UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

Influencia del recubrimiento acuoso en el método de lacado y en los perfiles de disolución de

la Claritromicina

Autor: Bethy Patricia Martínez Carranza

[email protected]

Tesis para optar por el Título Profesional de:

QUÍMICA FARMACÉUTICA

Tutor: Dra. Liliana del Rocío Naranjo Balseca

[email protected]

Quito, Diciembre 2015

Martínez Carranza, Bethy Patricia (2015). Influencia del
recubrimiento acuoso en el método de lacado y en los
perfiles de disolución de la Claritromicina. Trabajo de
investigación para optar por el grado de Química
Farmacéutica. Carrera de Química Farmacéutica. Quito:
UCE. 117 p.

ii
 DEDICATORIA

A mi buen señor Jesús… El que guía mis pasos... El que me extiende sus brazos… el que me ama y
me perdona a pesar de los errores… el que gracias a su bendición ha forjado todo lo que he
logrado.

A mis padres Mirco y Elsie, ejemplo de lucha, sencillez, humildad, y constancia, gracias por todo
su apoyo, por ayudarme a levantar cada vez que caí, y darme la fuerza necesaria para continuar
hacia adelante; los amo con todo el corazón.

A mi amado esposo Juan Carlos, pilar fundamental de mi vida sentimental; gracias amor por
demostrarme que la felicidad de pareja existe, por tu apoyo incondicional y lograr dar un paso más
al éxito. Te amo.

A mi pequeño hijito Jared Nicolás, mi niño aunque aún no sabes leer, quiero que sepas que eres
parte importante de mis proyectos, te dedico este trabajo con amor e ilusión, de que algún día tú
también obtengas grandes logros que te llenarán de dicha y felicidad y espero estar ahí contigo para
poder disfrutarlos.

A mis bellas hermanas Jenny y Cristina, ya que son parte importante de mi vida, Jenny porque me
enseñaste a través de tu mundo de silencio a escuchar con el corazón las maravillas de la
naturaleza, a ti Cristina Reina de Reinas, tu perseverancia es digna de admiración, gracias por estar
siempre a mi lado.

A mi hermosa sobrina Sofía Victoria que aún no entiendes la realidad de este mundo, espero que
puedas cosechar muchos triunfos, ya que tú serás quien cuide de tu madre.

A mi abuelito Juan, que a pesar de no tenerte aquí en el mundo terrenal, sé que desde el cielo me
estas bendiciendo.

A todos quienes creyeron en mí, familia y amigos; por sus ánimos e incentivos.

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 AGRADECIMIENTOS

A Dios, por haberme regalado la dicha de vivir y culminar una etapa más de vida profesional, por
haber sido mi luz en la obscuridad que a veces me invadía.

A la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR alma mater del conocimiento.

A mi querida FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS, por permitirme formar parte de sus aulas
del saber, y poder adquirir todos los conocimientos para llegar a ser una buena profesional.

A mis queridos maestros, que con sus enseñanzas nos formaron para lograr éxitos y triunfos en la
vida profesional.

A mí querida Tutora de Tesis, Dra. Liliana Naranjo, quien creyó en mí y en mi esfuerzo, ya que sin
su ayuda no hubiese culminado un peldaño más de mi vida, gracias por todo su apoyo, dedicación y
paciencia.

A Laboratorios GENA S.A., por haber creído en mí; abriéndome las puertas para desarrollarme
como profesional, y aportar con un granito de arena a su crecimiento industrial.

A mi querida Doctora Loly Zambrano, Directora Técnica de GENA S.A, por su gran apoyo en todo
aspecto.

Al personal de Producción de GENA S.A., por ser parte de mi proyecto, su ayuda fue eje
fundamental para la realización de mi tesis.

A mis amigas de aula Carito, Doris, Vanne, Anita, Mony y Verito; por haber compartido tristes y
alegres momentos.

A mis amigos de Gena Gaby, Santy y Majo gracias chicos por darme pequeños empujones para que
logre culminar mi proyecto.

iv
 UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUIMICA FARMACEUTICA

Yo, Bethy Patricia Martínez Carranza en calidad de autor del trabajo de investigación o tesis
realizada sobre “INFLUENCIA DEL RECUBRIMIENTO ACUOSO EN EL MÉTODO DE
LACADO Y EN LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN DE LA CLARITROMICINA” por la
presente autorizo a la UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los
contenidos que me pertenecen o de parte de los que contienen esta obra, con fines estrictamente
académicos o de investigación.

Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8,19 y demás
pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.

Quito, a de Noviembre del 2015

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 UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUIMICA FARMACEUTICA

Por la presente, dejo constancia que he leído la Tesis presentada por la señorita Bethy Patricia
Martínez Carranza, para optar por el título profesional de Química Farmacéutica, cuyo tema es:
“INFLUENCIA DEL RECUBRIMIENTO ACUOSO EN EL MÉTODO DE LACADO Y EN
LOS PERFILES DE DISOLUCIÓN DE LA CLARITROMICINA”, la misma que reúne los
requerimientos y los méritos suficientes para ser sometido a evaluación por el Tribunal Calificador.

vi
vii
 LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN

Los estudios de Comprobación de la Prueba de Disolución y la elaboración de tabletas de

Claritromicina con recubrimiento acuoso, se realizaron en las instalaciones del Laboratorio
Genéricos Nacionales GENA S.A., en el área de producción y de control de calidad, ubicada en
la Autopista General Rumiñahui, entre el puente dos y tres, perteneciente a la Provincia de
Pichincha.

viii
 CONTENIDO

DEDICATORIA ......................................................................................................................... iii

AGRADECIMIENTOS.............................................................................................................. iv

LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN ....................................................... viii

CONTENIDO ............................................................................................................................. ix

LISTA DE TABLAS ................................................................................................................ xiii

LISTA DE FIGURAS ............................................................................................................... xv

LISTA DE ANEXOS ............................................................................................................... xvi

RESUMEN DOCUMENTAL ................................................................................................. xvii

ABSTRACT ........................................................................................................................... xviii

CAPÍTULO I ............................................................................................................................. 1

INTRODUCCIÓN....................................................................................................................... 1

1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: .......................................................................1

1.2 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA o HIPÓTESIS DE TRABAJO .............................2

1.3 OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN ......................................................................2

1.3.1 OBJETIVO GENERAL: ................................................................................................2

1.3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS: ........................................................................................2

1.4 IMPORTANCIA Y JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN ...................................3

CAPÍTULO II ............................................................................................................................ 4

MARCO TEÓRICO....................................................................................................................... 4

2.1 ANTECEDENTES ..................................................................................................................4

2.2. FUNDAMENTO TEÓRICO ..............................................................................................5

2.2.1 FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS .............................................................5

2.2.1.1 COMPRIMIDOS ................................................................................................5

2.2.1.2 CLASIFICACIÓN ..................................................................................................5

2.2.1.2.1. Comprimidos no recubiertos ............................................................................5

2.2.1.2.2 Comprimidos recubiertos..................................................................................6

2.2.1.2.4 Componentes de la formulación de comprimidos ..............................................7

ix
 2.2.1.3 MÉTODOS DE MANUFACTURA DE COMPRIMIDOS ......................................8

2.2.1.3.1 Granulación Húmeda ........................................................................................8

2.2.1.3.2 Granulación Seca .............................................................................................8

2.2.1.3.3 Compresión Directa ..........................................................................................9

2.2.1.3.4 Control de Calidad de comprimidos ..................................................................9

2.2.1.4 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ....................................................................... 10

2.2.1.4.1 Objetivos del Recubrimiento: ......................................................................... 10

2.2.1.4.2 Tipos de Recubrimiento.................................................................................. 10

2.2.1.4.3 Metodología para el recubrimiento ................................................................. 11

2.2.1.4.4 Ventajas de los comprimidos recubiertos ........................................................ 11

2.2.2 CINÉTICA DE DISOLUCIÓN. ............................................................................ 12

2.2.2.1 Definición. ........................................................................................................... 12

2.2.2.2 Factores que afectan la velocidad de disolución. ................................................... 12

2.2.2.3 Métodos de Disolución. ........................................................................................ 18

2.2.2.4 Clasificación de los métodos de Disolución. .......................................................... 18

2.2.2.5 Variables que afectan a la disolución. .................................................................... 19

2.2.2.6 Interpretación de resultados para la prueba de disolución ....................................... 20

2.2.2.7 Perfiles de Disolución .......................................................................................... 21

2.2.2.7.1 Comparación de perfiles de Disolución. .......................................................... 21

2.2.2.7.1.1 Factor f1 y f2. .......................................................................................... 21

2.2.2.8 Bioequivalencia. .................................................................................................. 22

2.2.2.9. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. ........................................................... 23

2.2.3 CLARITROMICINA................................................................................................... 25

2.2.3.1 Estructura. ............................................................................................................ 25

2.2.3.2 Propiedades Físico Químicas. ................................................................................ 25

2.2.3.4 Características Farmacocinéticas ........................................................................... 26

2.2.3.5 Dosis .................................................................................................................... 26

2.2.4 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS .............................................................. 27

2.2.4.1 Definición ............................................................................................................. 27

x
 2.2.4.2 Factores que afectan la estabilidad ..................................................................... 27

2.2.4.3 Tipos de degradación química de los principios activos ......................................... 28

2.2.4.4 Tipos de estudio de estabilidad .............................................................................. 29

2.2.4.4.1 Normal ........................................................................................................... 29

2.2.4.4.2 Acelerado ....................................................................................................... 29

2.2.4.5 Métodos para determinar la estabilidad .............................................................. 29

2.2.4.5.1 Método de Arrhenius ...................................................................................... 29

2.2.4.6 Zonas Climáticas ............................................................................................... 30

CAPÍTULO III ........................................................................................................................ 32

METODOLOGÍA ..................................................................................................................... 32

3.1 TIPO DE INVESTIGACIÓN ............................................................................................. 32

3.2 POBLACIÓN Y MUESTRA ............................................................................................. 32

3.2.1 Población.............................................................................................................. 32

3.2.2 Muestra ................................................................................................................ 32

3.3 DISEÑO EXPERIMENTAL .............................................................................................. 32

3.3.1 Variables ..................................................................................................................... 32

3.3.1.1Independientes: ...................................................................................................... 32

3.3.1.2 Dependientes: ....................................................................................................... 32

3.4 MATERIALES Y MÉTODOS .................................................................................... 33

3.4.1 Materiales ............................................................................................................. 33

3.4.1.1 De Laboratorio ................................................................................................. 33

3.4.1.2 Equipos de laboratorio ...................................................................................... 33

3.4.1.3 Materia Prima ....................................................................................................... 34

3.4.1.4 Reactivos Químicos .......................................................................................... 34

3.4.2 Métodos ................................................................................................................ 35

3.4.2.1 Formulación comprimidos con recubrimiento etanólico: (L2) ................................ 35

3.4.2.2 Formulación de comprimidos con recubrimiento acuoso: (L1) ........................... 36

3.4.2.3 Control de las Materias Primas .............................................................................. 42

3.4.3 CONTROL DE CALIDAD DE LAS TABLETAS ....................................................... 52

xi
 3.4.3.1 En el granulado: .................................................................................................... 52

3.4.3.2. Control en los núcleos durante el proceso ........................................................... 53

3.4.3.3 Control en comprimidos recubiertos ................................................................. 55

 Aparatos de Disolución ..................................................................................... 56

3.4.3.4 Control Microbiológico ........................................................................................ 58

3.4.4. ENSAYO DE ESTABILIDAD ................................................................................... 59

CAPÍTULO IV .......................................................................................................................... 61

RESULTADOS Y DISCUSIONES .......................................................................................... 61

4.1 Control químico del principio activo Claritromicina ........................................................... 61

4.2 Evaluación de control de calidad en procesos...................................................................... 61

4.2.1 En granulado: .............................................................................................................. 61

4.2.2 En Núcleos: ................................................................................................................. 63

4.2.3 En recubiertas medio acuoso: ....................................................................................... 64

4.2.4 En recubiertas medio etanólico: ................................................................................... 65

4.3 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADÍSTICA DE RESULTADOS ..................... 79

4.3.1 ANÁLISIS DE RESULTADOS DE DESINTEGRACIÓN .................................... 79

4.3.2 ANÁLISIS DE RESULTADOS DEL PORCENTAJE DISUELTO (Q) A LOS 30

MINUTOS ........................................................................................................................... 82

4.4. ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADO – MÉTODO DE ARRHENIUS .............. 84

CAPÍTULO V .......................................................................................................................... 91

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ........................................................................ 91

5.1 CONCLUSIONES ............................................................................................................. 91

5.2 RECOMENDACIONES..................................................................................................... 92

BIBLIOGRAFIA ....................................................................................................................... 93

ANEXOS ................................................................................................................................... 95

xii
 LISTA DE TABLAS
Tabla 2. 1 Excipientes para comprimidos .......................................................................................7
Tabla 2. 2 Criterios de aceptación para la Disolución ................................................................... 20
Tabla 2. 3 Clasificación Biofarmacéutica ..................................................................................... 24
Tabla 2. 4 Zonas Climáticas ....................................................................................................... 31
Tabla 3. 5 : Formulación comprimidos con recubrimiento etanólico ............................................ 35
Tabla 3.6 : Formulación comprimidos con recubrimiento acuoso .................................................. 36
Tabla 3. 7 : Propiedades de flujo y sus correspondientes ángulos de reposo .................................. 52
Tabla 3. 8 Interpretación del Índice de Carr. ................................................................................. 53
Tabla 3. 9 Especificaciones de microbiología. USP 35 ................................................................ 59
Tabla 4. 10 Tiempo de desintegración en núcleos ......................................................................... 65
Tabla 4. 11 Tiempo de desintegración en recubiertas .................................................................... 65
Tabla 4. 12 Determinación de la friabilidad en núcleos ................................................................. 66
Tabla 4. 13 Determinación de la dureza en núcleos....................................................................... 66
Tabla 4.14 Peso medio (mg) ......................................................................................................... 66
Tabla 4. 15 Uniformidad de dosis de las tabletas de Claritromicina:.............................................. 67
Tabla 4. 16 : Disolución de Claritromicina en medio acuoso ......................................................... 68
Tabla 4.17: Concentración de Claritromicina en medio acuoso ..................................................... 68
Tabla 4.18: Porcentaje disuelto de Claritromicina en medio acuoso .............................................. 69
Tabla 4.19 Orden de reacción de tabletas recubiertas en medio acuoso ......................................... 69
Tabla 4.20 : Disolución de Claritromicina en medio etanólico ...................................................... 71
Tabla 4.21 Concentración de Claritromicina en medio etanólico ................................................... 72
Tabla 4.22 Porcentaje disuelto de Claritromicina en medio etanólico ........................................... 72
Tabla 4. 23 Orden de reacción de tabletas recubiertas en medio etanólico ..................................... 72
Tabla 4.24 : Disolución de BINOCLAR® .................................................................................... 74
Tabla 4.25 Concentración del BINOCLAR®............................................................................... 75
Tabla 4.26 Porcentaje disuelto de BINOCLAR® .......................................................................... 75
Tabla 4.27 Orden de reacción de tabletas BINOCLAR ® ............................................................. 75
Tabla 4.28 Perfiles de Disolución de Claritromicina ..................................................................... 77
Tabla 4.29 Tiempo de desintegración recubiertas ......................................................................... 79
Tabla 4.30 ADEVA para la desintegración .................................................................................. 80
Tabla 4.31 Análisis funcional de la desintegración ....................................................................... 81
Tabla 4.32 Disolución de tabletas de Claritromicina 30 minutos ................................................... 82
Tabla 4. 33 ADEVA para la disolución ....................................................................................... 83
Tabla 4. 34 Análisis funcional de la Disolución ............................................................................ 84
Tabla 4.35: Datos de Estabilidad a Condiciones de 40º C /70%HR ............................................... 84
Tabla 4.36: Datos de Estabilidad a Condiciones Ambientales ....................................................... 85

xiii
Tabla 4.37 Datos para calcular el Período de vida útil ................................................................... 85
Tabla 4. 38 Ficha de Estabilidad Condiciones aceleradas. ............................................................ 87
Tabla 4.39 Ficha de Estabilidad Condiciones Ambientales. .......................................................... 89

xiv
 LISTA DE FIGURAS
Figura 2.1 Comprimidos recubiertos ..............................................................................................6
Figura 2.2 Etapas de proceso de granulación húmeda .....................................................................8
Figura 2.3 Etapas de proceso de granulación seca ..........................................................................9
Figura 2.4 Esquema del proceso de Recubrimiento de comprimidos ............................................. 11
Figura: 2.5 Disolución de formas farmacéuticas Nota: (Cid Cárcamo, 1992). ................................ 12
Figura 2.6 Estados cristalinos (Cid Cárcamo 1992)....................................................................... 17
Figura 2.7: Variables que influyen en la Velocidad de Disolución ................................................ 19
Figura 2.8 Representaciones estructurales de la molécula de Claritromicina ................................ 25
Figura 2. 9 Características farmacocinéticas ................................................................................. 26
Figura 2.10 Interacciones de la Claritromicina .............................................................................. 27
Figura .2.11. : Ecuación de Arrhenius........................................................................................... 30
Figura 3.12 Aparato de canastillas ................................................................................................ 56
Figura 3.13 Aparato de paleta....................................................................................................... 57
Figura 4.14 Curva % Disuelto de Tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio acuoso
vs Tiempo de disolución .............................................................................................................. 70
Figura 4.15: Curva Ln % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio
acuoso vs Tiempo de disolución ................................................................................................... 70
Figura 4.16: Curva % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio
acuoso vs. Tiempo de disolución .................................................................................................. 71
Figura 4.17 Curva % Disuelto de Tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio etanólico
vs Tiempo de disolución. ............................................................................................................. 73
Figura 4.18 Curva Ln % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio
etanólico vs Tiempo de disolución............................................................................................... 73
Figura 4.19 Curva 1/ % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio
etanólico vs Tiempo de disolución. .............................................................................................. 74
Figura 4.20 Curva % Disuelto de Tabletas de BINOCLAR ® vs Tiempo de disolución. .............. 76
Figura 4.21 Curva Ln % No Disuelto de tabletas de BINOCLAR ® vs Tiempo de disolución. ...... 76
Figura 4.22 Curva 1/ % No Disuelto de tabletas de BINOCLAR ® vs Tiempo de disolución ....... 77
Figura 4.23 Curva de Perfiles de Disolución Referencia y Prueba ................................................. 78
Figura 4.24 Comparación de Desintegración ............................................................................... 79
Figura: 4.25 Comparación de disolución ...................................................................................... 82

xv
 LISTA DE ANEXOS
Anexo 1: Constitución de la República del Ecuador 2008 ............................................................. 95
Anexo 2 Ley orgánica de salud (n° 2006-67 22 de diciembre del 2006 registro oficial n° (423) .. 96
Anexo 3 Reglamento de Control y Funcionamiento de los Establecimientos Farmacéuticos (n°
0813 23 de enero del 2009 registro oficial n° 513) ........................................................................ 97
Anexo 4 Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura (B.P.M) para la Industria Farmacéutica
(N° 4640 19 de julio del 1994 registro oficial N° 486) .................................................................. 97
Anexo 5 Política Nacional de Medicamentos ............................................................................ 98
Anexo 6 Tabla de la F de Distribución de Fisher – Suedecor (5%) ............................................... 99
Anexo 7 Tabla de Tukey al 5% de probabilidad......................................................................... 100
Anexo 8 Microbiología de Claritromicina ................................................................................. 101
Anexo 9 . Cromatogramas .......................................................................................................... 102
Anexo 10 Certificación de la traducción de inglés, del resumen documental ............................. 109

xvi
 RESUMEN DOCUMENTAL
La investigación se fundamentó en comprobar, si existe influencia del recubrimiento acuoso en el
método de lacado, y en los perfiles de Disolución de la Claritromicina, verificando si cumplen con
las especificaciones del rango de disolución señalada en la USP 35 y, así verificar como influye en
la liberación del principio activo, primero, se formuló y elaboró los comprimidos de Claritromicina,
a los mismos se realizaron controles físicos y químicos; observando que cumplan con todos los
parámetros, luego se procedió a recubrir una parte de comprimidos por el recubrimiento acuoso, y
la otra parte con recubrimiento etanólico, y finalmente se determinó la cinética de disolución
mediante la prueba de disolución que permitió conocer a qué concentración se prolonga la
liberación del principio activo y así determinar el orden de reacción, concluyendo que no hay
influencia en el método de lacado en medio acuoso; posteriormente se realizó el estudio de
estabilidad acelerada por el Método de Arrhenius desarrollado durante 0, 3 y 6 meses.

