Alergia - Inmunología celular y molecular

Abbas, Abul;

Inmunología celular y molecular, Chapter 20, 459-480

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Diversas enfermedades humanas se deben a respuestas inmunitarias frente a antígenos

ambientales no microbianos y en ellas participan las citocinas tipo 2 interleucina (IL) 4, IL-5 e IL-
13 producidas por los linfocitos Th2 y las células linfocíticas innatas del grupo 2 (ILC2, innate
lymphoid cells ), la inmunoglobulina E (IgE), los mastocitos y los eosinófilos. En la fase efectora
de estas respuestas, los mastocitos y los eosinófilos se activan para liberar rápidamente
mediadores que aumentan la permeabilidad vascular, producen vasodilatación y contraen el
músculo liso bronquial y visceral. Esta reacción vascular se denomina hipersensibilidad
inmediata (tipo I), porque comienza rápidamente, a los pocos minutos de la provocación con el
antígeno (inmediata) en un individuo ya sensibilizado, y tiene consecuencias patológicas
(hipersensibilidad). Tras la respuesta inmediata, hay un componente inflamatorio de
instauración más lenta denominado reacción de fase tardía, caracterizado por la acumulación
principalmente de eosinófilos y neutrófilos. En la medicina clínica, estas reacciones se
denominan alergia o atopia, y las enfermedades asociadas se denominan alérgicas, atópicas o
de hipersensibilidad inmediata. (El término alergia se usa a menudo de forma imprecisa en la
práctica clínica para describir otras reacciones de hipersensibilidad frente a antígenos
ambientales, como la hipersensibilidad de contacto, que es una reacción inflamatoria mediada
por linfocitos T y citocinas.) Los brotes repetidos de reacciones dependientes de la IgE y de los
mastocitos pueden dar lugar a enfermedades alérgicas crónicas, con lesión y reestructuración
tisular. Los más frecuentes de estos trastornos son la dermatitis atópica, la fiebre del heno
(rinitis alérgica) y el asma. Los antígenos que desencadenan reacciones alérgicas se
denominan alérgenos. La mayoría de ellos son proteínas ambientales frecuentes producidas
por animales o plantas, y sustancias químicas, como fármacos, que pueden modificar las
proteínas propias.

Aunque el término atopia se acuñó para indicar una reacción que está «fuera de lugar»
(inusual), ahora sabemos que la alergia es el trastorno inmunitario más frecuente y que afecta
a cerca del 30% de todos los individuos en EE. UU. y Europa, y su prevalencia está aumentando
en todo el mundo. En este capítulo describiremos la secuencia de acontecimientos que
conduce a la activación del mastocito y las funciones de varios mediadores en la
hipersensibilidad inmediata. Después describiremos algunos síndromes clínicos asociados a las
reacciones alérgicas y los principios del tratamiento de estas enfermedades. Concluimos con
una exposición de la función fisiológica de las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE en la
defensa del hospedador.

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Generalidades de las reacciones alérgicas dependientes de la IgE

Todas las reacciones alérgicas comparten algunas características comunes, aunque los tipos de
antígenos que las desencadenan y sus manifestaciones clínicas y anatomopatológicas difieren
mucho.

La alergia es el prototipo de enfermedad inflamatoria tipo 2, mediada por las citocinas IL-4,
IL-5 e IL-13, de las cuales los linfocitos Th2, los linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh), las
ILC2 y otros diversos tipos celulares secretan diferentes combinaciones. Las respuestas
citocínicas de estas células se denominan a menudo en su conjunto respuestas inmunitarias
tipo 2. Muchos de los primeros acontecimientos y características anatomopatológicas de la
reacción se deben a las acciones de estas citocinas, que pueden ser sintetizadas por los
linfocitos Tfh de los órganos linfáticos y por las ILC2 y los linfocitos Th2 de los tejidos. La
hipersensibilidad tipo retardado (DTH), que se describe en el capítulo 19, es el tipo clásico de
reacción inflamatoria tipo I y difiere de la alergia en muchos aspectos.

Una característica importante de las enfermedades alérgicas es la producción de anticuerpos

IgE, que depende de la activación de los linfocitos T cooperadores productores de IL-4 e IL-
13. Mientras que los individuos sanos no responden o tienen solo respuestas de linfocitos T y
de anticuerpos inocuas frente a antígenos ambientales frecuentes, los individuos atópicos
presentan intensas respuestas de los linfocitos T cooperadores tipo 2 y producen IgE al
exponerse a estas sustancias.

Las reacciones alérgicas exigen la producción previa de IgE específica frente al alérgeno por
linfocitos B dependientes de linfocitos T y la unión de la IgE a los mastocitos. La típica
secuencia de acontecimientos que lleva a la reacción de hipersensibilidad inmediata se ilustra
en la figura 20.1 . La IgE dependiente de los linfocitos T cooperadores en respuesta al alérgeno
se une a los receptores para el Fc situados en los mastocitos; este proceso se
denomina sensibilización de los mastocitos. Una nueva exposición al alérgeno activa entonces
los mastocitos que liberan mediadores que causan la reacción perjudicial. Describiremos cada
uno de estos pasos con detalle en este capítulo.

Figura 20.1

Secuencia de acontecimientos en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las

enfermedades por hipersensibilidad inmediata las inicia la introducción de un alérgeno, que
estimula las respuestas de linfocitos T cooperadores productores de IL-4 e IL-13 y la síntesis de
IgE. La IgE sensibiliza a los mastocitos al unirse a los FcɛRI, y la exposición posterior al alérgeno
activa los mastocitos para que secreten los mediadores, que son responsables de las
reacciones patológicas de la hipersensibilidad inmediata. Tfh, linfocitos T cooperadores
foliculares.

Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la alergia consisten en reacciones

vasculares y del músculo liso que aparecen rápidamente tras la exposición al alérgeno
en una persona sensibilizada (hipersensibilidad inmediata) y una reacción inflamatoria de
fase tardía retardada. Todas estas reacciones puede desencadenarlas la activación del
mastocito mediada por la IgE, pero diferentes mediadores son responsables de las reacciones
inmediata y tardía. Puesto que los mastocitos abundan en los tejidos conjuntivos y debajo de
las barreras epiteliales, estos tejidos son los lugares más frecuentes de las reacciones alérgicas.
Algunas reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden desencadenarlas estímulos que no
son inmunitarios, como el ejercicio, las temperaturas frías y varios fármacos. Esos estímulos
inducen la desgranulación del mastocito y la liberación de mediadores sin la exposición al
antígeno ni la producciónde IgE. Se dice que esas reacciones no son atópicas.
Las reacciones alérgicas se manifiestan de diferentes formas, dependiendo de los tejidos
afectados, como los exantemas cutáneos, la congestión sinusal y nasal, la inflamación
conjuntival, la constricción bronquial con dificultad respiratoria, el dolor abdominal, la
diarrea y el shock. En la forma sistémica más extrema, denominada anafilaxia, los mediadores
derivados del mastocito pueden constreñir las vías respiratorias hasta el punto de la asfixia y
producir un colapso cardiovascular que lleve al shock, todo lo cual puede provocar la muerte.
(El término anafilaxia se acuñó para indicar que los anticuerpos, en estos casos los anticuerpos
IgE, podían conferir lo opuesto a la protección [profilaxis] en un individuo desafortunado.)
Volveremos a la patogenia de estas reacciones más adelante en este capítulo.

El desarrollo de las enfermedades alérgicas es el resultado de interacciones complejas y poco

entendidas entre los genes y el ambiente. Hay una predisposición genética para el desarrollo
de la alergia, y los familiares de los individuos alérgicos tienen más probabilidades de sufrir
alergia que las personas no emparentadas con ellos, incluso cuando no compartan los mismos
ambientes. Se han identificado muchos genes de predisposición que expondremos más
adelante en este capítulo. Varios factores ambientales, además de la exposición a los
alérgenos, especialmente en las sociedades industrializadas, como la contaminación ambiental
y la exposición a los microbios, ejercen una profunda influencia sobre la tendencia a sufrir
alergia.

Con esta introducción, procederemos a describir los pasos que llevan a las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.

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Producción de IgE

Los individuos atópicos producen cantidades elevadas de IgE en respuesta a alérgenos

ambientales, mientras que los individuos normales producen generalmente otros isotipos de
Ig, como la IgM y la IgG, y solo pequeñas cantidades de IgE. La IgE tiene una importancia
central en la alergia porque este isotipo es el responsable de la sensibilización de los
mastocitos. La IgE es el isotipo de anticuerpo que contiene la cadena pesada ε (v. cap. 5). Se
une a receptores específicos para la Fc situados en los mastocitos y activa estas células tras la
unión del antígeno. La cantidad de IgE sintetizada depende de la propensión de un individuo a
generar linfocitos Tfh específicos frente a alérgenos que produzcan IL-4 e IL-13, porque estas
citocinas estimulan el cambio de clase de anticuerpo a la IgE en el linfocito B (v. cap. 12). El
desarrollo de respuestas de linfocitos T que expresan IL-4 e IL-13 frente a antígenos
particulares puede estar influido por diversos factores, como la naturaleza de los antígenos, la
historia de la exposición al antígeno y los genes heredados.

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Naturaleza de los alérgenos

Los antígenos que desencadenan reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgenos) son

proteínas o sustancias químicas unidas a proteínas. Los alérgenos típicos son proteínas del
polen, los ácaros del polvo doméstico, los epitelios de los animales, los alimentos y fármacos.
No se sabe por qué algunos antígenos inducen intensas respuestas de linfocitos T co-
operadores productores de IL-4 y reacciones alérgicas, mientras que otros no. Dos importantes
características de los alérgenos son que los individuos se exponen a ellos de forma repetida y
que, al contrario que los microbios, no estimulan generalmente los tipos de respuestas
inmunitarias innatas que se asocian a la secreción de citocinas inductoras de Th1 y Th17 por el
macrófago y la célula dendrítica (DC, dendritic cell ).

La capacidad de un antígeno de desencadenar las reacciones alérgicas también puede

relacionarse con su naturaleza química. Aunque ninguna característica estructural de las
proteínas puede predecir de forma definitiva si serán alergénicas, algunas características son
típicas de muchos alérgenos frecuentes. Entre estas características están la masa molecular de
baja a media (de 5 a 70 kDa), la estabilidad, la glucosilación y la solubilidad en los líquidos
corporales. Estas características estructurales protegen probablemente a los antígenos de su
desnaturalización y les permiten absorberse intactas y diseminarse ampliamente. Es curioso
que muchos alérgenos, como la cisteína proteasa del ácaro del polvo doméstico y la fosfolipasa
A 2 (PLA 2 ) del veneno de las abejas, sean enzimas, pero se desconoce la importancia de la
actividad enzimática en su papel como alérgenos.

Dado que las reacciones de hipersensibilidad inmediata dependen de los linfocitos T CD4 + , los
antígenos independientes de los linfocitos T, como los polisacáridos, no pueden desencadenar
estas reacciones a no ser que se unan a proteínas. Algunas sustancias no proteínicas, como la
penicilina, desencadenan a menudo fuertes respuestas IgE. Estas moléculas reaccionan
químicamente con aminoácidos de proteínas propias para formar conjugados hapteno-
transportador (v. cap. 12), que inducen respuestas de linfocitos T cooperadores tipo 2 y la
producción de IgE.

La evolución natural de la exposición al antígeno es un determinante importante de la cantidad

de anticuerpos IgE específicos producidos y la consiguiente activación de los mastocitos. Es
necesaria la exposición repetida a un antígeno particular para el desarrollo de una reacción
alérgica frente a ese antígeno, porque el cambio al isotipo IgE y la sensibilización de los
mastocitos con la IgE deben producirse antes de que ocurra la reacción de hipersensibilidad
inmediata a un antígeno. Los individuos con rinitis o asma alérgicas obtienen a menudo alivio
con un cambio geográfico de residencia debido al cambio en los pólenes de la zona, aunque los
antígenos ambientales de la nueva residencia pueden provocar un retorno de los síntomas. Un
ejemplo llamativo de la importancia de la exposición repetida a un antígeno en las
enfermedades alérgicas se observa en los casos de alergia a las picaduras de abeja. Las
proteínas de los venenos del insecto no suelen producir ningún problema en la primera
exposición, porque un individuo atópico no tiene anticuerpos IgE específicos preexistentes. Sin
embargo, puede producirse IgE después de una primera exposición al antígeno sin
consecuencias perjudiciales, y una segunda picadura de un insecto de la misma especie ¡puede
inducir una anafilaxia mortal! De forma análoga, las exposiciones a pequeñas cantidades de
cacahuetes pueden desencadenar reacciones mortales en individuos que ya estaban
sensibilizados.

