpos fríos) en aproximadamente el 15-20% de los casos. La esple-
como las crioglobulinas están asociadas a la MW. Son nomegalia es un hallazgo frecuente.
frecuentes las citopenias periféricas, las adenopatías y
la esplenomegalia. También es frecuente la neuropatía El diagnóstico se basa en la citometría de flujo, que
sensitivo-motora inducida por anticuerpos antiantíge- mostrará una clonalidad en los linfocitos T o NK.
nos asociados a la mielina.
Las indicaciones para el tratamiento son la neutropenia
Varios estudios han demostrado que el tratamiento de sintomática o las afecciones autoinmunes. El trata-
la MW asintomática no aporta ninguna ventaja en miento es inmunosupresor y pueden utilizarse fármacos
cuanto a la supervivencia. El tratamiento de primera como el metotrexato, la ciclofosfamida y la ciclosporina.
línea de la MW sintomática se basa en la combinación
de rituximab con el inhibidor del proteasoma bortezo-
mib o con ciclofosfamida o bendamustina. En pacien-
tes de edad avanzada o en casos de enfermedad • La leucemia de linfocitos grandes
recidivante/refractaria, se recomienda el tratamiento granulares (LGL) se caracteriza por la
con el inhibidor de BTK ibrutinib. proliferación de linfocitos T y, más rara-
mente, de linfocitos natural killer. Se ca-
racteriza por infecciones frecuentes y fenómenos
autoinmunes.
• La macroglobulinemia de Waldens- • La LGL es una enfermedad rara linfoproliferativa
tröm (MW) es una enfermedad linfo- crónica causada por una proliferación clonal, más
proliferativa rara caracterizada por una frecuentemente de tipo T y más raramente de tipo
proliferación monoclonal de células lin- NK. Un tercio de los pacientes son asintomáticos
foplasmacíticas que secretan IgM monoclonal y se en el momento del diagnóstico, mientras que las
infiltran en la médula ósea. La MW está asociada en infecciones o la anemia están presentes en los
el 90% de los casos con la mutación MYD88 L265P. casos sintomáticos. En el 15-20% de los casos se
El cuadro clínico y de laboratorio de la MW es com- asocia a una enfermedad del tejido conectivo. El
plejo. Es común el síndrome de hiperviscosidad. diagnóstico se basa en la citometría de flujo. El tra-
El tratamiento de primera línea de la MW sintomá- tamiento es inmunosupresor.
tica se basa en la combinación de rituximab con el
inhibidor del proteasoma bortezomib o con ciclo-
fosfamida o bendamustina. En pacientes de edad
avanzada o en casos de enfermedad recidivante/
refractaria, se recomienda el tratamiento con el Linfomas T cutáneos: micosis fungoide
inhibidor de BTK ibrutinib. y síndrome de Sézary

Los linfomas cutáneos de células T tienen un curso in-

dolente y se caracterizan por lesiones cutáneas como
parches, placas o nódulos, que suelen ser pruriginosos
B. Linfomas no Hodgkin de células T o NK pero raramente dolorosos.

La micosis fungoide y el síndrome de Sézary se encuen-

Leucemia de linfocitos grandes granulares tran entre los principales linfomas cutáneos de células T.

Su frecuencia es de aproximadamente el 5% de todos

La leucemia de linfocitos grandes granulares (Large Gra-
los linfomas. Tradicionalmente, el síndrome de Sé-
nular Leukemia, LGL) es una enfermedad rara linfopro-
zary se define por la presencia de lesiones cutáneas
liferativa crónica causada por una proliferación clonal,
asociadas a la presencia de más de un 10% de célu-
más frecuentemente de tipo T y más raramente de tipo
las neoplásicas circulantes en la sangre periférica, lla-
NK. La LGL está asociada a la presencia de enfermeda-
madas células de Sézary, con núcleos cerebriformes y
des autoinmunes. La frecuencia de la LGL en Europa y
posiblemente adenopatías. La eritrodermia suele estar
Norteamérica es de aproximadamente el 2-5% de todos
presente. Representa la fase de leucemización de la mi-
los síndromes linfoproliferativos, con una incidencia de
cosis fungoide. El diagnóstico se basa en la biopsia de
aproximadamente 0,72 por cada 1.000.000 de indivi-
las lesiones cutáneas.
duos. La edad media de aparición es de 60 años.
El tratamiento incluye el uso de esteroides tópicos, fo-
Un tercio de los pacientes son asintomáticos en el mo-
toterapia, interferón, retinoides, radioterapia y quimio-
mento del diagnóstico, mientras que el cuadro clínico
terapia localizada y sistémica.
y de laboratorio de los casos sintomáticos está domi-
nado por manifestaciones de neutropenia (infeccio- Otras terapias son el fármaco anti-CD-52 alemtuzumab
nes) o anemia (astenia, taquicardia). La asociación con o el trasplante alogénico de médula ósea.
afecciones autoinmunes, como la artritis reumatoide o

HEMATOLOGÍA 71 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 Linfoma anaplásico de células grandes 4. LINFOMA DE HODGKIN
El linfoma anaplásico de células grandes (Anaplastic El linfoma de Hodgkin (LH) es el tipo de linfoma más
Large-Cell Lymphoma, ALCL) es un tipo raro de LNH. frecuente y su incidencia en Europa es de 2-3 casos/
Existen dos formas conocidas de ALCL: el linfoma cu- año por cada 100.000 individuos, con un característico
táneo localizado y el linfoma sistémico. doble pico de incidencia, el primero entre los 20 y los
30 años y el segundo en torno a los 60 años.
A su vez, el ALCL sistémico se clasifica como Anaplas-
tic Lymphoma Kinase (ALK) positivo o negativo, en
A. Definición histológica y clasificación
función de la expresión de esta proteína, que se co-
rrelaciona con el pronóstico y la edad. Las formas ALK
positivas son típicas de pacientes jóvenes y tienen un La clasificación de la OMS de 2016 sitúa el LH entre
mejor pronóstico. las neoplasias de origen de células B, definiendo una
forma clásica (cLH) y otra no clásica de LH.
El diagnóstico se confirma mediante el examen histoló-
gico, en el que estarán presentes los linfocitos neoplá- El LH clásico comprende cuatro variantes histológi-
sicos indiferenciados que expresan el antígeno CD30, cas: LH esclerosis nodular, que representa aproxima-
además de los marcadores celulares T comunes. damente el 70-75% de los casos; LH de celularidad
mixta, que representa aproximadamente el 20-25% de
El tratamiento del ALCL cutáneo localizado se basa en los casos; LH rico en linfocitos, que representa aproxi-
la cirugía y la radioterapia. madamente el 5%; LH con depleción linfocitaria, que
representa aproximadamente el 1%.
En las formas sistémicas, la terapia consiste en regíme-
nes de poliquimioterapia como el CHOP y el brentuxi- La forma no clásica de LH representa alrededor del 5%
mab vedotin anti-CD30. El uso del inhibidor de ALK de los casos.
crizotinib está en investigación.
La célula neoplásica característica del LH es la célula
gigante multinucleada de Reed-Sternberg (RS) (Ima-
gen 7.5), que expresan CD30 y CD15, mientras que la
célula de la variante con predominio linfocítico es po-
El linfoma anaplásico de células gran- sitiva para CD20 y CD45 y negativa para CD30.
des puede asociarse, sobre todo en los
jóvenes, a la hiperexpresión de la pro-
teina ALK.

Linfoma angioinmunoblástico

El linfoma angioinmunoblástico es una neoplasia rara

de células T que se caracteriza por la infiltración de los
ganglios linfáticos por linfocitos T helper foliculares. El
bazo, el hígado, la piel y la médula ósea están frecuen-
temente afectados.

El linfoma angioinmunoblástico es un tumor agresivo Imagen 7.5 Célula de Reed-Sternberg.

con mal pronóstico.

El tratamiento se basa en regímenes de poliquimio- En la Tabla 7.7 se muestra un resumen de la clasifica-

terapia. ción histológica.

Linfoma de linfocitos T periféricos CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA

DEL LINFOMA DE HODGKIN
Los restantes linfomas de células T periféricas son una
clase heterogénea con agresividad variable. Aparecen LINFOMA DE HODGKIN • Rico en linfocitos
en la clasificación de la OMS de 2016 (Tabla 6.3). CLÁSICO (CLH) • Esclerosis nodular
(CÉLULA DE REED • Celularidad mixta
STERNBERG CD30+) • Depleción linfocítica
LINFOMA DE HODGKIN • Predominio linfocítico
NO CLÁSICO nodular
(CÉLULA LP CD30-)

Tabla 7.7 Clasificación histológica del linfoma de Hodgkin.

HEMATOLOGÍA 72 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

B. Etiopatogenia la práctica clínica habitual. El LH es extremadamente
ávido de glucosa, por lo que las zonas implicadas resul-
La infección por el VEB se ha asociado a aproximada- tan significativamente captadas.
mente el 35-40% de los casos de LH en el mundo occi-
dental y hasta el 90% de los casos de LH pediátrico en
los países en desarrollo. Para el diagnóstico del linfoma de
Hodgkin, el reconocimiento de la célula
La característica distintiva del LH es el número extre- de Reed-Sternberg es crucial.
madamente pequeño de células tumorales en com-
paración con el entorno de células inflamatorias que
componen el microambiente.

Las células raras de RS se comunican fuertemente con La biopsia de médula ósea ya no es obligatoria en los
el microambiente no oncológico a través de interaccio- casos en que la PET-TC no muestra captación en la mé-
nes de citoquinas. dula ósea.

C. Signos clínicos y de laboratorio El esquema de poliquimioterapia fundamental para

el tratamiento del LH es el ABVD (adriamicina-bleomi-
cina-vinblastina-dacarbazina). Otros regímenes más
La forma más frecuente de presentación del LH es la intensivos, como el BEACOPP intensificado (bleomi-
presencia de adenopatías superficiales no dolorosas, cina-etopósido-doxorrubicina-ciclofosfamida-vincris-
asociadas o no a síntomas sistémicos. Las localiza- tina-procarbazina-prednisona), que son más eficaces
ciones de los ganglios linfáticos más comúnmente pero también más tóxicos, se utilizan en otros países
afectadas son las cervicales laterales y las supraclavi- como Alemania.
culares (70-80%), y menos frecuentemente las axilares
(10-20%) y las inguinales (10%). La afectación mediastí- El LH localizado sin factores de riesgo (masa volumi-
nica con una masa voluminosa (masa tumoral superior nosa o síntomas constitucionales) suele tratarse con
a un tercio del diámetro transversal del tórax o masa 2-3 ciclos de ABVD y radioterapia de campos implica-
≥10 cm de tamaño) es relativamente frecuente. El LH dos, mientras que el LH avanzado requiere 4-6 ciclos
puede comenzar con síntomas constitucionales sis- de ABVD posiblemente combinados con radioterapia
témicos como pérdida de peso, sudores nocturnos y en los ganglios linfáticos residuales. En los últimos
fiebre. Otro síntoma común es el picor. Aunque el me- años se ha incrementado el uso de exploraciones PET
canismo patogénico no se ha dilucidado del todo, las ad interim, realizadas tras 2-3 ciclos de quimioterapia
linfadenopatías pueden manifestar dolor tras la ingesta para evaluar la respuesta de forma temprana. Se ha
de alcohol. demostrado que un PET ad interim positivo predice la
escasa eficacia de la terapia actual, y puede indicarse
El hemograma no resulta específico en el LH y solo un cambio a regímenes de tratamiento más intensivos.
ocasionalmente pueden aparecer alteraciones inespe-
cíficas como anemia por inflamación crónica, aumento En caso de enfermedad recidivante/refractaria, está in-
absoluto de eosinófilos o neutrófilos y linfopenia. Las dicado el trasplante autólogo de células madre.
pruebas bioquímicas incluyen un aumento de la velo-
cidad de sedimentación globular (VSG). El anticuerpo monoclonal anti-CD30 brentuximab
vedotin está aprobado en la recaída o como mante-
La afectación de órganos como la médula ósea, el pul- nimiento después del trasplante en pacientes de alto
món o el hígado es infrecuente pero posible. riesgo. En caso de recaídas tardías tras el brentuximab
vedotin, se ha aprobado una nueva clase de fármacos
D. Diagnóstico y estadificación -los inhibidores de PD-1 (nivolumab y pembrolizu-
mab)- para el tratamiento del LH. Los pacientes jóve-
El diagnóstico requiere el examen histológico de los nes que recaen tras un trasplante autólogo de células
ganglios linfáticos afectados. La estadificación se basa madre deben ser remitidos a un trasplante alogénico
en la clasificación de Ann Arbor. La clasificación de Lu- de médula ósea.
gano es una adición reciente que muestra una defini-
La Tabla 7.8 resume las principales diferencias entre
ción precisa de la estadificación y la respuesta a la
el LH y el LNH.
terapia, basada en la introducción del PET con FDG en

HEMATOLOGÍA 73 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE EL
LINFOMA DE HODGKIN Y EL NO HODGKIN • El linfoma de Hodgkin (LH) es el lin-
foma más frecuente de todos, tiene
LINFOMA DE HODGKIN LINFOMA NO HODGKIN
dos picos de aparición (juvenil y de edad
Se localiza Localización de ganglios avanzada) y en el 30-40% de los casos se
principalmente en linfáticos difusos. asocia a la infección por el virus de Epstein-Barr. El
los ganglios linfáticos Afecta frecuentemente LH se divide en forma clásica (con célula de Reed-
axiales (laterocervicales, a los ganglios linfáticos Sternberg) y forma no clásica. Los principales gan-
supraclaviculares y mesentéricos y al anillo glios linfáticos afectados son los laterocervicales y
lumbares aórticos). de Waldeyer los supraclaviculares (60-80%). La edad y el esta-
dio, definidos por la estadificación de Ann Arbor,
Ganglios linfáticos son los factores pronósticos más importantes. En
mesentéricos y anillo las formas localizadas, la terapia se basa en la ra-
de Waldeyer raramente dioterapia de campos implicados y 2-3 ciclos de
implicados ABVD. Las formas más populares implican varios
Se propaga de Se propaga por vía ciclos de ABVD.
forma ordenada por hematógena, saltándose • En caso de enfermedad recidivante/refractaria, se
contigüidad algunos ganglios utilizará el trasplante autólogo, seguido de bren-
linfáticos tuximab vedotin o nivolumab y pembrolizumab.
Afectación Frecuente afectación
extraganglionar poco extraganglionar
frecuente
Condición inflamatoria Condición inflamatoria
característica menos importante

Tabla 7.8 Principales diferencias entre el linfoma de Hodgkin y

el no Hodgkin.

HEMATOLOGÍA 74 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

▶ PUNTOS CLAVES
• Los síndromes linfoproliferativos son un grupo de enfer- • El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el lin-
medades neoplásicas caracterizadas por la proliferación foma más frecuente en el mundo occidental y la inciden-
clonal de linfocitos B o T. cia aumenta con la edad.
• En las leucemias, el proceso tumoral afecta a la médula • El linfoma de células del manto es una neoplasia rara y
ósea; en los linfomas, principalmente al bazo y al sistema agresiva, cuya mutación más frecuente es una translo-
ganglionar. cación entre los cromosomas 11 y 14 que conduce a un
aumento de la expresión de la ciclina D1, un importante
• La LLC afecta a linfocitos B maduros caracterizados por la
regulador del ciclo celular.
coexpresión de los antígenos CD5 y CD23. Es la leucemia
adulta más frecuente en los países occidentales. • El linfoma de Burkitt es un tipo de LNH caracterizado por
una evolución rápida y agresiva. Existen dos formas: la
• Los síntomas más comunes en la LLC son astenia, fiebre,
primera es endémica (en África central), está relacionada
sudoración, pérdida de peso y organomegalia.
con la infección por el VEB, tiende a afectar a la región
• El curso de la LLC es extremadamente variable y la terapia de la cabeza y el cuello, y es más frecuente en los niños;
está relacionada con el estadio de la enfermedad: desde la segunda es esporádica, no está relacionada con la
la observación en casos asintomáticos hasta la quimio- infección por el VEB, se produce principalmente en los
terapia sola o en combinación con inmunoterapia. En ganglios linfáticos abdominales y puede estar asociada
los pacientes jóvenes de alto riesgo (si son recidivantes/ al SIDA. Las translocaciones genéticas características del
refractarios), está indicado el trasplante de médula. linfoma de Burkitt implican al oncogén c-Myc situado en
el cromosoma 8q.
• La leucemia de células pilosas (tricoleucemia) es un
trastorno linfoproliferativo crónico de células B poco fre- • En la macroglobulinemia de Waldenström, las células
cuente (2% de todas las leucemias) debido a la mutación neoplásicas responsables de la enfermedad son célu-
V600F en el exón 15 del gen RAF. Las características dis- las linfoplasmáticas, con una sobreproducción de un
tintivas son los linfocitos neoplásicos con extroversiones componente IgM monoclonal. En el 90% de los casos, la
similares a pelos cuando se observan en los frotis de san- macroglobulinemia de Waldenström está asociada a la
gre periférica y especialmente la expresión de CD103+. mutación MYD88 L265P.
• Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias malig- • La leucemia de linfocitos grandes granulares es una en-
nas del sistema linfático con localización primaria en los fermedad linfoproliferativa crónica rara causada por una
ganglios linfáticos y el bazo y, más raramente, con locali- proliferación clonal, más frecuentemente de tipo T y más
zación extraganglionar (piel, intestino, sistema nervioso raramente de tipo NK.
central, gónadas). Pueden ser de células B, células T o
• El LH es el tipo de linfoma más frecuente, con un doble
células NK.
pico de incidencia, el primero entre los 20 y los 30 años y
• Los linfomas no Hodgkin de células B se dividen en indo- el segundo en torno a los 60 años. La clasificación de la
lentes (linfoma folicular y linfoma marginal) y agresivos OMS de 2016 sitúa el LH entre las neoplasias de origen
(linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células de células B, definiendo una forma clásica (cLH) y otra
del manto y linfoma de Burkitt). no clásica de LH.
• El linfoma folicular es el segundo LNH más frecuente des- • Las manifestaciones clínicas más frecuentes del LH
pués del linfoma difuso de células B grandes en el mundo más frecuentes son las adenopatías superficiales no
occidental, con una edad media de aparición de 65 años. dolorosas, asociadas o no a síntomas sistémicos. Las
En aproximadamente el 85% de los casos, se puede en- localizaciones más comúnmente afectadas son las late-
contrar la translocación genética entre los cromosomas rocervicales y las supraclaviculares (70-80%), y menos
14 y 18, que conduce a la sobreproducción de la molécula frecuentemente las axilares (10-20%) y las inguinales
antiapoptótica Bcl-2. (10%). Es una enfermedad curable en el 80% de los casos.
• El linfoma de zona marginal debe su nombre al lugar de
origen del linfocito neoplásico y representa aproximada-
mente el 5-15% de los LNH.

HEMATOLOGÍA 75 CAPÍTULO 7 | Síndromes linfoproliferativos

 CAPÍTULO 8
GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

Las gammapatías monoclonales son un grupo de tras-

tornos linfoproliferativos caracterizados por la produc-
ción, por parte de un clon de células B maduras (células
plasmáticas o linfocitos B maduros), y la acumulación
de inmunoglobulinas idénticas del mismo isotipo.

Estas inmunoglobulinas representan el componente

monoclonal (CM), que puede estar formado por mo-
léculas de inmunoglobulina completas o por cadenas
ligeras o pesadas únicamente, y se acumula en el suero
y/o la orina de los pacientes.

El CM se detecta en el proteinograma del suero o de la

orina como una banda de migración anormal que suele
localizarse en la región gamma o beta-2 y se cuantifica e
identifica mediante inmunofijación (Imagen 8.1).

Las gammapatías monoclonales son en-

fermedades de las células B maduras, las
células plasmáticas.