Palabras Clave:

CLARITROMICINA, COMPRIMIDOS (MEDICINA), FARMACOCINÉTICA,

RECUBRIMIENTO ACUOSO - LACADO, MEDICAMENTOS-
ADMINISTRACIÓN, MEDICAMENTOS ORALES-ESTABILIDAD, PERFILES
DE DISOLUCION.

xvii
 ABSTRACT
The basis of the investigation was to verify if there is an influence by aqueous coating in the
lacquer method and in the Dissolution of Clarithromycin profiles, and thus verify if they comply
with the specifications of the dissolution range indicated in the USP 35, and in this manner verify
how it influences in the release of the active principle. The first step was to formulate and make the
Clarithomycin tables and then carry out physical and chemical controls on order to make sure that
they comply with all required parameters. Then a part of the tablets were coated with the aqueous
coating and the other part with the ethanol coating. Finally the dissolution kinetics was determined
using the dissolution test that allowed the visualization of the concentration level at which the
release of the active principle is prolonged and thus determine the reaction order. It was concluded
that there is no influence in the aqueous medium lacquering method. Subsequently, the Arrhenius
method was used to carry out an accelerated stability test during a period of 0,3, and 6 months.

Keywords:

CLARITHROMYCIN TABLETS (MEDICINE), PHARMACOKINETICS, AQUEOUS

COATING - LACQUERING, MEDICATION -ADMINISTRATION, ORAL
MEDICATION- STABILITY, DISSOLUTION PROFILES.

xviii
 CAPÍTULO I
INTRODUCCIÓN
1.1 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA:
La Claritromicina es un fármaco ampliamente usado en el mercado, para tratar diferentes tipos de
infecciones, por tanto su aspecto es de gran importancia. Su recubrimiento puede tener algunas
razones que pueden variar desde la estética hasta la necesidad de controlar la biodisponibilidad de
la droga, así como:
- Mejorar la identificación del producto, ya que el color del comprimido facilita la
identificación de los productos por parte del fabricante, el farmacéutico y el paciente.
- Mejorar el aspecto del producto, en particular cuando hay diferencias de un lote a otro
perceptibles en los principales componentes del comprimido.
- Mejorar las características físicas del producto, ya que los productos recubiertos suelen ser
más resistentes al maltrato, originados en el proceso envase – empaque, en el transporte, etc.
Por estos motivos los comprimidos de Claritromicina elaborados en los Laboratorios Gena hace un
tiempo atrás eran recubiertos, usando como vehículo el etanol, pero empezó a presentar ciertas
imperfecciones en su aspecto, pues el lacado no era homogéneo, se observaban grumos en las
tabletas; es así que para poder mejorar y corregir todos estos problemas se ha optado por utilizar
como vehículo el agua purificada, en reemplazo del etanol.
Cambio que requiere un proceso de investigación, para ver cómo influye el recubrimiento acuoso
en la liberación del principio activo.

1
1.2 FORMULACIÓN DEL PROBLEMA o HIPÓTESIS DE TRABAJO
El lacado de los comprimidos de Claritromicina, con vehículo acuoso mejora el aspecto del
producto y no causa modificación en los perfiles de disolución del mismo.

1.3 OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN

1.3.1 OBJETIVO GENERAL:

 Determinar la influencia del recubrimiento acuoso en el método de lacado y en los
perfiles de disolución de la Claritromicina.

1.3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

1. Formular y fabricar comprimidos recubiertos de Claritromicina, utilizando como vehículo el

etanol y el agua.
2. Realizar los controles organolépticos, físicos, químicos y microbiológicos de los comprimidos en
núcleos y recubiertos de Claritromicina.
3. Realizar los perfiles de disolución y determinar la intercambiabilidad con el innovador
BINOCLAR ®, en base a los factores f1 y f2.
4. Realizar un estudio de estabilidad acelerado de la Claritromicina con el recubrimiento acuoso
por 6 meses, mediante el método de Arrhenius.

2
1.4 IMPORTANCIA Y JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Partiendo de que la mayoría de las especialidades farmacéuticas son formas farmacéuticas sólidas,
ya que presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de agua lo que les confiere
tiempos de reposición más largos, se puede justificar las continuas transformaciones que dichas
formas farmacéuticas sufren desde el punto de vista galénico para acomodarlas a un proceso
tecnológico idóneo, y cuando se realizan estos cambios es necesario determinar la influencia que
tendrán, en este caso el recubrimiento acuoso de la Claritromicina; para esto necesita de una
prueba de intercambiabilidad, como son los Perfiles de Disolución, así será factible demostrar que
este medicamento genérico, es equivalente al medicamento innovador u original, es decir, que en
la prescripción y uso se podrán intercambiar los medicamentos, sin necesidad de ajustar la dosis y
con la certeza de que la eficacia del producto está garantizada.
La Claritromicina es un antibiótico macrólido semisintético derivado de la Eritromicina que difiere
de esta tan solo en la funcionalización de la posición 6, en la que se halla presente un grupo,
metoxilo, razón por la cual presenta una mayor estabilidad frente a los ácidos. Por otra parte, la
mayor lipofilia de este compuesto permite una menor dosificación en su uso terapeútico ya que se
absorbe rápidamente. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de 500 mg es,
aproximadamente, del 50%. No existen indicios de acumulación y el metabolismo no se altera
después de la administración de dosis múltiples. La presencia de alimentos en el tracto digestivo no
afecta la biodisponibilidad global del fármaco, aunque puede retrasar ligeramente su absorción. Sin
embargo es importante su recubrimiento para mejorar el sabor y proteger de la acción de factores
externos como la humedad y oxigeno del aire.
Ahora bien el recubrimiento de fármacos es un proceso donde se aplica un material de cobertura de
naturaleza variable sobre el exterior de la formulación con el objetivo de aportar ciertas ventajas
sobre los sistemas no recubiertos, puesto que en la actualidad está siendo muy empleado el
recubrimiento con película en sistemas acuosos, dada su confiabilidad que implica una baja o nula
toxicidad y el bajo costo que refleja su utilización. Este método se aplicará a los comprimidos de
Claritromicina, elaborados en laboratorios Gena S.A. y no se ha realizado estudios ampliados para
ver si el cambio del vehículo del recubrimiento de medio etanólico a acuoso, influirá en los perfiles
de disolución, por eso se ha decidido plantear este trabajo de investigación, realizando los estudios
de intercambiabilidad mediante los factores f1 y f2.

3
 CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO

2.1 ANTECEDENTES
El recubrimiento de formas farmacéuticas sólidas, es conocido desde tiempos muy remotos,
existiendo datos que se remontan al siglo XVI, en donde hay referencias que a partir del arte de la
confitería que usaba golosinas recubiertas con azúcar, se comenzó a recubrir píldoras para formar
las grageas.

Luego en el siglo XVII, en Francia se desarrollan técnicas para recubrir píldoras y pastillas con
metales como el oro y la plata, con el fin de enmascarar sabores desagradables de los principios
activos, con el pasar del tiempo hacia fines del siglo pasado, ya las Farmacopeas citan el uso de
recubrimientos con azúcar y con gelatina, mientras que en las primeras décadas del presente siglo
se inician los trabajos para obtener recubrimientos resistentes al jugo gástrico a base de la
utilización de queratina o algún tipo de laca.

Es a partir de la década de los 50 que numerosos investigadores van desarrollando nuevas técnicas
como el recubrimiento por compresión, la utilización de pulverización de soluciones empleando el
equipo de lecho fluido, los recubrimientos con resinas sintéticas, hasta que en los últimos años se
han desarrollado procesos de automatización, con el empleo de computadoras en equipos
sofisticados de alta capacidad productiva.

Colorcon desarrolló Opadry 200 en respuesta a la demanda de la industria de mejoras continuas en

el rendimiento y los costos. Según Kamlesh Oza:

Los científicos farmacéuticos actuales trabajan con medicamentos que tienen reconocida
sensibilidad a la luz, la humedad y el oxígeno. Ha sido un verdadero desafío encontrar un
producto totalmente formulado que pueda recubrir rápidamente esos productos de manera
rentable y protegerlos. Es un sistema de rendimiento optimizado, baja adhesión, alta fuerza
de película y liberación inmediata, que ayuda a reducir el tiempo de fabricación y logra la
mejor protección de humedad en su tipo junto con una apariencia superior del producto.

4
2.2. FUNDAMENTO TEÓRICO
2.2.1 FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
Las formas farmacéuticas sólidas presentan por lo general una buena estabilidad química debido a
la ausencia de agua permitiendo, tiempos de caducidad más amplios es así que en la
farmacocinética de las formas farmacéuticas sólidas intervienen los procesos de disgregación,
disolución y difusión en función del tipo de forma galénica, puesto que sólo los fármacos disueltos
pueden ser absorbidos.
2.2.1.1 COMPRIMIDOS
Un comprimido es una forma farmacéutica sólida derivada de la forma polvo por compactación
mecánica y formulada de manera tal que cada comprimido representa una unidad posológica
determinada. Además los comprimidos constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida
más administrada por vía oral. Contienen uno o más principios activos y diversos excipientes,
conocidos en ocasiones como coadyuvantes, y se obtienen por compresión de la mezcla resultante
de unos y otros. Por otra parte la forma, el tamaño y el peso de los comprimidos pueden variar
sensiblemente de unos a otros, pues por lo general, el tamaño se sitúa entre 5 y 17 mm; el peso,
entre 0.1 y 1.5g, y la forma puede ser redonda, oblonga, biconvexa, ovoide, etc. Sobre la superficie
pueden llevar una inscripción y una ranura para fraccionarlos y facilitar así el ajuste posológico a
las necesidades individuales.

2.2.1.2 CLASIFICACIÓN

2.2.1.2.1. Comprimidos no recubiertos

Este tipo de comprimidos incluye los comprimidos de una sola capa, resultantes de una compresión
única de partículas, y comprimidos de varias capas, dispuestas paralela o concéntricamente,
obtenidos por compresiones sucesivas ejercidas sobre diferentes conjuntos de partículas. Los
excipientes utilizados no están específicamente destinados a modificar la liberación de los
principios activos en los fluidos digestivos.
Los comprimidos sin recubrimiento constan únicamente del núcleo. El principio de fabricación de
los núcleos es simple, pero su aplicación plantea bastantes problemas habitualmente. No basta con
colocar la cantidad necesaria de polvo o granulado en la matriz de una máquina de comprimir o
tableteadora y compactarlo entre dos punzones. Es preciso que este polvo o granulado reúna una
serie condiciones como: que las partículas se aglutinen suficientemente para resistir golpes y
manipulaciones tras la compresión y a la vez se deslizan sin resistencia por la tolva de llenado.

5
2.2.1.2.2 Comprimidos recubiertos

Figura 2.1 Comprimidos recubiertos

Foto tomada por: Bethy Martínez

Los comprimidos de este tipo tienen su superficie recubierta con una o varias capas de mezclas de
sustancias diversas, como resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatina, sustancias de carga
inactivas e insolubles, azucares, plastificantes, polioles, ceras, colorantes autorizados por la
autoridad competente y en algún caso, aromatizantes y principios activos. Ya que las sustancias
empleadas para el recubrimiento se aplican generalmente en forma de disolución o en suspensión,
en condiciones que favorezcan la evaporación del vehículo. Siendo que los comprimidos
recubiertos presentan una superficie lisa, a menudo coloreada y que puede estar pulida. La sección
obtenida por la rotura de un comprimido, examinada con lupa, presenta un núcleo rodeado de una o
varias capas continuas, pero de diferente textura.
2.2.1.2.3 Ventajas y desventajas de los comprimidos
VENTAJAS
 Fácil administración
 Dosificación exacta, bajo costo de fabricación.
 Gran estabilidad química, física y microbiológica
 Livianos y compactos lo que hace que su transporte sea fácil y cómodo.
 Aceptado por los pacientes.
 Permiten su producción a gran escala
DESVENTAJAS
 No todos los principios activos se pueden comprimir.
 No pueden ser administrados en pacientes que presentan vómito, o que se
encuentran inconscientes.
 Algunos pacientes pueden tener dificultad de deglución.
 Dosis demasiadas grandes no pueden ser administradas como comprimidos.
 Problemas en la uniformidad de contenido (exactitud y precisión en la
uniformidad de contenido) para dosis bajas del fármaco.

6
  El contenido y tránsito gastrointestinal hacen impredecible la velocidad y tasa de
absorción.

2.2.1.2.4 Componentes de la formulación de comprimidos

Componente Propiedades Ejemplo Porcentaje

permitido

Diluyentes Mejorar la fluidez y Lactosa, glucosa, 1 -2%

compresión. celulosa microcristalina.

Aglutinantes Promover la cohesión dentro Polivinil pirrolidona, 0.5 – 5%

de los polvos, de tal manera derivados de la celulosa,
que aseguren que la tableta almidón de maíz.
permanecerá intacta luego de
la compresión

Desintegrantes Superan las fuerzas de Almidón, Almidón 5 – 15%

cohesión impartidas durante la glicolato sódico
compresión, facilitando la
ruptura de la tableta e
incrementando la superficie
para la disolución.

Lubricantes y Actúan como reguladores de Estearato de magnesio, 1 – 5%

deslizantes flujo de la mezcla en la cámara ácido esteárico,
de compresión, lo que polietilenglicol, cloruro
constituye propiamente su de sodio, talco.
efecto deslizante

Colorantes y Son sustancias auxiliares para Opadrys 2 - 5%

saborizantes dar color y sabor que deberán
satisfacer las especificaciones
establecidas.

Tabla 2. 1 Excipientes para comprimidos

7
2.2.1.3 MÉTODOS DE MANUFACTURA DE COMPRIMIDOS
2.2.1.3.1 Granulación Húmeda
Este método consiste en humectar la mezcla de polvos con una solución del aglutinante,
proporcionando cohesividad a los componentes de la formulación, obteniendo una masa húmeda
que se pasa a través de una malla para obtener un granulado húmedo, se seca en un horno y se
tamiza para después mezclar con el lubricante y comprimirlo finalmente.
El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede ir
desde 15 minutos a una hora. En la práctica, el punto final se logra cuando al tomar una porción de
la muestra con la mano y presionarla suavemente al abrir nuevamente la mano esta se resquebraje,
conocido también como punto de escarcha.

Figura 2.2 Etapas de proceso de granulación húmeda

Por: Angelo Cruz 2013

2.2.1.3.2 Granulación Seca

Consiste en la compresión del fármaco con el mínimo de lubricantes y desintegrantes donde el
principio activo ocupa la mayor parte del volumen final del comprimido. Esta granulación se
realiza en productos sensibles a la humedad y al calor. Requiere de velocidad y presión suficiente
para no compactar la masa. Se realiza por molienda gruesa. Los pasos a seguir son:

 Mezcla
 Pre-compresión

8
  Molienda
 Tamizado
 Lubricación (Mezcla final)

Figura 2.3 Etapas de proceso de granulación seca

Por: Angelo Cruz 2013

2.2.1.3.3 Compresión Directa

Es el método más sencillo. En él las materias primas debidamente mezcladas se comprimen. Este
método se utiliza cuando las materias primas son directamente compresibles los materiales poseen
cohesión y fluidez apropiada. Se limita cuando el principio activo se encuentra en menos del 25%
con respecto al peso del comprimido, puesto que no es recomendable para principios activos que se
encuentren en baja cantidad con respecto al peso del comprimido. Sus componentes básicos:
Principio activo, desintegrantes, lubricantes, diluyentes, edulcorantes, saborizantes: sintéticos en
forma de polvo seco. Colorantes: lacas coloreadas (2-5%).

2.2.1.3.4 Control de Calidad de comprimidos

El Control de calidad de un fármaco representa el conjunto de parámetros estandarizados a medir
mediante ensayos y pruebas especificadas, las cuales se encuentran en documentos o farmacopeas
oficiales de cada país, puesto que es indispensable que el medicamento cumpla con un control de
calidad a fin de garantizar y asegurar la aceptabilidad del fármaco.