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Activación de los linfocitos T cooperadores productores de citocinas tipo 2

El desarrollo de la enfermedad alérgica comienza con la diferenciación de los linfocitos T

CD4 + cooperadores productores de IL-4, IL-5 e IL-13 en los tejidos linfáticos. No se han
determinado las señales que dirigen la diferenciación de los linfocitos T CD4 + en linfocitos Th2
y linfocitos Tfh productores de IL-4 e IL-13 en respuesta a la mayoría de los antígenos
ambientales. Como se expondrá más adelante, hay una fuerte tendencia genética a producir
respuestas tipo 2 frente a algunos alérgenos, pero esto por sí solo no explica por qué los
individuos atópicos tienden a producir estas respuestas. En algunas enfermedades alérgicas
crónicas, un acontecimiento iniciador puede ser la lesión de la barrera epitelial, que da lugar a
la producción local de citocinas tipo Th2. Por ejemplo, en una reacción alérgica crónica de la
piel denominada dermatitis atópica, la alteración de la barrera epitelial no suele ser visible y es
de causa desconocida, pero en ocasiones se relaciona con una deficiencia hereditaria de
filagrina, que es una proteína del queratinocito necesaria para mantener la función de barrera
normal de la piel. En el árbol bronquial del pulmón, las infecciones víricas se consideran una
causa importante de primera lesión. En ambos tejidos, la lesión induce a las células epiteliales a
secretar IL-25, IL-33 y linfopoyetina estromal tímica (TSLP, thymic stromal lymphopoietin ). Las
DC expuestas a estas citocinas son movilizadas y migran a los ganglios linfáticos para inducir la
diferenciación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos Th2 y Tfh productores de IL-4, IL-5 e IL-
13. La IL-25, la IL-33 y la TSLP también activan las ILC2 para que expresen GATA3, que potencia
la transcripción y secreción de IL-5 e IL-13. Por tanto, las citocinas derivadas de las células
epiteliales pueden constituir un vínculo entre los alérgenos y las respuestas tipo 2.

Los linfocitos Th2 diferenciados migran a los tejidos en que hay una exposición al alérgeno,
donde contribuyen a la fase inflamatoria de las reacciones alérgicas, que se describirá más
adelante. Los linfocitos Tfh permanecen en los órganos linfáticos, donde ayudan a los linfocitos
B.

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Activación de los linfocitos B y cambio a la IgE

Los linfocitos B específicos frente a los alérgenos se activan por los linfocitos Tfh presentes en
los órganos linfáticos secundarios, como en las respuestas del linfocito B dependientes del
linfocito T (v. cap. 12). En respuesta al ligando del CD40 y las citocinas, sobre todo la IL-4 y la IL-
13, producidas por estos linfocitos T cooperadores, los linfocitos B sufren un cambio de isotipo
de cadena pesada y producen IgE. La IgE circula como un anticuerpo bivalente y normalmente
está presente en el plasma en una concentración menor de 150 ng/ml. En los trastornos
patológicos como las infecciones por helmintos y la atopia grave, esta concentración puede
elevarse considerablemente. La IgE específica frente al alérgeno producida por los
plasmablastos y las células plasmáticas entra en la circulación y se une a los receptores para la
Fc de los mastocitos tisulares y los basófilos circulantes, de modo que estas células se
sensibilizan y se preparan para reaccionar a una exposición posterior al alérgeno.

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Células implicadas en las reacciones alérgicas

Las principales células efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata y de las

enfermedades alérgicas son las células secretoras de citocinas tipo 2 (linfocitos Th2, linfocitos
Tfh y posiblemente ILC2), los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos. Aunque cada uno de
estos tipos celulares tiene características únicas, los cuatro secretan mediadores implicados en
las reacciones alérgicas. Los linfocitos Tfh estimulan la producción de IgE en los órganos
linfáticos secundarios y los linfocitos Th2 y las ILC2 contribuyen a la inflamación tisular
mediante la secreción de citocinas. Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos liberan el
contenido de sus gránulos y producen otros mediadores, todos los cuales son responsables de
las consecuencias patológicas de las reacciones alérgicas. En este apartado expondremos la
participación de estos tipos de células en la alergia.

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Papel de los linfocitos Th2 y de las células linfocíticas innatas en la enfermedad alérgica

Los linfocitos Th2 y las ILC2 secretan citocinas, como la IL-4, la IL-5 y la IL-13, que promueven
las respuestas inflamatorias a los alérgenos dentro de los tejidos. En el capítulo 10 se
expusieron las propiedades generales de los linfocitos Th2 y las señales que dirigen su
diferenciación a partir de los linfocitos T vírgenes. La IL-4 secretada por los linfocitos Th2 induce
la expresión de la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1, vascular cell adhesion
molecule 1 ) endotelial, que promueve el reclutamiento de eosinófilos y otros linfocitos Th2 en
los tejidos. La IL-5 secretada por los linfocitos Th2 incrementa la producción de eosinófilos en la
médula ósea y activa los eosinófilos maduros en los tejidos. La IL-13 estimula las células
epiteliales (p. ej., en las vías respiratorias) para que secreten cantidades aumentadas de moco y
la producción excesiva de moco es también una característica frecuente de estas reacciones.

Compatible con el papel central de los linfocitos Th2 en la hipersensibilidad inmediata, se

encuentran más linfocitos T secretores de IL-4 específicos frente al alérgeno en la sangre de los
individuos atópicos que en la de las personas no atópicas. En los pacientes atópicos, los
linfocitos T específicos frente al alérgeno también producen más IL-4 por célula que en los
individuos normales. En los modelos animales puede inducirse una enfermedad parecida al
asma humana generando linfocitos Th2 específicos frente a un antígeno inhalado o mediante la
transferencia adoptiva de estas células a ratones sin manipular. Se ha encontrado acumulación
de linfocitos Th2 en las zonas de piel y mucosa bronquial en que se producen reacciones de
hipersensibilidad inmediata.