1. MIELOMA MÚLTIPLE
El mieloma múltiple (MM) es una hemopatía maligna
caracterizada por la proliferación y expansión en la mé- Imagen 8.1 Proteinograma normal y en varias condiciones patoló-
dula ósea de células plasmáticas clonales (superiores gicas.
al 10%) responsables, en la mayoría de los casos, de la
producción y acumulación de una elevada cantidad de
componente monoclonal (CM) en el suero y/o la orina. Los factores de riesgo ambientales son: las radiacio-
nes ionizantes, los pesticidas, los metales pesados y el
Su frecuencia es de alrededor del 1-2% de todos los tu- humo de los cigarrillos.
mores malignos y de alrededor del 10% de los tumores
hematológicos. El MM es una neoplasia frecuente en En la mayoría de los pacientes, el MM completo está
personas mayores, con una edad media de diagnóstico precedido por las fases de gammapatía monoclonal de
de unos 70 años. significado incierto (Monoclonal Gammopathy of Unde-
termined Significance, MGUS) y mieloma múltiple indo-
Su etiología aún no se conoce del todo. Es posible lente (Smouldering Multiple Myeloma, SMM). Difieren
que la interacción entre factores genéticos y ambien- en el número de células plasmáticas de la médula ósea
tales predisponentes desempeñe un papel crucial en o en la extensión del CM, pero ambos se caracterizan
su desarrollo. por la ausencia total de signos y síntomas relaciona-

HEMATOLOGÍA 76 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

 dos con la masa tumoral; por lo tanto, su identificación A. Etiopatogenia
temprana solo es posible con pruebas de laboratorio
rutinarias. La probabilidad de evolución de la MGUS es El MM se origina por la transformación neoplásica de
baja. El SMM tiene un mayor riesgo anual de evolución una célula perteneciente al linaje B de los linfocitos.
a MM, de alrededor del 10%. Las anomalías genéticas y la estrecha interacción con
El CM es de tipo IgG en el 55% de los pacientes y de tipo el microambiente de la médula ósea son elementos
IgA en el 30%. En el resto de los casos (15-20%), las cé- fundamentales en la patogénesis del MM. La célula
lulas plasmáticas solo secretan cadenas ligeras, lo que neoplásica en el MM parece ser un linfocito B de me-
caracteriza al MM micromolecular de Bence-Jones, o moria o plasmablasto. Las alteraciones genéticas im-
no secretan ninguna molécula (alrededor del 3% de los plicadas en la patogénesis se clasifican en anomalías
casos). Son extremadamente raras las CM con cadena primarias y secundarias. Las anomalías primarias son
pesada IgD o IgE. esenciales en el proceso evolutivo de las gammapatías
monoclonales y, en la mayoría de los casos, son trans-
Los diferentes criterios de diagnóstico de las discrasias locaciones que afectan al gen que codifica las cadenas
de células plasmáticas se resumen en la Tabla 8.1. pesadas de inmunoglobulina (IgH), situado en el cro-
mosoma 14 en la región 14q32. Las lesiones secunda-
rias, por su parte, están asociadas a la progresión de
la enfermedad e incluyen la pérdida del cromosoma
13 (monosomía del 13), mutaciones que activan los
oncogenes NRAS y KRAS, mutaciones que inactivan el
oncosupresor p53, etc.
• El mieloma múltiple (MM) es una en-
fermedad común en las personas mayo- Cada una de estas alteraciones se asocia con una
res (la edad media es de unos 70 años). respuesta a la terapia y un pronóstico diferentes. En
El componente monoclonal es en la ma- particular, los pacientes con deleción del brazo corto
yoría de los casos IgG. Suele ir precedido por una del cromosoma 17 (del17p) (en el que se encuentra el
gammapatía monoclonal de significado incierto o oncosupresor p53), con t(4;14) o con anomalías en el
por un mieloma indolente. cromosoma 1 tienen una enfermedad más agresiva.
En cambio, la t(11;14) representa una anomalía con un
pronóstico más favorable.

CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO DE LAS DISTINTAS DISCRASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

GAMMAPATÍA • Componente monoclonal de menos de 3 g/dL
MONOCLONAL • Células plasmáticas clonales de la médula ósea <10%;
DE SIGNIFICADO • Ausencia de signos/síntomas de daño orgánico
INCIERTO (NO IGM)
GAMMAPATÍA • Alteración de la proporción de cadenas ligeras libres en suero con aumento de la cadena implicada
MONOCLONAL • Ausencia de cadena pesada en la inmunofijación
DE SIGNIFICADO • Proteinuria monoclonal <500 mg/día
INCIERTO DE • Células plasmáticas clonales de la médula ósea <10%;
CADENA LIGERA • Ausencia de signos/síntomas de daño orgánico
SSM • Componente monoclonal >3 g/dL
• Proteinuria clonal >500 mg/día
• Células plasmáticas clonales de la médula ósea entre el 10% y el 59%
• Ausencia de signos/síntomas de daño orgánico
MIELOMA • Células plasmáticas clonales de la médula ósea ≥10% o biopsia diagnóstica de plasmoci-
MÚLTIPLE toma óseo asociada a al menos uno de los siguientes criterios:
• Hipercalcemia con niveles de calcio >11,5 mg/dL o >1 mg/dL en comparación con los valores
basales del paciente
• Insuficiencia renal con creatinina >2 mg/dL o aclaramiento de creatinina <40 mL/min.
• Anemia con valores de Hb <10 g/dL o <2 g/dL en comparación con los valores basales del
paciente
• Al menos una lesión osteolítica observada en Rx esquelética completa, TC o PET-TC
• ≥60% de células plasmáticas monoclonales de la médula ósea
• Relación entre las cadenas ligeras libres kappa y lambda en suero (cadena implicada/cadena
no implicada) >100 (la cadena implicada debe estar presente en más de 100 mg/L);
• ≥1 lesión focal de al menos 5 mm en la RMN

Tabla 8.1 Criterios de diagnóstico de las distintas discrasias de células plasmáticas.

SSM: Smouldering Multiple Myeloma.

HEMATOLOGÍA 77 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

 B. Diagnóstico
En un paciente de unos 65 años de edad,
El diagnóstico del MM está definido por los criterios del con dolor óseo y aumento de la VSG, debe
International Myeloma Working Group (IMWG). La pre- realizarse un proteinograma para excluir el
sencia de signos y/o síntomas de daño orgánico, junto mieloma múltiple.
con la concentración de células plasmáticas proliferan-
tes en la médula ósea, es el factor discriminante entre
la MGUS/SMM y MM. El diagnóstico de MM se establece
por la presencia de al menos un 10% de células plas- Los exámenes complementarios que deben llevarse a
máticas en la médula o una localización extramedular cabo son los siguientes.
de células plasmáticas diagnosticada por biopsia (plas-
mocitoma), asociada a la presencia de al menos uno • Análisis de sangre: recuento sanguíneo, frotis de san-
de los signos o síntomas de daño orgánico relacionado gre periférica para detectar células plasmáticas cir-
definidos como criterios CRAB o uno de los Myeloma culantes, evaluación de los índices de función renal
Defining Events (MDE). y hepática, calcio sérico, proteinograma con inmu-
nofijación del suero (para identificar con precisión la
• C: hipercalcemia con niveles de calcio >11,5 mg/dL extensión y la naturaleza del CM), proteínas totales,
o >1 mg/dL en comparación con los valores basales albúmina, cadenas ligeras libres, inmunoglobulinas
del paciente. séricas, deshidrogenasa láctica (LDH), beta-2 mi-
• R: insuficiencia renal con creatinina >2 mg/dL o acla- croglobulina, velocidad de sedimentación globular
ramiento de creatinina <40 mL/min. (VSG), evaluación de los índices de coagulación.

• A: anemia con valores de Hb <10 g/dL o <2 g/dL en • Análisis de orina: proteinuria de 24 horas, proteinuria
comparación con los valores basales del paciente. de Bence-Jones en orina de 24 horas, inmunofijación
en orina.
• B: al menos una lesión osteolítica observada en Rx,
TC o PET-TC. La Imagen 8.1 muestra lesiones líticas • Aspirado de médula ósea con muestras para examen
en calota. morfológico, citometría de flujo, citogenética y FISH
(Fluorescent In Situ Hybridization).
• Investigaciones radiológicas para evaluar la presen-
cia de lesiones osteolíticas. Según las directrices más
recientes, todos los pacientes con MM deberían so-
meterse a una TC de cuerpo entero y de baja dosis
(WBLD-TAC, un examen mucho más sensible que la
radiografía de esqueleto entero y que utiliza una
dosis de radiación total menor que la TC convencio-
nal) para buscar lesiones óseas por mieloma. En au-
sencia de disponibilidad de WBLD-CT, la radiografía
esquelética completa sigue siendo la investigación
de primer nivel. Otros exámenes radiológicos son la
resonancia magnética (a menudo utilizada en casos
de compresión de la médula espinal o para evaluar
la presencia de enfermedad extramedular) y la PET-
TC, que se utiliza principalmente para evaluar la res-
puesta de la enfermedad al tratamiento.

Imagen 8.2 Lesiones líticas en cráneo por mieloma múltiple “Crá-

neo en sal y pimienta”. • El diagnóstico de MM se basa en el
hallazgo de CM asociado a los criterios
CRAB (C: hipercalcemia, R: insuficiencia
renal, A: anemia, B: lesión osteolítica).
Recientemente, el IMWG introdujo, junto con los crite-
rios CRAB, los tres nuevos MDE, es decir, elementos de
alta malignidad que hacen que el mieloma merezca ser
tratado incluso en ausencia de síntomas: C. Manifestaciones clínicas
• ≥60% de células plasmáticas monoclonales de la
médula ósea; • Dolor óseo: es el síntoma más común, reportado en
• relación entre las cadenas ligeras libres kappa y cerca del 50% de los pacientes. Está causado por la
lambda en suero (cadena implicada/cadena no im- presencia de lesiones osteolíticas debido a la activi-
plicada) >100 (la cadena implicada debe estar- en dad exacerbada de los osteoclastos inducida por las
más de 100 mg/L); citoquinas producidas por las células plasmáticas
neoplásicas y el microambiente tumoral. Estas lesio-
• ≥1 lesión focal de al menos 5 mm en la RMN. nes se localizan con mayor frecuencia en las vérte-

HEMATOLOGÍA 78 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

 bras, costillas, cráneo, pelvis y epífisis de los huesos D. Estadificación y pronóstico
largos. Pueden ser la causa de fracturas patológicas.
• Hipercalcemia: relacionada con la remodelación El pronóstico del MM depende de los siguientes factores.
ósea. Cuando es sintomática, provoca poliuria, po- • Factores pronósticos dependientes de las caracterís-
lidipsia, anorexia, náuseas, vómitos y, en casos gra- ticas del paciente: edad, comorbilidad, estado físico.
ves, signos de encefalopatía hipercalcémica.
• Factores pronósticos dependientes de las caracterís-
• Astenia: consecuencia de una anemia progresiva de- ticas del mieloma: albúmina, beta-2-microglobulina,
bida a la infiltración de la médula ósea por células que representa la carga tumoral, y anomalías cito-
plasmáticas, que perjudican su actividad hemopo- genéticas.
yética normal. El recuento sanguíneo mostrará una
anemia normocítica. Otra causa de anemia es el daño
renal con una producción reducida de eritropoyetina. En cuanto a la estadificación de los pacientes con MM, las
principales clasificaciones utilizadas son las siguientes.
• Infecciones recurrentes: la expansión del clon neoplá-
sico y la producción del mismo tipo de inmunoglo- • Estadificación de Durie y Salmon (Tabla 8.2): ahora se
bulina promueven una reducción progresiva de otras ha sustituido casi por completo por el International
inmunoglobulinas normales. Se establece así un Staging System (ISS). Se basa en las características
estado de inmunosupresión que conlleva un mayor clínicas de la enfermedad y tiene en cuenta la exten-
riesgo de desarrollar infecciones bacterianas (pulmo- sión del componente monoclonal y la presencia o
nares y del tracto urinario, especialmente por Strepto- ausencia de signos de daño orgánico. En consecuen-
coccus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella cia, los pacientes se dividen en tres estadios con un
pneumoniae, Escherichia coli) y la reactivación de virus pronóstico progresivamente peor. Con esta clasifica-
como el herpes zoster, el virus de Epstein-Barr (EBV), el ción, la capacidad de predicción en el paciente indi-
citomegalovirus. Las infecciones bacterianas son una vidual no es alta.
de las principales causas de muerte. • Clasificación del ISS (Tabla 8.3): el ISS tiene en cuenta
• Hiperviscosidad: más frecuente cuando el CM es del la concentración sanguínea de albúmina y β2 micro-
tipo IgA, ya que esta inmunoglobulina polimeriza globulina, dividiendo a los pacientes en tres clases
más fácilmente en el compartimento sanguíneo. de riesgo.
El síndrome de hiperviscosidad está causado por
el aumento de la densidad sanguínea, que en con-
secuencia induce trastornos de la microcirculación • Para la estadificación de los pacien-
(cambios neurológicos y hemorrágicos, dolor de ca- tes con mieloma múltiple se utiliza la
beza, cambios visuales). clasificación de Durie y Salmon y la clasi-
• Insuficiencia renal: la reducción de la función renal es ficación ISS.
muy común, afectando a cerca del 25% de los pa-
cientes en el momento del diagnóstico. La patogéne-
sis de la insuficiencia renal es multifactorial, pero el
papel principal lo desempeña el exceso de cadenas E. Tratamiento
ligeras monoclonales filtradas en el glomérulo (pro-
teinuria de Bence-Jones) y reabsorbidas en los túbu- Los pacientes con gammapatía monoclonal de signifi-
los renales. Posteriormente, las cadenas ligeras cado incierto y mieloma indolente no tienen indicación
pueden precipitar en los túbulos renales (distales y de tratamiento, por lo que se aplica una estrategia de
colectores), formando grandes cilindros hialinos, o observación y espera, con visitas de seguimiento más
acumularse en la membrana basal del glomérulo, frecuentes para el mieloma indolente.
favoreciendo el daño renal. La manifestación morfo-
funcional más frecuente es el el riñón de mieloma, El MM sigue considerándose una enfermedad incu-
que se manifiesta clínicamente como insuficiencia rable cuya historia clínica se caracteriza por un curso
renal crónica (la insuficiencia renal aguda es una ma- crónico con fases alternas de remisión y recaída. El
nifestación explosiva mucho más rara). Otras causas objetivo del tratamiento farmacológico es, por tanto,
son la enfermedad de depósito de cadenas ligeras en inducir una remisión hematológica duradera a pesar
la que el exceso de CM precipita y se deposita en el del riesgo de recidiva.
mesangio glomerular, la amiloidosis renal en la que
La elección del tratamiento depende de las caracte-
hay un depósito de amiloide de tipo AL en el intersti-
rísticas de la enfermedad y de si el paciente es o no
cio y el síndrome de Fanconi adquirido.
candidato a un trasplante autólogo de células madre
hematopoyéticas.

La elegibilidad para el trasplante está relacionada con

• Síntomas típicos: dolor óseo, astenia, la edad del paciente y sus comorbilidades. En general,
insuficiencia renal, infecciones recurren- los pacientes de hasta 70-75 años de edad sin ninguna
tes, síndrome de hiperviscosidad. comorbilidad particular se consideran candidatos al
trasplante.

HEMATOLOGÍA 79 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

ESTADIFICACIÓN DE DURIE Y SALMON
IMPACTO EN EL PACIENTE
Estadio I Todos los parámetros siguientes:
• hemoglobina >10 g/dL
• alcemia normal o <12 mg/dL
• lesiones osteolíticas 0-1 (<5 si se encuentran en la RM)
• componente monoclonal IgA <3 g/dL
• componente monoclonal IgG <5 g/dL
• proteinuria de Bence-Jones <4 g/24 h
• concentración de células de mieloma <0,6 x 1012 células/m3
Estadio II • No entra dentro dell estadio I ni del estadio III
• Concentración de células de mieloma entres 0,6 y 1,2 x 1012 células/m3
Estadio III Uno o más de los siguientes:
• hemoglobina <8,5 g/dL
• calcemia >12 mg/dL
• lesiones osteolíticas <3 (<20 si se encuentran en la RM)
• componente monoclonal IgA >5 g/dL
• componente monoclonal IgG >7 g/dL
• proteinuria de Bence-Jones >12 g/24 h
• concentración de células de mieloma >1,2 x 1012 células/m3
Subclasificación A y B • A: creatinina <2 mg/dL
• B: creatinina >2 g/dL

Tabla 8.2 Estadificación de Durie y Salmon.

ESTADIFICACIÓN INTERNATIONAL STAGING SYSTEM (ISS)

ESTADIO I ESTADIO II ESTADIO III
• β2 microglobulina <3,5 g/L • Ni estadio I ni estadio II • β2: creatinina >2 g/dL
• Albúmina sérica >3,5 g/dL • β2 microglobulina 3,5-5,5 g/L
• Albúmina sérica <3,5 g/dL y β2
microglobulina <3,5 g/L

Tabla 8.3 Estadificación International Staging System (ISS).

Tratamiento de primera línea de pacientes resultados. Los pacientes de alto riesgo pueden so-
aptos para el trasplante autólogo de meterse a un doble trasplante autólogo secuencial.
células madre hematopoyéticas • Terapia de movilización: factores de crecimiento
para estimular la proliferación y liberación de célu-
• Terapia de inducción: tiene como objetivo reducir o las madre CD34+ en el torrente sanguíneo periférico,
eliminar la masa neoplásica de células plasmáticas con aféresis posterior.
proliferantes. La línea de tratamiento más utilizada • Autotrasplante: precedido de un tratamiento de
actualmente consiste en el uso combinado de tres acondicionamiento mieloablativo con altas dosis de
fármacos: un inhibidor del proteosoma (bortezo- quimioterapia (melfalán 200 mg/m2), cuya función
mib), un inmunomodulador (talidomida o lenalido- es eliminar completamente las células plasmáticas
mida) y dexametasona (VTD). Esta combinación se neoplásicas residuales.
repite durante unos 4-6 ciclos, y después de al menos
2 ciclos se planifica la aféresis de células madre. • Terapia de mantenimiento: mejora la respuesta tera-
péutica y prolonga el tiempo de remisión. El fármaco
• Recientemente, la introducción del anticuerpo mo- de elección es la lenalidomida, que pertenece a la
noclonal anti-CD38 daratumumab en combinación familia de los inmunomodulantes.
con VTD (Dara-VTD) demostró una mejora de los

HEMATOLOGÍA 80 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

 Tratamiento de primera línea de 2. FORMAS PARTICULARES DE MIELOMA
pacientes que no son candidatos a un
trasplante autólogo de células madre A. Mieloma asintomático (smouldering)
El tratamiento de primera línea de los pacientes que El SMM se define por la presencia de CM >3 g/dl o de
no son candidatos a un trasplante autólogo de células células plasmáticas en la médula ósea superiores al
madre hematopoyéticas se basa en las asociaciones 10% pero inferiores al 60%. Los síntomas y signos re-
bortezomib-melfalán-prednisona (VMP) o lenalido- lacionados con el mieloma están invariablemente au-
mida-dexametasona (RD). Otros ciclos se utilizan con sentes. Desde el punto de vista biológico, el SMM tiene
menos frecuencia. Recientemente, se ha demostrado un mayor riesgo anual de convertirse en un MM sinto-
que la adición de bortezomib al ciclo RD (VRD) o de da- mático que el MGUS y es del 10%. Varios estudios con
ratumumab al VMP (Dara-VMP) mejora la supervivencia resultados negativos han evaluado si el tratamiento
libre de enfermedad. temprano en la fase de SMM se correlaciona con una
ventaja de supervivencia.
Tratamiento del mieloma múltiple
recidivante/refractario B. Mieloma osteoesclerótico

Hay muchos fármacos aprobados para el tratamiento El MM osteoesclerótico es una forma de mieloma con
de segunda línea del MM. manifestaciones óseas predominantemente osteoes-
cleróticas y no osteolíticas. En la mayoría de los casos
El esquema terapéutico más utilizado en la actuali- se asocia a polineuropatía, organomegalia, trastornos
dad es la combinación del nuevo inhibidor del pro- endocrinos, presencia de un componente monoclonal
teasoma carfilzomib + lenalidomida y dexametasona y cambios en la piel, definiendo el síndrome POEMS
(KRD). Otros fármacos aprobados asociados a RD son (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy,
el anticuerpo anti-SLAMF elotuzumab, el inhibidor de Monoclonal gammopathy, Skin changes). Se produce
la histona deacetilasa panobinostat, el anti-CD38 da- principalmente alrededor de los 60 años, sobre todo
ratumumab y el inhibidor oral del proteasoma ixazo- en los hombres.
mib. Para los pacientes que se vuelven refractarios a
la lenalidomida, se ha aprobado el nuevo inmunomo-
dulador pomalidomida en combinación con la terapia
Patogénesis
de esteroides.
La patogénesis real del MM osteoesclerótico sigue
siendo objeto de estudio. Hay altos niveles de citoqui-
Terapia de apoyo nas proinflamatorias y proangiogénicas, cuyos niveles
se correlacionan con la actividad de la enfermedad.
La terapia de apoyo es de suma importancia en el tra-
tamiento del MM. Se basa en la gestión de:
Diagnóstico
• lesiones óseas, con bifosfonatos o, en caso de dolor,
radioterapia a dosis bajas; Por lo general, el número de células plasmáticas en el
• insuficiencia renal: hidratación y diuréticos; aspirado de médula ósea es inferior al 5%, pero todos
los pacientes presentan lesiones osteoescleróticas so-
• hipercalcemia: corticoides, hidratación, diuréticos y litarias o múltiples. El diagnóstico se basa en la biopsia
bifosfonatos. de estas lesiones.