9
De acuerdo a la Farmacopea USP-35 los siguientes son los controles a realizar para comprimidos
en proceso de fabricación:

a. Control en materias primas y excipientes

b. Control en procesos
c. Control en producto terminado

2.2.1.4 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

El recubrimiento de comprimidos como así también de otras formas farmacéuticas sólidas es un
proceso donde se aplica un material de cobertura de naturaleza variable sobre el exterior de la
formulación con el objeto de aportar ciertas ventajas sobre los sistemas no recubiertos.
2.2.1.4.1 Objetivos del Recubrimiento:
a) Enmascarar sabores u olores desagradables, que consideraron fue la primera razón cuando
se inició la aplicación de esta tecnología.
b) Proteger el principio activo de la acción de agentes externos que puedan afectar su
estabilidad, especialmente del oxígeno del aire y de la humedad atmosférica.
c) Mejorar la resistencia de la forma farmacéutica a los problemas que puedan presentarse por
abrasión mecánica, en los procesos de manipulación y empaque preparado.
d) Mejorar la posibilidad de la deglución de la forma, gracias a su superficie lisa y la ausencia
de aristas, protegiendo además la irritación de la mucosa bucal.
e) La cubierta puede ser funcional, es decir, puede tener propiedades de liberación
modificada, protegiendo el fármaco de la degradación en algún sitio específico del
organismo o viceversa, protegiendo al organismo del efecto local del fármaco.
f) Motivos estéticos, pues el uso de colorantes y el brillo final permiten un preparado de
mejor presentación.
a) Permite diferenciar preparados que conteniendo el mismo principio activo tengan diferente
dosificación, mediante el uso de distintos colorantes para el recubrimiento.
2.2.1.4.2 Tipos de Recubrimiento
Actualmente en la Industria Farmacéutica se utilizan los siguientes tipos de recubrimientos:
1.- Recubrimiento con azúcar.- Es el método clásico para la preparación de grageas, y
generalmente es un recubrimiento gastrosoluble; sin embargo puede también obtenerse un
recubrimiento gastroresistente.
2.- Recubrimiento con película.- Procedimiento empleado a partir de finales de la década de los
cincuenta; método rápido en el que polímeros convenientemente seleccionados y empleando
solventes adecuados, permiten un recubrimiento fácil del núcleo; pueden ser recubrimientos
gastrosolubles o gastroresistentes dependiendo de la naturaleza del polímero.

10
3.- Recubrimiento por compresión.- Procedimiento que evita el uso de solventes, es decir; trabaja
en seco y en el cual se formula un comprimido que lleva en su interior otro comprimido como
núcleo; para lo cual se requieren máquinas tableteadoras especiales.

2.2.1.4.3 Metodología para el recubrimiento

proceso de vaporización

adición de una película fina de producto recubierto

un polímero

secado eliminado del solvente

Figura 2.4 Esquema del proceso de Recubrimiento de comprimidos

Por: Bethy Martínez

2.2.1.4.4 Ventajas de los comprimidos recubiertos

 Enmascarar sabores, olores y color del fármaco.
 Proveer protección física y química del fármaco.
 Proteger el fármaco del ambiente gástrico.
 Produce menos irritación gastrointestinal.
 Previene que el medicamento no se desintegre en la boca.
 Controlar el tiempo de desintegración.

11
 2.2.2 CINÉTICA DE DISOLUCIÓN.

2.2.2.1 Definición.
La cinética de disolución se establece determinando la concentración de la disolución en función
del tiempo. (Ver Figura Nº 2.5)

Figura: 2.5 Disolución de formas farmacéuticas Nota: (Cid Cárcamo, 1992).

2.2.2.2 Factores que afectan la velocidad de disolución.

La disolución de sólidos depende de factores físicoquímicos que aportan ya sea, cambios en las
características del soluto, esencialmente su solubilidad, o bien modificaciones en el medio donde se
lleva a cabo la disolución, en particular el espesor de la capa a través de la cual se realiza el
intercambio de materia entre las partículas a disolver y el medio de disolución. Con en esta
clasificación de factores se incluyen sólo a aquellos que pueden afectar a sustancias puras y no a
formas farmacéuticas, donde el efecto de los excipientes y los factores tecnológicos involucrados
hacen variar notablemente las características de disolución de fármacos puros.
Los factores que afectan la velocidad de disolución son:
1. Factores que dependen del medio de disolución.
a) Intensidad de la agitación
b) Temperatura
c) Composición del medio en que se encuentran:
- pH
- Viscosidad
- Presencia de adsorbentes

12
- Tensión superficial
- Sales u otros compuestos
2. Factores que dependen del sólido a disolver.
a) La solubilidad, que depende de:
- Naturaleza química: sal, ácido, éster, etc.
- Polimorfismo
- Las impurezas
b) La superficie libre, que depende de:
- Tamaño de las partículas
- Porosidad
1) Factores que dependen del medio de disolución.
a) Intensidad, de la agitación.
La región de la capa límite ejerce una resistencia al proceso de disolución y la difusión de las
moléculas del soluto desde esta capa es proporcional a la movilidad de las moléculas a través de
ésta e inversamente a su espesor, ya que es susceptible de variar bajo la influencia de factores como
la agitación, la viscosidad, la adsorción, etc.
b) Influencia de la temperatura.
La temperatura influye profundamente en la solubilidad de sólidos en líquidos y, por consiguiente
en su velocidad de disolución. Según la ley de Le Chatellier, un proceso endotérmico es favorecido
por el aumento de temperatura, no así aquellos procesos exotérmicos que exhiben calores de
disolución negativos. Siendo que la mayoría de los sólidos presentan calores de disolución
positivos y, por lo tanto, un aumento de temperatura favorece la solubilidad y la velocidad de
disolución.
c) Influencia de la composición del medio de disolución.
Las características del medio de disolución juegan un papel importante en la velocidad de
disolución así como en la solubilidad de la substancia medicamentosa. Las influencias más
importantes son:
Influencia del pH.
La solubilidad de un electrolito débil varía considerablemente en función del pH. Al considerar la
solubilidad total de una substancia débilmente ácida, ésta puede expresarse como sigue:

CS = C0 + [ A-] -----------------------------------------------

donde C0 es la solubilidad intrínseca del ácido no disociado y [A-] es la concentración de la

anión, que a su vez puede expresarse de la siguiente manera:

HA ↔ [ H+] + [ A-] ---- - - - - - - - - - --------------------

13
Ka = [ H+] [ A-] ------------------------------------------------ -
---------- [HA]

Luego:

[A-] = Ka[HA] = Ka C0 ---------------------------------------

--------- [ H+] ----[ H+]

Por lo que:

CS = C0 + Ka C0 ----------------------------------------------
------------ [ H+]

CS = C0 (1 + Ka) --------------------------------------------
-------------- [H+]

Análogamente, la solubilidad de una base débil puede expresarse por:

CS = C0 (1 + [H+] )----------------------------------------
--------------- [Ka]

Si se substituyen estas ecuaciones en la ecuación de Noyes y Whitney, se puede obtener la

siguiente ecuación para un ácido débil;

dM = KC0 (1 + Ka)----------------------------------
dt [H+]

y para una base débil:

dM = KC0 (1 + H+) -----------------------------------------

dt [Ka]

Estas ecuaciones son aplicables a condición de que CS>>C (C es menor que O,1 CS) e indican
que la velocidad de disolución de un ácido débil aumenta si se incrementa el pH (disminución
de [H+]), en tanto que la velocidad de disolución de las bases débiles disminuye.

Influencia de la viscosidad.

Si se considera que el coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad del

medio, resulta evidente que ésta puede afectar en forma negativa a la velocidad de disolución

14
 de un sólido en un medio acuoso. Por otra parte, la movilidad de las partículas disueltas a
través de la capa de difusión es inversamente proporcional a la viscosidad. La relación entre el
coeficiente de difusión y la viscosidad queda especificada en la ecuación de Stokes-Einstein:

---------------------

En que R es la constante de los gases, T la temperatura absoluta y η la viscosidad del medio.

Una relación empírica entre la velocidad de disolución y la viscosidad es:

R = kηα --------------------

donde R es la velocidad de disolución, η la viscosidad del medio de disolución y k y α son

constantes que dependen del sistema. Un gráfico de la forma logarítmica de la ecuación
anterior:

log R = - α log η+ log k ------------------------------

puede ser utilizado para evaluar α , que es la pendiente y log k, que es el intercepto con la
ordenada. (Cid Cárcamo, 1992).

Influencia de los adsorbentes.

En general, en el proceso de disolución, la concentración de soluto en la solución aumenta y el
gradiente de concentración disminuye y, como una consecuencia de esto último, la velocidad de
disolución también disminuye. En cambio si la solución contiene un agente adsorbente, las
moléculas del soluto disuelto se fijan sobre las superficie activa del adsorbente y de este modo el
gradiente de concentración tiende a permanecer constante, lo que también sucede, al menos
teóricamente, con la velocidad de disolución. (Cid Cárcamo, 1992).

Influencia de la tensión superficial.

La acción de los agentes tensioactivos, es decir, aquellas substancias que, agregadas a una solución
provocan una disminución de su tensión superficial, ha sido objeto de numerosos estudios
tendientes a puntualizar su efecto sobre la velocidad de disolución de medicamentos, según
Solvang y Finholt han señalado: “que el jugo gástrico humano posee una tensión superficial
bastante más baja que el agua, debido a la presencia de substancias tensioactivas fisiológicas”,
puesto que han determinado que la tensión superficial del jugo gástrico humano se sitúa en un valor
cercano a las 45 dinas/cm, siendo la del agua de 72 dinas/cm.
Los agentes tensioactivos pueden mejorar la humectación de las partículas favoreciendo el contacto
entre éstas y el disolvente. En consecuencia, la superficie libre para el ataque por el líquido

15
disolvente es acrecentada. Esta acción es la que permite que fármacos hidrofóbicos, como la
fenacetina, mejoren sus características de disolución en presencia de tensioactivos, los mismos
pueden aumentar la solubilidad de los productos insolubles o poco solubles por un efecto de
solubilización micelar. Una substancia tensioactiva no ejerce acción sobre la solubilidad de las
substancias hidrófobas cuando se encuentran dispersas al estado molecular en la solución.

Influencia de la presencia de sales u otros compuestos.

Cuando se introducen substancias iónicas neutras (NaCl) y no iónicas (dextrosa), puede existir una
modificación de la velocidad de disolución. Higuchi (19) ha demostrado que ciertas substancias
pueden modificar las características de difusión de las moléculas. Por otra parte, al agregar
electrolitos a una solución, puede modificarse el producto de solubilidad de un soluto y, de esta
manera su solubilidad (Cid Cárcamo, 1992).

2) Factores que dependen del sólido a disolver.

A. La solubilidad.
Mientras más solubles son las partículas en el medio, mayor será la velocidad de disolución, la
solubilidad depende de:

Naturaleza química del sólido

Se considera como solvente solamente al agua, este constituye un excelente medio en el cual los
electrolitos se disocian fácilmente en iones. En el caso de los fármacos tienen una parte polar y otra
apolar que influyen en la solubilidad. Las sales, ácidos, ésteres en su composición química están
enlazados por puentes de hidrógeno esto les permiten solubilizarse, si disminuyen estos grupos su
hidrosolubilidad.

Polimorfismo.
Un factor que tiene una consecuencia importante en la disolución y en la disponibilidad biológica
de los fármacos, es el polimorfismo, que es la propiedad que tienen ciertas substancias de existir
en más de una forma cristalina, ya que las sustancias pueden cristalizar en diferentes estados o
estructuras cristalinas. (Ver figura 2.6)

16
Figura 2.6 Estados cristalinos (Cid Cárcamo 1992)

Las substancias cristalinas pueden caracterizarse por su hábito y por su estructura interna. Hábito
es la descripción de la apariencia externa del cristal. Por ejemplo, los cristales pueden tener hábitos
que se describen como tabulares, laminares, prismáticos, aciculares (parecidos a agujas), cúbicos,
etc. En cambio la estructura interna es el arreglo molecular dentro del sólido, detectable mediante
un espectro de difracción de rayos X. Las estructuras cristalinas son características para cada
substancia. En ciertas circunstancias, se pueden producir alteraciones en el modo de cristalizar de
los fármacos, inducidas por el tipo de solvente desde donde cristalizan por la temperatura, el calor,
la presión, etc., originando un cambio en la estructura interna, formándose así los polimorfos.
Incluso se han mencionado posibles cambios polimórficos durante ciertos procesos posteriores a la
cristalización, como por ejemplo la molienda o pulverización e incluso durante la fase de
compresión, por lo que las formas polimórficas representan diferentes estados de actividad
termodinámica y, como tal, presentan diferentes propiedades físicas o fisicoquímicas. Por ejemplo,
poseen diferentes espectros de difracción a los rayos X, lo cual sirve para su identificación. Otras
propiedades que se encuentran alteradas son el punto de fusión y la solubilidad (Cid Cárcamo
1992).

Impurezas.
17
Las trazas de impurezas; no detectables por los métodos químicos ordinarios, que suelen ser
aceptados por las farmacopeas, pueden inhibir la disolución. (Cid Cárcamo, 1992).
B. La superficie libre.
Dentro de la superficie libre se encuentra:
Tamaño de partículas.
La disolución es tanto más rápida cuando mayor sea la superficie de contacto entre el soluto y el
disolvente. Como la superficie es inversamente proporcional al tamaño de partículas, cuanto menor
sea éste, mayor será la velocidad de disolución (Días & Camacha, 2005).
Porosidad
La velocidad de disolución de los comprimidos en los cuales se ha eliminado el aire de los poros es
más elevada que en aquellos no sometidos a este tratamiento, debido a un mejor contacto del
líquido con la superficie porosa (Cid Cárcamo, 1992)
2.2.2.3 Métodos de Disolución.
Prueba de Disolución
La prueba de disolución es un método de control in vitro del fármaco, la cual se basa en la
determinación cuantitativa del principio activo que se encuentra en el medio de disolución,
considerando los tiempos de agitación establecidos en las farmacopeas oficiales (Lieberman, 1988),
el método permite evaluar las características de liberación del fármaco desde su forma farmacéutica
al medio de disolución apropiado, en condiciones experimentales cuidadosamente estandarizadas
de tal manera que simulen las características del organismo.

La disolución in vitro es una guía para el desarrollo de formulaciones que se emplea para
monitorear la calidad de la formulación lote a lote.

2.2.2.4 Clasificación de los métodos de Disolución.

A. Métodos No Oficiales
Si durante el proceso de disolución se produce agitación se llama convección forzada y si no hay
agitación se llama convección natural. Por otra parte otra clasificación puede ser realizada también
en base al gradual aumento de concentración del medio líquido o si la concentración puede ser
mantenida constante se conoce como método "non sink" y "sink” cuando la concentración de la
solución permanece constante.
B. Métodos Oficiales
Reconocidos por las Farmacopeas oficiales.

18
2.2.2.5 Variables que afectan a la disolución.
La reproducibilidad de los resultados de disolución es una condición esencial que debe esperarse
siempre, independientemente del equipo empleado (Cid Cárcamo, 1992)

VARIABLES QUE
AFECTAN LA
DISOLUCION

MEDIO DE SOLIDO A
DISOLUCION ANALIZAR

- Naturaleza Química
- Velocidad de agitación
- Polimorfismo
- Temperatura
- Impurezas
- pH
- Tamaño de Partícula
- Viscosidad del medio
- Porosidad

Figura 2.7: Variables que influyen en la Velocidad de Disolución

Por: Cid Cárcamo 1992. Control de calidad Biofarmacéutica de medicamentos

Medio de disolución:
Durante el desarrollo, la FDA recomienda que la disolución se evalúe en condiciones fisiológicas,
si es posible. Esto permitirá relacionar los resultados de disolución con el comportamiento del
producto in vivo.
La FDA recomienda que se utilicen medios acuosos dentro del rango de pH de 1.2 a 6.8.
Generalmente los siguientes medios se prueban:
- HCl 0.1 N (pH 1.2)
- Buffer de acetatos USP a pH 4.5
- Buffer de fosfatos a pH 6.8
- Fluido gástrico simulado a pH 1.2 (sin enzimas)
- Fluido intestinal simulado a pH 6.8 (sin enzima) (FDA, 2006)
Velocidad de Agitación:
- En general, condiciones de agitación moderada deben mantenerse durante la prueba de disolución
para tener un poder discriminatorio máximo y para poder identificar productos que tendrán un
comportamiento inadecuado en vivo.
- Para el método de canastilla, la velocidad de agitación recomendada es de 50 a 100 rpm y para el
método de paleta es de 50 a 75 rpm (FDA, 2006)
Temperatura: El aumento de la temperatura favorece la solubilidad del soluto y por tanto la
velocidad de disolución.
19
pH: al incrementar aumenta la velocidad de disolución del acido débil y al contrario disminuye la
velocidad en una base débil.
Viscosidad: si el medio tiene una viscosidad alta, la velocidad de disolución disminuye, se reduce
la difusión del sólido en el medio.

Sólido a analizar:
Solubilidad: Mientras más solubles son las partículas en el medio mayor será la velocidad de
disolución, la solubilidad depende de:
Naturaleza química: La solubilidad aumenta en el medio acuoso cuando el soluto presenta grupos
polares.
Polimorfismo: puede afectar la disolución, debido a que ciertas sustancias pueden cristalizar en
diferentes estados.
Impurezas: pueden alterar la velocidad de disolución, al modificar las características cristalinas de
los fármacos.
Tamaño de partículas: La reducción del tamaño de las partículas permite aumentar la superficie
del fármaco, incrementa velocidad y la magnitud de absorción del medicamento.
Porosidad: Los solutos con alta porosidad presenta una mayor superficie de contacto, y aumentan
la velocidad de disolución.

2.2.2.6 Interpretación de resultados para la prueba de disolución

Se cumplen los requisitos si las cantidades de ingrediente activo disuelto a partir de las unidades
de dosificación analizadas se ajustan a la siguiente tabla:

ETAPA N° DE CRITERIOS DE ACEPTACION

TABLETAS
ANALIZADAS

S1 6 Ninguna unidad es menor que Q +5%

S2 6 El promedio de 12 unidades (S1+S2) es igual o

mayor que Q, y ninguna unidad es menor Q – 15%

S3 12 El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es

igual o mayor que Q, no más de 2 unidades son
menores que Q – 15%, y ninguna unidad es menor
que Q – 25%.

Tabla 2. 2 Criterios de aceptación para la Disolución

Por: USP 35

20
Dónde:
S1: Primera etapa de la disolución.
S2: Segunda etapa de la disolución
S3: Tercera etapa de la disolución.
Q: Porcentaje de Principio activo liberado

2.2.2.7 Perfiles de Disolución

El Perfil de Disolución es la determinación experimental de la cantidad de fármaco que se disuelve
a diferentes tiempos en condiciones controladas a partir de la forma farmacéutica. Los perfiles de
disolución se representan mediante curvas que caracterizan gráficamente el proceso de disolución.
(Arias, 1999)

2.2.2.7.1 Comparación de perfiles de Disolución.

2.2.2.7.1.1 Factor f1 y f2.

El modelo independiente es la forma más común para comparar los perfiles de disolución, el cual
usa el Factor de Diferencia f1 y el Factor de Similitud f2.