Las ILC2 producen muchas de las mismas citocinas que los linfocitos Th2, en concreto IL-5 e IL-
13, y, por tanto, pueden desempeñar funciones similares en las reacciones alérgicas. Puesto
que las ILC residen normalmente en los tejidos, sus citocinas pueden contribuir a la inflamación
alérgica temprana, antes de que se generen linfocitos Th2 y migren a los tejidos. Las ILC2
también pueden actuar luego en colaboración con los linfocitos Th2 para mantener la
inflamación.

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Propiedades de los mastocitos y los basófilos

Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos son células mielocíticas que comparten algunas
características, pero difieren en su fenotipo y en su función en aspectos importantes ( tabla
20.1 ). Todos los mastocitos derivan de progenitores de la médula ósea. Normalmente, no se
encuentran mastocitos maduros en la circulación. Los progenitores migran a los tejidos
periféricos en forma de células inmaduras y allí se diferencian en respuesta a señales
bioquímicas locales, como el factor de célula troncal producido por las células tisulares, que se
une al receptor c-Kit situado en el precursor del mastocito. Los mastocitos maduros se
encuentran por todo el cuerpo, sobre todo cerca de los vasos sanguíneos ( fig. 20.2 A) y los
nervios, y por debajo del epitelio. También están presentes en los órganos linfáticos. Los
mastocitos humanos tienen una forma variable y núcleos redondos, y el citoplasma contiene
gránulos rodeados de membrana y cuerpos lipídicos. Los gránulos contienen proteoglucanos
ácidos que se unen a pigmentos básicos.

Tabla 20.1

Propiedades de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos

Característica Mastocitos Basófilos Eosinófilos

Principal lugar de Los precursores de la Médula ósea Médula ósea

maduración médula ósea maduran
en el tejido conjuntivo
y los tejidos mucosos

Localización de las Tejido conjuntivo y Sangre (∼0,5% de Sangre (∼2% de

células tejidos mucosos leucocitos leucocitos sanguíneos);
sanguíneos); reclutados en tejidos
reclutados en
tejidos

Vida De semanas a meses Días De días a semanas

Principal factor de Factor de célula IL-3 IL-5

crecimiento y troncal, IL-3
diferenciación
(citocinas)

Expresión de FcɛRI Alta Alta Baja

Principal contenido Histamina, heparina Histamina, sulfato Proteína principal básica,

de los gránulos y/o sulfato de de condroitina, proteína catiónica del
condroitina, proteasas proteasa eosinófilo, peroxidasas,
hidrolasas, lisofosfolipasa

Figura 20.2

Morfología de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos. Se presentan fotomicrografías de

mastocitos dérmicos perivasculares ( A, flechas ), un basófilo de la sangre periférica (B) y un
eosinófilo de la sangre periférica (C) teñidos con Wright-Giemsa. Observe los gránulos
citoplasmáticos característicos teñidos de azul del basófilo y la tinción roja de los gránulos
citoplasmáticos del eosinófilo. ( A, Por cortesía del Dr. George Murphy. B y C, Por cortesía del
Dr. Jonathan Hecht, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston,
Massachusetts.)

Los mastocitos activados secretan varios mediadores responsables de las manifestaciones de

las reacciones alérgicas ( tabla 20.2 ). Entre ellas están sustancias que se almacenan en los
gránulos y se liberan rápidamente tras la activación y otros que se sintetizan y secretan
después de la activación. La producción y las acciones de estos mediadores se describirán más
adelante.

Tabla 20.2
Mediadores producidos por los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos

Tipo celular Categoría Mediador Función y efectos patológicos

del mediador

Mastocitos Almacenados Histamina Aumenta la permeabilidad

y basófilos preformados en vascular; estimula la
gránulos contracción de la célula
citoplasmáticos muscular lisa

Enzimas: proteasas Degradación de estructuras

neutras (triptasa y/o microbianas; lesión tisular y
quimasa), hidrolasas reestructuración
ácidas, catepsina G,
carboxipeptidasa

Principales PGD 2 Vasodilatación,

mediadores lipídicos broncoconstricción, quimiotaxis
producidos tras la del leucocito
activación
Leucotrienos C 4 , D 4 , E 4 Broncoconstricción prolongada;
secreción de moco; aumento de
la permeabilidad vascular

PAF Vasodilatación; aumento de la

permeabilidad vascular;
adhesión del leucocito,
quimiotaxis, desgranulación,
estallido oxidativo

Citocinas producidas IL-3, TNF, MIP-1α Proliferación del mastocito;

tras la activación inflamación (reacción de fase
tardía)

IL-13 Secreción de moco

IL-4 Diferenciación a Th2

IL-5 Producción y activación del

eosinófilo

Eosinófilos Almacenados Proteína principal básica, Tóxico para helmintos, bacterias

preformados en proteína catiónica del y células del hospedador
gránulos eosinófilo
citoplasmáticos
Enzimas: peroxidasa del Degradación de paredes
eosinófilo, hidrolasas celulares de helmintos y
Tipo celular Categoría Mediador Función y efectos patológicos
del mediador

lisosómicas, lisofosfolipasa protozoos; lesión tisular y

reestructuración

Preformados Galectina 10 Formación de cristales de

en el citosol Charcot-Leyden; activación de
inflamosomas, lo que favorece
la inflamación y las respuestas
Th2

Principales Leucotrienos C 4 , D 4 , E 4 Broncoconstricción prolongada,

mediadores lipídicos secreción de moco, aumento de
producidos tras la la permeabilidad vascular
activación

Citocinas producidas IL-4 Diferenciación a Th2

tras la activación
TGF-β Fibrosis

IL-8, IL-10, RANTES, MIP- Quimiotaxis de leucocitos

1α, eotaxina

DC, célula dendrítica; FcεRI, receptor para Fcε tipo I; GM-CSF, factor estimulador de las
colonias de granulocitos-macrógrafos; IL, interleucina; MIP-1α, proteína inflamatoria del
monocito 1α; PAF, factor activador de las plaquetas; PGD 2 , prostaglandina
D 2 ; RANTES, expresada y secretada por el linfocito T normal y regulada por la activación; TGF-
β, factor de crecimiento transformante β; TNF, factor de necrosis tumoral.