Tratamiento
• Los casos de gammapatía monoclonal
de significado incierto y de mieloma indo- En el caso del síndrome POEMS, la terapia de primera
lente no tienen indicación de tratamiento. elección es el trasplante autólogo de células madre he-
matopoyéticas.
• Si el paciente es candidato a un trasplante au-
tólogo de médula ósea, la terapia se basa en el
triplete VTD. En el resto de los casos, las terapias
C. Mieloma micromolecular
disponibles son VMP y RD. (enfermedad de las cadenas ligeras)
• En el caso de la enfermedad recidivante/refrac-
El MM de cadenas ligeras es una hemopatía caracte-
taria existen varios fármacos aprobados, los más
rizada por la proliferación de células plasmáticas que
importantes de los cuales son carfilzomib y dara-
solo producen cadenas ligeras monoclonales (kappa o
tumumab. La terapia de apoyo es esencial.
lambda) que se encuentran en el suero y la orina (pro-
teinuria de Bence-Jones). Por lo tanto, el CM caracte-
rístico no estará presente en el proteinograma, pero sí

HEMATOLOGÍA 81 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

 la hipogammaglobulinemia marcada y la proteinuria - componente monoclonal sérico no Ig-M <3 g/dL
de Bence-Jones. Este tipo de mieloma suele tener un
- células plasmáticas de la médula ósea <10%;
curso más rápido y agresivo.
- ausencia de signos y síntomas de CRAB.
D. Mieloma no secretor • MGUS IgM: puede evolucionar a macroglobulinemia
de Waldenström u otros linfomas. De nuevo, deben
El mieloma no secretor, una variante rara del MM, se cumplirse todos los criterios siguientes:
caracteriza por la presencia de células plasmáticas
clonales que producen pero no secretan CM. Suele - Componente monoclonal en suero Ig-M <3 g/dL;
haber hipogammaglobulinemia y ausencia de CM en - células plasmáticas de la médula ósea <10%;
suero y orina.
- ausencia de anemia, síntomas constitucionales,
E. Plasmacitoma solitario hiperviscosidad, adenopatías y hepatomegalia.
• MGUS de cadena ligera. Deben cumplirse todos los
El diagnóstico de plasmocitoma solitario debe cumplir criterios siguientes para el diagnóstico:
todos los criterios siguientes: hallazgo en la biopsia de - células plasmáticas de la médula ósea <10%;
una única lesión ósea o de tejidos blandos con eviden-
cia de células plasmáticas clonales, médula ósea nor- - alteración de la proporción de cadenas ligeras li-
mal, ausencia de síntomas de CRAB, ausencia de otras bres en el suero: <0,26 o >1,65;
lesiones líticas en la radiografía, el PET-TC o la RM. - ausencia de síntomas de CRAB y CM;

F. Leucemia de células plasmáticas - aumento de la cadena ligera implicada;

- proteinuria de Bence-Jones en 24 horas <500
La leucemia de células plasmáticas se caracteriza por la mg/24h.
presencia de células plasmáticas clonales circulantes
en la sangre periférica. A diferencia del MM, afecta con
El riesgo anual de progresión de la MGUS a MM es de
más frecuencia a personas jóvenes y tiene un pronós-
aproximadamente del 1%. Por esta razón, los pacientes
tico muy malo, con una supervivencia media inferior
con MGUS no requieren ninguna terapia, sino solo un
a un año.
seguimiento regular.

La supervivencia es comparable a la de la población

3. GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE sana en cuanto a sexo y edad. En la Tabla 8.4 se obser-
van las principales diferencias entre la GMSI, el mie-
SIGNIFICADO INCIERTO loma asintomático y el mieloma múltiple sintomático.

A. Definición

La MGUS es una condición clínica y de laboratorio ca-

racterizada por la presencia de un CM inferior a 3 g/dL
asociado a células plasmáticas de la médula ósea infe- • La gammapatía monoclonal de signi-
riores al 10%, en ausencia de síntomas y signos de MM. ficado incierto se define por la presen-
La MGUS se considera una lesión preneoplásica que no cia de un CM inferior a 3 g/dL asociado
necesariamente evoluciona a MM. a células plasmáticas de la médula ósea
inferiores al 10%, en ausencia de síntomas y signos
La MGUS se divide en tres subtipos: MGUS no IgM, de MM. No requiere tratamiento, sino controles pe-
MGUS IgM, MGUS de cadena ligera. riódicos. El riesgo de desarrollar MM es del 1% al
año, pero tiende a disminuir con el tiempo.
• MGUS no IgM: es el subtipo más frecuente. Se ca-
racteriza por la presencia de los siguientes criterios:

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE GMSI, MIELOMA ASINTOMÁTICO Y MIELOMA MÚLTIPLE

GMSI MIELOMA ASINTOMÁTICO MIELOMA ACTIVO
(QUIESCENTE) SINTOMÁTICO
СМ <3 g/dI suero >3 g/dl suero Presente (suero/orina)
Porcentaje de células <10% ≥10% >10%
plasmáticas en MO
Afectación orgánica Ausente Ausente Presente

Tabla 8.4 Diagnóstico diferencial entre GMSI, mieloma asintomático y Mieloma múltiple

HEMATOLOGÍA 82 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

4. ENFERMEDAD DE LAS • Enfermedad de las cadenas pesadas µ: el clon
neoplásico se compone de pequeños linfocitos que
CADENAS PESADAS se encuentran en la sangre periférica y de células
plasmáticas vacuoladas en el filtro de la mé[Link]
La enfermedad de las cadenas pesadas es una en- una forma bastante indolente, puede haber anemia
fermedad neoplásica caracterizada por la sobre- de leve a moderada y esplenomegalia.
producción de cadenas pesadas monoclonales de
inmunoglobulinas solas. Una vez más, las manifesta- • Enfermedad de las cadenas pesadas α: el clon
ciones clínicas dependen del grado de maduración del neoplásico está representado por linfoplasmocitos
clon neoplásico de linfocitos B y del tipo de cadena que tienden a localizarse en la lámina propia del in-
pesada producida. testino delgado. A menudo se asocia a la enferme-
dad inflamatoria crónica del intestino, a la parasitosis
• Enfermedad de la cadena pesada gamma: el clon o a la desnutrición. Clínicamente hay diarrea, dolor
neoplásico está bloqueado en varios estadios de ma- abdominal y pérdida de peso.
duración y está formado por linfocitos, linfoplasmo-
citos y células plasmáticas. Por tanto, estas células se
acumulan no solo en la médula ósea, sino también
en los ganglios linfáticos, el bazo y las estructuras • La enfermedad de las cadenas pesa-
linfáticas asociadas a las mucosas. Los pacientes das se caracteriza por la sobreproduc-
presentarán entonces esplenomegalia, adenopatías ción únicamente de la cadena pesada
y citopenias periféricas, así como una alta suscep- de las inmunoglobulinas. El tratamiento
tibilidad a la infección debido a la alteración de la se basa principalmente en la quimioterapia y los
inmunidad humoral y celular. esteroides.

▶ PUNTOS CLAVES
• Las gammapatías monoclonales son un grupo de tras- • El MM osteoesclerótico es una forma de mieloma con
tornos linfoproliferativos caracterizados por la produc- manifestaciones óseas predominantemente osteoescle-
ción, por parte de un clon de células B maduras (células róticas y no osteolíticas. Se asocia al síndrome POEMS.
plasmáticas o linfocitos B maduros), y la acumulación de
• La gammapatía monoclonal de significado incierto
inmunoglobulinas (componente monoclonal, CM) idén-
(MGUS) se define por la presencia de un componente
ticas del mismo isotipo.
monoclonal inferior a 3 g/dL asociado a células plasmá-
• La prueba de primer nivel es la electroforesis de proteínas ticas de la médula ósea inferiores al 10%, en ausencia de
en suero y orina con inmunofijación (proteinograma). síntomas y signos de MM. La MGUS se considera una le-
sión preneoplásica que, sin embargo, no necesariamente
• El MM es una hemopatía maligna que se caracteriza por
evolucionará a MM.
la proliferación y expansión en la médula ósea de células
plasmáticas clonales (superiores al 10%) asociadas a cri- • Mieloma indolente (o Smouldering Multiple Myeloma-
terios CRAB. SMM): componente monoclonal >3 g/dl o células plasmá-
ticas de la médula ósea superiores al 10% pero inferiores
• El diagnóstico del mieloma múltiple se define según
al 60%. Los síntomas y signos relacionados con el mie-
los criterios del International Myeloma Working Group
loma siempre están ausentes. Desde el punto de vista
(IMWG).
biológico, el SMM tiene un mayor riesgo anual de conver-
• Las principales clasificaciones utilizadas son la de Durie tirse en un MM sintomático que el MGUS y es del 10%. No
y Salmon y la del ISS. requiere terapia.
• El tratamiento del MM depende de que el paciente sea • La enfermedad de las cadenas pesadas es neoplásica y se
apto para un trasplante autólogo de médula ósea. caracteriza por la sobreproducción únicamente de cade-
nas pesadas monoclonales de inmunoglobulinas.

HEMATOLOGÍA 83 CAPÍTULO 8 | Gammapatías monoclonales

 CAPÍTULO 9
FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA
Y DE LA COAGULACIÓN

La hemostasia se define como el conjunto de meca-

nismos fisiológicos que reducen la pérdida de sangre
tras una lesión vascular. Se divide didácticamente en
cuatro fases:

• fase vascular;
• fase plaquetaria;
• fase coagulativa;
• fase fibrinolítica.

Las tres primeras fases constituyen el componente

hemostático, encargado de detener la hemorragia,
mientras que la última, junto con el sistema de anti-
coagulantes fisiológicos, es el componente de revas-
cularización, destinado a mantener el vaso canalizado
y limitar el proceso de coagulación al lugar del daño.

1. FASE VASCULAR
La fase vascular se caracteriza por una vasoconstricción
local debida a mecanismos neurogénicos reflejos y a la
interrupción de la producción de sustancias miorrela-
jantes (como el óxido nítrico y la prostaciclina) con la
consiguiente síntesis de mediadores de la contracción
del músculo vascular, como la endotelina. Esta fase es
más notable en los vasos sanguíneos con una pared
muscular importante y sirve para la reducción inme-
diata y momentánea de la pérdida de sangre.

2. FASE PLAQUETARIA
La fase plaquetaria se caracteriza por la formación tem-
prana del primer tapón plaquetario (trombo blanco),
que bloquea rápidamente la salida de la sangre del lugar
del daño. El tejido conectivo subendotelial queda ex- Imagen 9.1 Hemostasia primaria.
puesto tras una lesión endotelial y es altamente trombo-
génico, ya que es rico en moléculas como el colágeno, la

HEMATOLOGÍA 84 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 fibronectina y los multímeros de alto peso molecular del
factor de Von Willebrand (VWF). Estas moléculas interac-
túan con los receptores de la superficie de las plaquetas,
haciendo que se adhieran y se activen. Las plaquetas
activadas sufren un cambio de conformación con la sub-
siguiente liberación de mediadores como el difosfato de
adenosina, el tromboxano A2, el calcio y la serotonina en
la circulación a través de la degranulación. Estos media-
dores, a su vez, mantienen el estado de activación de las
plaquetas, atrayendo también a otras plaquetas que,
mediante la formación de puentes entre el fibrinógeno y
el complejo Gp IIb/IIIa de la membrana, se agregan con
la formación del tapón plaquetario. Imagen 9.2 Diagrama esquemático de las vías de coagulación in-
trínseca y extrínseca.
La vasoconstricción muscular y el tapón plaquetario
constituyen la hemostasia primaria (Imagen 9.1).
4. FASE FIBRINOLÍTICA

La agregación plaquetaria es diferente Al final de los procesos de coagulación, se activa el

de la aglutinación. La agregación es un sistema fibrinolítico, que tiene la misión de eliminar el
proceso activo que resulta de la activación exceso de fibrina y limitar la formación del tapón he-
de las plaquetas, mientras que en el caso de la mostático al lugar del daño. Este sistema, al igual que
aglutinación, las plaquetas se adhieren entre sí de el de la coagulación, consiste en una cascada de reac-
forma pasiva por la intervención de sustancias (por ciones plasmáticas, cuyo punto final es la conversión
ejemplo, la ristocetina). del plasminógeno en plasmina, una enzima proteolí-
tica con capacidad para degradar la fibrina formando
dímeros solubles (dímeros D).

Hay una serie de mecanismos de control para que la

sangre siga fluyendo en todo momento y para evitar
3. FASE COAGULATIVA que el coágulo se extienda fuera de la zona de la lesión:
• flujo sanguíneo lineal y continuo, que permite la di-
En la fase coagulativa, el coágulo se estabiliza y se
lución de los factores de coagulación;
forma un trombo rojo. La cascada de la coagulación
consiste en una serie de conversiones recíprocas de • inactivación de la proteasa activa por los anticoagu-
las proteasas plasmáticas, que dan lugar a un cambio lantes fisiológicos, siendo los principales la antitrom-
de la forma inactiva (proenzimas) a la activa. Todos los bina y la proteína C en combinación con la proteína
factores de coagulación, a excepción del factor III (fac- S. Otros de menor importancia son: el cofactor II de
tor tisular), están presentes en el plasma en forma in- la heparina, la α2 microglobulina, la α1 antitripsina
activa. Por lo tanto, hay 13 moléculas que intervienen y el inactivador C1.
en la cascada de la coagulación, 10 de las cuales son
factores de coagulación, cada una identificada con un
número romano. Entre ellos, la trombina (factor II), el 5. PRUEBAS DE LABORATORIO PARA
factor VII, el factor IX y el factor X se definen como facto- EL ESTUDIO DE LA HEMOSTASIA
res dependientes de la vitamina k, ya que su activación
depende de una reacción de carboxilación hepática
que requiere la presencia de esta vitamina. A. Pruebas de hemostasia de primer nivel
En el pasado, el proceso de coagulación se entendía Estas pruebas son las que inicialmente estudiaremos para
como una activación enzimática secuencial y se dividía detectar problemas en la hemostasia de nuestro paciente:
en vías “intrínsecas” y “extrínsecas” (Imagen 9.2). Ac-
tualmente, se cree que las dos vías de coagulación • Estudio del hemograma para investigar el número de
están interconectadas y que el principal factor activa- plaquetas.
dor es el factor tisular (FT). • Tiempo de hemorragia o método IVY: tiempo nece-
El evento final de la fase de coagulación es la conver- sario para detener la hemorragia provocada por
sión del factor II en factor II activado (protrombina en pinchazos o incisiones superficiales realizadas en el
trombina). Posteriormente, la trombina convierte el antebrazo tras un aumento de la presión local indu-
fibrinógeno en fibrina, creando una red capaz de esta- cido por un esfigmomanómetro. El tiempo normal
bilizar el coágulo recién formado tras su precipitación de sangrado es de <7-8 minutos. Se prolonga en la
(coágulo de fibrina - trombo rojo). trombocitopenia, los trastornos de la función pla-
quetaria y la enfermedad de Von Willebrand. No se
Esta fase caracteriza la hemostasia secundaria. prolonga en caso de defectos de coagulación. Esta
técnica ya no es tan utilizada y ha sido desplazada

HEMATOLOGÍA 85 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 por el PFA-100, otro modo de medir el tiempo de he- 6. TROMBOCITOPENIAS
morragia en el laboratorio.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa): Las plaquetas son pequeños fragmentos citoplasmáti-
es el tiempo necesario para que una fracción de cos sin núcleo que se originan en los megacariocitos de
plasma coagule tras añadir un activador de fase de la médula ósea. La supervivencia media normal de las
contacto (caolín, ácido elágico, sílice micronizada), plaquetas en la circulación es de unos 7-10 días.
fosfolípidos e iones de calcio a una temperatura de
37 grados. Valora la vía intrínseca. El valor de referencia de las plaquetas está entre
150.000 y 450.000 unidades/mm3. Por lo tanto, la de-
• Tiempo de protrombina (TP o tiempo de Quick): mide finición de trombocitopenia incluye un número de
el tiempo necesario para que se forme un coágulo de plaquetas circulantes menos de 150.000/mm3. Si no
fibrina cuando se añade tromboplastina tisular y cal- se asocia a otros trastornos de la coagulación, solo se
cio al plasma del paciente. También se puede expre- vuelve significativa cuando el recuento es <100.000/
sar en forma de INR (International Normalized Ratio), mm3. Los valores <50.000/mm3 se correlacionan con
cuyo valor normal es de 0,9-1,1 y corresponde a la un mayor riesgo de hemorragia postraumática, mien-
relación entre la PT del paciente y la PT de control tras que los valores <20.000/mm3 son habituales en las
elevada al índice de sensibilidad internacional (ISI), hemorragias espontáneas. Las hemorragias pueden
que se determina comparando cada reactivo con la afectar a cualquier órgano o distrito del cuerpo, pero
tromboplastina de la OMS. Valora la vía extrínseca. son más frecuentes en la piel y las mucosas.

Las manifestaciones cutáneas hemorrágicas caracterís-

B. Pruebas de hemostasia de segundo nivel ticas son petequias, púrpura y equimosis.
• Petequias: una pequeña mancha cutánea (<3 mm)
Una vez identificada una alteración en las pruebas he-
de color rojo brillante causada por una hemorragia
mostásicas de primer nivel, podremos realizar pruebas
circunscrita por debajo de la epidermis.
adicionales para identificar la etiología del problema:
• Púrpura: es una erupción más o menos extensa de-
• Dosificación de factores individuales de forma cuan-
bida a una hemorragia importante. Puede conside-
titativa y funcional. Pueden darse las siguientes si-
rarse como la suma de muchas petequias pequeñas.
tuaciones de laboratorio:
• Equimosis: están menos asociadas a la trombocito-
- prolongación aislada del TP con TTPa normal: su-
penia, ya que se deben más frecuentemente a trastor-
giere deficiencia de vitamina k o de factor VII ;
nos de la coagulación. Sin embargo, también pueden
- prolongación del TTPa con TP normal: investigar el estar presentes en los casos de plaquetas bajas.
factor VIII, IX, el factor XI, el factor XII;
- prolongación del TTPa y del TP: investigar el factor Las hemorragias típicas de las mucosas son el san-
V, el factor X, el factor II y el fibrinógeno (investi- grado de las encías (leve: por el cepillado; grave: es-
gando así la vía común). pontáneo), la epistaxis, la menorragia o la hematuria.
Las hemorragias en los órganos internos son poten-
• Estudios de agregación plaquetaria. Añadiendo in cialmente mortales y son más frecuentes en el tracto
vitro diferentes agentes agonistas (colágeno, ADP, gastrointestinal y el sistema nervioso central.
ristocetina..), se puede objetivar problemas en la
agregación plaquetaria.
A. Pseudotrombocitopenia
• Tiempo de trombina. Depende de la concentración
de fibrinófeno. La pseudotrombocitopenia es una aparente trombo-
citopenia que solo se produce in vitro y no in vivo. La
causa más común es el ácido etilendiaminotetraacé-
tico (EthyleneDiamineTetraacetic Acid, EDTA), el anti-
• La hemostasia primaria se basa en la coagulante que se encuentra en los tubos de recogida
interacción entre las plaquetas, el en- de sangre. Las plaquetas se agrupan en el tubo que
dotelio y las proteínas plasmáticas que contiene EDTA (este fenómeno también depende de la
forman el tapón hemostático. temperatura, el pH y el tiempo transcurrido desde la
• La hemostasia secundaria tiene como objetivo la recogida), lo que hace que el cálculo del recuento de
formación de un coágulo de fibrina estable, mien- células sea inexacto. El diagnóstico diferencial se rea-
tras que la fase posterior de fibrinólisis asegura la liza mediante la observación morfológica del frotis de
autolimitación del proceso. sangre periférica, que mostrará agregados plaquetarios
típicos, o mediante la toma de muestras de sangre en
• Los análisis de sangre básicos necesarios para una tubos que contengan otros anticoagulantes (heparina
correcta evaluación de la función hemostática son: o citrato) o mediante el análisis del recuento inme-
el recuento sanguíneo para el recuento de plaque- diatamente antes de la agregación de las plaquetas
tas y el tiempo de sangrado, el TP y el TTPa. (recuento en caliente o tiempo 0). En la Imagen 9.3 se
observa un agregado plaquetario por EDTA.

HEMATOLOGÍA 86 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 B. Trombocitopenia por reducción
de la producción

• Aplasia medular.
• Neoplasias medulares.
• Infiltración neoplásica de la médula.

Las características más destacadas de este grupo son:

marcada reducción de megacariocitos en la médula
ósea, a menudo asociada a la reducción de otros com-
ponentes de los linajes mieloide y eritroide. La trombo-
citopenia es de grado variable.
Imagen 9.3 Pseudotrombocitopenia inducida por EDTA.

C. Trombocitopenia por ineficacia

de la plaquetopoyesis

• La trombocitopenia se define como La plaquetopoyesis ineficaz puede observarse en la

un número de plaquetas circulantes anemia megaloblástica (deficiencia de vitamina B12),
<150.000/mm3, aunque en las hemorra- en los síndromes mielodisplásicos y en ciertas formas
gias espontáneas es frecuente encontrar familiares como el síndrome de Wiskott-Aldrich. En
valores <20.000/mm3. Los síntomas típicos de estos casos, el número de megacariocitos es normal o
una trombocitopenia son petequias, púrpura, está aumentado.
equimosis, hemorragias de las mucosas (epis-
taxis/gengivorragia) y hemorragias de órganos D. Trombocitopenia por aumento
internos. Las hemorragias en los órganos inter-
de la destrucción
nos son potencialmente mortales y son más fre-
cuentes en el tracto gastrointestinal y el sistema
nervioso central. La supervivencia media de las plaquetas en la sangre
periférica es de unos 7-10 días. En algunas condiciones
• Para procedimientos invasivos se requiere al patológicas se reduce y el grado de trombocitopenia
menos >50.000 plaquetas que garantice una co- es inversamente proporcional al grado de compensa-
rrecta hemostasia. En el caso de procedimientos ción de la médula ósea. En estos casos, por tanto, suele
a nivel del SNC, el dintel es superior con necesi- aumentar el número de megacariocitos en la médula,
dad de 70.000-80.000 plaquetas/mm3. aunque estudios recientes realizados en la púrpura
trombocitopénica idiopática (véase más adelante)
han demostrado que el ataque del sistema inmunita-
rio también afecta a los precursores de las plaquetas,
induciendo su apoptosis.
• Una historia de trombocitopenia en Desde el punto de vista etiológico, se pueden distin-
ausencia total de síntomas hemorrági- guir causas intracorpóreas como el síndrome de Ber-
cos requiere la evaluación mediante un nard-Soulier o, mucho más frecuentemente, causas
frotis de sangre periférica y puede que la extracorpóreas como infecciones víricas, fármacos e
evaluación del hemograma en un tubo de citrato isoinmunizaciones, o forma parte de la sintomatología
para excluir una pseudotrombocitopenia. de patologías inmunológicas complejas como las cola-
genopatías, las anemias hemolíticas autoinmunes o las
enfermedades linfoproliferativas. En otros casos, sin
embargo, la etiología es completamente desconocida,
Las trombocitopenias se clasifican en cinco grupos como en la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).
según el mecanismo fisiopatológico que subyace a la
trombocitopenia: Púrpura trombocitopénica idiopática
• por la reducción de la producción; La PTI o enfermedad de Wherlof es un trastorno autoin-
• por una plaquetopoyesis ineficiente; mune adquirido en el que se reduce el número de pla-
quetas sin que haya anomalías en la serie roja y blanca.
• por el aumento de la destrucción; Deben excluirse todas las condiciones que puedan cau-
• por el aumento del consumo; sar trombocitopenia secundaria.