 Factor de Diferencia f1: es una medida del error relativo entre las dos curvas a cada tiempo,
calcula la diferencia porcentual.

{[∑[ ]] ∑ }

Si; f1 = 0 (perfiles idénticos)

f1= 0 a 15 (perfiles similares)

 Factor de Similitud f2: es el factor de aproximación de las curvas de disolución, establece la

medida de la similitud porcentual. Su fórmula se obtiene a partir de la transformación de la raíz
cuadrada reciproca logarítmica de la suma del error cuadrado.

{[ ( ) ∑ ] }

Si;

21
Dónde:
n, es el número de puntos de muestreo, Rt es el valor de disolución de cada punto de muestreo para
la formulación de referencia en relación al tiempo y Tt es el valor de disolución de cada punto de
muestreo para la formulación de prueba en el tiempo t (Montejo, 2008).

Las siguientes son recomendaciones de la FDA a considerar en los perfiles de disolución:

 Las mediciones de disolución de la formulación de prueba y referencia deberán realizarse bajo

exactamente las mismas condiciones. Los puntos de muestreo de disolución para ambos
perfiles deberán ser los mismos (por ejemplo 15, 30, 45,60 minutos).
 Solo se deberá considerar una medición después de la disolución del 85% de los dos
medicamentos (prueba – referencia).

2.2.2.8 Bioequivalencia.
De acuerdo a la FDA es: ¨La ausencia de diferencias significativas en la velocidad y medida a la
cual el principio activo en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace
disponible en el sitio de acción cuando se administra a la misma dosis molar, bajo condiciones
similares en un estado debidamente diseñado” (Montejo, 2008)

La bioequivalencia está determinada por la equivalencia farmacéutica entre un medicamento

genérico y uno de marca los cuales contienen: el mismo principio activo, misma concentración,
igual forma de dosificación, igual vía de administración e iguales usos terapéuticos. (Vinod, 1993)

¨Los medicamentos son equivalentes farmacéuticos si contienen la misma cantidad de la misma

sustancia o sustancias activas en la misma forma farmacéutica; si cumplen las mismas normas o
normas equivalentes; y si está previsto que se administren por la misma vía. ( Federación
Latinoamericana de la Industria Farmacéutica, 2000)

Las alternativas farmacéuticas son medicamentos que poseen el mismo principio activo y dan el
mismo efecto terapéutico, sin embargo no necesariamente tienen la misma dosis, ni la forma
farmacéutica, ni la naturaleza química. (Peretta, 2005)

Criterios de Bioequivalencia.

Para determinar si un medicamento puede ser sometido a estudios de bioequivalencia se evalúan

los siguientes criterios (Cid Cárcamo, 1992)

1. Evidencia, juicios clínicos

2. Fármacos con estrecho margen terapéutico
3. Evidencia de estudios que demuestren que los fármacos no son bioequivalentes
4. Determinación médica de falta de bioequivalencia

22
5. Criterio físico-químico
 El fármaco tiene una baja concentración en agua (menor a 5 mg/ml).
 La disolución de los fármacos es baja (menor a 50% en 30 minutos).
 El tamaño de partícula o la superficie específica del fármaco es crítica en la
biodisponibilidad.
 Cuando existen polimorfos, solvatos, complejos y cualquier modificación cristalina de baja
solubilidad y la disolución pueda afectar la absorción.
 Cuando en las formas farmacéuticas existe una alta relación de excipiente en relación al
fármaco, por ejemplo, mayor de 5 a 1.
 Cuando los excipientes puedan interferir con la absorción.
6. Criterio farmacocinético

 El principio activo o su precursor es absorbido principalmente en algún segmento

particular del tracto gastrointestinal o en algún sitio localizado.
 El grado de absorción del principio activo o su precursor es bajo, por ejemplo, menor del
50% comparado con una inyección intravenosa cuando se administra en forma pura en
solución.
 Existe un rápido metabolismo del fármaco en la pared intestinal o en el hígado durante el
proceso de absorción, de modo que el efecto terapéutico y/ o la toxicidad de tal producto
son determinados tanto por la velocidad como por el grado de absorción.
 El producto es rápidamente metabolizado o excretado, de modo que se requiere una rápida
disolución y absorción para lograr su efectividad.
 El fármaco es inestable en porciones específicas del tracto gastrointestinal y requiere
recubrimientos o formulaciones especiales, por ejemplo, tampones, recubrimientos
entéricos o de películas, para asegurar una absorción adecuada.
 El principio activo está sujeto a una cinética dosis dependiente en o cerca del rango
terapéutico y la velocidad y magnitud de la absorción son importantes en la
bioequivalencia.

Nota: (Cid Cárcamo, 1992).

2.2.2.9. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica.

En base a la solubilidad y permeabilidad de los fármacos, se recomienda el siguiente Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica (Administración Nacional de Medicamentos, 2009).

23
Tabla 2. 3 Clasificación Biofarmacéutica

Clase 1: Fármacos de alta solubilidad – alta permeabilidad

Clase 2: Fármacos de baja solubilidad – alta permeabilidad

Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

Clase 4: Fármacos de baja solubilidad – Baja permeabilidad

La FDA sugiere que se utilice esta clasificación como base para establecer las especificaciones de
disolución in vitro y también para predecir la probabilidad de lograr una correlación in vivo-in vitro
exitosa.

Para las formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata se considera también la
disolución rápida o lenta de estas. ¨Las diferencias in vivo de la absorción de un fármaco a partir de
dos productos sólidos orales farmacéuticamente equivalentes pueden deberse a diferencias de la
disolución del medicamento in vivo”. Sin embargo, cuando la disolución in vivo de una forma
farmacéutica oral sólida es rápida con relación al vaciamiento gástrico y el medicamento tiene
permeabilidad alta, la absorción de medicamentos tiene poca probabilidad de depender de su
disolución y/o del tiempo de tránsito gastrointestinal. Bioequivalencia puede no ser necesaria para
los productos farmacéuticos que contienen sustancias medicamentosas de la Clase 1.

El SCB considera tres factores importantes para clasificar los medicamentos: disolución,
solubilidad y permeabilidad intestinal, estos determinan la velocidad y la cantidad de absorción de
principios activos liberados desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata.

Disolución

Disolución Muy Rápida: Más del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los 15
minutos en medio estándar a pH 1,2; 4,5 y 6,8 usando el Aparato USP 2 a 75 rpm o
alternativamente el aparato 1 a 100 rpm.

Disolución Rápida: Más del 85% de la cantidad declarada se disuelve dentro de los 30 minutos en
medio estándar a pH 1,2; 4,5 y 6,8 usando el Aparato USP 2 a 75 rpm o alternativamente el
Aparato USP 1 a 100 rpm. (Administración Nacional de Medicamentos, 2009)

Solubilidad

Un medicamento se considera Altamente Soluble cuando la dosis más alta es soluble en un

volumen de 250 ml en el rango de pH 1,0 – 8,0 a 37 ºC.

24
Permeabilidad

La permeabilidad se basa en las mediciones de la tasa de transferencia de masa a través de la

membrana intestinal humana.

Un medicamento se considera altamente permeable cuando se absorbe más del 90% de la dosis
administrada en base a una determinación de balance de masa o en comparación con una dosis de
referencia intravenosa.

2.2.3 CLARITROMICINA
La Claritromicina es un antibiótico perteneciente al grupo de los macrólidos.

2.2.3.1 Estructura.

Figura 2.8 Representaciones estructurales de la molécula de Claritromicina

Por: British Medical Journal BMJ 2014

2.2.3.2 Propiedades Físico Químicas.

Fórmula molecular: C38H69NO13
Nombre IUPAC: 6-(4-dimetilamino-3-hidroxi- 6-metil-tetrahidropiran-2-il) oxi-14-etil-12,13-
dihidroxi- 4-(5-hidroxi-4-metoxi-4,6- dimetil-tetrahidropiran-2-il) oxi-7-metoxi-3,5,7,9,11,13-
hexamethil-1- oxaciclotetradecane-2,10-diona.
Masa molecular: 748g/mol
Descripción: Polvo cristalino blanco.
Solubilidad: Soluble en acetona y cloruro de metileno. Ligeramente soluble en alcohol
deshidratado y en metanol. Prácticamente insoluble en agua.
pH: 8 – 10 (1 en 500 suspensión agua : metanol :: 19:1) (USP 35)
2.2.3.3 Mecanismo de Acción.
Inhibe la síntesis proteica ligándose de forma reversible al dominio V del ARN ribosómico 23S. La
unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes radicales hidroxilo
del macrólido y determinadas bases del ARNr 50S, razón por la cual son bactericidas según el
microorganismo, la fase de crecimiento, el inóculo, el pH del medio y la concentración del

25
antibiótico, incluso tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la producción de toxinas
bacterianas así como la formación del biofilm por parte de las pseudomonas, se puede decir que la
Claritromicina es el macrólido más activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae,
M. leprae y Helicobacter pylori. (Rev Paceña Med Fam 2007; 4(6): 149-153)
2.2.3.4 Características Farmacocinéticas

En general pasan a la
Metaboliza saliva, a las secreciones
en el hígado bronquiales y a la leche
materna, donde alcanzan
concentraciones
superiores al 50% de la
sérica, pero no difunden
Difunde a a los tejidos fetales
través de la
membrana Claritromicina
debido a su
carácter
lipofílico En medio
ácido se ioniza
(protonación)
se acumula en
los
fagolisosomas
debido al
carácter ácido
de estos
organelos.

Figura 2. 9 Características farmacocinéticas

Por: Rev Paceña Med Fam 2007

2.2.3.5 Dosis
Adultos 250 - 500 mg c/12 hr VO - IV
Niños 15mg/kg/día c/12 hr VO – IV
(Rev Paceña Med Fam 2007; 4(6): 149-153)
2.2.3.6 Interacciones
Las interacciones medicamentosas se producen fundamentalmente con los siguientes fármacos:

26
 Warfarina
aumenta
efecto
anticoagulant
e
Carbamazepina,
Metilprednisolona y
Digoxina: mejora
Ciclosporina:
la absorción al
inhiben el inhibir las
metabolismo
bacterias que la
hepático de los descomponen.
macrólidos

Digoxina: Teofilina:
mejora la disminuye la
absorción al depuración, por
inhibir las lo que deben
bacterias que la utilizarse dosis
descomponen. inferiores.
.
Figura 2.10 Interacciones de la Claritromicina

Por: Rev Paceña Med Fam 2007

2.2.4 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

2.2.4.1 Definición
El término “Estabilidad” con respecto a formas farmacéuticas de medicamentos se refiere a la
integridad física y química de la unidad de dosificación y cuando corresponda, a la capacidad de la
unidad de dosificación de mantener la protección contra la contaminación microbiológica.
(USP 35)
2.2.4.2 Factores que afectan la estabilidad
Los tipos de degradación más importantes de los productos farmacéuticos son la hidrólisis, la
oxidación y la fotólisis. (Semarnat , 2007)
Las causas de alteración física, química o biológica que presentan los medicamentos, muchas de las
veces son comunes a los tres tipos de estabilidad.
Incompatibilidades
Desarrollo microbiano
Temperatura
Oxígeno y otros gases atmósfericos
Luz y otras radiaciones
Otras causas menores
El envase comercial

27
- Incompatibilidades: Las interacciones químicas se dan frecuentemente entre dos o más
componentes de los medicamentos en la misma forma dosificada o entre los ingredientes activos y
un coadyuvante farmacéutico..
- Desarrollo Microbiano: Numerosas preparaciones farmacéuticas constituyen medios nutritivos
para muchos gérmenes.
- Humedad: Es una de las causas más frecuentes de alteración de medicamentos, especialmente
formas sólidas.
- Temperatura: Las reacciones de degradación del medicamento se incrementan al aumentar la
temperatura.
- Oxígeno y otros gases: La presencia de oxígeno el cual está en contacto con el fármaco, puede
producir reacciones de oxidación degradando de esta manera a los compuestos de la formulación.
- Luz y Otras Radiaciones: Un principio activo expuesto a radiaciones puede causar reacciones
fotolíticas generando productos de degradación.
- El transporte: En el proceso de transportación, el medicamento está sujeto a continuos cambios
de temperatura y humedad, así como riesgos de rotura o golpeado de envases.

2.2.4.3 Tipos de degradación química de los principios activos

- Hidrólisis: Muchos productos farmacéuticos conteniendo diversos grupos funcionales pueden
experimentar degradación hidrolítica, es decir fijar una molécula de agua.
- Oxidación: La descomposición por oxidación afecta a numerosos principios activos de los
grupos: esteroides, antibióticos y vasoconstrictores entre otros.
- Fotólisis: La luz normal del sol o la de iluminación de interiores puede ser responsable de la
degradación de algunas moléculas de fármacos.
- Racemización: Los cambios en la actividad óptica de una droga pueden resultar en un
decremento de su actividad biológica
- Descarboxilación: Consiste en la liberación de anhídrido carbónico de la molécula inestables.
- Polimerización: Consiste en la unión de dos o más moléculas, no forzosamente idénticas.
- Descomposición enzimática: Este tipo de degradación es producido por las enzimas aportadas
por las bacterias. (Franquesa, 1985)
- Reacción de Maillard: Aquella que tiene lugar entre aminoácidos y azúcares reductores, tanto en
solución como en fase sólida, y que se manifiesta por la aparición de una coloración parduzca de
forma más o menos rápida según las condiciones de temperatura, humedad, pH etc. (Franquesa,
1985)

28
2.2.4.4 Tipos de estudio de estabilidad

2.2.4.4.1 Normal
Estos estudios consisten en someter a la muestra a condiciones normales de temperatura y humedad
de almacenamiento, se determina en forma periódica la degradación del principio activo, este es un
método que nos permite determinar una forma más exacta la vida útil del medicamento, sin
embargo el gran inconveniente es el tiempo que demora el estudio.

2.2.4.4.2 Acelerado
Consiste en someter la muestra a condiciones extremas de almacenamiento (Temperatura y
humedad relativa), con el fin de acelerar la degradación química y modificación física. Se
determina en forma periódica la concentración del principio activo. (Cruz, 2009)

2.2.4.5 Métodos para determinar la estabilidad

2.2.4.5.1 Método de Arrhenius

Este método es muy utilizado en estudios de estabilidad, se basa: en una reacción química solo las
moléculas que tienen energía en exceso sobre un determinado nivel de energía denominado energía
de activación; son las que intervienen en la reacción química y la magnitud de dicha energía
depende de la naturaleza del proceso y el número de moléculas activadas varía de una reacción a
otra, para que una molécula pueda adquirir energía adicional para reaccionar necesita de choque o
intercambios entre las mismas. (Cruz, 2009)
La posibilidad de que una molécula tenga una energía en exceso está dada por el factor de
Boltzman k ≈1,3806504 X 10-23 J/K

En donde:
K= Constante de velocidad
A= Frecuencia de colisión entre las moléculas.
e= Energía de activación. (J/mol)
R= Constante de los gases (8,3143 J. K-1. mol-1)
T= Temperatura absoluta en grados Kelvin.
Metodología:
- Este sistema consiste en someter a la muestra en estudio a diferentes condiciones de temperatura
y humedad relativa; por lo general tres temperaturas y se determina periódicamente la degradación
del principio activo de la formula.
- Se calcula la constante de velocidad a cada temperatura.

29
Figura .2.11. : Ecuación de Arrhenius
Por: Cruz 2009. Elaboración y control de calidad del gel antimicótico

- Se procede a graficar la ecuación de Arrhenius lnK vs. 1/T X 10000, y se calcula la constante K 25
de degradación en el caso de Ecuador por encontrarse ubicado en Zona Climática IV para estudio
de estabilidad. (Cruz, 2009)
A partir de la constante K25 se calcula el periodo de vida útil y la fecha de caducidad del producto.

2.2.4.6 Zonas Climáticas

Para una planificación más conveniente del envasado y almacenamiento, y para los estudios de
estabilidad, la práctica internacional identifica cuatro zonas climáticas. (USP 35)

30
 ZONAS CLIMATICAS INTERNACIONALES

Datos calculados Datos Derivados

°C* °C % mbar*** °C %HR Mbar

MKT** HR
Zona Climática

I. TEMPLADA 20 20 42 9.9 21 45 11.2

Japón
Reino Unido
Europa del Norte
Canadá
Rusia
Estados Unidos

II. MEDITERRANEA, 21.6 22 52 13.5 25 60 19

SUBTROPICAL

Estados Unidos
Japón
Europa del Sur
(Portugal – Grecia)
III. CALIDA SECA 26.4 27.9 35 11.9 30 35 15

Irán
Irak
Sudan
IV. CALIDA, HUMEDA 26.7 27.4 76 26.6 30 70 30

Brasil
Ghana
Indonesia
Nicaragua
Filipinas
Ecuador
*Datos registrados como <19° calculados en 19°
** Temperatura media cinética calculada
*** Presión parcial de vapor de agua

Tabla 2. 4 Zonas Climáticas

USP 35

31
 CAPÍTULO III
METODOLOGÍA

3.1 TIPO DE INVESTIGACIÓN

La investigación corresponde al tipo bibliográfico, descriptivo y experimental, ya que se formuló

dos lotes de comprimidos de claritromicina y se realizó su respectivo recubrimiento con diferentes
vehículos agua y etanol.
La investigación constó de cuatro etapas:

4 Formulación, elaboración y recubrimiento de dos lotes de comprimidos de claritromicina en

medio etanólico y medio acuoso.
5 Comparó los parámetros organolépticos, físicos, químicos (dureza, friabilidad, desintegración,
peso medio, contenido de principio activo y prueba de disolución) de los dos lotes fabricados
con el medicamento innovador BINOCLAR®.
6 Realizó los perfiles de Disolución de los dos lotes fabricados en relación al medicamento
innovador BINOCLAR®, y estableció la intercambiabilidad entre ellos.
7 Realizó la estabilidad acelerada de 6 meses para los comprimidos recubiertos con vehículo
acuoso de la claritromicina.

3.2 POBLACIÓN Y MUESTRA

3.2.1 Población
 1 Lote de 500 comprimidos de claritromicina.
3.2.2 Muestra
 Dos lotes de 250 comprimidos de claritromicina cada uno, y recubiertos en medio
acuoso y etanólico.
 60 comprimidos de BINOCLAR® del laboratorio farmacéutico Novartis.