Se han descrito en ratones y seres humanos subpoblaciones de mastocitos que difieren en su

localización principal (mucosa o tejido conjuntivo en ratones) y el contenido de las proteasas
de los gránulos (triptasa sola o triptasa y quimasa en los seres humanos). Sin embargo, parece
que la heterogeneidad de los mastocitos no se limita a tan solo dos subpoblaciones y no refleja
las distintas líneas del desarrollo, sino que se debe a los diferentes perfiles de expresión génica
inducidos por los factores del microentorno y los estímulos que varían de unos tejidos a otros.

Los basófilos son granulocitos sanguíneos con similitudes estructurales y funcionales con los
mastocitos. Como otros granulocitos, los basófilos derivan de progenitores de la médula ósea
(que son diferentes de los precursores de los mastocitos), maduran en la médula ósea y
circulan en la sangre ( fig. 20.2 B). Los basófilos constituyen el 0,5% o menos de los leucocitos
sanguíneos. Aunque normalmente no están en los tejidos, los basófilos pueden reclutarse en
algunas zonas inflamatorias. Los basófilos contienen gránulos que se unen a pigmentos básicos
y son capaces de sintetizar muchos de los mismos mediadores que los mastocitos (v. tabla
20.2 ). Como los mastocitos, los basófilos expresan el receptor I para el Fcɛ (FcɛRI), se unen a la
IgE y pueden activarse por la unión del antígeno a la IgE. Por tanto, los basófilos reclutados en
los tejidos donde está presente el antígeno pueden contribuir a las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.
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Unión de la IgE a los mastocitos y los basófilos: el receptor para el Fcɛ

Los mastocitos y los basófilos expresan un receptor de afinidad alta para el Fc específico de
las cadenas pesadas ɛ, denominado FcɛRI, que se une a la IgE. La IgE, como todos los
demásanticuerpos, la sintetizan exclusivamente los linfocitos B,aunque la IgE funciona como un
receptor para el antígeno enla superficie de los mastocitos y los basófilos. Esta función selogra
por la unión de la IgE al FcɛRI situado en estas células. La afinidad de la FcɛRI por la IgE es muy
alta (constante de disociación [K d ] de, aproximadamente, 1 × 10 −10 M), mayor que la de
cualquier otro receptor para la Fc por su anticuerpo. Por tanto, aunque la concentración sérica
normal de IgE es baja en comparación con la de otros isotipos de Ig (<5 × 10 −10 M), hay una
ocupación completa de los receptores FcɛRI por la IgE yla mayoría de los mastocitos están
siempre cubiertos de IgE, incluso en los individuos no atópicos.

Cada molécula de FcɛRI en los mastocitos está compuesta de una cadena α que se une a la
región Fc de la IgE y de una cadena β y dos cadenas γ que son responsables del envío delas
señales ( fig. 20.3 ). La porción amino terminal extracelular de la cadena α comprende dos
dominios similares a la Ig que forman el lugar de unión para la IgE. La cadena β del FcɛRI
contiene una sola estructura de activación tirosínica del receptor inmunitario
(ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif ) en el dominio carboxilo terminal
citoplasmático. Las dos cadenas polipeptídicas γ idénticas están unidas por un enlace disulfuro
y son homólogas a la cadena ζ del complejo receptor del linfocito T para el antígeno (v. cap. 7).
La porción citoplasmática de cada cadena γ contiene una ITAM. La misma cadena γ sirve de
subunidad transmisora de señales para el FcγRI, el FcγRIIIA y el FcαR, y se denomina cadena γ
del FcR (v. cap. 13). La fosforilación de las tirosinas de la ITAM de las cadenas β y γ inicia la
cascada de señales del receptor requerida para la activación del mastocito, que se describirá en
breve.

Figura 20.3

Estructura de la cadena polipeptídica del receptor para el Fc específico de la IgE de afinidad

alta (FcɛRI). La IgE se une a dominios similares a la Ig de la cadena α. La cadena β y las cadenas
γ median la transducción de señales. Las ITAM en la región citoplasmática de las cadenas β y γ
son similares a las que se encuentran en el complejo receptor del linfocito T (v. fig. 7.8). LYN y
FYN son tirosina cinasas que se unen al extremo citoplasmático aminoterminal de la cadena β y
SYK es una tirosina cinasa que se une a estructuras ITAM fosforiladas en las colas
citoplasmáticas carboxiterminales de las cadenas β y γ. Estas cinasas participan en los episodios
de transducción de señales que activan los mastocitos. ITAM, estructura tirosínica activadora
del receptor inmunitario.

La importancia del FcɛRI en las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por la IgE
se ha demostrado en ratones con los genes de la cadena α del FcɛRI inactivados. Cuando estos
ratones reciben inyecciones intravenosas de IgE específica frente a un antígeno conocido
seguidas de ese antígeno, no se produce la anafilaxia o bien esta es leve, mientras que produce
una reacción grave en los ratones no mutados tratados de la misma forma. La IgE aumenta la
expresión de FcɛRI en la superficie de los mastocitos y los basófilos, con lo que proporciona un
mecanismo de amplificación de las reacciones mediadas por la IgE.

Mientras que el FcɛRI situado en los mastocitos y en los basófilos se expresa como tetrámero
αβγ 2 , los receptores de los eosinófilos son principalmente trímeros αγ 2 y se expresan en
cantidades bajas, por lo que no hay datos convincentes de que los eosinófilos puedan ser
activados por la unión de los antígenos a la IgE unida al FcɛRI. Otro receptor para la IgE,
denominado FcɛRII, también conocido como CD23, es una proteína relacionada con las lectinas
tipo C de los mamíferos cuya afinidad por la IgE es mucho menor que la del FcɛRI. Se
desconoce la función biológica del FcɛRII.

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Activación de los mastocitos

Los mastocitos se activan por el entrecruzamiento de moléculas de FcɛRI, lo que ocurre por la
unión de antígenos multivalentes a las moléculas de IgE unidas a los receptores para el
Fc ( fig. 20.4 ). En un individuo alérgico a un antígeno particular, una gran proporción de la IgE
unida al FcɛRI en la superficie de los mastocitos es específica frente a ese antígeno. La
exposición al antígeno entrecruzará suficientes moléculas de IgE como para activar al
mastocito. Por el contrario, en los individuos no atópicos, las moléculas de IgE unidas a los
mastocitos son específicas frente a muchos antígenos diferentes, todos los cuales pueden
haber inducido una producción baja de IgE. Por tanto, ningún antígeno aislado entrecruzará
suficientes moléculas de IgE como para activar el mastocito.