• por marginación en un territorio vascular patológi- Según la duración de la trombocitopenia, se distinguen

camente dilatado, secuestro plaquetar (Tabla 9.1). tres fases de la enfermedad:

HEMATOLOGÍA 87 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 CLASIFICACIÓN DE LAS TROMBOCITOPENIAS
MEGACARIOCITOS SUPERVIVENCIA DE RECAMBIO DE
LAS PLAQUETAS PLAQUETAS
Reducción de la GRUPO I Muy reducidos Normal Reducido
producción de
megacariocitos • Aplasias medulares
(idiopáticas, secunda-
rias a agentes físicos,
químicos, infecciosos)
• Neoplasias medulares
• Infiltración neoplásica
de la médula
Reducción de GRUPO II Normal o Normal o Reducido
la producción aumentados ligeramente
de plaquetas • Deficiencia de vita- reducida
(plaquetopoyesis mina B12 ácido fólico
ineficiente) • Síndromes mielodis-
plásicos
• Trombocitopenias
hereditarias
Aumento de la GRUPO III Normal o Reducida Aumentado
destrucción de aumentados
las plaquetas Causas extracorpóreas:
• púrpura trombocitopé-
nica inmune
• púrpura tromboci-
topénica asociada a
infecciones
Causas intracorpóreas:
• síndrome de Bernard-
Soulier
Aumento del GRUPO IV Normal o Reducida Aumentado
consumo de aumentados
plaquetas • Coagulación intravas-
cular diseminada
• Microangiopatías
trombóticas
• Sangrado
Secuestro de GRUPO V Normal o Normal Normal o
las plaquetas aumentados aumentados
• Esplenomegalia
• Hemangiomas gigantes
• Hemangiomas difusos

Tabla 9.1 Clasificación de las trombocitopenias.

• PTI aguda, desde el momento del diagnóstico hasta la que los anticuerpos IgG pueden atravesar la placenta
los 3 meses; y causar la destrucción de las plaquetas del feto, lo que
lleva a la enfermedad plaquetaria adquirida en el re-
• PTI persistente, es decir, la trombocitopenia persiste
cién nacido.
más allá de 3 meses hasta 12 meses después del
diagnóstico; • Etiopatogenia.
• PTI crónica, es decir, la trombocitopenia persiste Las causas de la PTI son desconocidas. A menudo,
más allá de 12 meses después del diagnóstico. especialmente en la población pediátrica, una vacu-
nación o una infección pueden preceder al desarrollo
En los adultos tiene una mayor prevalencia en las mu- de la trombocitopenia en 2-3 semanas. En el 50-60%
jeres, con una proporción de 1:3, mientras que en los de los casos es posible detectar autoanticuerpos,
niños tiene una ligera prevalencia en los varones. Una generalmente IgG, dirigidos contra las glicoproteínas
condición particular es la PTI durante el embarazo, en de la membrana de las plaquetas, especialmente las

HEMATOLOGÍA 88 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 glicoproteínas Ib/IX y las glicoproteínas IIb/IIIa. Estos • Tratamiento.
anticuerpos opsonizan las plaquetas y promueven
El tratamiento de la PTI está indicado en caso de
su fagocitosis por el sistema monocito-macrófago,
síntomas hemorrágicos clínicamente relevantes o
principalmente a nivel esplénico. También se ha de-
cuando las plaquetas son <20.000-30.000/mm3.
mostrado que estos anticuerpos se unen a los mega-
cariocitos e inhiben su proliferación y maduración. En caso de hemorragia grave, está indicado el trata-
miento de urgencia con:
• Manifestaciones clínicas.
- transfusión de plaquetas;
La trombocitopenia expone al sujeto a un mayor
riesgo de hemorragia, cuyo alcance varía principal- - inmunoglobulinas intravenosas (IGIV 1 g/kg/día
mente según los valores de la trombocitopenia y la durante dos días consecutivos);
rapidez de su aparición. La PTI suele ser asintomá-
- altas dosis de metilprednisolona o dexametasona.
tica si las plaquetas son >50.000/mm3. Los valores de
plaquetas entre 30.000 y 50.000/mm3 se asocian a la En las afecciones electivas, la terapia de primera
aparición de petequias y hematomas en la piel, prin- línea se basa en el uso de corticosteroides. La pred-
cipalmente postraumáticos. Cuando las plaquetas nisona a una dosis de 1 mg/kg/día durante 3-4 se-
están por debajo de 10.000 unidades/mm3 el riesgo manas con una reducción posterior es el tratamiento
de hemorragia mucocutánea espontánea es muy más utilizado, con una tasa de respuesta inicial del
alto, mientras que el riesgo de hemorragia interna, 60-70%. Una alternativa a la prednisona son los ci-
de las cuales la hemorragia intracraneal es la más clos de altas dosis de dexametasona (40 mg durante
temida, es considerable. 4 días consecutivos cada 28 días), que conducen a
una recuperación más rápida de los recuentos de
El inicio de la enfermedad puede ser agudo (más
plaquetas sin modificar la tasa de respuesta.
típico en los niños), con síntomas que aparecen en
pocas horas o días. En casos de refractariedad o recaída, o cuando se
desea un aumento rápido del recuento de plaquetas,
El inicio crónico es más típico de los adultos, donde
por ejemplo en previsión de una intervención quirúr-
hay un cuadro sintomático insidioso y matizado, ca-
gica, pueden utilizarse inmunoglobulinas intraveno-
racterizado por algunas equímosis ocasionales, pe-
sas, que producen respuestas en el 80% de los casos,
tequias o gingivitis y que a menudo se diagnostica
pero de corta duración.
accidentalmente.
Las terapias de segunda línea que se utilizan en
• Diagnóstico.
casos refractarios, de recaída o cuando la enferme-
El diagnóstico de la PTI sigue siendo de exclusión e dad entra en la fase persistente-crónica son las si-
implica lo siguiente. guientes.
- Recuento reducido de plaquetas (<150.000/mm3), - Agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO-
con leucocitos y hemoglobina generalmente nor- RAs): eltrombopag y romiplostim son nuevos
males. Puede haber un estado anémico debido al fármacos capaces de estimular la trombocitopo-
lento goteo de sangre inducido por la trombocito- yesis. Desde 2015, su uso se ha extendido también
penia (anemia ferropénica). En el caso de la ane- al paciente crónico no esplenectomizado. Desde
mia autoinmune, surge el cuadro del síndrome de 2019, la Agencia Europea del Medicamento (AEM)
Evans (anemia + trombocitopenia hemolítica) que permite el uso de eltrombopag a partir de los 6
suele asociarse a los síndromes linfoproliferativos. meses del diagnóstico y, por tanto, cuando el pa-
ciente aún no ha entrado en la fase crónica de la
- Reducción de la supervivencia de las plaquetas.
enfermedad.
- Aspiración con aguja o biopsia de médula ósea:
- Esplenectomía: es curativa en alrededor del 60-
estos procedimientos permiten excluir la presen-
70% de los casos. Este procedimiento conlleva un
cia de enfermedades hematológicas que pueden
mayor riesgo de infección con agentes capsulados,
comenzar con trombocitopenia (por ejemplo, leu-
por lo que se recomienda la vacunación contra el
cemia). No está indicado en todos los pacientes
neumococo, el meningococo y el Haemophilus in-
sino en ciertos casos en los que exista duda sobre
fluenzae B antes del procedimiento. A pesar de su
la etiología de la trombopenia (descartar síndrome
excelente eficacia, la esplenectomía, debido a los
mielodisplásico en pacientes ancianos o sospecha
riesgos asociados a la cirugía y a las posibles com-
de leucemia aguda en casos pediátricos).
plicaciones infecciosas a largo plazo, se reserva en
- En el 50-60% de los casos, se pueden detectar au- la mayoría de los casos a los pacientes que no res-
toanticuerpos IgG (sin embargo, la detección de ponden o no toleran el tratamiento con TPO-ra y
autoanticuerpos IgG no es esencial para el diag- posiblemente incluso después de rituximab.
nóstico).
- Otros medicamentos: rituximab o inmunosupreso-
- Exclusión de todas las afecciones que puedan res como micofenolato, ciclosporina, azatioprina.
causar trombocitopenia secundaria (por ejemplo,
infección por el virus del herpes, VHB, VHC, VIH,
enfermedades autoinmunes, etc.).

HEMATOLOGÍA 89 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 hemorragias, plaquetas gigantes (macrotrombocitope-
nia) y un recuento reducido de plaquetas.
• La púrpura trombocitopénica idio-
pática es una enfermedad autoinmune Etiopatogenia
causada por autoanticuerpos IgG dirigi-
dos contra antígenos plaquetarios. Puede La enfermedad se debe a mutaciones en los genes que
ser aguda o crónica (enfermedad de Werlhof). El codifican la glucoproteína Ibα en el cromosoma 17, la
tratamiento inicial, como en todas las enfermeda- glucoproteína Ibβ en el cromosoma 22 o la glucopro-
des autoinmunes, se basa en los corticoides. Las teína IX en el cromosoma 3. Estas mutaciones condu-
terapias de segunda línea son la esplenectomía o cen a un déficit cuantitativo o cualitativo del complejo
los agonistas del receptor de trombopoyetina. glicoproteico GP1b/IX/V. Es una proteína integral de la
membrana de las plaquetas que se une al citoesque-
leto en el lado citoplasmático y actúa como receptor
del factor Von Willebrand en el lado externo. Este déficit
conduce a un aumento del volumen de las plaquetas
E. Trombocitopenia por aumento del consumo (macrotrombocitopenia) y a un déficit de adhesión
funcional. La transmisión es autosómica recesiva.
La trombocitopenia debida al aumento del consumo
se produce en el caso del síndrome urémico-hemolí- Manifestaciones clínicas
tico, la púrpura trombocitopénica trombótica y la coa-
gulación intravascular diseminada (CID). Los signos clínicos varían según el grado de tromboci-
topenia. En las formas homocigóticas, la deficiencia de
La gravedad de los síntomas depende de la magnitud plaquetas puede ser grave, con plaquetas a veces más
del consumo de plaquetas y del grado de compen- grandes que los linfocitos. En estos casos, la diátesis
sación de la médula ósea. La extensión de la diátesis hemorrágica suele estar presente desde la infancia. Las
hemorrágica suele ser aguda y grave. En la CID, la trom- formas heterocigotas suelen ser asintomáticas.
bocitopenia también se asocia con la deficiencia de fi-
brinógeno y otros factores de coagulación. Diagnóstico

F. Trombocitopenia por secuestro • Trombocitopenia de leve a grave.

• El examen microscópico del frotis de sangre perifé-
La causa más frecuente es la esplenomegalia, que rica mostró evidencia de plaquetas gigantes.
secuestra las plaquetas en los senos y cordones de la • Tiempo de sangrado prolongado.
pulpa roja esplénica, como puede ocurrir en la cirrosis
hepática. Otra causa, aunque muy rara, es la formación • Prueba de Born: defecto de agregación inducido por
de hemangiomas gigantes, que son el lugar donde se la ristocetina y respuesta lenta a dosis bajas de trom-
acumulan las plaquetas. bina, no corregida por la adición de plasma normal.
• Anamnesis familiar.
• Análisis citofluorimétrico: permite identificar el de-
7. TROMBOCITOPATÍAS fecto específico de un determinado complejo glico-
proteico (GP 1b/IX/V).
Las trombocitopatías corresponden a una condición
clínica caracterizada por una alteración de la función
plaquetaria asociada o no a alteraciones morfológicas Tratamiento
o numéricas de las propias plaquetas. Pueden ser con-
Depende de la gravedad de la hemorragia: desmopre-
génitas o adquiridas.
sina (DDAVP) en casos de hemorragia mucocutánea
no especialmente grave o estrógenos en mujeres con
A. Trombocitopatías congénitas
menometrorragia, hasta la transfusión de plaquetas en
casos de complicaciones hemorrágicas o quirúrgicas.
Las trombocitopatías congénitas más frecuentes, aun-
que muy raras, son las siguientes:
Tromboastenia de Glanzmann
• enfermedad de Bernard-Soulier en heterocigosis;
• tromboastenia de Glanzmann; La tromboastenia de Glanzmann es un síndrome he-
morrágico autosómico recesivo caracterizado por un
• enfermedad relacionada con el MYH9. déficit funcional en la agregación plaquetaria. El sín-
drome es muy raro.
Enfermedad de Bernard-Soulier Etiopatogenia

La enfermedad de Bernard-Soulier es una enfermedad El mecanismo patogénico es la reducción o disfunción

hemorrágica hereditaria que afecta a los megacarioci- del complejo glicoproteico de membrana IIb/IIIa. Este
tos/plaquetas, caracterizada por una tendencia a las receptor se une al fibrinógeno, a la fibronectina y al fac-

HEMATOLOGÍA 90 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 tor de Von Willebrand, por lo que es esencial para la in- B. Trombocitopatías adquiridas
teracción plaqueta-plaqueta y, en consecuencia, para la
formación del trombo blanco plaquetario. Los síntomas Las trombocitopatías adquiridas son las más frecuen-
varían desde los pacientes paucisintomáticos hasta los tes y suelen producirse en el curso de enfermedades
que presentan complicaciones hemorrágicas graves. orgánicas graves (como la hepatopatía o la uremia,
en las que se reduce la adhesividad y la agregación
Diagnóstico plaquetaria), hemopatías mieloproliferativas y linfo-
• Prueba de agregación: reducción o ausencia de agre- proliferativas (como los síndromes mieloproliferativos
gación plaquetaria en respuesta a diversos agentes crónicos, en los que hay una reducción de la agrega-
como el adenosín difosfato (ADP), el colágeno, el ción plaquetaria), o cuando se toman medicamentos
ácido araquidónico y la adrenalina, excepto la risto- (como el ácido acetilsalicílico, los antiinflamatorios no
cetina (para la que se requiere el complejo glicopro- esteroideos (AINE), la ticlopidina, el clopidogrel, etc).
teico Ib y el factor Von Willebrand).
El ácido acetilsalicílico es el fármaco responsable de la
• Tiempo de sangrado extremadamente prolongado. trombocitopatía más común. Al inhibir la ciclooxige-
nasa, provoca una reducción de la agregación plaque-
• Análisis citofluorimétrico: identifica la deficiencia del
taria. El efecto inhibidor dura entre 7 y 10 días.
complejo glicoproteico IIb/IIIa.

Enfermedad relacionada con el MYH9 8. COAGULOPATÍAS

La enfermedad relacionada con el MYH9 en la sub- Las coagulopatías son enfermedades caracterizadas
forma de anomalía de May-Hegglin también se conoce por un defecto cuantitativo o cualitativo de los factores
como inclusiones leucocitarias de Döhle con plaquetas de coagulación. Pueden clasificarse como congénitas o
gigantes y es una enfermedad genética rara con trans- adquiridas (Tabla 9.2).
misión autosómica dominante.

Etiopatogenia
CLASIFICACIÓN DE LAS COAGULOPATÍAS
Mutación de MYH9 que codifica para la síntesis de la ca-
dena pesada de miosina no muscular IIA (NMMHC-IIA), Coagulopatías congénitas
lo que provoca anomalías en el citoesqueleto. Existen • Deficiencia de fibrinógeno
diferentes expresiones clínicas y fenotípicas. • Deficiencia de protrombina
• Deficiencia del factor V
Diagnóstico • Deficiencia de factor VII
• Trombocitopenia por ineficacia de la plaquetopo- • Deficiencia de factor VIII (hemofilia A)
yesis. • Enfermedad de Von Willebrand
• Deficiencia de factor IX (hemofilia B)
• En un frotis de sangre periférica, las plaquetas son • Deficiencia de factor X
gigantes, a veces más grandes que los glóbulos rojos. • Deficiencia del factor XI (hemofilia C)
Es característica la presencia en el citoplasma de los • Deficiencia de factor XII
neutrófilos del cuerpo de Döhle, una inclusión for- • Deficiencia de factor XIII
mada por agregados de retículo endoplásmico.
Coagulopatías adquiridas
• Análisis inmunomorfológico: distribución inhomogé-
nea de la miosina IIA, lo que provoca anomalías en • Síndromes hemorrágicos por defectos simples
el citoesqueleto. - Deficiencia de vitamina K
- Disfibrinogenemias
• La confirmación del diagnóstico se realiza mediante - Anticoagulantes circulantes
la búsqueda de mutaciones en el gen de la miosina. • Síndromes hemorrágicos por defectos complejos
- Durante la insuficiencia hepática
- Durante la de insuficiencia renal
- Durante las paraproteinemias
• Las trombocitopatías congénitas son - Coagulación intravascular diseminada
un grupo de trastornos genéticos con
Tabla 9.2 Clasificación de las coagulopatías.
una transmisión frecuentemente rece-
siva. Son muy raras.
• Las más comunes son la enfermedad de Bernard-
Soulier, la tromboastenia de Glanzmann y la en- Las coagulopatías congénitas aparecen en la infancia
fermedad relacionada con el MYH9. Los síntomas y tienen una anamnesis familiar positiva. Las coagulo-
clínicos suelen ser leves en las formas heterocigotas. patías adquiridas son siempre el resultado de estados
patológicos subyacentes.

HEMATOLOGÍA 91 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

A. Hemofilia A Tratamiento

La hemofilia A es la forma más común de hemofilia con La hemofilia A puede tratarse tras la aparición de sín-
transmisión recesiva ligada al cromosoma X. La enfer- tomas hemorrágicos (tratamiento a demanda) o para
medad afecta principalmente a los hombres, aunque prevenir las hemorragias (tratamiento profiláctico).
se han descrito síntomas matizados en mujeres por-
tadoras. La prevalencia es de aproximadamente 1 por En general, los pacientes hemofílicos deben evitar
cada 6000 individuos en los hombres. tomar medicamentos que interfieran con la agregación
plaquetaria y evitar las inyecciones intramusculares.
La terapia consiste en la administración intravenosa
Patogénesis de concentrados de factor VIII recombinante (terapia
de sustitución). La complicación más frecuente de este
La diátesis hemorrágica está causada por una muta- tratamiento es la producción de anticuerpos que inhi-
ción puntual, una deleción o la formación de un codón ben el factor de coagulación administrado.
de parada en el gen que codifica el factor VIII de coagu-
lación, lo que da lugar a una reducción o a la ausencia En la hemofilia leve, puede utilizarse la desmopresina
total del factor VIII en la sangre. (que induce la liberación de gránulos que contienen el
factor VIII y el factor Von Willebrand de las células endo-
Sobre la base de la actividad del factor VIII plasmático, teliales) o antifibrinolíticos como el ácido tranexámico.
se hace una distinción:
Actualmente se está probando una terapia génica que
• hemofilia A grave: factor VIII <1%; consiste en transferir el gen que codifica el factor VIII a
• hemofilia A moderada: factor VIII <5%; través de un vector viral.
• hemofilia A leve: factor VIII <40%. De confirmarse la eficacia y seguridad de la terapia gé-
nica, se daría un gran paso adelante en el tratamiento
Esta clasificación también es aplicable a la hemofilia B de la hemofilia.
(deficiencia de factor IX) y a la C (deficiencia de factor XI).

Manifestaciones clínicas • La hemofilia A, debida al déficit de

factor VIII, es el tipo de hemofilia más
El cuadro clínico varía en función de la actividad coa- frecuente. Según la magnitud del déficit,
gulante plasmática del factor VIII y está dominado por puede clasificarse como leve, moderada
las hemorragias tisulares. En las formas graves, las ma- o grave. En las formas graves, las manifestaciones
nifestaciones clínicas aparecen durante el primer año clínicas aparecen durante el primer año de vida,
de vida, con la formación de equimosis y hematomas, con la formación de equimosis y hematomas,
sobre todo a nivel intraarticular (hemartrosis) y mus- sobre todo a nivel intraarticular (hemartrosis) y
cular, que pueden conducir con el tiempo a secuelas muscular, que pueden conducir con el tiempo a
invalidantes. También es frecuente la hematuria. Una secuelas invalidantes. También es frecuente la
complicación temible en estos pacientes son las hemo- hematuria.
rragias cerebrales, que pueden ser espontáneas o pos-
traumáticas. Los pacientes con hemofilia moderada o • El diagnóstico se basa en los antecedentes fami-
leve tienen hemorragias con mayor frecuencia postrau- liares positivos, el TTPa prolongado y la actividad
máticas o postquirúrgicas. En el caso de pequeños cor- reducida del factor VIII.
tes o abrasiones, no hay un sangrado excesivo debido • El tratamiento es sustitutivo y depende de la gra-
a la función normal de las plaquetas. vedad de la hemofilia; puede ser a demanda o pro-
filáctico. La terapia génica es experimental.
Diagnóstico

• PT y recuento de plaquetas normal.