3.3 DISEÑO EXPERIMENTAL

3.3.1 Variables
3.3.1.1Independientes:
Comprimidos de Claritromicina con diferentes medios de recubrimientos:
- Acuoso
- Etanólico
3.3.1.2 Dependientes:
 Tiempo de Desintegración
 Prueba de Disolución

32
3.4 MATERIALES Y MÉTODOS
3.4.1 Materiales
3.4.1.1 De Laboratorio
 Tubos de ensayo
 Balones aforados
 Embudos
 Gradilla
 Espátula
 Pipetas volumétricas
 Pipetas serológicas
 Termómetro
 Papel filtro
 Mortero y pistilo
 Vasos de precipitación
 Peras de succión
 Matraces
 Membranas de 0,45um

3.4.1.2 Equipos de laboratorio

 HPLC (WATERS)
 Secador Glatt Germany BRD
 Analizador de Humedad (METTLER TOLEDO)
 Mezclador Diosna
 Tamizador Frewitt malla 1mm
 Mezclador doble cono EBERHARD HOESCH & SOHNE
 Tableteador KILIAN PRECOSTER
 Recubridor ACELACOTA BAUER
 Balanzas Analíticas (METTLER TOLEDO)
 Durómetro
 Friabilador
 Desintegrador
 Disolutor (VANDERKAM)
 Bomba de vacío
 Potenciómetro (METTLER TOLEDO)

33
3.4.1.3 Materia Prima
 Claritromicina
 Claritromicina estándar 97.09%
 Croscarmelosa sódica
 Almidón Glicolato sódico
 Celulosa microcristalina tipo 102
 Polivinilpirrolidona K30
 Aerosil 200
 Talco
 Acido esteárico
 Estearato de magnesio
 Opadry 200 Orange 200F
 Agua Purificada
3.4.1.4 Reactivos Químicos
 Metanol grado HPLC
 Alcohol etílico 96º
 Acetato de sodio trihidratado
 Ácido acético glacial
 Ácido fosfórico 85%
 Fosfato monobásico de potasio

34
3.4.2 Métodos
3.4.2.1 Formulación comprimidos con recubrimiento etanólico: (L2)
Composición: Cada tableta recubierta contiene:
Claritromicina 500mg
Excipientes csp 876 mg
Porcentaje de incremento de la película: 3%
Materia prima Cantidad declarada por tableta (mg)
NÚCLEO
Claritromicina 500
Croscarmelosa sódica 82,50
Almidón Glicolato sódico 17
Celulosa microcristalina tipo 102 150
Polivinilpirrolidona K30 25,50
Aerosil 200 12
Talco 29,50
Ácido esteárico 21
Estearato de magnesio 12,50
TOTAL NÚCLEO 850
RECUBRIMIENTO
Opadry 200 ORANGE 200F 26
*Alcohol Etílico 96º 2 ml
TOTAL TABLETA RECUBIERTA 876
*Se evaporan durante el proceso
Tabla 3. 5 : Formulación comprimidos con recubrimiento etanólico

35
3.4.2.2 Formulación de comprimidos con recubrimiento acuoso: (L1)
Claritromicina 500mg
Excipientes csp 876 mg
Porcentaje de incremento de la película: 3%
Materia prima Cantidad declarada por tableta (mg)
NÚCLEO
Claritromicina 500
Croscarmelosa sódica 82,50
Almidón Glicolato sódico 17
Celulosa microcristalina pH 102 150
Polivinilpirrolidona K30 25,50
Aerosil 200 12
Talco 29,50
Ácido esteárico 21
Estearato de magnesio 12,50
TOTAL NÚCLEO 850
RECUBRIMIENTO
Opadry 200 ORANGE 200F 26
*Agua purificada 1.7mL
TOTAL TABLETA RECUBIERTA 876
*Se evaporan durante el proceso
Tabla 3.6 : Formulación comprimidos con recubrimiento acuoso

36
 Procedimiento de elaboración de los núcleos mediante el método de Granulación húmeda:
Preparación de la solución aglutinante:

Disolver en un recipiente adecuado la polivinilpirrolidona K30 con el alcohol etílico 96%

Tamizado y mezcla:

Mezclar en el Diosna el principio activo Claritromicina, con la celulosa microcristalina tipo 102, la
croscarmelosa sódica y el aerosil 200, durante 10 minutos.

Amasado y Granulado:

37
A la mezcla anterior amasar, agregando poco a poco la mitad de solución aglutinante, manteniendo
la velocidad del mezclador y del machacador, se debe amasar hasta obtener un buen granulado de
consistencia apropiada, conocido como punto escarcha.

Secado:

Secar en el Glatt a una temperatura de 60°C durante 30 minutos con intervalos de 10 minutos el
granulado hasta obtener una humedad de 1.5 a 2.5%, determinada en el analizador halógeno de
humedad a 105°C.

Tamizado:

Tamizar en el Frewitt los granulados secos, por malla 1.0mm.

38
 Mezcla II

El granulado así obtenido se mezcla con el Talco, Aerosil y Primojel, durante 45 minutos en el
mezclador doble cono.

Lubricado:

La mezcla anterior lubricar con el Ácido esteárico y el Estearato de magnesio, mezclando en doble
cono durante 10 minutos.

39
Procedimiento del tableteado de los núcleos de Claritromicina:

Colocamos el granulado en la tolva de alimentación de la Tableteadora Kilian Prescoter.

Realizar los debidos controles en proceso.

Procedimiento de Recubrimiento de los comprimidos de Claritromicina

Preparación de la suspensión de recubrimiento:

En un recipiente adecuado se procede a suspender el opadry orange 200F, tanto en medio acuoso
como en medio etanólico, con agitación moderada.

40
 Procedimiento de recubrimiento:
El equipo de Recubrimiento Acelacota BAÜER. Cargar la paila con los núcleos y calentar
a aproximadamente 40°C.

Adición de la suspensión de recubrimiento:

Esparcir la suspensión de recubrimiento a los núcleos hasta obtener homogeneidad en su

aspecto, con ayuda del equipo de la bomba peristáltica Watson y la pistola Binks 460.

41
3.4.2.3 Control de las Materias Primas
Las especificaciones del control de las materias Primas están basadas en la Farmacopea USP 35.
CONTROL DE CALIDAD
Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: CROSCARMELOSA SÓDICA

Método Analítico:
Código: 1020036 Reporte Nº:20140587
MMP026

Lote Proveedor:7111403091 Fecha de Vencimiento:05/2018 Presentación:25kg

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo higroscópico, blanco, de libre Cumple

1. DESCRIPCIÓN fluidez.

Agua : Parcialmente soluble Cumple

2. SOLUBILIDAD
Etanol 96º: Insoluble Cumple

3. IDENTIFICACIÓN

3.1 Con agua Forma un gel Cumple

3.2 Con azul de metileno Se forma masa gelatinosa azul Cumple

Se desarrolla color azul verdoso en Cumple

3.3 Con p-naftolbenceína
la interfase

4. pH (1 en 100) 5,0 – 7,0 6.83

5. PÉRDIDA POR SECADO 105ºC. Max 10% 6.93%

Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO INFORMACIÓN n

___________
B. Martínez

Analista

42
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: PRIMOJEL

Código: 1120016 Reporte Nº:20140451 Método Analítico: MMP055

Fecha de
Lote Proveedor: FN000287 Presentación:25kg
Vencimiento:09/2018

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo blanco a casi blanco, insípido, inodoro, Cumple

1. DESCRIPCIÓN de fluidez relativamente libre.

Agua: suspensión translúcida cumple

2. SOLUBILIDAD
Etanol : Insoluble cumple

3. IDENTIFICACIÓN

3.1 Yodo – Yoduro de Potasio Coloración azul – violeta azul – violeta

4. Ph 5.5 – 7.5 6.43

5. PÉRDIDA POR SECADO 130º C. Máx. 10% 7.8%

6. MICROBIOLOGÍA Aerobios: Máximo 1000 ufc/g <1000ufc/g

Hongos, mohos, levaduras: Máximo 100 ufc/g
Escherichia coli: Ausencia <100ufc/g
ausencia

Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO n

_____________________
B. Martínez

Analista

43
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: Celulosa microcristalina tipo 102

Código: 1120013 Reporte Nº:20140319 Método Analítico: MMP022

Lote Proveedor:5610243918 Fecha de Vencimiento:04/2019 Presentación: 25kg

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

1. DESCRIPCIÓN Polvo fino blanco o casi blanco Cumple

Agua : Insoluble Cumple

Etanol : Insoluble Cumple

2. SOLUBILIDAD
NaOH 0,1N: Insoluble Cumple

HCl 0,1N: Insoluble Cumple

3. IDENTIFICACIÓN Color azul-violeta Azul – violeta

4. pH (12,5% ) 5,0 - 7,5 5.40

5. CONDUCTIVIDAD Max. 75 us/cm 19µs/cm

6. PÉRDIDA POR SECADO Max 7,0 % 5.44%

Aerobios Totales: Máximo 1000

ufc/g
<1000ufc/g
Hongos, mohos, levaduras: Máximo
7. MICROBIOLOGÍA 100 ufc/g
Staphylococcus aureus y <100ufc/g
Pseudomonas aeruginosa: Ausencia
Salmonella spp y Escherichia coli: ausencia
Ausencia
ausencia
Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO

_____________________
B. Martínez
Analista

44
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: POVIDONA K 30 (POLIVINILPIRROLIDONA)

Método Analítico:
Código: 1020076 Reporte Nº: 20140378
MMP043

Fecha de Vencimiento:
Lote Proveedor: P140701001-0 Presentación: 25kg
30/06/2016

ENSAYOS ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo de color blanco a blanco

1. DESCRIPCIÓN
ligeramente cremoso Cumple

2. SOLUBILIDAD

Agua Soluble Cumple

Etanol Soluble Cumple
Metanol Soluble Cumple
Acetona Poco soluble Cumple

3. IDENTIFICACIÓN

3.1 HCl 1N y de Dicromato

de Potasio Precipitado amarillo – anaranjado Cumple

3.2 Yodo SR. Color rojo intenso Cumple

3.3 Agua La sustancia se disuelve Cumple

4. pH (0.5 %) 3.0 - 5.0 3.95

5. HUMEDAD A 105 ºC Máx. 5 % 4.49%

Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO .

____________
B. Martínez
Analista

45
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: AEROSIL® 200

Código: 1020039 Reporte Nº:20140440 Método Analítico: MMP070

Fecha de Vencimiento:
Lote Proveedor: 303112000 Presentación: 25kg
20/11/2015

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo liviano amorfo, fino, blanco, no arenoso, Cumple

1. DESCRIPCIÓN higroscópico, inodoro.

Agua : Insoluble Cumple

2. SOLUBILIDAD Etanol 96º: Insoluble Cumple

NaOH 0,1N caliente: soluble Cumple

3. IDENTIFICACIÓN Se produce un precipitado blanco gelatinoso, que

3.1 Con Cloruro de Amonio no se disuelve en HCl diluido. Cumple

4. pH (4% ) 3.5 – 5.5 4.25

5. PÉRDIDA POR SECADO 105 ºC. Máximo 2.5 % 1.28%

Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO n

______________________
B. Martínez

Analista

46
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: TALCO

Código: 1020081 Reporte Nº:20140452 Método Analítico: MMP030

Fecha de Vencimiento:
Lote Proveedor: B4111N1 Presentación: 25kg
02/2019

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo cristalino muy fino, blanco o Cumple

blanco grisáceo. Es untuoso, se
1. DESCRIPCIÓN adhiere fácilmente a la piel y está
libre de arenosidad.

Agua : Insoluble Cumple

2. SOLUBILIDAD
Etanol 96º: Insoluble Cumple

Se forma un precipitado blanco

3. IDENTIFICACIÓN
cristalino de fosfato de magnesio y
Cumple
3.1 Con Hidróxido de Amonio 6N amonio.
y 1mL de fosfatos dibásico de sodio
Máx. 0.4mL de HCl 0.01N 0.04ml HCl 0.01N
4. ACIDEZ Y ALCALINIDAD
Máx. 0.3mL de NaOH 0.01N 0.08ml NaOH 0.01N

Aerobios Totales: Máximo 1000

5. MICROBIOLOGÍA ufc/g <1000ufc/g
Hongos, mohos, levaduras: Máximo
100 ufc/g
<100ufc/g
Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO n

______________________
B. Martínez
Analista

47
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: ÁCIDO ESTEÁRICO

Código: 1020038 Reporte Nº: 20140556 Método Analítico: MMP048

Fecha de Vencimiento:
Lote Proveedor: K45649461 Presentación: 20kg
30/06/2019

ENSAYOS ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Sólido cristalino y algo brillante, duro,

blanco o ligeramente amarillo, o polvo
1. DESCRIPCIÓN blanco o blanco amarillento. Tiene un
olor y sabor leves, parecido a los del
sebo. Cumple

2. SOLUBILIDAD

Agua Insoluble Cumple

Etanol Soluble Cumple

Cloroformo Soluble Cumple

3. IDENTIFICACIÓN

3.1 Índice de Acidez 194 – 212 194.29

4. ACIDEZ No se desarrolla color rojo Cumple

Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO .

______________________
B. Martínez
Analista

48
 CONTROL DE CALIDAD
Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: ESTEARATO DE MAGNESIO

Código: 1020015 Reporte Nº:20140383 Método Analítico: MMP073

Lote Proveedor: MGSV120542 Fecha de Vencimiento: 05/2016 Presentación: 25kg

ENSAYOS ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo blanco, muy fino, liviano y

1. DESCRIPCIÓN
resbaladizo al tacto. Cumple

2. SOLUBILIDAD
Agua
Etanol Insoluble Cumple
Insoluble Cumple
3. IDENTIFICACIÓN
3.1 Con fosfato di básico de
sodio Precipitado blanco cristalino Cumple
4. CLORUROS Máximo 0.1% <0.1%

5. SULFATOS Máximo 1% <1%

Máximo 0.05mL de HCl 0.1N se

6. ACIDEZ requiere para cambiar el color del
indicador. 0.02mL HCl 0.1N

7. PÉRDIDA POR
Máximo 6%
SECADO 2.88%

Aerobios: Máximo 1000 ufc/g <1000ufc/g

8. MICROBIOLOGÍA Hongos, mohos, levaduras: Máximo 500
ufc/mL <500ufc/g
Escherichia coli: Ausencia ausencia
Salmonella spp : Ausencia ausencia
Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO .

_____________________
B. Martínez
Analista

49
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: OPADRY 200 ORANGE F130003 V1

Código: 1020388 Reporte Nº:20140442 Método Analítico: MMP054

Fecha de
Lote Proveedor: WP742188 Presentación: 5kg
Vencimiento:17/12/2016

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo fino de color anaranjado Cumple

1. DESCRIPCIÓN
Agua : Ligeramente soluble Cumple
2. SOLUBILIDAD
Etanol : Ligeramente soluble Cumple

Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO n

______________________
B. Martínez
Analista

50
 CONTROL DE CALIDAD

Informe de Análisis de Materia Prima

Materia Prima: CLARITROMICINA

Código: 1010025 Reporte Nº:20140037 Método Analítico: MMP003

Lote Proveedor: 141038-1 Fecha de Vencimiento:10/2019 Presentación: 25kg

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Polvo cristalino blanco o blanquecino Cumple

1. DESCRIPCIÓN
Agua: Prácticamente insoluble Cumple

2. SOLUBILIDAD Metanol y Etanol 96%: poco soluble Cumple

Acetona: Soluble Cumple

El tiempo de retención de la prueba

corresponde con el tiempo de retención del
3. IDENTIFICACIÓN Cumple
estándar

4. pH (1 en 500) 8,0 – 10,0 8.38

5. CONTENIDO 96,0 - 102,0 % 98.01%

Observaciones:

RESULTADO: APROBADO √ RECHAZADO n

_________________
B. Martínez
Analista

51
3.4.3 CONTROL DE CALIDAD DE LAS TABLETAS

3.4.3.1 En el granulado:
Organolépticos: color, olor, sabor, aspecto
Determinación del grado de fluidez: Se determina midiendo el ángulo de reposo, Índice de Carr.
Ángulo de reposo: Es el parámetro que se aplica con mayor frecuencia, sobre todo con fines
comparativos, como indicativo de la fluidez de un material pulverulento. Es el ángulo que forma
con una superficie horizontal, el cono de polvo creado cuando se hace pasar a través de un cilindro
hueco o embudo. Cuanto mejor sea la fluidez del polvo, más fácilmente se deslizarán sus partículas
entre sí, y menor será el ángulo de reposo. (Días & Camacha , 2005)
ÁNGULO DE REPOSO (GRADOS) FLUIDEZ

< 25 EXCELENTE

26 – 30 BUENO

31 – 40 REGULAR

>40** POBRE

Tabla 3. 7 : Propiedades de flujo y sus correspondientes ángulos de reposo

Nota: ** A partir de este ángulo se aconseja el uso de deslizantes. Por Díaz & Camacho 2005
Elaboración de preparados farmacéuticos y parafarmacéuticos

Densidad Aparente: Se considera densidad aparente de un granulado (y de cualquier sustancia

sólida) la relación entre un peso determinado del mismo y el volumen aparente que ocupa dicho
peso. Este volumen depende del tamaño, la forma y la rugosidad de la superficie de las partículas.
La capacidad de asentamiento o compactibilidad de un granulado se determina introduciendo una
cantidad exactamente pesada del producto en una probeta graduada. (Días & Camacha , 2005).
Es la relación peso/volumen de un polvo antes de comenzar el proceso de compactación para
determinar la densidad compactada. Se calcula con la siguiente fórmula:

- Densidad compactada: Involucra la relación peso/volumen, los espacios vacíos internos de un

polvo y también los espacios vacíos entre las partículas.
Se obtiene vertiendo un polvo en un cilindro graduado, el polvo se compacta dejándolo caer en un
determinado número de veces, desde una altura a un intervalo de tiempo dado hasta que no se
observe variación de volumen. Se calcula con la siguiente fórmula:

52
- Índice de Carr: Se refiere a la capacidad de las sustancias polvosas para compactarse.
Se calcula por medio del Índice de Compresibilidad :

ÍNDICE DE CARR % TIPO DE FLUJO

5 – 15 EXCELENTE

16 – 18 BUENO

18 – 25 REGULAR

25 – 33 POBRE

33 – 38 MUY POBRE

>40 PÉSIMO

Tabla 3. 8 Interpretación del Índice de Carr.

Nota: Díaz & Camacho 2005. Elaboración de preparados farmacéuticos y parafarmacéuticos

Humedad: Se determina en el equipo Halógeno de Humedad, colocando un peso de 5g, a 105°C.