Figura 20.4

Activación del mastocito. La unión del antígeno a la inmunoglobulina E (IgE) entrecruza las
moléculas de FcɛRI situadas en los mastocitos, lo que induce la liberación de mediadores que
causan la reacción de hipersensibilidad ( A y B ). Otros estímulos, como los ligandos de
receptores tipo Toll (TLR), el fragmento del complemento C5a, las citocinas, los neuropéptidos
y el secretagogo catiónico, también pueden activar los mastocitos independientemente del
FcɛRI. Se muestra una fotomicrografía de un mastocito en reposo con abundantes gránulos
citoplasmáticos que se tiñen de púrpura en C. Estos gránulos también se observan en la
fotomicrografía electrónica de un mastocito en reposo mostrado en E. Por el contrario, se
muestran los gránulos vaciados de un mastocito activado en la fotomicrografía óptica (D) y la
fotomicrografía electrónica (F). (Por cortesía del Dr. Daniel Friend, Department of Pathology,
Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.)

La activación de los mastocitos da lugar a tres tipos de respuestas biológicas: la secreción del
contenido preformado del gránulo por exocitosis (desgranulación), la síntesis y secreción de
mediadores lipídicos, y la síntesis y secreción de citocinas. Las cascadas de transmisión de
señales iniciadas por el entrecruzamiento del FcɛRI mediado por el alérgeno son similares a los
acontecimientos proximales transmisores de señales inducidos por la unión del antígeno a los
linfocitos ( fig. 20.5 ; v. cap. 7). Cuando el FcɛRI se entrecruza por la unión de un alérgeno a la
IgE a la que está unido, la tirosina cinasa LYN, que se asocia de forma constitutiva a la cola
citoplasmática de la cadena β del FcɛRI, fosforila las ITAM cercanas en las colas citoplasmáticas
de las cadenas β y γ del FcɛRI. Después se recluta la tirosina cinasa Syk en la ITAM de la cadena
γ, se activa y fosforila y activa otras proteínas de la cascada de señales, como varias moléculas
adaptadoras y enzimas que participan en la formación de complejos transmisores de señales
formados por múltiples componentes, como se ha descrito en los linfocitos T. El complejo
comprende la fosfolipasa Cγ (PLCγ), que cataliza la escisión del fosfatidilinositol bisfosfato para
obtener inositol trisfosfato (IP3, inositol trisphosphate ) y diacilglicerol (DAG), que a su vez
genera Ca ++ y señales en la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C ), respectivamente (v. cap.
7). La FYN, una tirosina cinasa, que también se asocia constitutivamente a la cola
citoplasmática de la cadena β del FcɛRI, fosforila la proteína de anclaje GAB2, lo que lleva a la
activación de la PI3-cinasa, que contribuye a la generación de señales de Ca ++ y PKC. Estas
señales conducen a tres respuestas principales:

 •

Desgranulación. La PKC activada fosforila la cadena ligera de la miosina de los complejos de

actina-miosina localizados por debajo de la membrana plasmática, lo que desmonta el
complejo. Esto permite que los gránulos citoplasmáticos entren en contacto con la membrana
plasmática. La membrana del gránulo del mastocito se fusiona entonces con la membrana
plasmática, un proceso mediado por miembros de la familia de proteínas SNARE, que
participan en muchos otros acontecimientos en la fusión de la membrana. Diferentes proteínas
SNARE presentes en la membrana del gránulo y las membranas plasmáticas interactúan para
formar un complejo multimérico que cataliza la fusión. La formación de complejos SNARE está
regulada por varias moléculas accesorias, como las guanosina trifosfatasas RAB3, y las cinasas y
fosfatasas asociadas a RAB. En los mastocitos en reposo, estas enzimas inhiben la fusión de la
membrana de los gránulos del mastocito con la membrana plasmática. Tras el
entrecruzamiento del FcɛRI, el aumento resultante de las concentraciones citoplasmáticas de
calcio y la activación de la PKC bloquean la actividad de las moléculas inhibidoras. Además,
proteínas detectoras del calcio responden a las concentraciones elevadas del calcio
promoviendo la formación del complejo SNARE y la fusión de la membrana. Tras la fusión de la
membrana, el contenido de los gránulos del mastocito se libera al ambiente extracelular. Este
proceso puede producirse a los pocos segundos del entrecruzamiento de los FcɛRI ypuede
visualizarse por una pérdida de los gránulos densos de los mastocitos (v. fig. 20.4 ). Las acciones
biológicas del contenido del gránulo liberado tras la desgranulación del mastocito se
describirán más adelante.

 •

Producción de mediadores lipídicos. La síntesis de mediadores lipídicos está controlada por la

enzima citosólica PLA 2 (v. fig. 20.5 ). A esta enzima la activan dos señales: el aumento del Ca +
+
citoplasmático y la fosforilación catalizada por una proteína cinasa activada por mitógeno
(MAP, mitogen-activated protein ) como la cinasa activada por el receptor extracelular
(ERK, extracelular receptor-activated kinase ). La ERK se activa como consecuencia de una
cascada de cinasas iniciada a través de las ITAM del FcɛRI, probablemente usando los mismos
intermediarios que en los linfocitos T (v. cap. 7). Una vez activada, la PLA 2 hidroliza fosfolípidos
membranarios para liberar ácido araquidónico, que es convertido por la ciclooxigenasa o la
lipoxigenasa en diferentes mediadores (que se expondrán más adelante).