• TTPa prolongado de forma variable en función de la B. Hemofilia B
gravedad de la enfermedad.
La hemofilia B tiene una transmisión recesiva ligada al
• Prueba de actividad del factor VIII en plasma.
cromosoma X. La prevalencia es de aproximadamente
• Diagnóstico prenatal mediante técnicas de biología 1-9 por cada 1.000.000 de individuos en los hombres.
molecular, que permiten identificar la mutación.

HEMATOLOGÍA 92 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 Patogénesis D. Enfermedad de Von Willebrand

La mutación afecta al gen que codifica el factor IX. De La enfermedad de Von Willebrand es una enfermedad
nuevo, se distingue entre las formas leves, moderadas hemorrágica y la más común de las coagulopatías
y graves en función de las concentraciones plasmáticas hereditarias. Se debe a una deficiencia cualitativa o
del factor deficitario. cuantitativa del factor Von Willebrand, causada por
mutaciones puntuales o deleciones dentro del gen VWF
Diagnóstico diferencial localizado en el cromosoma 12. La prevalencia global
se sitúa entre el 0,1% y el 1%. La transmisión es princi-
palmente autosómica dominante, aunque con pene-
La hemofilia B puede diferenciarse de la hemofilia A trancia incompleta para los tipos I y II, y autosómica
mediante el análisis de los dos factores en cuestión. recesiva para el tipo III.
Además, como el factor IX es dependiente de la vita-
mina K, en el diagnóstico diferencial de las formas leves
hay que descartar una enfermedad hepática, una defi- Etiopatogenia
ciencia de vitamina K o una sobredosis de warfarina.
El factor Von Willebrand es una proteína que desem-
Tratamiento peña un papel importante tanto en la hemostasia
primaria como en la coagulación. Es producido por
las células endoteliales y los megacariocitos, donde
Administración de concentrados de factor IX. De nuevo, se ensambla en estructuras multiméricas de diferen-
los inhibidores del factor IX raramente pueden desa- tes pesos moleculares y luego se libera en el plasma,
rrollarse. donde circula unido al factor VIII, protegiéndolo de la
Tanto en la hemofilia A como en la hemofilia B, si se degradación proteolítica. Además, el factor Von Wille-
desarrollan inhibidores del factor administrado, se brand desempeña un papel clave en los procesos de
aumenta la dosis del factor deficitario que se va a ad- adhesión y agregación de las plaquetas al actuar como
ministrar o, en el caso de inhibidores de alto título, se sitio receptor del colágeno y de las glicoproteínas de
utilizan agentes de derivación del factor ausente (factor membrana de las plaquetas Ib y IIb/IIIa. Las manifesta-
VII recombinante activo o concentrado de complejo de ciones clínicas son variables y dependen de la magni-
protrombina activado). tud de la deficiencia. La enfermedad de Von Willebrand
se clasifica de la siguiente manera según el tipo de defi-
ciencia (reducción cualitativa moderada del factor Von
C. Hemofilia C
Willebrand, reducción cualitativa y ausencia total).

La hemofilia C tiene una transmisión autosómica rece-

siva incompleta que produce un defecto mayor de ho- Clasificación
mocigosidad (factor XI 0-20% del normal) y un defecto
menor de heterocigosidad (30-65% del normal). La • Tipo I: reducción cuantitativa moderada del factor
prevalencia de las formas homocigóticas se estima en Von Willebrand.
1/1.000.000 de casos. La enfermedad es más frecuente
• Tipo II: reducción cualitativa. Esta, a su vez, se divide
en la población judía.
en subtipos:
- IIA, con una afinidad reducida del factor Von Wi-
Patogénesis
llebrand a las plaquetas y ausencia de multímeros
de peso molecular intermedio y alto debido a la
La deficiencia congénita del factor XI se debe a muta- incapacidad de ensamblar estos polímeros o al
ciones en el gen F11 (4q35), que controla la producción catabolismo prematuro de los mismos;
plasmática del factor XI.
- IIB, con un aumento de la afinidad del factor Von
Willebrand a la glicoproteína Ib de las plaquetas y
Manifestaciones clínicas la consiguiente formación de agregados plaqueta-
rios intravasculares;
Las manifestaciones hemorrágicas espontáneas son
mucho más leves y raras que en la hemofilia B y C. - IIM, con una afinidad reducida del factor Von Wi-
llebrand a las plaquetas sin anomalías de multi-
merización;
Diagnóstico
- IIN, con una afinidad reducida del factor Von Wi-
llebrand por el factor VIII y, en consecuencia, una
El diagnóstico se basa en el prolongamiento del TTPa
actividad reducida de este último.
y la disminución de los niveles del factor XI. Los niveles
del factor XI son <20 UI/dL en la deficiencia grave y osci- • Tipo III: forma de herencia autosómica recesiva ca-
lan entre 20 y 60 UI/dL en la deficiencia parcial. racterizada por la ausencia total del factor Von Wi-
llebrand.

HEMATOLOGÍA 93 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 Manifestaciones clínicas 9. TRASTORNOS ADQUIRIDOS
DE LA COAGULACIÓN
Los síntomas varían según la gravedad de la deficiencia
y la clasificación; las manifestaciones más frecuentes
son las hemorragias mucocutáneas, las equimosis, las A. Coagulación intravascular diseminada
epistaxis, las hemorragias excesivas tras un trauma-
tismo y/o una intervención quirúrgica. La coagulación intravascular diseminada (CID) es un
síndrome hemorrágico trombótico caracterizado por
Diagnóstico la activación generalizada de la cascada de coagula-
ción in vivo, en la que se altera el equilibrio fisiológico
entre los sistemas hemostático y fibrinolítico. Esto pro-
• Disminución de los niveles del factor Von Willebrand voca, por un lado, un aumento anormal de la trombina
en el plasma. activada y de la fibrina en la sangre, lo que da lugar a
• TTPa prolongado con TP normal. un aumento de la agregación plaquetaria y a la forma-
ción de trombos en la microcirculación, que provocan
• Aumento del tiempo de sangrado. isquemia en numerosos órganos, y, por otro lado, una
• Reducción de la agregación plaquetaria inducida por activación de la fibrinólisis con consumo de factores
la ristocetina. de coagulación, aumento del dímero D y aparición de
síntomas hemorrágicos.
• Inmunoelectroforesis del antígeno del factor Von Wi-
llebrand y electroforesis en gel de agarosa.
Etiopatogenia

Tratamiento La formación continua de pequeños coágulos de fi-

brina en la microcirculación es el acontecimiento cen-
La mayoría de los pacientes presentan un síndrome tral de la CID y puede ser desencadenada por diversos
hemorrágico leve y, por tanto, solo requieren trata- factores.
miento tras un traumatismo o una intervención quirúr- • Liberación de cantidades elevadas de factor tisu-
gica importante. Existen esencialmente dos enfoques lar: problemas obstétricos como placenta previa
terapéuticos principales: el uso de acetato de desmo- o muerte fetal intrauterina, quemaduras extensas,
presina (DDAVP) que provoca la liberación endógena traumatismos importantes.
del factor Von Willebrand de los compartimentos endo-
teliales (no es eficaz en el tipo III), y la infusión de factor • Endotoxinas bacterianas: los lipopolisacáridos y las
Von Willebrand exógeno purificado. toxinas bacterianas estimulan la producción de fac-
tor tisular por parte de los macrófagos y las células
endoteliales, lo que puede desencadenar la vía de
coagulación extrínseca.
• Los complejos inmunitarios antígeno-anticuerpo
pueden activar el factor XII.
• La enfermedad de Von Willebrand • Shock: hipoperfusión, hipoxia, daño endotelial ex-
puede ser adquirida o congénita. En las tenso que desencadena la coagulación.
formas congénitas suele haber una muta-
ción puntual en el gen VWF situado en el • Afecciones neoplásicas: muchas neoplasias pueden
cromosoma 12. La reducción del factor Von Wille- provocar CID. La leucemia promielocítica aguda
brand puede ser cualitativa o cuantitativa; las ma- suele presentar un cuadro clínico y de laboratorio de
nifestaciones clínicas hemorrágicas varían según CID al inicio.
la gravedad de la deficiencia.
Todas las condiciones clínicas que pueden asociarse
a la CID se resumen en la Tabla 9.3. La identificación y
resolución de la causa son fundamentales para desac-
tivar el proceso.

Manifestaciones clínicas
La clínica de la enfermedad de Von
Willebrand puede ser similar a la de la La manifestación clínica más frecuente es la presencia
hemofilia A, por lo que solo el análisis de de hemorragias, a menudo en múltiples sitios. Pueden
sangre del factor Von Willebrand permite dis- asociarse fenómenos trombóticos, especialmente en
tinguir entre ambas. la microcirculación.

Se pueden distinguir dos formas:

HEMATOLOGÍA 94 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

CONDICIONES CLÍNICAS QUE PUEDEN ESTAR ASOCIADAS A LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA AGUDA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA CRÓNICA
Causas infecciosas Neoplasias malignas
• Infecciones bacterianas (sepsis por bacterias Gram • Tumores sólidos
negativas, infecciones por meningococo y Clostridium • Hemopatías malignas
perfringens, rickettsiosis)
Causas obstétricas
• Infecciones víricas (VIH, citomegalovirus, varicela, hepatitis)
• Infecciones fúngicas (histoplasmosis) • Retención de un feto muerto
• Infecciones parasitarias (paludismo) • Retención de productos de la concepción
Neoplasias malignas Causas hematológicas e inflamatorias
• Hemopatías malignas (leucemia promielocítica aguda, • Leucemias agudas
leucemia monocítica aguda) • Artritis reumatoide y enfermedad de Still
• Tumores sólidos (por ejemplo, adenocarcinoma secre- • Rectocolitis ulcerosa
tor de mucina) • Enfermedad de Crohn
• Sarcoidosis
Causas obstétricas
• Desprendimiento de placenta
• Embolia de líquido amniótico
• Hepatosis gravídica aguda
• Eclampsia y síndrome HELLP
• Aborto séptico
Causas traumáticas
• Politraumatismo, fallo de órganos
• Embolia grasa
• Síndrome de aplastamiento
• Quemaduras
Causas hemolíticas y de transfusión
• Reacciones hemolíticas
• Transfusiones masivas
• Púrpura trombótica trombocitopénica
Otras causas
• Mordedura de serpiente y arañas
• Citolisis (insuficiencia hepática, pancreatitis aguda)
• Mal funcionamiento de las prótesis valvulares
• Shunt (derivación)
• Uso de estupefacientes por vía intravenosa

Tabla 9.3 Condiciones clínicas que pueden estar asociadas a la coagulación intravascular diseminada.
HELLP: Hemolysis, Elevated Liver function tests, and Low Platelets.

• crónica (evoluciona durante semanas/meses), que • D-dímero aumentado;

se asocia principalmente a fenómenos trombóticos
• trombocitopenia
y embólicos a nivel venoso y a hemorragias menores;
• hipofibrinogenemia;
• aguda (horas/días), que se caracteriza principal-
mente por manifestaciones hemorrágicas. La CID • TTPa prolongado;
aguda suele ser mortal, especialmente si se complica
• TP prolongado;
con hemorragias del sistema nervioso central.
• Reducción de todos los factores de la coagulación:
factor VIII, factor V, antitrombina III, etc.
Diagnóstico

No existe un marcador de diagnóstico específico para Tratamiento

la CID. El diagnóstico se apoya en la sospecha clínica,
a la que luego se asocian determinados parámetros de La prioridad en el tratamiento es la corrección inme-
laboratorio: diata de la causa. Si el tratamiento es eficaz, la CID re-
mite rápidamente.

HEMATOLOGÍA 95 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 En casos de hemorragia grave, la terapia de sustitución Etiopatogenia
puede consistir en:
• concentrados de plaquetas, para corregir la trom- El mecanismo patogénico de la PTT es la formación
bocitopenia (en caso de una rápida disminución de trombos en las arteriolas y capilares terminales, lo
del recuento de plaquetas o de plaquetas <10.000- que provoca el consumo de plaquetas, la hemólisis
20.000/mm3); mecánica, el daño tisular isquémico y el desarrollo de
daños en los órganos (principalmente el sistema ner-
• crioprecipitado, para sustituir el fibrinógeno (y el fac- vioso central y el riñón). La PTT está causada por una
tor VIII) si el nivel de fibrinógeno disminuye rápida- deficiencia funcional de la metaloproteasa ADAMTS-13.
mente o es <100 mg/dL; Esta proteína está fisiológicamente implicada en la es-
• plasma fresco congelado, para aumentar los niveles cisión de multímeros de alto peso molecular del factor
de otros factores de coagulación y anticoagulantes Von Willebrand. Cuando su actividad enzimática es de-
naturales (antitrombina, proteínas C, S y Z). ficiente, estos multímeros permanecen anclados al en-
dotelio vascular provocando una continua agregación
plaquetaria dentro de los vasos.
En caso de trombosis:
• tratamiento anticoagulante con dosis bajas de he- Existen dos formas diferentes de PTT: una forma congé-
parina. nita poco frecuente (síndrome de Upshaw-Schulman),
debida a mutaciones en el gen que codifica el TS13 si-
tuado en el cromosoma 9. La manifestación clínica de
esta forma puede ser precoz después del nacimiento,
o permanecer latente hasta el evento desencadenante
• La coagulación intravascular disemi-
(a menudo el embarazo) en la edad adulta. La transmi-
nada es un síndrome trombótico-he-
sión es autosómica recesiva.
morrágico caracterizado por la activación
generalizada de la cascada de coagu- La forma adquirida se debe a la formación de anticuer-
lación con consumo de sus factores. Las causas pos dirigidos contra la proteína ADAMTS13, inhibién-
pueden ser múltiples. El diagnóstico se apoya en dola, y ocurre principalmente durante la adolescencia
la sospecha clínica, a la que luego se asocian de- o la vida adulta.
terminados parámetros de laboratorio: Aumento
del dímero D, trombocitopenia, hipofibrinogene- Como se ha descrito anteriormente para la CID, la PTT
mia, aPTT prolongado, TP prolongado. La priori- también puede ser desencadenada por condiciones
dad en el tratamiento es la corrección inmediata predisponentes como el embarazo, la infección, el
de la causa. cáncer, las enfermedades autoinmunes y los fármacos
(ticlopidina y clopidogrel), o ser idiopática. El diagnós-
tico diferencial de la PTT en el embarazo es complejo
e implica la exclusión del síndrome HELLP (Hemoly-
sis, Elevated Liver enzymes and Low Platelet count),
eclampsia, CID y síndrome urémico hemolítico.
En la coagulación intravascular disemi-
nada, hay una fase alternante de trom- Manifestaciones clínicas
bosis generalizada, seguida de una fase de
hemorragia tras el consumo de todos los facto-
Las manifestaciones clínicas de la PTT son secundarias:
res de hemostasia.
• malestar isquémico generalizado de la microcircu-
lación debido a la formación difusa de trombos, es-
pecialmente en el sistema nervioso central (cefalea,
convulsiones, coma, etc.), el riñón, los intestinos y el
B. Púrpura trombótica trombocitopénica miocardio.
• trombocitopenia (hemorragias mucocutáneas, púr-
La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o sín- pura, equimosis);
drome de Moschcowitz entra, junto con el síndrome
urémico-hemolítico (SUH), en el grupo de las microan- • anemia hemolítica microangiopática (palidez, aste-
giopatías trombóticas. Son enfermedades graves y a nia, disnea, etc.).
menudo mortales, si no se identifican y tratan rápida-
mente, y se caracterizan por una combinación de trom- A lo largo de la vida, los episodios de PTT pueden ser
bocitopenia y anemia hemolítica microangiopática (no únicos o repetidos.
autoinmune: Coombs negativo).

Cuando la PTT no se reconoce y se trata con prontitud,

la mortalidad supera el 90%.

HEMATOLOGÍA 96 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 Diagnóstico fermedad, evaluada por el recuento de plaquetas. La
PEX se asocia a una terapia inmunosupresora que blo-
La presencia de la pentada diagnóstica clásica de la quea la producción de anticuerpos anti-ADAMTS-13.
PTT (trombocitopenia por consumo, anemia hemolí- El fármaco de elección es un esteroide (normalmente
tica microangiopática, fiebre, daño neurológico y daño prednisona/metilprednisolona). En las formas recidi-
renal) se considera obsoleta, ya que indica un daño or- vantes/refractarias, se utiliza rituximab.
gánico avanzado. Por lo tanto, el diagnóstico se basa en Recientemente se ha aprobado el uso de caplacizumab
los siguientes factores. en primera línea en combinación con PEX e inmunosu-
• Estudio de hematimetría: trombocitopenia y anemia presión. Este fármaco es un anticuerpo monoclonal
hemolítica con aumento de reticulocitos. que se une al factor Von Willebrand e inhibe su unión al
complejo glicoproteico Ib/IX/V de las plaquetas. Su uso
• Frotis de sangre periférica: esquistocitos (Imagen 9.4). parece acelerar la resolución de la trombocitopenia.
• Aumento de los índices de hemólisis: aumento de la
LDH, de la bilirrubina indirecta, reducción de la hap-
toglobina.
• La púrpura trombótica trombocito-
• Evaluación del daño de los órganos renales: au- pénica puede ser congénita o secunda-
mento de la creatinina. El daño renal no suele ser tan ria. En la forma congénita, la mutación se
marcado como en el síndrome urémico hemolítico. produce en el gen que codifica la proteína
• Demostración de la actividad de ADAMTS-13 <10%. A ADAMTS13, mientras que en la forma adquirida,
continuación, se puede evaluar la presencia de anti- los autoanticuerpos que inhiben su función están
cuerpos (formas secundarias). presentes en el suero del paciente. Esta proteína
es esencial para el desdoblamiento de los mul-
• Exclusión de otros trastornos causantes de trombo- tímeros del factor Von Willebrand de alto peso
citopenia. molecular, cuya deficiencia provoca una continua
• Prueba de Coombs directa: negativa. activación plaquetaria intravascular.
• El diagnóstico se basa en la demostración de una
actividad de ADAMTS-13 <10%.
• La terapia consiste en la PEX. La PEX se asocia a una
terapia inmunosupresora que bloquea la produc-
ción de anticuerpos anti-ADAMTS-13. El fármaco
de elección son los esteroides. En las formas reci-
divantes/refractarias, se utiliza rituximab. Recien-
temente se ha aprobado el uso de caplacizumab.

C. Trombofilia

Un estado trombofílico se define como una predispo-

Imagen 9.4 Esquistocitos en sangre periférica. sición congénita o adquirida a desarrollar una enfer-
medad tromboembólica debido a alteraciones en los
procesos de hemostasia y/o fibrinólisis.

Los estados trombofílicos son estados de hipercoagu-

Los esquistocitos son característicos de
labilidad debidos a mutaciones en los genes que inter-
la microangiopatía trombótica pero no
vienen en la síntesis de los inhibidores fisiológicos de la
exclusivos. En casos de CID evolucionada
coagulación o de los factores de coagulación.
o grave, se puede objetivar esquistocitos en
sangre periférica. El diagnóstico diferencial entre Las más frecuentes son:
ambas entidades lo dará las pruebas de laboratorio
de coagulación donde en casos de PTT no se encon- • deficiencia de antitrombina III;
trarán alteradas. • deficiencia de proteína C;
• deficiencia de proteína S;
• resistencia a la proteína C activada: factor V de Leiden;
Tratamiento • mutación de la protrombina;
• disfibrinogenemia;
La terapia principal consiste en el intercambio terapéu-
tico de plasma (PEX), que debe realizarse diariamente • hiperhomocisteinemia;
hasta que se evidencie una fase de remisión de la en-
• síndrome de anticuerpos antifosfolípidos.

HEMATOLOGÍA 97 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

Deficiencia de antitrombina III Manifestaciones clínicas
Tromboembolismo venoso y arterial: tromboflebitis,
La antitrombina III (ATIII) es una enzima con actividad
embolia pulmonar, trombosis venosa profunda.
serina-proteasa que realiza su acción anticoagulante
uniéndose a la trombina. También puede unirse e inhibir Diagnóstico
otros factores de coagulación (IX, X, XI, XII) e interactuar
con la heparina para potenciar su acción anticoagulante. Pruebas inmunológicas que miden la proteína S libre,
Se han identificado dos mutaciones: una cuantitativa unida y total y pruebas funcionales que evalúan la acti-
(tipo 1) y otra cualitativa (tipo 2). vidad de la proteína S activada.

Manifestaciones clínicas Tratamiento

Tromboembolismo predominantemente venoso que El tratamiento de deficiencia de proteína S consiste en
suele producirse cuando existen otros factores de la administración de heparina y anticoagulantes orales.
riesgo como el traumatismo, el posparto y la cirugía.