3.4.3.2. Control en los núcleos durante el proceso
Organolépticos: color, olor, sabor, aspecto.
Aspecto: Colocar mínimo 10 tabletas sobre un papel blanco, en un sitio bien iluminado y observar:
bordes regulares, color blanco homogéneo, ausencia de moteado, sin polvo suelto en la superficie.
Dimensiones: A las mismas 10 tabletas medir con el calibrador digital, el diámetro, largo y espesor
de cada tableta en milímetros (mm). Calcular promedios.
Peso medio: Tomar una muestra de 20 tabletas y pesarlas una a una en la balanza analítica,
registrar los pesos y calcular promedio en miligramos (X): comparar con la especificación. 850 mg
± 5% (808 mg – 893 mg) 18 comprimidos deben estar dentro de la variación y dos dentro del doble
de la variación.
Dureza: En un durómetro calibrado, determinar la dureza de 10 tabletas en forma individualizada.
Reportar el valor promedio de estas mediciones en Newtons (N) Mínimo 50 N (Este control se
realiza sólo en núcleos).
Friabilidad: En un equipo para medir la friabilidad, colocar 10 tabletas previamente pesadas (PI),
seteando el equipo a 25 rpm durante 4 minutos.

53
Luego de esta operación volver a pesar las tabletas (PF).
Expresar la pérdida de peso de las tabletas en porcentaje.
(Este control se realiza sólo en núcleos)
Especificación: Máximo 1.0%

Dónde:
PI: peso inicial
PF: peso final

Desintegración: Calentar el baño de un equipo de desintegración para llevar la temperatura del

agua destilada contenida en los vasos a 37ºC +/- 2ºC, y colocar un comprimido en la canastilla de
cada uno de los 6 vasos y correr el ensayo.
Observar que las tabletas estén desintegradas dentro de 30 minutos, si la farmacopea no especifica
otro tiempo.
Valoración del principio activo USP 35

MÉTODO: HPLC
CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS
Fosfato de Potasio monobásico 0.067 M: Disolver 9.112g de Fosfato de Potasio monobásico
(KH2PO4) en un litro de agua.
Fase móvil: Preparar una mezcla de Metanol y Fosfato de Potasio monobásico 0.067M (650:350)
ajustar a pH 4.5 con ácido fosfórico 85%, filtrar por membrana de 0.45 micras y desgasificar.
Columna: C8-15 mm x 4mm, 5 micrones
Flujo: 1 ml/ minuto
Detección: 210 nm
Volumen de inyección: 20 ul
Preparación de estándar:
Pesar con precisión, alrededor de 60mg de Claritromicina estándar, transferir a un balón
volumétrico de 100 mL, añadir 2mL de agua, colocar en baño ultrasonido por 10 minutos, enrasar
con fase móvil y agitar, filtrar por membrana de 0.45 micras.
Preparación de la muestra:
Triturar 10 tabletas, luego pesar aproximadamente una cantidad de polvo equivalente a 500mg de
Claritromicina, transferir a un balón volumétrico de 100 mL, añadir 2 mL de agua, colocar en un
baño de ultrasonido por 15 minutos, agitar mecánicamente por 30 minutos, enfriar, enrasar con fase
móvil y mezclar, dejar que decante y transferir 3 mL de la solución sobrenadante a un balón

54
volumétrico de 25 mL, llevar a volumen con fase móvil y mezclar. Filtrar por membrana de 0.45
micras

Cálculos:

Dónde:
mg/tab= Contenido en miligramos de Claritromicina por tableta
Pst = Peso del Estándar (% )
%ST: Potencia del Estándar (% )
AM= Área de Muestra
PP= Peso promedio de las tabletas
PM= Peso de la muestra problema
Ast= Área de Estándar

Tolerancias: 90.0% - 110% / tableta

3.4.3.3 Control en comprimidos recubiertos

Organolépticos: color, olor, sabor , aspecto.

Aspecto: Colocar mínimo 10 tabletas sobre un papel blanco, en un sitio bien iluminado y observar:
bordes regulares, color anaranjado homogéneo, ausencia de moteado.
Las mismas 10 tabletas medir con el calibrador, el largo, el diámetro y espesor de cada tableta en
milímetros (mm): Calcular promedios.
Físicos:
Peso Medio: se realiza el mismo proceso que para los núcleos.
Desintegración: se realiza el mismo proceso que para los núcleos.
Prueba de disolución: USP 35 <711> MG
Componentes de los Equipos de Disolución.
Medio de Disolución
Si se considera que la desintegración de un comprimido o de una cápsula se realiza
preferentemente en el estómago, el medio de disolución ideal para estos ensayos debería ser el jugo
gástrico.
Recipiente de Disolución.
La elección del recipiente donde se efectúa el proceso de disolución es de fundamental
importancia. El tamaño puede variar desde algunos mililitros hasta varios litros, según el método
utilizado.

55
Sistema de Agitación.
Este factor, en un estudio de cinética de disolución de medicamentos, es de esencial importancia
ya que puede adoptar diferentes modalidades. La más empleada, por su sencillez, consiste en
introducir una varilla agitadora provista de paletas y conectada con un motor que le imprime una
velocidad de agitación regular y adecuada mientras dura el estudio. (De La Cadena, 2010)

Aparatos de Disolución

Aparato1 – Canastilla: Productos de liberación oral inmediata, extendida, retardada, cápsulas
de gelatina dura y blanda, tabletas sin recubrimiento, tabletas con recubrimiento simple y cubierta
entérica.

Figura 3.12 Aparato de canastillas

Por: USP 35 2013

Aparato 2 – Paleta: Productos de liberación oral inmediata, extendida, retardada, tabletas con
cubierta y sin cubierta.

56
Figura 3.13 Aparato de paleta

Por: USP 35 2013

Aparato 3 - Cilindro Oscilante: Productos de liberación extendida y retardada, tabletas con

cubierta y cubierta entérica.
Aparato 4 – Celda de Flujo Continuo: Productos de liberación extendida y retardada,
implantes y supositorios.
Aparato 5 – Paleta sobre Disco: Productos trasdérmicos, productos que tienden a flotar,
ungüentos, emulsiones.
Aparato 6 – Cilindro: Productos trasdérmicos
Aparato 7 - Soporte de Oscilación Vertical: Productos trasdérmicos y de liberación extendida
(Aulton, 2004).

CONDICIONES PARA LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN DE CLARITROMICINA:

APARATO: 2(paleta)
MEDIO: Buffer Sodio Acetato 0.1 M
VELOCIDAD: 50rpm
TIEMPO: 30minutos
VOLUMEN: 900ml
TEMPERATURA: 37ºC ± 0.5ºC
Q= 80%

57
Preparación del medio de disolución: Transferir 81.66 g de Sodio Acetato trihidratado en un matraz
de 6 litros; adicionar 4.5 litros de agua, disolver y diluir a 6 litros con agua, ajustar a pH 5.0 con
ácido acético glacial.

Solución estándar:
Pesar aproximadamente 55mg de Claritromicina estándar en balón volumétrico de 100 mL;
adicionar aproximadamente 10 mL de metanol, sonicar por 10 minutos y luego aforar con medio de
disolución y agitar magnéticamente por 10 minutos.
Preparación de la muestra:
Transcurrido los 30 minutos retirar de cada vaso del disolutor aproximadamente 20 mL, colocando
la pipeta a una distancia de por lo menos un centímetro de la pared y aproximadamente a la mitad
entre la superficie del medio de disolución y la paleta del borde superior y filtrar utilizando
membrana de 0.45um de poro y descartar los primeros mililitros del filtrado.
Procedimiento: Análisis por HPLC
Se emplean las mismas condiciones de la Valoración
CÁLCULOS

% de Claritromicina liberada =

Dónde:
Wst = Peso de estándar en mg
Ast= Área de Estándar
Amp= Área de Muestra
Pst = Potencia de Estándar %
Ct = Contenido teórico de cada tableta, 500mg
Tolerancias: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de claritromicina se disuelve en 30
minutos.

3.4.3.4 Control Microbiológico

Contaje Microbiano Total:
El ensayo se realiza según lo indicado en la BP99 Appendix XVI B. Cat 3
Método de ensayo: Placa
Cantidad muestra requerida: 20 g
Disolver: 10 g muestra en 90 ml de solución buffer pH 7
Medios de cultivo / incubación: Tripticasa soya agar / 35ºC por 3 a 5 días
Sabouraud 2 % glucosa agar / 25ºC por 5 días

58
Microorganismos Específico

El ensayo se realiza de acuerdo a lo descrito en la BP 99 Appendix XVI B.1

Escherichia coli:

Disolver: 10 g muestra en 90 ml de caldo lactosa

Incubación: 24 horas a 35ºC
Dilución: tomar 5ml del incubado y colocar en 50ml de caldo MacConkey
Incubación: 24 horas a 35ºC.
Siembra: Tomar un inóculo del caldo MacConkey y sembrar en agar EMB.
Incubación: 48 horas a 42ºC.

Especificaciones:

Vía de Conteo Microbiológico Conteo Total de Microorganismos

Administración de Aerobios Totales Mohos y Levaduras Específicos
(ufc/g o ufc/ml) (ufc/g o ufc/ml)
Preparaciones no 103 102 Ausencia de
acuosas de uso oral Escherichia coli (1 g o
1 ml)
Tabla 3. 9 Especificaciones de microbiología. USP 35

3.4.4. ENSAYO DE ESTABILIDAD

MÉTODO DE ARRHENIUS
Se realizó el estudio de estabilidad de las tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio
acuoso de los que cumplen con los parámetros físicos, químicos y rango de disolución
especificados en la USP 35, a su vez el estudio de estabilidad se desarrolló durante 6 meses y se
procedió a realizar ensayos organolépticos, físicos y químicos de los comprimidos durante los 0, 3
y 6 meses.
Las tabletas de Claritromicina recubiertos en medio acuoso se conservaron en:
1. Temperatura y Humedad relativa del ambiente
2. 40°C de Temperatura y 70 ± 5% de Humedad relativa
Una vez establecidas las condiciones para el estudio se sigue el siguiente procedimiento:
 Realizar los controles físicos, químicos y microbiológicos de las tabletas que van a ser
estudiadas, con la finalidad de obtener los datos de estos a un tiempo de 0 días de estudio.
 Se emblistera y se envasa en estuches de cartón, unas cuantas tabletas.
 Se procede a colocar dentro de la cámara de estabilidad, a las condiciones de 40°C y 70%
de humedad relativa.

59
 Y otras muestras se conservan a temperatura ambiente.
 Tomar las muestras necesarias para el análisis a los 3 y 6 meses de cada una de las
condiciones. Realizar controles organolépticos, físicos y químicos. El control
microbiológico de los productos se realizará a los 0 y 6 meses.
 Realizar los cálculos necesarios para determinar el periodo de vida útil de las tabletas de
Claritromicina con recubrimiento en medio acuoso por el método de Arrhenius,
determinando el orden que sigue la cinética de degradación del fármaco.

60
 CAPÍTULO IV
RESULTADOS Y DISCUSIONES

4.1 Control químico del principio activo Claritromicina

Peso estándar: 60.6mg
Área estándar: 704686
%Pureza estándar: 97.09%(estándar caracterizado vs estándar USP)
Método de análisis: HPLC

Pesos muestra(mg) Área Muestra % de principio Especificaciones Resultados

activo
62.2 730861 98.10 96% - 102%

62.1 729456 97.91

Cumple
Promedio 98.01%

4.2 Evaluación de control de calidad en procesos

4.2.1 En granulado:
 Humedad

ESPECIFICACIONES: 1.5% – 2.5% realizada en el halógeno de humedad

Muestras %

M1: 2.07 %

M2: 1.83%

M3: 2.17%

Promedio 2.02%

 Fluidez
Ángulo de reposo:
Ø 27°

61
  Índice de Carr:

Densidad aparente:

2
- Densidad compactada:

-Índice de Carr:

Resultado: Flujo excelente

62
4.2.2 En Núcleos:
INFORME DE ANÁLISIS EN NÚCLEOS DE CLARITROMICINA
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO DISPOSICIÓN

Aspecto: Tabletas oblongas de color blanco Tabletas oblongas de Cumple

color blanco

Dimensiones: Largo: 21,0 mm±1mm 20.8mm Cumple

Ancho: 8,7 mm±1mm 8.6mm Cumple

Espesor: 6,7 mm±1mm 6.3mm Cumple

Peso medio Núcleo 850±5% 859.21mg Cumple

(PM)
Dureza 123.2N Cumple
Mínimo 50 N
Friabilidad núcleo : 0.114% Cumple
Máx. 1.0%
Desintegración: Núcleos En agua a 37 °C máx. 20 minutos 5minutos 44 Cumple
segundos
Identificación principio El tiempo de retención del estándar El tiempo de Cumple
activo: corresponde al de la muestra. retención del
estándar
Claritromicina
corresponde al de la
muestra.

Uniformidad de dosis: Variación de Peso

N=10 Máximo: 101.91%

85.0 - 115.0 %. DSR: Máx. 6.0 %
N=30 Minimo: 98.70% Cumple
29/30: 85 –115 %; DSR Máx.: 7,8 %
30/30 75 – 125 %; DSR Máx.: 7,8 %
DSR: 1.05%

Valoración de activo: 90.0–110.0% de la cantidad 99,76% Cumple

Claritromicina etiquetada
450.0 – 550.0 mg / tableta. 498,82mg/tab

63
4.2.3 En recubiertas medio acuoso:
INFORME DE ANÁLISIS DE CLARITROMICINA RECUBIERTA EN MEDIO ACUOSO

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO DISPOSICIÓN

Aspecto: Tabletas oblongas recubiertas de Tabletas oblongas Cumple

color anaranjado. recubiertas de color
anaranjado.

Peso medio Tableta 850 + 5% 870.66mg Cumple

recubierta
( 841 mg – 929 mg)

Desintegración En agua a 37 °C máx. 30 minutos 11minutos 08 Cumple

segundos
Control microbiológico:

Bacterias aeróbicas Máx. 1000 ufc/g < 1000 ufc/g Cumple

totales:

Hongos, mohos y Máx. 100 ufc/g < 100 ufc/g Cumple

levaduras

Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple

64
4.2.4 En recubiertas medio etanólico:
INFORME DE ANÁLISIS DE CLARITROMICINA RECUBIERTA EN MEDIO ETANÓLICO

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO DISPOSICIÓN

Aspecto: Tabletas oblongas recubiertas de Tabletas oblongas Cumple

color anaranjado. recubiertas de color
anaranjado.

Peso medio Tableta 850 + 5% Cumple

recubierta
( 841 mg – 929 mg) 871,54mg

Desintegración En agua a 37 °C máx. 30 minutos 14minutos 02 segundos Cumple

Control microbiológico:

Bacterias aeróbicas Máx. 1000 ufc/g < 1000 ufc/g Cumple

totales:

Hongos, mohos y Máx. 100 ufc/g < 100 ufc/g Cumple

levaduras

Escherichia coli Ausencia Ausencia Cumple

ENSAYOS FÍSICOS DE LAS TABLETAS DE CLARITROMICINA:

Tabla 4. 10 Tiempo de desintegración en núcleos

TRATAMIENTOS Desintegración (minutos)

R1 R2 R3 R4 R5 Σ MEDIA
Acuoso 5,45 4,15 6,15 5,05 6,4 27,2 5,44
Etanólico 5,25 6,36 6,33 6,04 6,12 30,1 6,02

Tabla 4. 11 Tiempo de desintegración en recubiertas

TRATAMIENTOS Desintegración (minutos)

R1 R2 R3 R4 R5 Σ MEDIA
Acuoso 11,35 10,45 11,20 10,25 12,15 55,40 11,08
Etanólico 13,10 15,50 15,30 13,10 13,10 70,10 14,02

65
Tabla 4. 12 Determinación de la friabilidad en núcleos

Friabilidad (%)

R1 R2 R3 R4 R5 Σ MEDIA
0.09 0.11 0.10 0.11 0.16 0.57 0.11%

CÁLCULOS
Peso inicial: 10,260g
Peso final: 10,251g

Tabla 4. 13 Determinación de la dureza en núcleos

Dureza (N)

R1 R2 R3 R4 R5 Σ MEDIA
124 123 107 121 141 616 123.2

ENSAYOS QUÍMICOS DE LAS TABLETAS DE CLARITROMICINA

Valoración Química de la tabletas de Claritromicina
Tabla 4.14 Peso medio (mg)

1 844.6 11 849.5
2 853.2 12 843.0
3 845.6 13 850.2
4 843.3 14 835.6
5 844.4 15 851.8
6 859.4 16 847.0
7 846.2 17 859.4
8 858.9 18 854.0
9 853.4 19 852.5
10 870.8 20 865.0
Promedio 852,4mg

66
Cálculos:
Peso estándar: 61.9mg
%St: 97.09%
Área estándar: 692808
Peso Promedio: 852,49mg
Peso mg muestras Áreas de las muestras mg/tab de principio % de principio
activo activo
853.1 692606 500.26 100.05
853.0 688617 497.37 99.47
Promedio 498.82 99,76%

Fórmula:

Tabla 4. 15 Uniformidad de dosis de las tabletas de Claritromicina:

DETERMINACIONES PESO (mg) %

1 844.6 98.85
2 853.2 99.85
3 845.6 98.96
4 843.3 98.70 mínimo
5 844.4 98.82
6 859.4 100.58
7 846.2 99.03
8 858.9 100.52
9 853.4 99.88
10 870.8 101,91 máximo
Promedio 99.71%
DSR 1.05%
Cálculos:
Por variación de pesos:
852.39mg_______________99.76%
844.6mg ________________X
X= 98.85%

67
 Ensayo de Disolución:
Área estándar: 656034
%estándar: 97.09
Peso estándar: 57.9mg
Tabla 4. 16 : Disolución de Claritromicina en medio acuoso

Tiempo (minutos) / Áreas de las

Determinaciones
muestras de Claritromicina
10 20 30
1 657409 661220 667995
2 632309 651970 667227
3 653661 669482 677246
4 627861 653022 651151
5 631058 651022 657809
6 632712 651152 652680
Σ 3835010 3937868 3974108
Promedio 639168,33 656311,33 662351,33

Tabla 4.17: Concentración de Claritromicina en medio acuoso

Tiempo (minutos) /
Determinaciones
Concentración mg/tab
10 20 30
1 507,5 510,4 515,7
2 488,1 503,3 515,1
3 504,6 516,8 522,8
4 484,7 504,1 502,7
5 487,1 502,6 507,8
6 488,4 502,7 503,8
Σ 2960,5 3039,9 3067,9
Promedio 493,4 506,65 511,3

Cálculos:

68
Tabla 4.18: Porcentaje disuelto de Claritromicina en medio acuoso

Determinaciones Tiempo / % de principio activo

10 20 30
1 101,5 102,1 103,1
2 97,6 100.7 103,0
3 100,9 103,4 104,6
4 96,9 100,8 100,5
5 97,4 100,5 101,6
6 97,7 100,5 100,8
Promedio 98,7% 101,3% 102,3%

Cálculos del porcentaje disuelto de Claritromicina en el medio de disolución:

500mg_________________100%
507,5mg______________ X

Cálculos del porcentaje no disuelto (%ND):

%ND= 100% - %disuelto

Tabla 4.19 Orden de reacción de tabletas recubiertas en medio acuoso

% no Ln % No 1/%No
Tiempo % disuelto
disuelto disuelto disuelto
0 0 100 4,605 0,010
10 96,49 3,51 1,256 0,285
20 99,08 0,92 -0,083 1,086
30 99,99 0,01 -4,605 100

Datos de la ecuación de la recta obtenidos de la regresión lineal de las tabletas recubiertas en

medio acuoso
orden cero orden uno orden dos
a 28,506 4,6386 -19,77
b 3,0256 -0,2897 3,0077
r 0,7926 0,9804 0,7801
Dónde:
a: ordenada al origen
b: pendiente de la recta
r: coeficiente de correlación

69
 Orden cero
140
120
100 96,49 99,08 99,99
% Disuelto

80
60
40
20
0 0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo (minutos)

Figura 4.14 Curva % Disuelto de Tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio

acuoso vs Tiempo de disolución

Orden uno
6
4,605
4
%ln no disuelto

2
1,256
0 -0,083
0 5 10 15 20 25 30 35
-2

-4
-4,605
-6
Tiempo (minutos)

Figura 4.15: Curva Ln % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en

medio acuoso vs Tiempo de disolución

70
 120
100 100
80
1/%No disulelto

60
40
20
0 0,01 0,285 1,086
0 5 10 15 20 25 30 35
-20
-40
Tiempo (minutos)
Orden dos
Figura 4.16: Curva % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio
acuoso vs. Tiempo de disolución

Interpretación de Resultados: La liberación del principio activo sigue una cinética de primer
orden.
Las tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio acuoso cumplen con todos los ensayos
organolépticos, geométricos, físicos, microbiológicos y cumplen con la prueba de disolución que se
especifica en la Farmacopea USP 35, que corresponde a Q80% .