 •

Producción de citocinas. La secreción de citocinas por los mastocitos activados es una

consecuencia de la transcripción recién inducida de genes de citocinas. Los acontecimientos
bioquímicos que regulan la transcripción de genes de citocinas en los mastocitos parecen
similares a los acontecimientos que ocurren en los linfocitos T. El reclutamiento y la activación
de varias moléculas adaptadoras y cinasas en respuesta al entrecruzamiento de FcɛRI conduce
a la translocación nuclear del factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT, nuclear factor
of activated T cells ) y del factor nuclear κB (NF-κB, nuclear factor κB ), así como a la activación
de la proteína activadora 1 (AP-1, activator protein 1 ) por proteína cinasas como la cinasa N
terminal c-JUN. Estos factores de transcripción estimulan la expresión de varias citocinas (IL-4,
IL-5, IL-6, IL-13 y factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor ], entre otros), pero, al
contrario que los linfocitos T, no la de IL-2.
Figura 20.5

Acontecimientos bioquímicos de la activación del mastocito. El entrecruzamiento de la

inmunoglobulina E unida por el antígeno favorece la fosforilación por LYN de otras moléculas
de transducción de señales, lo que lleva a la activación de la tirosina cinasa de proteínas SYK, lo
que, a su vez, activa una cascada de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP) y la
fosfolipasa Cγ (PLCγ) . La PLCγ cataliza la liberación de inositol trisfosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG) a partir del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) de la membrana. El IP3
provoca la liberación del calcio intracelular a partir del retículo endoplasmático. El calcio y el
DAG activan la proteína cinasa C (PKC) . La fosforilación por FYN de GAB2 lleva a la activación
de la PI3K, lo que contribuye a la activación de la PKC. El calcio, las cinasas MAP y las PKC
promueven la transcripción de genes de citocinas. La PKC y el calcio potencian la exocitosis de
los gránulos, lo que libera histamina y otros mediadores preformados. El calcio y las cinasas
MAP se combinan para activar a la enzima citosólica fosfolipasa A 2 (PLA 2 ) , que inicia la
síntesis de mediadores lipídicos, como la prostaglandina D 2 (PGD 2 ) y el leucotrieno
C 4 (LTC 4 ) .

La activación del mastocito a través de la vía del FcɛRI está regulada por varios receptores
inhibidores, que contienen estructuras tirosínicas de inhibición del receptor inmunitario
(ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs ) dentro de sus colas citoplasmáticas (v.
cap. 7). Entre esos receptores inhibidores está el FcγRIIB, que se agrega junto al FcɛRI durante
la activación del mastocito. LYN fosforila la ITIM del FcγRIIB y esto lleva al reclutamiento de la
fosfatasa conocida como inositol 5-fosfatasa con un dominio SH2 (SHIP, SH2 domain-containing
inositol 5- phosphatase ) y a la inhibición de las señales del FcɛRI. Experimentos realizados en
ratones indican que el FcγRIIB inhibe la desgranulación del mastocito en vivo. Otros diversos
receptores inhibidores también se expresan en los mastocitos, pero se desconoce su
importancia en vivo.

Además del entrecruzamiento del FcεRI inducido por el alérgeno, otros muchos estímulos
inflamatorios pueden activar los mastocitos sin alérgenos o actuar de forma sinérgica con los
alérgenos. Los fragmentos del complemento C3a y C5a pueden causar la desgranulación del
mastocito y esta es la razón por la que se denominan anafilotoxinas. Otros estímulos inducen la
activación de los mastocitos para producir metabolitos del ácido araquidónico, citocinas y
quimiocinas, pero no su desgranulación. Entre estos estímulos están los ligandos del receptor
tipo Toll (TLR, Toll-like receptor ); sustancias liberadas por las células dañadas, como el ATP
liberado; glucanos micóticos; péptidos antimicrobianos; citocinas como factor de células
troncales (SCF, stem cell factor ), IL-3, IL-4, IL-9 e IL-33; leucotrienos, y varias quimiocinas. Estos
modos adicionales de activación del mastocito, independientes de la IgE, probablemente sean
importantes para el papel fisiológico de los mastocitos como células centinela de la inmunidad
innata, iniciando respuestas inflamatorias a la infección o el daño tisular (v. cap. 4).

Muchos neuropéptidos, como la sustancia P, la somatostatina y el péptido intestinal vasoactivo,

inducen la liberación de histamina en el mastocito y pueden mediar laactivación
neuroendocrina del mastocito. Se sabe que elsistema nervioso modula las reacciones alérgicas
y los neuropéptidos podrían intervenir en este efecto. El enrojecimiento producido en el borde
del habón en las reacciones provocadas de hipersensibilidad inmediata está mediado en parte
por el sistema nervioso, como muestra la observación de que está muy reducido en las zonas
de piel que carecen deinervación. Las temperaturas frías y el ejercicio intenso desencadenan
también la desgranulación del mastocito, pero se desconocen los mecanismos implicados.
La desgranulación del mastocito también puede verse estimulada por muchas sustancias
catiónicas distintas, a las que se denomina en su conjunto secretagogos. Entre ellos están los
péptidos inflamatorios endógenos, los fármacos que se sabe que producen reacciones adversas
similares a la alergia y el compuesto 48/80 y el mastoparán usado en el ámbito experimental
como desencadenantes farmacológicos de los mastocitos.

Muchas sustancias activan los mastocitos independientemente del FcɛRI mediante la unión a
un receptor denominado receptor X2 acoplado a proteína G relacionado con MAS
(MRGPRX2, MAS-related G protein-coupled receptor-X2 ), que se expresa a niveles elevados
únicamente en los mastocitos de la piel y otros tejidos, y en las neuronas del ganglio de la raíz
dorsal, pero no en los mastocitos de las mucosas. Entre los ligandos que se unen al MRGPRX2 y
de esta forma activan los mastocitos se encuentran varios antibióticos y anestésicos,
componentes de venenos de insectos, péptidos antimicrobianos, moléculas secretadas por
eosinófilos y neuropéptidos. Se considera que el MRGPRX2 es un posible mediador de muchas
reacciones tipo alérgico a fármacos y de otras situaciones patológicas caracterizadas por
urticaria (edema dérmico superficial con prurito).

Los mastocitos también expresan receptores para el Fc para las cadenas pesadas de la IgG y las
células pueden activarse mediante un entrecruzamiento de la IgG unida. Esta reacción mediada
por la IgG es la probable explicación de la observación de que los ratones con una inactivación
de los genes de la cadena ɛ de la IgE no sean completamente resistentes a la anafilaxia
mediada por el mastocito e inducida por el antígeno. Sin embargo, la IgE es el principal isotipo
de anticuerpo implicado en la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad inmediata.