Diagnóstico Resistencia hereditaria a la proteína

c activada: factor V Leiden
El diagnóstico se realiza mediante técnicas inmunoló-
gicas de medición del antígeno. La resistencia a la proteína C activada se debe a una
mutación en el gen una mutación en el gen que codi-
Tratamiento fica el factor V con la formación del factor V de Leiden,
El tratamiento de deficiencia de antitrombina III con- de transmisión autosómica dominante, es la más fre-
siste en la administración de anticoagulantes orales de cuente en la población occidental. Este factor es resis-
por vida. tente a la escisión por parte de la proteína C, lo que da
lugar a un mayor estado protrombótico.

Deficiencia de proteína C La forma homocigota, aunque es muy rara, se carac-

teriza por un aumento del riesgo tromboembólico de
La proteína C es una glicoproteína dependiente de la unas 80 veces el de los individuos sanos.
vitamina K sintetizada por el hígado. Tras unirse a la
proteína S y a la trombomodulina, escinde los factores Mutación de la protrombina
V y VIII, dejándolos inactivos.
La mutación provoca una sustitución de nucleótidos
Manifestaciones clínicas
de guanina por adenosina en el gen de la protrombina.
Se puede distinguir entre un defecto de proteína C de Los pacientes, generalmente en heterocigosis, tienen
tipo 1, es decir, niveles reducidos de proteína C, y un un riesgo de tromboembolismo tres veces mayor que
defecto de tipo 2, en el que hay niveles normales de los sujetos normales.
proteína C pero una baja actividad en las pruebas fun-
cionales debido a una actividad enzimática reducida. Disfibrinogenemias
En la heterocigosis el defecto puede ser silencioso o
sintomático. La trombosis puede ser venosa o arterial. Las disfibrinogenemias son un grupo heterogéneo de
En el caso de la homocigosis, puede producirse una enfermedades caracterizadas por mutaciones en el gen
trombosis grave hasta la púrpura fulminante. que codifica el fibrinógeno. Según el tipo de mutación,
pueden ser trombóticas, como en el caso de la fibrina
Diagnóstico
resistente a la fibrinólisis, o hemorrágicas, como en el
El diagnóstico se realiza midiendo la cantidad de pro- caso de la fibrina incapaz de unirse al activador tisular
teína C en el plasma o mediante pruebas funcionales del fibrinógeno.
(para defectos cualitativos).
Hiperhomocisteinemia
Tratamiento
El tratamiento consiste en la administración de anti- La homocisteína es un aminoácido producido por el
coagulantes orales y vitamina K. metabolismo de la metionina a través de un complejo
sistema enzimático en el que intervienen varias enzi-
mas, entre ellas la MTHFR. El mecanismo que subyace
Deficiencia de proteína S a la susceptibilidad a las enfermedades cardiovascu-
lares no está del todo claro. Parece que los niveles ele-
La proteína S es una glicoproteína dependiente de la vi- vados de este aminoácido pueden dañar el endotelio
tamina K que actúa potenciando la actividad de la pro- vascular, acelerar el consumo de plaquetas y estimular
teína C activada. Existe en dos formas en el plasma: una la producción de células musculares lisas en la pared
forma libre y una forma compleja con la proteína C4b. de los vasos.

HEMATOLOGÍA 98 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 Las formas más frecuentes son las adquiridas, por
ejemplo, debido a una ingesta reducida de ácido fó-
lico, vitamina B12o B6 o a insuficiencia renal. Son muy El término anticoagulante lúpico es un
raras las formas congénitas. El polimorfismo C677T del término erróneo, ya que se refiere exclusi-
gen MTHFR es una causa frecuente de hiperhomocis- vamente a un fenómeno que se produce in
teinemia. vitro en el que la presencia de este anticuerpo
alarga el aPTT. In vivo, es un potente agente pro-
coagulante.
Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (Antiphos-

pholipid Syndrome, APS) es un trastorno autoinmune D. Estados trombofílicos adquiridos
y la causa más común de trombofilia adquirida. Se
caracteriza por la presencia de uno o más episodios Los estados trombofílicos adquiridos pueden produ-
trombóticos (es decir, trombosis arterial o venosa) o cirse como consecuencia del embarazo, el puerperio,
complicaciones obstétricas (abortos) asociados a la la obesidad, la medicación (estrógenos, tamoxifeno,
persistencia de anticuerpos antifosfolípidos (antiPhos- talidomida, lenalidomida), las neoplasias, las enfer-
pholipid Antibodies, aPL) en la circulación. medades autoinmunes, las enfermedades mielopro-
liferativas, etc.
Los anticuerpos que deben buscarse según los crite-
rios del laboratorio son el anticoagulante lúpico, los La manifestación fundamental de los estados trombo-
anticuerpos anticardiolipina (ACA) y los anticuerpos fílicos adquiridos suele ser la trombosis venosa pro-
antibeta-2-glicoproteína (anti-B2GPI) y al menos uno funda (TVP). Es una enfermedad caracterizada por la
debe ser positivo. Desde el punto de vista patogénico, obstrucción parcial o total de una o más venas de la
los aPL se unen a los receptores de las membranas de circulación profunda. Los factores de riesgo de trom-
las células endoteliales y las plaquetas, induciendo su boembolismo venoso se describen en la Tabla 9.4. La
activación y la liberación de sustancias procoagulantes. TVP tiene una incidencia anual de unos 800.000 casos
y, aunque puede afectar a cualquier edad, es más fre-
En el 50% de los casos, el APS es una afección primaria,
cuente en la población anciana. En el 90% de los casos
mientras que en la mitad restante se asocia a una en-
afecta a las extremidades inferiores; cuando afecta a
fermedad inmunológica, principalmente el lupus erite-
las extremidades superiores suele estar asociada a
matoso sistémico.
defectos de coagulación. Los síntomas clínicos típicos
incluyen edema (unilateral), dolor y decoloración de la
extremidad afectada. A menudo puede ser asintomá-
tica en sus primeras fases y manifestarse en su compli-
cación más temida: la embolia pulmonar.
• Se debe sospechar un estado trombo-
fílico y se deben realizar investigaciones
específicas en los siguientes casos:
Diagnóstico

- paciente de edad <50 años con trombosis ve- En el pasado se utilizaban signos semióticos como el
nosa profunda o tromboembolismo pulmonar signo de Bauer (la compresión de la pantorrilla pro-
en ausencia de factores de riesgo de trombosis voca dolor), el signo de Homans (la dorsiflexión del
conocidos; pie provoca dolor en la pantorrilla), el signo de Louvel
- dos o más trombos sucesivos sin causa aparente; (empeoramiento del dolor con la tos o los estornudos
a lo largo del recorrido de la vena trombosada). Ac-
- trombosis en una localización inusual; tualmente, el estándar de oro para el diagnóstico es la
- trombosis en el embarazo; ecografía doppler color, que en la mayoría de los casos
permite localizar el trombo. Otra prueba importante es
- abortos repetidos sin causa ginecológica. el análisis del dímero D. Si el sujeto tiene síntomas de
• El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es embolia pulmonar, se realiza una angiografía por TC o
un trastorno autoinmune y la causa más común una ecografía pulmonar nuclear con un marcador ra-
de trombofilia adquirida. Se caracteriza por la diactivo para detectar una posible embolia pulmonar.
presencia de uno o varios episodios trombóticos El tratamiento generalmente implica:
(trombosis arterial o venosa) o complicaciones
• medicamentos anticoagulantes (lo más habitual);
obstétricas (abortos) asociados a la persistencia
de anticuerpos antifosfolípidos. • medicamentos trombolíticos;
• en una minoría de casos, un filtro en la vena cava.

HEMATOLOGÍA 99 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 FACTORES DE RIESGO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) Y TEV RECURRENTE
FACTORES DE RIESGO DE TEV
Edad La incidencia anual aumenta exponencialmente con la edad
Obesidad En el caso de la obesidad, el riesgo aumenta de 2 a 3 veces
Venas varicosas
Antecedentes El riesgo aumenta de 2 a 3 veces en el caso de un miembro de la familia con TEV
familiares de TEV <50 años de edad o en el caso de más de un miembro de la familia con TEV
Trombofilia congénita
o adquirida
Cáncer; insuficiencia cardíaca reciente o infarto agudo de miocardio; síndrome
Otros estados trombóticos metabólico, infecciones agudas graves, neoplasias mieloproliferativas crónicas,
enfermedad inflamatoria intestinal crónica
Tratamiento hormonal Anticonceptivos orales de estroprogestina, terapia de sustitución hormonal
Embarazo y puerperio
Inmovilización
Anestesia
Presencia de catéteres
venosos centrales
FACTORES DE RIESGO DE TEV RECURRENTE
TEV previo Tasa de recurrencia del 5% al año tras un evento espontáneo
Sexo masculino Los hombres tienen un riesgo 1,6 veces mayor que las mujeres
Obesidad
Trombofilia

Tabla 9.4 Factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y TEV recurrente.

La trombosis venosa superficial es una enfermedad de calor de la zona suprayacente. En la exploración física,
la circulación venosa superficial que se caracteriza por es típico encontrar un “cordón” a la palpación de la
la flebitis (inflamación) y la formación de coágulos en zona afectada, es decir, la vena subcutánea se endu-
una vena superficial. La sintomatología típica se carac- rece como un cordón debido a la trombosis y pierde la
teriza por dolor e hinchazón localizados, con rubor y elasticidad de una vena normal.

HEMATOLOGÍA 100 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

▶ PUNTOS CLAVES
• La hemostasia es un mecanismo de defensa que reduce • La hemofilia A, de transmisión ligada al cromosoma X, se
la pérdida de sangre tras una lesión vascular. Se pueden caracteriza por un defecto del factor VIII.
distinguir cuatro fases: fase vascular, fase plaquetaria,
• La hemofilia B también tiene transmisión por el cromo-
fase coagulativa y fase fibrinolítica.
soma X. La mutación afecta al gen que codifica el factor IX.
• Para el estudio de la hemostasia, existen exámenes de
• La enfermedad de Von Willebrand es una enfermedad
primer nivel (recuento sanguíneo, tiempo de hemorragia,
hemorrágica y la coagulopatía hereditaria más común.
TP y APTT) y exámenes de segundo nivel, es decir, dosifi-
Se debe a una deficiencia cualitativa o cuantitativa del
cación y factores de coagulación individuales.
factor de Von Willebrand, causada por mutaciones pun-
• La trombocitopenia es una condición patológica caracte- tuales o deleciones dentro del gen VWF localizado en el
rizada por un recuento de plaquetas en sangre periférica cromosoma 12.
inferior a 150.000/mm3. Las manifestaciones hemorrági-
• La coagulación intravascular diseminada es un trastorno
cas típicas son las mucocutáneas.
trombohemorrágico caracterizado por la activación ge-
• La PTI es un trastorno autoinmune adquirido en el que se neralizada de la cascada de la coagulación (trombosis)
reduce el número de plaquetas sin que haya anomalías con el consiguiente consumo de factores de coagulación
en la serie roja y blanca. Las causas de la PTI son desco- y plaquetas (hemorragia). Puede ser fatal. El tratamiento
nocidas. En el 50%-60% de los casos, se pueden detectar consiste en eliminar la causa subyacente.
autoanticuerpos, generalmente IgG, dirigidos contra las
• La púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome de
glicoproteínas de la membrana de las plaquetas. El tra-
Moschcowitz entra, junto con el SHU en el grupo de las
tamiento consiste en corticosteroides y esplenectomía o
TMA. Está causada por una deficiencia funcional de la
agonistas de la trombopoyetina en las formas recidivan-
metaloproteasa ADAMTS-13, una proteína implicada en
tes/refractarias.
la escisión de los multímeros del factor Von Willebrand de
• Las trombocitopatías corresponden a una condición alto peso molecular, lo que desencadena una agregación
clínica caracterizada por una alteración de la función plaquetaria intravascular continua.
plaquetaria asociada o no a alteraciones morfológicas o
• Un estado trombótico se define como una predisposi-
numéricas de las propias plaquetas.
ción congénita o adquirida a desarrollar una enfermedad
• La enfermedad de Bernard-Soulier es la trombocitope- tromboembólica debido a alteraciones en los procesos
nia congénita más frecuente. Se debe a mutaciones en de hemostasia y/o fibrinólisis. Puede ser hereditario o
los genes que codifican la glicoproteína Ibα en el cromo- adquirido. De los hereditarios, el más importante es el
soma 17, la glicoproteína Ibβ en el cromosoma 22 o la factor V de Leiden, es decir, una mutación en el gen que
GPIX en el cromosoma 3. codifica el factor V, que da lugar a la formación de este
factor, que es resistente a la escisión por la proteína C, lo
• Las coagulopatías son enfermedades caracterizadas por
que da lugar a un mayor estado protrombótico.
un defecto cuantitativo o cualitativo de los factores de
coagulación.

HEMATOLOGÍA 101 CAPÍTULO 9 | Fisiopatología de la hemostasia y de la coagulación

 CAPÍTULO 10
ANTICOAGULANTES

Los anticoagulantes son un grupo de fármacos que se uti- 30.000 daltons; inhiben más a la trombina las hepari-
lizan para prevenir la formación de coágulos sanguíneos. nas de alto peso molecular, mientras que tienen una
mayor actividad inhibidora del factor Xa cuanto menor
Las principales indicaciones del tratamiento anticoa- es el peso molecular.
gulante son:
La heparina sólo se puede administrar por vía subcu-
• Prevención y tratamiento de la trombosis venosa o
tánea o intravenosa (nunca intramuscular por el riesgo
de la embolia pulmonar.
de producir hematomas). La vida media de la heparina
• Prevención y tratamiento de trombos secundarios no fraccionada (HNF) en el plasma es de 90 minutos. Se
a trastornos cardiacos (fibrilación auricular, miocar- metaboliza en el hígado y es eliminada parcialmente
diopatía dilatada). por el riñón. Las consecuencias biológicas de la admi-
nistración de HNF se reflejan en un alargamiento del
• Prevención de la trombosis en las prótesis valvulares
TTPA con la ausencia de la aparición del coágulo en
cardiacas.
el tiempo de trombina. La administración terapéutica
debe buscar el alargamiento entre 1,5-2,5 veces del
Existen diferentes tipos de anticoagulantes, que actúan TTPA.
sobre diferentes etapas del proceso de coagulación
sanguínea. Los anticoagulantes pueden clasificarse En el tratamiento de las trombosis, la HNF debe admi-
en diferentes grupos por su acción similar: Heparinas, nistrarse de manera continua (perfusión). El TTPA debe
inhibidores de la vitamina k e inhibidores de acción controlarse inicialmente a las 4-6 horas, ajustar el ritmo
directa. de infusión en función de los resultados del mismo y
luego al menos diariamente.

La HNF se ha visto desplazada por las heparinas de

1. HEPARINAS bajo peso molecular (HBPM), debido a sus ventajosas
propiedades farmacocinéticas. Sin embargo, las hepa-
A. Heparina no fraccionada (HNF) rinas no fraccionadas presentan la ventaja de la corta
vida media junto con la disponibilidad de un antídoto
muy eficaz (sulfato de protramina), por lo que en situa-
La heparina es un producto biológico que pertenece
ciones en las que se prevee que se tenga que revertir la
al grupo de los proteoglicanos, compuestos formados
anticoagulación (probable cirugía, hospitalización en
por una proteína unida a múltiples cadenas de polisa-
unidades de paciente crítico con necesidad de realizar
cáridos. La heparina ejerce su acción anticoagulante
procedimientos invasivos, posibilidad de sangrado...),
mediante la estimulación de la actividad de la anti-
estas heparinas se prefieren y ofrecen en estos casos
trombina III (ATIII). La interacción de la heparina con
una ventaja superior a las HBPM.
la ATIII produce un cambio conformacional en la ATIII,
que acelera su capacidad para inactivar las enzimas
de coagulación de trombina (Factor IIa), el factor Xa, y B. Heparinas de bajo peso molecular
el factor IXa. En aquellos pacientes con déficit de anti-
trombina III la HNF no podrá ejercer su efecto. Las HBPM son resultado de la fragmentación de la
HNF por diferentes métodos para lograr productos
Las heparinas comerciales (en nuestro medio, heparina con pesos moleculares más bajos y más homogéneos.
sódica) son una mezcla heterogénea de cadenas de Están constituidas también por mezcla de cadenas de
polisacáridos, cuyo peso molecular varía entre 3.000 y polisacáridos y su peso molecular medio es mucho

HEMATOLOGÍA 102 CAPÍTULO 10 | Anticoagulantes

 menor: entre 4.000 y 5.000 daltons. Las HBPM tienen 2. ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K
menor actividad inhibitoria de la trombina o factor IIa
pero mantienen igual potencia respecto al factor Xa
Los antagonistas de la vitamina K (AVK) de mayor uso
por lo que es de esperar que presenten menor riesgo
son derivados de la cumarina (acenocumarol -Sin-
de hemorragia pero igual actividad antitrombótica.
trom-, y warfarina). Ambos actúan interfiriendo en la
Además, no requieren control de laboratorio (excepto
acción de la vitamina K, al impedir la gammacarboxila-
en determinadas situaciones como son los pacientes
ción de los factores II, VII, IX y X, y de la PC y la PS.
obesos, en ancianos y en embarazadas). Las HBPM se
administran por vía subcutánea; las dosis son variables El nivel máximo de los antivitamínicos K (AVK) en el
según la indicación y la molécula utilizada. En la actua- plasma se alcanza aproximadamente 12 horas des-
lidad las HBPM han sustituido casi totalmente a la HNF pués de su ingesta, y su efecto máximo se produce
tanto en la prevención como en el tratamiento de la después de 4-6 días. Los factores que intervienen en
enfermedad tromboembólica. la coagulación de la sangre disminuyen gradualmente
según su vida media, siendo el factor VII el primero en
Existe otro tipo de heparina, un fármaco sintético com-
desaparecer debido a que su vida media es de solo 5
puesto exclusivamente por el pentasacárido esencial
horas, mientras que los otros factores tienen una vida
de las heparinas (fondaparinux). Su mecanismo de
media que oscila entre 1 y 3 días. Por esta razón, el tra-
acción es la inhibición mediada por la AT del factor
tamiento con AVK no proporciona protección contra la
Xa. La principal indicación es también la profilaxis y el
trombosis hasta después de 3-5 días desde su inicio. De
tratamiento de la ETEV. Su uso actualmente está más
hecho, existe inicialmente un estado protrombótico.
desplazado en aquellas situaciones en las que no se
Por lo tanto, en el caso de pacientes con trombosis, se
pueda utilizar las HBPM.
debe continuar el tratamiento con heparina durante al
menos 3 días después del inicio del tratamiento con
C. Efectos secundarios de las heparinas AVK. Es importante monitorear de cerca la dosis de ace-
nocumarol, ya que existen varios factores que pueden
Las complicaciones del tratamiento con heparina sue- afectar su efectividad.
len ser hemorrágicas. Ocasionalmente se puede pro-
ducir trombopenia, relacionada a veces y de manera A. Monitorización
paradójica con la aparición de episodios de trombosis,
por lo que a todo paciente al que se le administre he-
Se utiliza el cociente internacional normalizado (INR)
parina durante más de 1 semana se le debe controlar
para un control adecuado de la anticoagulación:
la cifra de plaquetas. La trombopenia inducida por
heparina es más frecuente con HNF que con HBPM, y INR = (TP paciente)c / TP control
prácticamente ausente con el fondaparinux. Se debe a
la generación de anticuerpos frente al complejo hepa- Los niveles de anticoagulación adecuados se consi-
rina-factor 4 plaquetar, que induce hiperagregabilidad guen con valores de INR entre 2 y 3,5, en función de la
plaquetar y, por tanto, un consumo de las mismas. Con enfermedad que se esté tratando.
mucha menor frecuencia, existen otras complicaciones
como son la necrosis cutánea, reacciones de hipersen- Existen múltiples interacciones con estos fármacos, ya
sibilidad y hipoaldosteronismo. sean potenciando su acción o disminuyendo su efecto,
incluidas interacciones con alimentos. Por lo tanto, se
En caso de sobredosificación grave o hemorragia se- debe revisar el tratamiento de los pacientes, así como
cundaria a la administración de heparina, debe admi- la dieta y realizar una monitorización estrecha.
nistrarse su antídoto, sulfato de protamina, que
neutraliza las cargas negativas de la heparina y bloquea B. Complicaciones y reversión de su efecto
su unión a la AT. La neutralización es equimolecular, de
modo que 1 mg de protamina neutraliza 1 mg de hepa- La administración de dicumarínicos puede dar lugar
rina. No obstante, su capacidad como antídoto de las a la aparición de hemorragias, siendo esta la compli-
HBPM es bastante más limitada. cación más común. En situaciones graves, se requiere
tratamiento con concentrados de complejo protrom-
bínico o plasma fresco. Sin embargo, debido a la can-
tidad de volumen necesario, en situaciones extremas
se puede administrar factor VIIa recombinante. La ad-
ministración de vitamina K por vía oral o intravenosa
tiene un efecto diferido, que no se produce antes de
En caso de sobredosificación grave o he- transcurridas 3-6 horas.
morragia secundaria a la administración
La principal contraindicación para el tratamiento con
de heparina se debe administrar su antí-
AVK es la imposibilidad de llevarlo a cabo de manera
doto: el sulfato de protamina.
adecuada, ya sea por desconocimiento de la terapia
o por falta de cooperación del paciente. Cualquier si-

HEMATOLOGÍA 103 CAPÍTULO 10 | Anticoagulantes

 tuación que aumente el riesgo de hemorragias, como Una de las principales ventajas comparados con los
las intervenciones quirúrgicas, las úlceras gástricas o antivitamina K es que no requieren monitorización sis-
duodenales, los aneurismas cerebrales y antecedentes temática de laboratorio del efecto anticoagulante
recientes de hemorragias cerebrales u otras hemorra- (aunque en situaciones especiales se puede determi-
gias, son motivos para no iniciar un tratamiento con nar). Otra ventaja añadida es la menor interacción far-
AVK. Además, la administración de AVK en pacientes de macológica con otros compuestos.
edad avanzada debe realizarse con precaución.