Tabla 4.20 : Disolución de Claritromicina en medio etanólico

Tiempo (minutos) / Áreas de las

Determinaciones
muestras de Claritromicina
10 20 30
1 642003 659829 652680
2 644042 659257 650342
3 642723 664488 657239
4 630798 653970 646545
5 632371 652975 645052
6 627447 650583 644939
Σ 3819384 3941102 3896797
Promedio 636564 656850,3 649466,1

71
Tabla 4.21 Concentración de Claritromicina en medio etanólico

Determinaciones Tiempo (minutos) / Concentración de principio activo (mg)

10 20 30
1 495,6 503,8 509,4
2 497,2 502,0 508,9
3 496,2 507,4 512,9
4 486,9 499,2 504,8
5 488,2 497,9 503,4
484,4 497,6 502,2
Σ 2948,5 3008,0 3041,7
Promedio 491,4 501,3 506,9

Tabla 4.22 Porcentaje disuelto de Claritromicina en medio etanólico

Determinaciones Tiempo / % de principio activo

10 20 30
1 99,1 100,8 101,9
2 99,4 100,4 101,8
3 99,2 101,5 102,6
4 97,4 99,8 100,9
5 97,6 99,6 100,7
6 96,9 99,5 100,4
Σ 589,7 601,6 608,3
Promedio 98,3% 100,3% 101,4%

Tabla 4. 23 Orden de reacción de tabletas recubiertas en medio etanólico

Tiempo Ln % No
% disuelto % no disuelto 1/%No disuelto
(minutos) disuelto
0 0 100 4,605 0,01
10 96,93 3,07 1,122 0,326
20 98,88 1,12 0,113 8,849
30 99,99 0,01 -4,605 100

Datos de la ecuación de la recta obtenidos de la regresión lineal de las tabletas recubiertas en

medio etanólico
orden cero orden uno orden dos
a 28,662 4,6046 -18,978
b 3,1902 0,2864 3,0849
r 0,7904 0,9732 0,8182
Dónde:
a: ordenada al origen
b: pendiente

72
r: coeficiente de correlación

Orden cero
140
120
100 96,93 98,88 99,99
%Disuelto

80
60
40
20
0 0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo (minutos)

Figura 4.17 Curva % Disuelto de Tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio etanólico
vs Tiempo de disolución.

Orden uno
6
4,605
4
ln % No disuelto

2
1,122
0 0,113
0 5 10 15 20 25 30 35
-2

-4
-4,605
-6
Tiempo (minutos)

Figura 4.18 Curva Ln % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio

etanólico vs Tiempo de disolución.

73
 Orden dos
120
100 100
80
1/%No disuelto

60
40
20
8,849
0 0,01 0,326
0 5 10 15 20 25 30 35
-20
-40
Tiempo (minutos)

Figura 4.19 Curva 1/ % No Disuelto de tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio

etanólico vs Tiempo de disolución.

Interpretación de Resultados: La liberación del principio activo sigue una cinética de orden uno.
Las tabletas de Claritromicina con recubrimiento en medio etanólico cumplen con todos los
ensayos organolépticos, geométricos, físicos, microbiológicos y cumplen con la prueba de
disolución que se especifica en la Farmacopea USP 35, que corresponde a Q80%

Tabla 4.24 : Disolución de BINOCLAR®

Tiempo (minutos) / Áreas de las

Determinaciones
muestras
10 20 30
1 638330 644337 667015
2 639115 644308 664006
3 638435 647998 661101
4 646886 661313 641950
5 633671 667758 642460
6 634739 664225 644939
Σ 3831176 3929939 3921471
Promedio 638529,3 654989,8 653578,5

74
Tabla 4.25 Concentración del BINOCLAR®

Tiempo (minutos) / Concentración en mg de las

Determinaciones
muestras
10 20 30
1 492,8 497,4 514,9
2 493,4 497,4 512,6
3 492,8 500,2 510,3
4 499,4 510,5 495,6
5 489,2 515,5 495,9
6 490,0 512,8 498,7
Σ 2957,6 3033,8 3028,1
Promedio 492,9 505,6 504,7

Tabla 4.26 Porcentaje disuelto de BINOCLAR®

Determinaciones Tiempo(minutos) / % de principio activo

10 20 30
1 98,6 99,5 102,9
2 98,7 99,5 102,5
3 98,6 100,0 102,1
4 99,9 102,1 99,1
5 97,8 103,1 99,2
6 98,0 102,6 99,8
Σ 591,5 606,7 605,6
Promedio 98,6% 101,1% 100,9%

Tabla 4.27 Orden de reacción de tabletas BINOCLAR ®

Ln % No 1/%No
Tiempo % disuelto % no disuelto
disuelto disuelto
0 0 100 4,605 0,010
10 97,50 2,50 0,916 0,400
20 99,82 0,18 -1,715 5,556
30 99,99 0,01 -4,605 100

Datos de la ecuación de la recta obtenidos de la regresión lineal de las tabletas de Binoclar®

orden cero orden uno orden dos
a 28,984 -0,3026 -19,277
b 3,0229 4,3394 3,0523
r 0,7873 0,9973 0,8027
Dónde:
a: ordenada al origen
b: pendiente
r: coeficiente de correlación

75
 Orden cero
140
120
100 97,5 99,82 99,99
%Disuelto

80
60
40
20
0 0
0 5 10 15 20 25 30 35
Tiempo (minutos)

Figura 4.20 Curva % Disuelto de Tabletas de BINOCLAR ® vs Tiempo de disolución.

Orden uno
6
4,605
4
ln % No disuelto

2
0,916
0
0 5 10 15 20 25 30 35
-2 -1,715

-4
-4,605
-6
Tiempo (minutos)

Figura 4.21 Curva Ln % No Disuelto de tabletas de BINOCLAR ® vs Tiempo de disolución.

76
 Orden dos
120
100 100
80
1/%No disuelto

60
40
20
0 0,4 5,556
0,01
0 5 10 15 20 25 30 35
-20
-40
Tiempo (minutos)

Figura 4.22 Curva 1/ % No Disuelto de tabletas de BINOCLAR ® vs Tiempo de disolución

Interpretación de Resultados: La liberación del principio activo sigue una cinética de primer
orden.
Las tabletas de BINOCLAR® cumplen con la prueba de disolución que se especifica en la
Farmacopea USP 35, que corresponde a Q 80%.

Perfiles de Disolución
Tabla 4.28 Perfiles de Disolución de Claritromicina

Tiempo PRUEBA REFERENCIA R-P (R-P)2

(minutos) % % no Ln % No % % no Ln %
disuelto disuelto disuelto disuelto disuelto No
disuelto
0 0 100 4,605 0 100 4,605 0 0
10 98,68 1,32 0,278 98,59 1,41 0,343 0,09 0,0081
20 101,32 1,32 0,278 101,12 1.12 0,113 0,2 0,0400
Σ 199,71 0,29 0,0481

Dónde:
Prueba: Claritromicina recubierta en medio acuoso
Referencia: Tabletas de Binoclar ®

Cálculos para obtener los factores de Diferencia y Similitud:

⌈ ⌉

77
 Factor de Similitud f2:

{[ ( ) ] }

%Disuelto vs Tiempo
120

100 98,68 101,32

80
%Disuelto

60
Prueba
40 Referencia

20

0 0
0 5 10 15 20 25
Tiempo (minutos)

Figura 4.23 Curva de Perfiles de Disolución Referencia y Prueba

78
 4.3 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADÍSTICA DE RESULTADOS
4.3.1 ANÁLISIS DE RESULTADOS DE DESINTEGRACIÓN
Las hipótesis que se manejan son:
 Ho: T1 = T2 (Hipótesis nula)
 Ha; T1 ≠ T2 (Hipótesis alternativa)

Tabla 4.29 Tiempo de desintegración recubiertas

Desintegración (minutos)
TRATAMIENTOS
R1 R2 R3 R4 R5 Σ MEDIA
Acuoso 11,35 10,45 11,2 10,25 12,15 55,4 11,08
Etanólico 13,1 15,5 15,3 13,1 13,1 70,1 14,02
Total 125,5 25,1

DESINTEGRACION
16
14
Tiempo (minutos)

12
10
8
14,02
6 11,08
4
2
0
Acuoso Etanólico
Medios de recubrimiento

Figura 4.24 Comparación de Desintegración

Análisis de Resultados

Cálculos para el Análisis de Varianza

 Factor de correlación

 Suma de cuadrados totales

79
  Suma de cuadrados de tratamientos

 Suma de cuadrados del error experimental

Tabla 4.30 ADEVA para la desintegración

FV SC g.l CM Fcal F tabulada

5% 1%
Total 1
Tratamientos 21,609 7 3,087 2,842 161,45 4052.19
Error 1,086
experimental 8,686 8

√
CV=

CV= 4,16%

CRITERIO DE ACEPTACIÓN
F calculada < F tabulada al 5% y al 1%, se acepta Ho
F calculada > F tabulada al 5% y al 1%, se acepta Ha

80
INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS
La F calculada 2,842 es menor que la F tabulada al 5% y al 1% es decir que no existe una
diferencia significativa entre las tabletas con recubrimiento acuoso y las tabletas con recubrimiento
etanólico con respecto a la desintegración. Por lo tanto se acepta la Hipótesis nula.

PRUEBA DE TUKEY AL 5%: Prueba de significancia:

 Cálculo del error del estándar de la media

CMEEx
Sx =
r

Sx = √

Sx = 0,465
 Valor de Tukey al 5%

V Tukey 5%= Valor tabulado x Sx

VTukey 5%= 3.26 x 0,465

VTukey 5%= 1,51

Número de tratamientos: 2
Grados de libertad del error = 8

Tabla 4.31 Análisis funcional de la desintegración

Combinación diferencia valor Tukey Significancia

No
T1 –T2 -2,94 1,51 Significativo

Criterio de Aceptación

El valor obtenido es la diferencia de las medias de cada uno de los tratamientos, si este valor es

mayor que el de Tukey, será significativo y si es menor el valor es no significativo.

Interpretación de Resultados

81
En el análisis estadístico de las medias de la desintegración no existe diferencia significativa entre

las tabletas recubiertas tanto en medio acuoso como en medio etanólico por lo cual se acepta la

Hipótesis nula.

4.3.2 ANÁLISIS DE RESULTADOS DEL PORCENTAJE DISUELTO (Q) A LOS 30

MINUTOS

Tabla 4.32 Disolución de tabletas de Claritromicina 30 minutos

Tratamientos
1Rep 2Rep 3Rep Σ Promedio
T1 103,07 102,45 101,16 306,69 102,23
T2 101,83 101,78 100,56 304,17 101,39

Disolución
102,40
102,20
102,00
%Disuelto

101,80
101,60
102,23
101,40
101,20
101,39
101,00
100,80
Acuoso Etanólico
Tratamientos

Figura: 4.25 Comparación de disolución

Análisis de Resultados

Cálculos para el Análisis de Varianza

 Factor de correlación
FC= 62191,657

 Suma de cuadrados totales

SCT= 1,947

 Suma de cuadrados de tratamientos

SCt= 1,058

82
  Suma de cuadrados del error experimental
SCT= 0,889

Tabla 4. 33 ADEVA para la disolución

FV SC g.l CM Fcal F tabulada

5% 1%
Total 1,947 1
Tratamientos 1,058 3 1,058 4,76 10,13 34,12
Error experimental 0,889 4 0,222

√
CV=

CV= 0,46%

CRITERIO DE ACEPTACIÓN
F calculada < F tabulada al 5% y al 1%, se acepta Ho
F calculada > F tabulada al 5% y al 1%, se acepta Ha

INTERPRETACIÓN DE RESULTADOS
La F calculada 4,76 es menor que la F tabulada al 5% y al 1% es decir que no existe una diferencia
significativa entre las tabletas con recubrimiento acuoso y las tabletas con recubrimiento etanólico
con respecto a la disolución. Por lo tanto se acepta la Hipótesis nula.

PRUEBA DE TUKEY AL 5%: Prueba de significancia:

 Cálculo del error del estándar de la media

CMEEx
Sx =
r

Sx = 0,272
 Valor de Tukey al 5%

V Tukey 5%= Valor tabulado x Sx

VTukey 5%= 3.64 x 0,272

VTukey 5%= 0,99

83
Número de tratamientos: 2
Grados de libertad del error = 4

Tabla 4. 34 Análisis funcional de la Disolución

Combinación Diferencia valor Tukey Significancia

No
T1 –T2 0,84 0,99 Significativo

Criterio de Aceptación

El valor obtenido es la diferencia de las medias de cada uno de los tratamientos, si este valor es

mayor que el de Tukey, será significativo y si es menor el valor es no significativo.

Interpretación de Resultados

En el análisis estadístico de las medias de la Disolución no existe diferencia significativa entre las

tabletas recubiertas tanto en medio acuoso como en medio etanólico por lo cual se acepta la

Hipótesis nula.

4.4. ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADO – MÉTODO DE

ARRHENIUS
Estudio para las tabletas de Claritromicina recubiertas en medio acuoso.

Tabla 4.35: Datos de Estabilidad a Condiciones de 40º C /70%HR

Tiempo/meses % p.a C(g/ml) LnC 1/C

0 100,8 1,008 0,0082 0,99206349
3 99,36 0,9936 -0,0157 1,00644122
6 98,56 0,9856 -0,021 1,01461039

Datos de la ecuación de la recta obtenidos de la regresión lineal para estabilidad acelerada

a 1,0069 0,9931 0,0051
b -0,0037 0,0038 -0,0049
r 0,9867 0,9876 0,9386
orden
reacción cero Uno dos

Dónde:
a: Ordenada al origen

84
b: Pendiente
r: Coeficiente de correlación

Tabla 4.36: Datos de Estabilidad a Condiciones Ambientales

Tiempo/meses % p.a C(g/ml) LnC 1/C

0 100,83 1,0083 0,0082 0,99176832
3 99,45 0,9945 -0,0157 1,00553042
6 98,92 0,9892 -0,021 1,01091791

Datos de la ecuación de la recta obtenidos de la regresión lineal para estabilidad a

condiciones ambientales
a 1,0069 0,9932 0,0051
b -0,0032 0,0032 -0,0049
r 0,9686 0,9696 0,9386
orden
reacción cero Uno dos

Dónde:
a: Ordenada al origen
b: Pendiente
r: Coeficiente de correlación
Tabla 4.37 Datos para calcular el Período de vida útil

Temperatura Temperatura Ln K
°C °K (1/T)x1000 K meses-1 meses-1
20 293 3,4129 0,0032 -5,7446
40 313 3,1949 0,0038 -5,5727

a= LnA= -2,157
b= = -1.041

Cálculo de K a 298°K (25°C)

( )

( )

5,65
K=e-5,65

85
K=0,0035175 meses
Calculo del t90 (periodo de vida útil)

t90= 29 meses 85 días

86
 Tabla 4. 38 Ficha de Estabilidad Condiciones FECHA DE FABRICACIÓN:
aceleradas. 09/2014

NOMBRE DEL CLARITROMICINA FECHA DE INICIO DE ESTUDIO:

PRODUCTO: 500mg, TABLETAS 10/2014

FECHA DE TÉRMINO DE ESTUDIO:

Blister Aluminio/PVC x 10 04/2015
MATERIAL DE ENVASE: Interno: tabletas
Caja cartón
Externo: plegable
TIPO DE
ESTABILIDAD: ACELERADA
CONDICIONES: 40 +/- 2ºC; 70 +/-5% HR

ENSAYO ESPECIFICACIÓN INICIAL 3 MESES 6 MESES RESULTADOS

1. Aspecto: Tabletas oblongas recubiertas de color Tabletas oblongas Tabletas oblongas Tabletas oblongas Cumple
anaranjado. recubiertas de recubiertas de recubiertas de
color anaranjado. color anaranjado. color anaranjado.