3. ANTICOAGULANTES ORALES DE Los antivitamina K tardan en hacer efecto

2-3 días por lo que en el tratamiento inicial
ACCIÓN DIRECTA (ACOD) de una trombosis debe iniciarse de forma
concomitante el tratamiento con heparina de
En los últimos años, tenemos disponibles nuevos an- bajo peso molecular.
ticoagulantes orales con diferentes mecanismos de
acción, como la inhibición directa de la trombina con
el dabigatrán o la inhibición directa del factor Xa con el
rivaroxabán, apixabán o edoxabán. Estos fármacos han
demostrado ser igual de efectivos que la warfarina en A. Compliaciones y antídotos de los ACOD
estudios clínicos y, sobre todo, más seguros al reducir
significativamente el riesgo de hemorragias. En caso de una hemorragia grave asociada al tra-
tamiento con un ACOD, aunque en general estos
En la actualidad, estos nuevos anticoagulantes están fármacos tienen una vida media corta y un riesgo he-
indicados para la prevención de la trombosis venosa morrágico menor que los AVK, puede ser necesario
profunda después de la cirugía ortopédica de cadera revertir su efecto. En la actualidad, hay antídotos es-
y rodilla, en la prevención del ictus y embolismo sisté- pecíficos disponibles para algunos de ellos. Para el da-
mico en pacientes con fibrilación auricular no valvular y bigatrán, existe el idarucizumab, que es una fracción de
en el tratamiento inicial y a largo plazo de la trombosis anticuerpo monoclonal que se une al dabigatrán con
venosa profunda. mayor afinidad que la trombina. Mientras tanto, para
los inhibidores directos del factor Xa, hay un factor Xa
Estos nuevos anticoagulantes se administran por vía
truncado (anexanet alfa) que compite con el factor X
oral en dosis fijas debido a su farmacocinética predeci-
nativo por la unión al fármaco.
ble. Es importante prestar atención a la función renal,
ya que los pacientes con insuficiencia renal moderada Por el momento, el uso en pacientes con prótesis val-
necesitan ajustes de dosis y están contraindicados en vulares está contraindicado dada la mayor incidencia
pacientes con insuficiencia renal grave. de complicaciones comparado con los antivitamina K.

HEMATOLOGÍA 104 CAPÍTULO 10 | Anticoagulantes

 CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LOS ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA E INHIBIDORES DE VITAMINA K
FÁRMACO ACENOCUMAROL DABIGATRÁN RIVAROXABAN APIXABAN ENDOXABAN
WARFARINA
Diana VKOR Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa
terapéutica
Tipo de Indirecta Directa Directa Directa Directa
inhibición
Administración Oral Oral Oral Oral Oral
Tiempo 36-72 0,5-2 2-3 1-4 1-2
hasta efecto
terapéutico (h)
Interacciones Vitamina K de la Inductores e Inductores e Inductores e Inductores e
farmacológicas dieta inhibidores de inhibidores de inhibidores de inhibidores de
glicoproteína P2 glicoproteína P2 glicoproteína P2 glicoproteína P2
Numerosas
interacciones IBP Inhibidores e Inhibidores e
farmacológicas inductores de inductores de
CYP3A43 CYP3A43
Unión a ≈ 99 35 92-95 87 40-59
proteínas (%)
Antídoto Vitamina K Idaruzizumab Andexanet alfa Andexanet alfa Andexanet alfa
Require Sí No No No No
monitorización

Tabla 10.1 Características principales de los anticoagulantes de acción directa e inhibidores de vitamina K.

▶ PUNTOS CLAVES
• Los anticoagulanes se utilizan principalmente para la anticoagulante por la no formación de factores vitamina
prevención y tratamiento de la trombosis venosa o de k dependientes (II, VII, IX, X, Prot C y S). Su efecto tarda 3
la embolia pulmonar incluyendo en casos de trastornos días, por lo que el tratamiento inicial de una trombosis
cardiacos y en la prevención de la trombosis en las pró- debe hacerse concomitante con HBPM. Se monitorizan
tesis valvulares cardiacas. con el INR (entre 2 y 3.5 dependiendo de la patología).
Tienen múltiples interacciones farmacológicas.
• Las HBPM presentan muchas más ventajes que las HNF
en cuanto a efectos secundarios, monitorización y farma- • Los nuevos anticoagulantes de acción directa tienen mu-
cocinética. Sin embargo la HNF presenta un antídoto muy chas ventajas respecto a los antivitamina k: no necesitan
eficaz (el sulfato de protamina) que revierte su actividad. monitorización, menos efectos secundarios y menos in-
teracciones farmacológicas. Su uso actualmente está res-
• Una complicación grave pero infrecuente de las hepari-
tringido a ciertas situaciones. Actualmente disponemos
nas es la trombosis inducida por heparina donde se pro-
de antídotos para revertir su actividad: Idaruzizumab
duce una trombopenia junto con eventos trombóticos
(antítodo de dabigatrán), y andexanet alfa (antídoto de
acompañantes (generalmente a la semana de su uso).
los antiXA).
• Los dicumarínicos (Acenocumarol y Warfarina) son inhibi-
dores de la vitamina k y por lo tanto se produce un estado

HEMATOLOGÍA 105 CAPÍTULO 10 | Anticoagulantes

 CAPÍTULO 11
TRANSPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) Los tipos de acondicionamiento utilizados son varia-
(Haematopoietic Stem Cell Transplant, HSCT) es un pro- dos y la elección entre los distintos agentes quimiote-
cedimiento hematológico complejo que consiste en la rápicos (melfalán, tiotepa, treosulfán, busulfán) está
eliminación de las células de la médula ósea y su susti- influida por la enfermedad subyacente, el estado ge-
tución por otras células madre hematopoyéticas (CMH) neral del paciente y la edad. Una vez que el paciente
mediante la administración de altas dosis de quimiote- es candidato al trasplante autólogo, se lleva a cabo la
rapia, posiblemente combinadas con radioterapia, lo primera fase de movilización, que consiste en la admi-
que se conoce como “acondicionamiento”. Se define nistración de factores de crecimiento o antagonistas de
el trasplante como: los receptores de quimioquinas (por ejemplo, plerixa-
for), que estimulan el crecimiento y la proliferación de
• autólogo cuando se utilizan las CMH del mismo su- las células madre.
jeto de trasplante;
El segundo paso consiste en extraer las células madre
• alogénico cuando las CMH proceden de un donante
de la sangre periférica mediante un separador celular.
voluntario.
Una vez colectadas, las células se congelarán y alma-
cenarán hasta la infusión. Las CMH se infunden como
La fuente de recogida de células madre puede ser la una transfusión de sangre normal a través de un caté-
médula ósea, la sangre periférica o el cordón umbilical ter venoso central.
almacenado en bancos especiales de cordones en el
momento del nacimiento. Los efectos secundarios en el momento de la infusión
pueden ser náuseas, vómitos, bradicardia, convulsio-
Las enfermedades que pueden beneficiarse de un TPH nes y fiebre y se deben al crioconservante dimetilsul-
son numerosas e incluyen tanto tumores hematológi- fóxido (DMSO) que contiene la bolsa.
cos (linfomas, leucemias agudas y crónicas, mieloma
múltiple) como sólidos (neuroblastoma, sarcoma de Los efectos secundarios en los días siguientes a la in-
Ewing), inmunodeficiencias (inmunodeficiencia com- fusión son los típicos de la insuficiencia de la médula
binada grave síndrome de hiper-IGM, enfermedad gra- ósea con hemorragias mucocutáneas y de órganos in-
nulomatosa crónica), síndromes congénitos (anemia ternos, astenia, infecciones.
de Fanconi, enfermedad de Wiscott-Aldrich) y afec-
ciones no neoplásicas que requieren sustitución de la Con una frecuencia mucho menor que en un trasplante
médula ósea (talasemias, linfohistiocitosis hemofago- alogénico, una complicación poco frecuente es la en-
cítica, anemia aplásica grave). fermedad venooclusiva hepática (Veno-Occlusive Di-
sease, VOD).

1. TRASPLANTE AUTÓLOGO
El trasplante autólogo de médula ósea
La razón de ser del trasplante autólogo de médula ósea permite la administración de dosis altas
es permitir la administración de altas dosis de fárma- de quimioterapia para generalmente con-
cos quimioterápicos, que de otro modo serían inutiliza- solidar respuestas de tratamiento. En hema-
bles, y luego infundir las CMH previamente colectadas tología las principales indicaciones son el mieloma
del sujeto para reducir la duración de la fase de aplasia, múltiple y los linfomas no Hodgkin.
que de otro modo podría ser irreversible.

HEMATOLOGÍA 106 CAPÍTULO 11 | Transplante de progenitores hematopoyéticos

2. TRASPLANTE ALOGÉNICO haploidénticos en el 50% de los casos y no coinciden-
tes en el 25%. El tipo perfecto de donante familiar es el
HLAidéntico, pero en los últimos años las técnicas se
El trasplante alogénico consiste en la infusión de célu-
han perfeccionado cada vez más, de modo que incluso
las madre obtenidas de un donante voluntario.
el trasplante haploidéntico puede tener éxito.
La elección del donante se basa en el sistema de com-
Si no hay un donante familiar HLAidéntico, antes de
patibilidad HLA.
proceder a un trasplante de donante haploidéntico y si
El complejo mayor de histocompatibilidad (Major His- el tiempo de tratamiento lo permitese, se puede acti-
tocompatibility Complex, MHC) es un grupo de genes var la búsqueda de un donante compatible registrado
polimórficos situados en el cromosoma 6. En los seres (Matched Unrelated Donor (MUD) o de una unidad de
humanos, estos genes se denominan antígenos leu- sangre de cordón umbilical compatible. La búsqueda
cocitarios humanos (Human Leukocyte Antigens, HLA) se realiza en todo el mundo entre todos los donantes
y codifican moléculas situadas en la superficie celular inscritos en el registro de donantes de médula ósea. Si
que intervienen en el desarrollo de la respuesta in- no se identifica un donante compatible MUD o no se
munitaria. dispone del tiempo necesario, se puede realizar un TPH
alogénico de un donante haploidéntico.
Las moléculas MHC se dividen en clase I (HLA-A, HLA-B,
HLA-C) y clase II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR). A. Procedimiento del trasplante alogénico
Las moléculas HLA son los antígenos más inmunogé-
nicos y, por tanto, están implicadas en el rechazo del En el trasplante alogénico de células madre, el acon-
trasplante y en el desarrollo de la complicación inmu- dicionamiento no solo elimina cualquier célula hema-
nológica más temida, la enfermedad de injerto contra tológica maligna y crea un microambiente adecuado
receptor (EICR), antes denominado enfermedad injerto para las CMH del donante, sino que también provoca
contra huésped, Graft Versus Host Disease (GVHD). una inmunosupresión lo suficientemente profunda
como para inducir el prendimiento o injerto de las nue-
El donante familiar se define como HLAidéntico cuando vas células madre y prevenir el rechazo (al afectar a las
la compatibilidad en los loci HLA es del 100%, haploi- células inmunocompetentes del huésped). Además, las
déntico cuando la compatibilidad es del 50%. CMH del donante no solo restaurarán la hematopoye-
sis normal tras la integración, sino que también permi-
Dado que los alelos del sistema HLA se heredan de tirán que se produzca un fino mecanismo de vigilancia
ambos progenitores, los padres y la descendencia inmunológica, por el que los linfocitos del donante
serán siempre haploidénticos, mientras que los herma- reconocerán y eliminarán cualquier célula tumoral
nos pueden ser HLAidénticos en el 25% de los casos, restante. Este mecanismo de control inmunológico se

Imagen 11.1 Esquema del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

HEMATOLOGÍA 107 CAPÍTULO 11 | Transplante de progenitores hematopoyéticos

 denomina injerto contra leucemia (Graft versus Leuke- • Enfermedad de injerto contra receptor (EICR): es
mia, GvL), cuando se refiere a las leucemias agudas, o una causa importante de mortalidad y morbilidad
más generalmente injerto contra tumor (Graft versus tras el trasplante alogénico y es más frecuente en los
Tumor, GvT). En la Imagen 11.1 se observa el esquema trasplantes no familiares y haploidénticos. La pato-
del trasplante alogénico. génesis de la EICR está basada en la inmunidad y se
debe a los linfocitos T del donante, que reconocen
Hay varios tipos de acondicionamiento y la elección los tejidos del receptor como extraños y, por tanto,
depende de la enfermedad subyacente y de las carac- los atacan.
terísticas del paciente.
La EICR se divide en aguda (EICRa) y crónica (EICRc)
En general, en pacientes de hasta 60-65 años de edad, en función del momento de aparición (aguda <100
en buen estado general y sin comorbilidades particu- días, crónica >100 días). El sello patogénico y clínico
lares, el régimen de acondicionamiento de elección es de la EICRa es el de un daño inflamatorio agudo
el régimen mieloablativo (MAC) caracterizado por la sobre una base citolítica, mientras que el daño tisu-
combinación de quimioterapia a dosis altas (busulfán, lar de la EICRc es lento pero progresivo y esclerotró-
ciclofosfamida, fludarabina, metotrexato) con la po- fico.
sible adición de irradiación corporal total (Total Body
La EICRa se produce en los primeros 100 días tras el
Irradiation, TBI).
trasplante y afecta a la piel, los intestinos y el hígado.
Sin embargo, en los sujetos de mayor edad o con Las manifestaciones clínicas son eritema cutáneo di-
menor condición física, el tipo de condicionamiento fuso, diarrea acuosa, aumento de las transaminasas,
incluirá una reducción de la dosis de los fármacos im- hiperbilirrubinemia.
plicados y de la posible dosis de TBI (reduced Intensity La EICRc se manifiesta 100 días después del tras-
Conditioning, RIC). El RIC, que utiliza fármacos a dosis plante y los órganos afectados son múltiples: piel,
no mieloablativas, por un lado tiene menos efectos anexos cutáneos, intestino, tracto gastrointestinal
secundarios, pero por otro no garantiza la eliminación superior, hígado, ojos, pulmón, etc. Las manifesta-
completa de la médula del receptor. En estos casos, la ciones clínicas son deshidratación y descamación
eficacia del procedimiento depende del efecto inmu- de la piel, áreas de hipopigmentación, caída de los
noterapéutico del GvT. anexos cutáneos, malabsorción, diarrea, gastral-
gia, dispepsia, hiperbilirrubinemia, aumento de las
Tras el acondicionamiento se produce la infusión de
transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina,
los progenitores hematopoyéticos a través de un caté-
aumento de la gamma-GT, bronquiolitis obliterante
ter venoso central.
y fibrosis pulmonar.
Esta fase va seguida de una fase aplásica en la que el Los pacientes sometidos a un trasplante alogénico
paciente puede presentar complicaciones en relación a de médula ósea se someten inmediatamente a la
la aplasia celular (infecciones fundamentalmente, san- profilaxis de la EICR, que consiste en inmunosupre-
grado por trombopenia) y por la toxicidad asociada al sores orales (ciclosporina, micofenolato mofetilo,
acondicionamiento. sirolimus, tacrolimus) e intravenosos (metotrexato,
ciclofosfamida, suero antitimocítico -ATG-).
Por último, dependiendo de la fuente de progenitores
utilizada pero aproximadamente a las 2 semanas de la El tratamiento de primera línea de la EICR se basa
infusión comienza el prendimiento celular (la recupe- en los corticosteroides (preferentemente metilpred-
ración hematológica) comenzando el ascenso de leu- nisolona), mientras que en caso de refractariedad o
cocitos y plaquetas en sangre periférica. progresión, existen múltiples líneas de tratamiento
como fotoaféresis, ruxolitinib, micofenolato...etc.
B. Complicaciones del trasplante alogénico Sin embargo, ninguna ha mostrado su superioridad
en segunda línea siendo elección del médico/centro
El trasplante alogénico tiene una tasa de mortalidad hospitalario.
más elevada que el autólogo, ya que se asocia a una • Enfermedad venooclusiva hepática (VOD): una
mayor tasa de complicaciones. Entre ellas se encuen- complicación rara del trasplante alogénico y autó-
tran las siguientes complicaciones. logo de médula ósea, más frecuente en la edad pe-
• Fallo del injerto (graft failure): las células madre diátrica. Se caracteriza por el daño endotelial de los
del donante, en raras ocasiones, son reconocidas sinusoides hepáticos, causado por ciertos fármacos
como extrañas y son atacadas por las células T, las de quimioterapia como el busulfán o la radioterapia
células natural killer (NK) o los anticuerpos del re- (Total Body Irradiation, TBI).
ceptor. El riesgo de esta complicación aumenta en El daño endotelial evoluciona hacia la trombosis y
los trasplantes haploidénticos o cuando se utiliza la obliteración de los sinusoides hepáticos, con de-
el cordón umbilical como fuente de CMH. La conse- sarrollo de hipertensión portal postsinusoidal y pos-
cuencia clínica es una pancitopenia persistente que terior insuficiencia hepática, aumento de peso por
requiere un segundo trasplante alogénico urgente, acumulación de líquido y ascitis, hiperbilirrubinemia
posiblemente de un donante diferente. y hepatomegalia dolorosa.

HEMATOLOGÍA 108 CAPÍTULO 11 | Transplante de progenitores hematopoyéticos

 El tratamiento se basa en la restricción de líquidos, la
terapia diurética y el uso de defibrotide.
• El trasplante autólogo de CMH implica
• Infecciones: alto riesgo debido tanto a la aplasia de la infusión de las células madre del pro-
la médula ósea como a la inmunosupresión. Las ma- pio paciente y, por tanto, tiene menos
nifestaciones infecciosas se dividen en tempranas, complicaciones que el trasplante alogé-
intermedias y tardías. Las infecciones tempranas nico. Sin embargo, en la mayoría de las enferme-
son en su mayoría de origen bacteriano (neumonía, dades hematológicas no es la opción de elección.
bacteriemias asociadas a catéter, ileitis...etc). Las in- El trasplante alogénico de médula ósea se basa en
fecciones de la fase intermedia y tardía son principal- la infusión de células madre de un donante com-
mente reactivaciones patible. El principal obstáculo para el éxito del
Las infecciones de la fase intermedia y tardía son prin- trasplante alogénico es la mortalidad no relacio-
cipalmente reactivaciones víricas (citomegalovirus, nada con la recaída (Non Relapse Mortality, NRM),
virus de Epstein-Barr) y fúngicas (Aspergillus spp.). es decir, la muerte del paciente no debida a la rea-
parición de la enfermedad subyacente, sino a una
• Cistitis hemorrágica: la etiología es multifactorial y complicación relacionada con el procedimiento
se debe a la trombocitopenia profunda, al uso de la de trasplante.
ciclofosfamida y a la reactivación del virus BK, muy
frecuente en la fase inicial del trasplante. • Las complicaciones más temidas son la enferme-
dad de injerto contra huésped (EICR), Graft Versus
• Microangiopatía trombótica asociada al tras- Host Disease (GVHD), aguda o crónica, la enferme-
plante (Transplant-associated Thrombotic Microan- dad venooclusiva hepática y las infecciones.
giopathy, TAM): es una complicación potencialmente
mortal del trasplante alogénico de médula ósea,
cuyo factor causante es el uso de inmunosupresores
como la ciclosporina. Al igual que en la VOD, el daño
endotelial difuso es el evento patogenético clave en
la TAM y es la causa de numerosos microtrombos en
la microcirculación, lo que da lugar a anemia hemo-
lítica no autoinmune, consumo de haptoglobina,
aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH), au-
mento de la bilirrubina indirecta, consumo de pla-
quetas y daño orgánico, especialmente daño renal
(aumento de la creatinina, proteinuria, hipertensión,
reducción del filtrado glomerular) y cerebral (convul-
siones, coma, etc.). El tratamiento incluye la sustitu-
ción de inmunosupresores, la infusión de plasma
fresco congelado (PFC), etc.

▶ PUNTOS CLAVES
• El trasplante de CMH puede ser autólogo, cuando se utili- • La razón de ser del trasplante autólogo de médula ósea
zan las propias células del sujeto, o alogénico, cuando se es permitir la administración de altas dosis de fármacos
toman de un donante voluntario. La elección del donante quimioterápicos y, a continuación, infundir las CMH del
se basa en el sistema de compatibilidad HLA. sujeto previamente colectadas para promover la recupe-
ración de la médula ósea.
• El trasplante alogénico tiene una mayor tasa de mortali-
dad que el autólogo, ya que se asocia a una mayor tasa • El trasplante alogénico consiste en la infusión de células
de complicaciones, la más importante de las cuales es la madre obtenidas de un donante voluntario. La elección
EICR (Graft Versus Host Disease, GVHD). del donante se basa en el sistema de compatibilidad HLA.
• La fuente de las células madre utilizadas para el tras-
plante es la médula ósea, la sangre periférica o el cordón
umbilical.

HEMATOLOGÍA 109 CAPÍTULO 11 | Transplante de progenitores hematopoyéticos

 CAPÍTULO 12
HEMOTRANSFUSIÓN

La transfusión es la administración de sangre total o • Plasma fresco congelado: el plasma es un compo-

de componentes sanguíneos (derivados del fracciona- nente de la sangre que contiene proteínas, nutrien-
miento de la sangre total) en función de las necesida- tes, productos metabólicos, hormonas y electrolitos
des clínicas específicas. inorgánicos, pero no células. Por lo tanto, el plasma
fresco congelado es una fuente importante, especial-
Los componentes sanguíneos fraccionados que se uti- mente de factores de coagulación. Las indicaciones
lizan habitualmente en la práctica clínica son los con- para la transfusión de plasma son principalmente los
centrados de hematíes, los concentrados de plaquetas trastornos de la coagulación debidos a la deficiencia
o el plasma fresco congelado. de factores de coagulación, para los que no se dis-
pone de un factor de sustitución específico (hemorra-
En la actualidad, dada la eficacia similar de los compo-
gias masivas y transfusiones de sangre, coagulación
nentes sanguíneos individuales, ya no se recomienda
intravascular diseminada, insuficiencia hepática).
la transfusión de sangre completa.
• Concentrados de plaquetas: la transfusión de
concentrados de plaquetas sirve para aumentar la
concentración de plaquetas en la sangre. Las indica-
La hemotransfusión es una práctica te- ciones son múltiples: prevención de hemorragias en
rapéutica que no está exenta de riesgos, caso de trombocitopenia grave (plaquetas <10.000/
por lo que el consentimiento informado del mm3), detención de hemorragias en curso en pa-
receptor es esencial. cientes con trombocitopenia, trombocitopenia por
dilución debida a transfusiones masivas, profilaxis
de hemorragias durante la cirugía. Los concentrados
de plaquetas suelen obtenerse mediante máquinas
automáticas que las toman y las separan del resto de
• Concentrados de hematíes: los concentrados de
la sangre, devolviendo al donante todos los demás
hematíes son el componente de elección para au-
componentes sanguíneos (aféresis de plaquetas).
mentar la concentración de hemoglobina (Hb) en
la sangre. Las indicaciones de transfusión depen- Los componentes sanguíneos pueden someterse a
den de varios factores, como los valores de Hb (ge- diferentes procesos con el fin de evitar reacciones
neralmente <7 u 8 g/dL; en caso de enfermedades adversas de la transfusión. Estos procesos incluyen
cardíacas o pulmonares concomitantes, se puede el lavado, la filtración así como la irradiación:
considerar la transfusión de productos sanguíneos
- Lavado: Purifica el producto eliminando todos los
para valores de Hb <9 o 10 g/dL, con el fin de evitar
restos de plasma y puede ser útil para pacientes
la isquemia por desajuste), los síntomas y signos del
con reacciones a la transfusión de plasma (en caso
paciente (cefalea, taquicardia, astenia, confusión), la
de deficiencia de IgA).
rapidez de aparición (hemorragias agudas) y el me-
canismo etiopatogénico (por lo general, las anemias - Filtración: elimina casi todos los glóbulos blan-
por carencia de vitaminas o de hierro requieren la cos, lo que reduce el riesgo de reacciones febriles
aplicación del compuesto deficitario y no la transfu- (debido a la liberación de citoquinas) o de infec-
sión). En los adultos, una unidad de concentrado de ciones virales (Citomegalovirus).
glóbulos rojos aumenta la Hb media en aproxima-
- Irradiación: reduce el riesgo de desarrollar la en-
damente 1 g/dl. La transfusión de productos sanguí-
fermedad injerto contra huésped asociada a la
neos se basa en la compatibilidad entre los sistemas
transfusión Graft Versus Host Disease (GVHD), en
AB0 y RH, como se describe a continuación.
aquellos pacientes linfodeplecionados por otras

HEMATOLOGÍA 110 CAPÍTULO 12 | Hemotransfusión

 causas (trasplantes autólogos, uso de quimiotera- La compatibilidad del grupo sanguíneo es de vital im-
pia linfodeplecionante reciente..etc) ya que desac- portancia en el contexto de la transfusión de sangre, ya
tiva los linfocitos transfundidos. que la presencia de anticuerpos naturales en el plasma
del receptor lisará la sangre transfundida, si es incom-
patible, desencadenando reacciones hemolíticas po-
tencialmente mortales.
1. GRUPO SANGUÍNEO Y
El donante universal es del grupo 0 negativo y el recep-
SISTEMAS AB0 Y Rh tor universal es del grupo AB positivo. La compatibili-
dad AB0 se muestra en la Tabla 12.2.
El grupo sanguíneo es un componente hereditario
que se identifica mediante antígenos expresados en la
superficie de las células sanguíneas. El plasma humano
contiene anticuerpos naturales contra el antígeno au- COMPATIBILIDAD DE LAS TRANSFUSIONES
sente de un determinado individuo, es decir, no es PUEDE DONAR PUEDE RECIBIR
necesario la exposión a otro grupo sanguíneo (sensibi- SANGRE A: SANGRE DE:
lización previa) para tener anticuerpos sino que desde
el nacimiento, presentamos estos anticuerpos (anti- A+ A+, AB+ A+, A-, 0+, 0–
cuerpos naturales).
A– A+, A-, AB+, AB- A–, 0–,
El sistema AB0 es el sistema de clasificación más im- B+ B+, AB+ B+, B–, 0+, 0–
portante para el grupo sanguíneo humano. Según este
sistema, existen cuatro grupos sanguíneos (A, B, AB y B– B+, B-, AB+, AB- B–, 0–
0) y dependen estrechamente de la presencia del antí-
geno A (N-acetilgalactosamina), B (galactosa), ninguno 0+ 0+, A+, B+, AB+ 0+, 0–
o ambos en la superficie de los eritrocitos: 0– Todos 0–
• el grupo A tiene el antígeno A en la superficie de los AB+ AB+ Todos
glóbulos rojos y anticuerpos anti-B en la sangre;
AB– AB+, AB– AB–, A–, B–, 0–
• el grupo B tiene el antígeno B en los glóbulos rojos y
anticuerpos anti-A en la sangre; Tabla 12.2 Compatibilidad de las transfusiones.
• el grupo 0 no tiene antígenos, pero se caracteriza
por la presencia de anticuerpos anti-A y anti-B en la
sangre;
• el grupo AB tiene antígenos A y B en los glóbulos • Las pruebas pretransfusionales
rojos, pero no tiene anticuerpos en la sangre. deben realizarse antes transfusión; se
puede hacer una excepción para las ur-
En el sistema AB0, el carácter A y el carácter B son domi- gencias transfusionales,es decir, aquella
nantes sobre el 0 y codominantes entre sí (Tabla 12.1). situación clínica de riesgo vital inminente, en la
que se realiza la transfusión con hematies O Rh
negativo.

TRANSMISIÓN GENÉTICA DEL GRUPO SANGUÍNEO

EN FUNCIÓN DE LOS ALELOS PRESENTES
GENOTIPO (ADN) GRUPO SANGUÍNEO
2. PRUEBAS PRETRANSFUSIONALES
A0 o AA A
AB AB Las pruebas pretransfusionales son procedimientos de
laboratorio que se realizan antes de una transfusión
B0 o BB B de sangre para garantizar la compatibilidad entre el
donante y el receptor, y para minimizar los riesgos de
00 0
reacciones adversas. Estas pruebas son cruciales para
Tabla 12.1 Transmisión genética del grupo sanguíneo en función asegurar la seguridad y eficacia de las transfusiones
de los alelos presentes. sanguíneas.

Se determinan los grupos sanguíneos ABO (sistemas A,

B, AB y O) y Rh (positivo o negativo) tanto del donante
Además, basándose en la presencia o ausencia del fac- como del receptor. Esto se hace mediante la prueba de
tor Rho(D), cada grupo sanguíneo se clasificará como aglutinación, donde se mezcla una muestra de sangre
Rh positivo o Rh negativo. del donante con reactivos específicos para detectar la
presencia o ausencia de ciertos antígenos en los gló-
bulos rojos.

HEMATOLOGÍA 111 CAPÍTULO 12 | Hemotransfusión

 Además de la tipificación de sangre, se realizan prue- En los pacientes con reacciones alérgicas leves
bas de compatibilidad específicas, como la prueba de (urticaria, habones..), que necesitan de soporte
compatibilidad cruzada. En esta prueba, se mezclan transfusional, se requiere una premedicación con
muestras de sangre del donante con el plasma del re- antihistamínicos, antipiréticos y en ocasiones corti-
ceptor para evaluar si ocurre una reacción de aglutina- coesteroides como prevención de una nueva reac-
ción o hemólisis, lo que indicaría una incompatibilidad ción alérgica.
entre el donante y el receptor.
• TRALI (Transfusion-Related Acute Lung Injury): es una
La detección de anticuerpos es otra parte importante complicación grave, pero muy rara, caracterizada por
de las pruebas pretransfusionales. Se busca la presen- la aparición repentina de un edema pulmonar agudo
cia de anticuerpos irregulares en la sangre del receptor, no cardiogénico. Se asocia a la transfusión de plasma
que pueden ser el resultado de exposiciones previas a fresco congelado y de concentrados de hematíes. El
antígenos de glóbulos rojos diferentes a los del propio mecanismo etiopatogénico aún no se conoce del
receptor (escrutinio de anticuerpos irregulares). Estos todo, aunque actualmente se cree que se desenca-
anticuerpos pueden causar reacciones graves durante dena por una agresión inmunológica secundaria a la
la transfusión si no se identifican y gestionan adecua- reacción de anticuerpos antileucocitarios presentes
damente. en el componente sanguíneo transfundido con an-
tígenos presentes en la superficie de los leucocitos
del receptor. El cuadro clínico se caracteriza por dis-
nea, hipoxia, fiebre, escalofríos, hipotensión arterial
3. COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSIÓN y edema pulmonar agudo.

Las complicaciones relacionadas con la transfusión • Infecciones: cada vez menos frecuentes por la deter-
son las siguientes. minación mediante serologías de infecciones activas
o pasadas en los donantes de hemocomponentes.
• Reacción hemolítica aguda: La reacción hemolítica Aún así puede darse infecciones virales por VHC,
aguda es una complicación potencialmente mortal VHB, VIH y CMV.
de la transfusión de productos sanguíneos incom-
patibles AB0 y se desencadena por la presencia de • EICR post transfusional: se trata de una reacción
anticuerpos en el receptor dirigidos contra antígenos en inmudeprimidos (principalmente linfodeplecio-
presentes en los eritrocitos transfundidos. Se pro- nados como tras un trasplante autólogo, alogénico
duce una hemólisis masiva con el desarrollo de una o con quimioterapia activa). El mecanismo fisiopa-
insuficiencia renal aguda y cuadros de coagulopatía tológico es la presencia de linfocitos del donante en
de consumo (coagulación vascular diseminada, CID). los hemoderivados que identifican como extraño
Las manifestaciones clínicas son fiebre, escalofríos, antígenos de histocompatibilidad del receptor (si-
dolor óseo generalizado, dolor lumbar, anuria, shock milar a un EICR post-trasplante). Esta reacción se
y muerte. El tratamiento consiste en el apoyo de las previene administrando a ciertos pacientes de alto
funciones vitales con terapia de infusión, diuréticos riesgo (trasplantes de médula ósea fundamental-
para mantener el flujo sanguíneo renal, hasta la diá- mente) componentes sanguíneos que han recibido
lisis en casos graves, y la administración de plasma radiación gamma, inactivando de este modo a los
fresco congelado en caso de CID. linfocitos que puedan estar en el producto.

• Reacción febril no hemolítica: no es una reacción • Sobrecarga de líquidos (TACO, Transfusion-Associa-

grave y puede deberse a la liberación de citoquinas ted Circulatory Overload Reaction): en algunos casos
por parte de los glóbulos blancos, si los hay, o a (como en pacientes ancianos o cardiópatas), las
aloanticuerpos dirigidos contra antígenos de las pla- transfusiones de sangre pueden administrarse a un
quetas o del sistema HLA. Clínicamente, el paciente ritmo demasiado rápido o en grandes volúmenes, lo
puede experimentar fiebre y sudoración al principio, que puede provocar una sobrecarga de líquidos en el
durante o varias horas después de la transfusión. El receptor. Esto puede afectar la función cardíaca y
tratamiento es antipirético. respiratoria.

• Reacción alérgica: es uno de los efectos secunda-

rios más frecuentes. Lo más frecuente es que se re-
lacione con la infusión de plasma o plaquetas y, si • Las pruebas pretransfusionales deben
se produce, hay que excluir la deficiencia de IgA en realizarse antes de cualquier transfusión
el receptor. que contenga células sanguíneas. Puede
Clínicamente, se manifiesta con los síntomas y sig- haber varias complicaciones postransfu-
nos típicos de una reacción alérgica, cuya gravedad sionales, las más peligrosas de las cuales son la
va desde la urticaria con picor hasta el shock anafi- TRALI y la reacción hemolítica aguda.
láctico.

HEMATOLOGÍA 112 CAPÍTULO 12 | Hemotransfusión

▶ PUNTOS CLAVES
• El principal indicador para la administración de la he- o reacciones adversas menos graves, por ejemplo, una
matología concentrada es un valor de Hb de <7g/dL o reacción febril no hemolítica.
incluso <9g/dL en el caso de una enfermedad cardíaca o
• En cuanto a la transfusión de plasma, la principal indica-
pulmonar concomitante.
ción son los trastornos de la coagulación, mientras que
• En el contexto de la transfusión de sangre, la compatibi- los concentrados de plaquetas pueden utilizarse como
lidad del grupo sanguíneo (principalmente del sistema profilaxis o para detener una hemorragia en curso.
AB0) es de vital importancia, lo que debe verificarse antes
de la transfusión con pruebas inmunohematológicas.
• Las complicaciones potencialmente mortales son la reac-
ción hemolítica aguda, las reacciones alérgicas, el TRALI

HEMATOLOGÍA 113 CAPÍTULO 12 | Hemotransfusión

 CAPÍTULO 13
CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELL (CAR-T)

Las CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) son linfoci- El término quimérico indica que el TCR transfectado
tos T modificados genéticamente para expresar un re- tiene tanto funciones de unión al antígeno como de
ceptor de células T (T Cell Receptor, TCR) artificial para activación de los linfocitos T.
su uso en inmunoterapia.
Los linfocitos CAR-T de primera generación tenían una
Representan una de las fronteras más avanzadas de la importante capacidad para reconocer células tumo-
inmunoterapia celular en oncohematología. rales in vitro, pero no eran eficaces in vivo debido al
agotamiento funcional temprano y a la anergia de las
CAR-T.
1. HISTORIA DE LAS CAR-T Los receptores CAR-T de segunda generación se dise-
ñaron añadiendo dominios coestimuladores (CD28,
El receptor transmembrana se introduce en linfo- 41BB u OX40) a la porción intracelular del receptor, lo
citos competentes, tomados primero del paciente, que dio lugar a un notable aumento de la capacidad
transfectados mediante un vector viral (adenovirus de activación, la producción de citoquinas y la prolife-
o lentivirus), activados y expandidos in vitro. Una vez ración in vivo. La combinación de múltiples dominios
completado el proceso de producción o fabricación, de transducción de señales ha llevado al desarrollo de
las CAR-T se reinfunden en el paciente, donde interac- CAR-T de tercera generación (Imagen 13.1).
tuarán selectivamente contra las células cancerosas e
inducirán la muerte celular.

Imagen 13.1 CAR-T cells de primera, segunda y tercera generación.

HEMATOLOGÍA 114 CAPÍTULO 13 | Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T)

2. ETAPAS DEL PROCEDIMIENTO presente en la superficie de las células tumorales y
unirse a ellas. Los CAR-T se amplifican en el labora-
torio, se congelan y se envían al centro.
Los pasos que conducen a la producción e infusión de
CAR-T son los siguientes. • Quimioterapia de linfodepleción: antes de la infusión,
el paciente se somete a una quimioterapia prepara-
• Colecta: los linfocitos T se extraen de la sangre del
toria con el objetivo de eliminar los linfocitos restan-
paciente en un centro de transfusión sanguínea au-
tes y permitir que los CAR-T infundidos se expandan
torizado mediante un proceso denominado leuca-
y se activen in vivo.
féresis. A continuación se congelan y se envían a la
instalación que realizará la ingeniería genética. • Infusión: las células CAR-T se infunden en el paciente.
• Ingeniería genética: este paso se lleva a cabo utili- • Monitorización: Después de la infusión, el paciente
zando un vector viral inactivado y consiste en añadir permanece ingresado y monitorizado durante varios
un gen recombinante que codifica el receptor de an- días para gestionar cualquier reacción adversa.
tígeno quimérico (Chimeric Antigen Receptor, CAR) al
ADN del linfocito. Los CAR-T creados de este modo En la Imagen 13.2 se ilustra la trayectoria de recogida
son capaces de reconocer de forma directa mediante y creación de CAR-T.
fragmentos variables de anticuerpos "single-chain
variable fragments, scFVs" a un antígeno específico

Imagen 13.2 Procedimiento de recogida y creación de CAR-T.

HEMATOLOGÍA 115 CAPÍTULO 13 | Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T)

 Imagen 13.3 Tipos de CAR-T comercializados.

3. INDICACIONES ducción, por parte de los linfocitos T, de citocinas y

quimiocinas que desencadenan una fuerte cascada
inflamatoria, activando a su vez otras células respon-
Actualmente, los productos celulares aprobados y
sables. de la inflamación. La consecuencia clínica es
comercializados reconocen el antígeno de superficie
la aparición de síntomas constitucionales como fie-
CD19 (expresado en los linfocitos de estirpe B). Las in-
bre, mialgias, astenia, anorexia e hipotensión, que
dicaciones actuales de tratamiento son (Imagen 13.3):
conducen a la muerte.
• pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25
• El síndrome ICANS se manifiesta típicamente como
años de edad con leucemia linfoblástica aguda de
una encefalopatía de base tóxica caracterizada por
células B que nunca han respondido a la quimiote-
dificultades para hablar, mantener la atención o
rapia, o que han recaído tras un trasplante alogénico
escribir. En las formas graves, puede observarse
de células madre hemopoyéticas o tras al menos dos
somnolencia, convulsiones, agitación, confusión,
líneas de quimioterapia;
desorientación, hipertensión endocraneal, papile-
• pacientes con linfoma difuso de células B grandes dema y edema cerebral.
(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) o linfoma
La etiopatogenia del síndrome ICANS es también
mediastínico primario de células B (Primary Medias-
inmunológica y se debe a la hiperactivación de las
tinal B-Cell Lymphoma, PMBCL) que ya hayan reci-
células CAR-T.
bido al menos dos líneas de tratamiento sistémico;
• pacientes con linfoma de células del manto ya some- El tratamiento de estas dos complicaciones se basa en
tidos a al menos dos líneas de tratamiento sistémico. la terapia de soporte vital, el uso de corticosteroides en
dosis altas y el anticuerpo monoclonal anticuerpo mo-
Se están probando varios productos de células CAR-T noclonal anti receptor de IL 6 tocilizumab.
para la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide
crónica, la leucemia linfática crónica y el mieloma múl-
tiple. Así como en tumores sólidos y enfermedades no
oncológicas como esclerosis múltiple.

• Los CAR-T son linfocitos T modifica-

dos genéticamente para expresar un
4. TOXICIDAD receptor artificial de linfocitos T que se
utiliza contra las células tumorales. Las
El manejo clínico de los pacientes que se someten a la fases que conducen a la producción y la infusión
terapia CAR-T es complejo, ya que los efectos secun- de CAR-T son: la colecta, la ingeniería genética, la
darios típicos de esta terapia, el síndrome de libera- quimioterapia de linfodepleción, la infusión y la
ción de citoquinas (Cytokine Release Syndrome, CRS) monitorización.
y el síndrome de neurotoxicidad asociada a las células
inmunes efectoras (Immune Effector Cell-Associated • Actualmente, las enfermedades hematológicas
Neurotoxicity Syndrome, ICANS), pueden conducir a la para las que están aprobadas son: la leucemia
muerte del paciente si no se tratan de forma adecuada linfoblástica aguda de células B, DLBCL o linfoma
y rápida. mediastínico primitivo y el linfoma de células
del manto. Los efectos secundarios típicos son
• El CRS se desencadena por la fuerte activación de inmunológicos: CRS e ICANS. Pueden conducir a
los linfocitos T infundidos tras el reconocimiento de la muerte del paciente si no se tratan adecuada-
los antígenos presentes en las células diana; este mente y con prontitud.
proceso conduce a una marcada proliferación y pro-

HEMATOLOGÍA 116 CAPÍTULO 13 | Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T)

▶ PUNTOS CLAVES
• Los CAR-T son células T modificadas del paciente genéti- • Tras reconocer el antígeno, el dominio intracelular del
camente para reconocer antígenos específicos de células CAR-T es el encargado de la transmisión de señales para
tumorales. Actualmente, los productos CAR-T comercia- la activación, expansión y proliferación celular. Estas se-
lizados (3.ª generación) reconocen de forma específica el ñales que conllevan la producción de citocinas y quimio-
antígeno CD19 mediante fragmentos variables de anti- cinas son las responsables de los dos efectos secundarios
cuerpos. fundamentales: el CRS y el ICANS.

HEMATOLOGÍA 117 CAPÍTULO 13 | Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T)

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