2. Dimensiones: Largo: 21,0 mm 20,86 20,85 20,75 Cumple

Ancho: 8,4 mm 8,70 8,72 8,73 Cumple

Espesor: 6,7 mm 6,3 6,2 6,2 Cumple

3. Pesos
4. Peso medio Tableta recubierta 885+ 5% 868,99 871,59 870,39 Cumple

( 841 mg – 929 mg)

87
5. Dureza 199 185 187 Cumple
Mínimo 50 N
6. Desintegración: Tableta En agua a 37 °C máx. 30 minutos 11minutos 10minutos 10minutos Cumple
30segundos 50segundos 10segundos
7. Identificación principio activo: El tiempo de retención del estándar Positivo Positivo Positivo Cumple
corresponde al de la muestra.
Claritromicina

8. Uniformidad de dosis: Variación de Peso Máximo: Máximo: Máximo: Cumple

102,46% 100,92%
N=10 102,70%
85.0 - 115.0 %. DSR: Máx. 6.0 %
Minimo: 96,86% Mínimo: 97,27%
N=30 Mínimo: 95,08%
29/30: 85 –115 %; DSR Máx.: 7,8 %
30/30 75 – 125 %; DSR Máx.: 7,8 %
9. Disolución: No menor de 80 % (Q) de Máximo: Máximo: 99,87% Máximo: Cumple
Claritromicina es liberada en 30 100,09% Mínimo: 97,16% 100,91%
minutos Mínimo: 95,28% Mínimo: 93,55%

10. Valoración de activo: 90.0–110.0% de la cantidad 99,76% 99,16% 98,23% Cumple

Claritromicina
etiquetada

11. Control microbiológico:

Bacterias aeróbicas totales: Máx. 1000 ufc/g <1000 ufc/g <1000 ufc/g <1000 ufc/g Cumple

Hongos, mohos y levaduras Máx. 100 ufc/g <100 ufc/g <100 ufc/g <100 ufc/g Cumple

Escherichia coli Ausencia Ausencia Ausencia Ausencia Cumple

88
 Tabla 4.39 Ficha de Estabilidad Condiciones FECHA DE FABRICACIÓN:
Ambientales. 09/2014
NOMBRE DEL CLARITROMICINA
PRODUCTO: 500mg, TABLETAS FECHA DE INICIO DE ESTUDIO:
10/2014
Blister Aluminio/PVC x 10 FECHA DE TÉRMINO DE ESTUDIO:
MATERIAL DE ENVASE: Interno: tabletas 04/2015
Caja cartón
Externo: plegable
TIPO DE
ESTABILIDAD: AMBIENTALES
CONDICIONES: 25 +/- 2ºC; 40+/-5% HR

ENSAYO ESPECIFICACIÓN INICIAL 3 MESES 6 MESES RESULTADOS

1. Aspecto: Tabletas oblongas recubiertas de color Tabletas oblongas Tabletas oblongas Tabletas oblongas Cumple
anaranjado. recubiertas de recubiertas de recubiertas de
color anaranjado. color anaranjado. color anaranjado.

2. Dimensiones: Largo: 21,0 mm 20,84 20,75 20,85 Cumple

Ancho: 8,4 mm 8,71 8,71 8,72 Cumple

Espesor: 6,7 mm 6,3 6,2 6,3 Cumple

3. Pesos
4. Peso medio Tableta recubierta 885+ 5% 870,39 872,05 872,76 Cumple

( 841 mg – 929 mg)

89
5. Dureza 199 186 190 Cumple
Mínimo 50 N
6. Desintegración: Tableta En agua a 37 °C máx. 30 minutos 9minutos 40 10 minutos 30 9minutos 50 Cumple
segundos segundos segundos
7. Identificación principio activo: El tiempo de retención del estándar Positivo Positivo Positivo Positivo
corresponde al de la muestra.
Claritromicina

8. Uniformidad de dosis: Variación de Peso Máximo: Máximo: 98,33% Máximo: Cumple

100,72% 100,99%
N=10 Mínimo: 96,06%
85.0 - 115.0 %. DSR: Máx. 6.0 %
Mínimo: 97,05% Mínimo: 99,62%
N=30
29/30: 85 –115 %; DSR Máx.: 7,8 %
30/30 75 – 125 %; DSR Máx.: 7,8 %
9. Disolución: No menor de 80 % (Q) de Máximo: 99,18% Máximo: Máximo: Cumple
Claritromicina es liberada en 30 Mínimo: 95,24% 100,10% 100,99%
minutos Mínimo: 96,60% Mínimo: 97,73%
10. Valoración de activo: 90.0–110.0% de la cantidad 100,83% 98,44% 97,92% Cumple
Claritromicina
etiquetada

11. Control microbiológico:

Bacterias aeróbicas totales: Máx. 1000 ufc/g <1000 ufc/g <1000 ufc/g <1000 ufc/g Cumple

Hongos, mohos y levaduras Máx. 100 ufc/g <100 ufc/g <100 ufc/g <100 ufc/g Cumple

Escherichia coli Ausencia Ausencia Ausencia Ausencia Cumple

90
 CAPÍTULO V
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

5.1 CONCLUSIONES
En el análisis del orden de reacción de las tabletas de Claritromicina recubiertas en medio
acuoso la liberación del principio activo sigue una cinética de primer orden.
En el análisis de orden de reacción de las tabletas de Claritromicina recubiertas en medio
etanólico la liberación del principio activo sigue una cinética de primer orden.
El orden de reacción para la liberación del principio activo del Binoclar ® es de primer
orden.
Se realizó los perfiles de disolución de la Claritromicina recubierta en medio acuoso y se
determinó la intercambiabilidad con el innovador BINOCLAR ®, en base a los factores f1
y f2, dando como resultado:

f1= 0 a 15 Perfiles similares

f2= 100 a 50 Perfiles intercambiables

Determinando así que son similares e intercambiables.
En el análisis del estudio de estabilidad acelerado de la Claritromicina con el recubrimiento
acuoso por seis meses, mediante el método de Arrhenius, se determinó que el tiempo de
vida útil, es de 18 meses y 65 días.
En el análisis estadístico para la desintegración determinado con la prueba de Tukey al 5%
que no existe diferencia significativa tanto para la Claritromicina recubierta en medio
acuoso como la recubierta en medio etanólico.
Se realizó la estadística para la prueba de disolución obteniendo que la F calculada de 4,76
es menor que la F tabulada tanto al 5% como al 1% , determinando que no existe
diferencia significativa tanto para la Claritromicina recubierta en medio acuoso como la
recubierta en medio etanólico.
En el análisis estadístico de las medias de la Disolución no existe diferencia significativa
entre las tabletas recubiertas tanto en medio acuoso como en medio etanólico.
En base a los análisis realizados, se concluye que no existe influencia del recubrimiento
acuoso en el método de lacado, ni tampoco en los perfiles de disolución ya que al
compararlo con un producto innovador se demostró que no hay influencia alguna en el
rango de disolución.

91
 5.2 RECOMENDACIONES

Es importante que se realice más estudios relacionados al tipo de recubrimiento para las
formas farmacéuticas sólidas, con el fin de que cualquier método que sea aplicado no
tenga inconvenientes en todos los aspectos de control de calidad que se requiere cumplir
en los productos farmacéuticos.
Es necesario realizar otros estudios aplicando diferentes tipos de lacado, y así se pueda
verificar que esos cambios no interfieren en los perfiles de disolución, y el producto
pueda salir libremente al mercado para el consumo del paciente.
Los recubrimientos pueden usar diferentes tipos de solventes, pero seria trascendental que
se realice el cambio al solvente universal como es el agua, debido a su nula toxicidad en
relación a los solventes orgánicos usados, y con estudios de esta nueva alternativa poder
definir si modifican o no los parámetros a cumplir de las formas farmacéuticas
recubiertas.

92
 BIBLIOGRAFIA
1. Arias, T. (1999). Glosario de medicamentos desarrollo, evaluación y uso (1a ed.).
Washington: Organización Panamericana de la Salud.
2. Montalvo A. Edmundo. Introducción a la Tecnología Farmacéutica. Tomo 1. Primera
Edición – Quito Ed. Universitaria 1990.
3. Dr. Santiago D. Palma y Dr. Daniel A. Allemandi. 2005.Farmacotecnia.
4. British Pharmacopoeia. Versión 3.1. Diciembre 1999.
5. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Rev Cubana Farm
2002;36(3):147-51
6. Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas. Fecha de publicación 2007.
7. Cid Cárcamo, E. (1992). Control de calidad biofarmacéutica de medicamentos.
Recuperado el 01 de Abril de 2013, de Cinética de disolución:
http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/cide01
8. De La Cadena, M. (2010). Manual de formas farmacéuticas sólidas.
9. Días, C., & Camacha , A. (2005). Elaboración de preparados farmacéutico y
parafarmacéuticos (1a ed.). España: Mc Graw - Hill / Interamericana.
10. Farmacopea de los Estados Unidos. (2012). USP 35 - NF 30. Washigton: 3.
11. FDA. (2006). Guidance for industry. Recuperado el 15 de Octubre de 2012, de Dissolution
testing of released solid oral dosage forms:
12. www.powershow.com/.../MODULO_II_SECCION_1_FDA_y_la_Pru
13. Fernandez E. (Enero de 2011). Formas farmacéutias protegidas por envoltura. Recuperado
el 16 de Octubre de 2012, de http://es.scribd.com/doc/58908593/4-a-Formas-
Farmaceuticas-Protegidas-Por-Envoltura-2011-1
14. Fernández, E. (19 de Abril de 2011). Clase 03 - tabletas y comprimidos. Recuperado el 27
de Marzo de 2013, de Industria famacéutica tabletas:
http://es.calameo.com/read/00025658679cdb1d84278
15. Gennaro, A. (2003). Farmacia de Remington (20a ed., Vol. 1). Buenos Aires: Medica
Panamericana.
16. German, R. (1996). Sintering theory and practice. Estados Unidos.
17. Goodman & Gilman. (2003). Las bases farmacológicas de la terapéutica (10a ed.).
México: McGraw-Hill Interamericana.
18. Helman, J. (1992). Farmacotecnia teoría y práctica (Vol. 7). México: Continental .
19. Hérnadez, J. J., & Moreno, C. (2005). Medicina del dolor (1a ed.). Bogotá, Colombia:
Colección textos ciencias de la salud.
20. Lozano, M., Valero, M., & Romero, C. (12 de Julio de 2010). Estudio de estabilidad de
medicamentos en los sistemas de dosificación personalizado. Recuperado 31de Marzo del
2013 de Universidad Alfonso X El Sabio Tesis:

93
 www.fefe.com/Informe%20SPDs%20-%20UAX.pdf
21. Pharmacopeia, I. (2006). The International Pharmacopeia (4a ed., Vol. 1). Geneva: World
Health Organization.
22. Rowe , R., Sheskey , P., & Quinn, M. (2009). Handbook of pharmaceutical excipients (6a
ed.). Chicago: APhA.
23. Salazar, R. (2010). Fabricación y control de formas farmacéuticas recubiertas (1a ed.).
Barcelona, España: Síntesis.
http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm20
0707.htm
http://www.mflapaz.com/Revista_6/revista_6_pdf/11%20macrolidos.pdf (Rev Paceña Med
Fam 2007; 4(6): 149-153)

94
 ANEXOS
Anexo 1: Constitución de la República del Ecuador 2008

TÍTULO I
Elementos Constitutivos Del Estado
Capítulo I: Principios fundamentales
Art. 3.- Son deberes primordiales del Estado:
1) Garantizar sin discriminación alguna el efectivo goce de los derechos establecidos en la
Constitución y en los instrumentos internacionales, en particular la educación, la salud, la
alimentación, la seguridad social y el agua para sus habitantes.

TÍTULO II

Derechos

Capítulo II: Derechos del buen vivir

Sección séptima: Salud
Art. 32.- La salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya realización se vincula al ejercicio de
otros derechos, entre ellos el derecho al agua, la alimentación, la educación, la cultura física, el
trabajo, la seguridad social, los ambientes sanos y otros que sustentan el buen vivir.
El Estado garantizará este derecho mediante políticas económicas, sociales, culturales, educativas y
ambientales; y el acceso permanente, oportuno y sin exclusión a programas, acciones y servicios de
promoción y atención integral de salud, salud sexual y salud reproductiva. La prestación de los
servicios de salud se regirá por los principios de equidad, universalidad, solidaridad,
interculturalidad, calidad, eficiencia, eficacia, precaución y bioética, con enfoque de
génerogeneracional.
TÍTULO VII

Régimen Del Buen Vivir

Capítulo I: Inclusión y equidad

Sección Segunda: Salud
Art. 363.- El Estado será responsable de:
7) Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su
comercialización y promover la producción nacional y la utilización de medicamentos genéricos
que respondan a las necesidades epidemiológicas de la población. En el acceso a medicamentos, los
intereses de la salud pública prevalecerán sobre los económicos y comerciales.

95
Anexo 2 Ley orgánica de salud (n° 2006-67 22 de diciembre del 2006 registro oficial n° (423)

TÍTULO PRELIMINAR

Capítulo II:

De la autoridad sanitaria nacional, sus competencias y responsabilidades

Art. 6.- Es responsabilidad del Ministerio de Salud Pública:

18) Regular y realizar el control sanitario de la producción, importación, distribución,
almacenamiento, transporte, comercialización, dispensación y expendio de alimentos procesados,
medicamentos y otros productos para uso y consumo humano; así como los sistemas y
procedimientos que garanticen su inocuidad, seguridad y calidad, a través del instituto Nacional de
Higiene y Medicina Tropical Dr. Leopoldo Izquieta Pérez y otras dependencias del Ministerio de
Salud Pública;
20) Formular políticas y desarrollar estrategias y programas para garantizar el acceso y la
disponibilidad de medicamentos de calidad, al menor costo para la población, con énfasis en
programas de medicamentos genéricos.

Capítulo III

Derechos y deberes de las personas y del Estado en relación con la salud

Art. 9.- Corresponde al Estado garantizar el derecho a la salud de las personas, para lo cual tiene,
entre otras, las siguientes responsabilidades:
f) Garantizar a la población el acceso y disponibilidad de medicamentos de calidad a bajo costo,
con énfasis en medicamentos genéricos en las presentaciones adecuadas, según la edad y la
dotación oportuna, sin costo para el tratamiento del VIH-SIDA y enfermedades como hepatitis,
dengue, tuberculosis, malaria y otras transmisibles que pongan en riesgo la salud colectiva.

96
Anexo 3 Reglamento de Control y Funcionamiento de los Establecimientos Farmacéuticos (n°
0813 23 de enero del 2009 registro oficial n° 513)

TÍTULO III
Capítulo II
De los laboratorios farmacéuticos
Art. 50.- Los laboratorios farmacéuticos son establecimientos farmacéuticos autorizados para
producir o elaborar medicamentos en general, especialidades farmacéuticas, biológicos de uso
humano o veterinario; deben cumplir las normas de buenas prácticas de manufactura determinadas
por la autoridad sanitaria nacional; y, estarán bajo la dirección técnica de químicos farmacéuticos o
bioquímicos farmacéuticos.
Anexo 4 Reglamento de Buenas Prácticas de Manufactura (B.P.M) para la Industria Farmacéutica
(N° 4640 19 de julio del 1994 registro oficial N° 486)

TÍTULO I
De La Organización, Del Personal, Su Adiestramiento, Salud e Higiene.

Capítulo III:
Del Adiestramiento y actualización del personal
Art. 19.- Toda empresa farmacéutica debe implementar un plan de formación del personal en base
a Buenas Prácticas de Manufactura; a fin de asegurar su adaptación a las tareas que va a
desempeñar y verificar que cada uno de ellos haya recibido la formación que le permitirá alcanzar
la competencia correspondiente al puesto que ocupa.

Capítulo V:
De la higiene
Art. 30.- A fin de garantizar la seguridad del producto, del personal y la del consumidor, el
personal que trabaja en una empresa farmacéutica debe cumplir con normas escritas de limpieza e
higiene.
Art 31.- Al personal de planta deberá proveérsele de uniformes adecuados a las operaciones a
realizar a fin de protegerlo de la contaminación con los productos o insumos que manipulan y
además preservar el producto de la contaminación proveniente de la ropa de calle.
Los uniformes deberán ser cambiados y lavados para los siguientes elementos: pantalones,
chaquetas, batas, zapatos, gorros, anteojos, mascarilla, guantes, tapabocas, cascos de seguridad,
según sea el caso.
Los uniformes deberán ser cambiados y lavados para mantener su condición higiénica, de acuerdo
al área y producto para el que se los utiliza.

97
 TÍTULO IV
Fabricación y acondicionamiento

Capítulo I: De la fabricación
Art. 66.- La organización de la producción debe ser concebida de tal manera, que el medicamento
fabricado cumpla con las normas establecidas en las especificaciones correspondientes; que el
conjunto de técnicas y procedimientos previstos, se apliquen correctamente y que se evite toda
omisión, contaminación, error o confusión en el transcurso de las diversas operaciones.
Art. 68.- El diseño de los locales de fabricación debe ser adecuado, apropiado y adaptado a las
exigencias de calidad y de producción. Suficientemente espaciosos y de disposición adecuada para
las operaciones a ser efectuadas a fin de reducir en lo posible los riesgos de confusión y
contaminación; observándose lo siguiente:
1. No pueden fabricarse simultáneamente productos diferentes en un mismo ambiente;
2. Los pasillos de circulación deben ser suficientemente amplios, bien delimitados y mantenerse
descongestionados a fin de evitar riesgos de confusión;
3. Las tuberías que conduzcan los diferentes tipos de fluidos no pasarán por las áreas de
producción; sin embargo, para aquellos laboratorios ya instalados en los cuales las mismas pasen a
través de estas áreas deberán:
a. Estar identificados según la Norma INEN; y,
b. Ser de fácil acceso para su limpieza.
4. Los cables de electricidad y las mangueras que forman parte de los equipos en general, deberán
ubicarse de manera tal que no dificulten el paso de los operarios y no contaminen los productos;
5. El suministro de fluidos debe ser provisto de sistemas de filtración y de purificación
convenientes que eviten riesgos de contaminación; y,
6. No existirán ventanas, y en caso de que existan deben permanecer cerradas.

Anexo 5 Política Nacional de Medicamentos

Regulación, registro y control

Control
Garantizar la calidad, seguridad, eficacia y uso racional de los medicamentos que se comercializan
en el país, mediante el establecimiento de un Sistema de Vigilancia y
Control.

98
Anexo 6 Tabla de la F de Distribución de Fisher – Suedecor (5%)

99
Anexo 7 Tabla de Tukey al 5% de probabilidad

100
Anexo 8 Microbiología de Claritromicina

TSB TSA

Escherichia Coli
Fotos tomadas por: Bethy Martínez

101
Anexo 9 . Cromatogramas

102
103
104
105
106
107
108
Anexo 10 Certificación de la traducción de inglés, del resumen documental

109