La activación del mastocito no es un fenómeno de todo o nada, y diferentes tipos o grados de

estímulo pueden desencadenar respuestas parciales, con la producción de algunos
mediadores, pero no de otros. Esas variaciones en la activación y la liberación de mediadores
pueden ser responsables de las presentaciones clínicas variables.

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Mediadores derivados de los mastocitos

Las funciones efectoras de los mastocitos están mediadas por moléculas solubles liberadas
de las células activadas ( fig. 20.6 ; v. también tabla 20.2 ). Estos mediadores pueden dividirse
en mediadores preformados, entre los cuales se encuentran aminas vasoactivas, y mediadores
recién sintetizados, entre los cuales están mediadores lipídicos y citocinas. Figura 20.6

Efectos biológicos de los mediadores de la hipersensibilidad inmediata. Los mediadores de los

mastocitos y los basófilos son aminas vasoactivas y enzimas almacenadas preformadas en los
gránulos, así como citocinas y mediadores lipídicos, que en gran parte se sintetizan tras la
activación celular. Las aminas biógenas y los mediadores lipídicos inducen la fuga vascular, la
broncoconstricción y la hipermotilidad intestinal, todos componentes de la respuesta
inmediata. Las citocinas y los mediadores lipídicos contribuyen a la inflamación, lo que forma
parte de la reacción de fase tardía. Las enzimas contribuyen probablemente a la lesión tisular.
Los eosinófilos activados liberan proteínas catiónicas preformadas y enzimas que son tóxicas
para los parásitos y las células del hospedador. Algunas enzimas del gránulo del eosinófilo
contribuyen, probablemente, a la lesión tisular en las enfermedades alérgicas
crónicas. LTC 4 , leucotrieno C 4 ; PAF, factor activador plaquetario; PGD 2 , prostaglandina
D 2 ; TNF, factor de necrosis tumoral.
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Aminas vasoactivas

Muchos de los efectos biológicos de la activación del mastocito están mediados por aminas
vasoactivas que se liberan de los gránulos citoplasmáticos y actúan sobre los vasos
sanguíneos y el músculo liso. Las aminas vasoactivas son compuestos de masa molecular baja
que contienen un grupo amino y actúan directamente sobre los vasos sanguíneos. En los
mastocitos humanos, el principal mediador de esta clase es la histamina, pero en algunos
roedores la serotonina puede ser también importante. La histamina actúa uniéndose a
receptores celulares diana y diferentes tipos celulares expresan distintas clases de receptores
para la histamina (p. ej., H 1 , H 2 , H 3 ) que pueden distinguirse por su sensibilidad a diferentes
inhibidores farmacológicos. Las acciones de la histamina duran poco tiempo, porque la
histamina se elimina rápidamente del ambiente extracelular mediante sistemas de transporte
específicos de aminas. La histamina que se une a receptores celulares inicia acontecimientos
intracelulares, como el metabolismo del fosfatidilinositol en IP3 y DAG, y estos productos
causan diferentes cambios en diferentes tipos celulares. Las acciones de la histamina sobre el
endotelio incluyen contracción de las células endoteliales, lo que lleva a un aumento de los
espacios interendoteliales, un aumento de la permeabilidad vascular y la salida de plasma a los
tejidos. La histamina también estimula las células endoteliales para que sinteticen relajantes de
la célula muscular lisa vascular, como la prostaciclina (PGI 2 ) y el óxido nítrico, que causan
vasodilatación. Estas acciones de la histamina producen la respuesta de habón y eritema de la
hipersensibilidad inmediata (descrita más adelante). Los antagonistas del receptor H 1 (que
suelen denominarse antihistamínicos) pueden inhibir la respuesta vascular al alérgeno
intradérmico. La histamina también constriñe el músculo liso intestinal y bronquial. De este
modo, la histamina puede contribuir al aumento del peristaltismo y al broncoespasmo
asociados a los alérgenos ingeridos e inhalados, respectivamente. Sin embargo, en algunos
trastornos alérgicos, y especialmente en el asma, los antihistamínicos no suprimen la reacción.
Además, la broncoconstricción en el asma es más prolongada que los efectos dela histamina, lo
que indica que otros mediadores derivados del mastocito son importantes en algunas formas
de alergia.

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Enzimas y proteoglucanos del gránulo

Las serina proteasas neutras, como la triptasa y la quimasa, son los constituyentes
proteínicos más abundantes de los gránulos secretores del mastocito y pueden contribuir a la
lesión tisular en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La triptasa está en todos los
mastocitos humanos y no se sabe que esté presente en ningún otro tipo de célula. En
consecuencia, la presencia de triptasa en los líquidos biológicos humanos se interpreta como
un marcador de la activación del mastocito y se han utilizado análisis de la triptasa sérica para
diagnosticar la anafilaxia y otros trastornos asociados a activación de los mastocitos. La
quimasa se encuentra en algunos mastocitos humanos y su presencia o ausencia es un criterio
para caracterizar subgrupos de mastocitos humanos, como se expuso antes. No se han
establecido las funciones de estas enzimas en vivo; sin embargo, varias actividades
demostradas en el laboratorio indican importantes acciones biológicas. Por ejemplo, la triptasa
escinde y activa la colagenasa, lo que provoca una lesión tisular, mientras que la quimasa
puede convertir la angiotensina I en angiotensina II, lo que provoca una vasoconstricción
transitoria. La quimasa también degrada las membranas basales epidérmicas y estimula la
secreción de moco. Otras enzimas que se encuentran dentro de los gránulos del mastocito son
la carboxipeptidasa A y la catepsina G. Los gránulos del basófilo también contienen varias
enzimas, algunas de las cuales son las mismas que las de los gránulos del mastocito, como las
proteasas neutras.

Los proteoglucanos, como la heparina y el sulfato de condroitina, son también constituyentes

importantes de los gránulos del mastocito y el basófilo. Estas moléculas están compuestas de
un núcleo polipeptídico y de múltiples cadenas laterales de glucosaminoglucanos no
ramificadas que imparten una carga negativa neta fuerte a las moléculas. Dentro de los
gránulos, los proteoglucanos sirven de matrices para el depósito de las aminas, las proteasas y
otros mediadores con carga positiva, y para impedir su acceso al resto de la célula. Los
mediadores se liberan de los proteoglucanos a diferentes velocidades después de la exocitosis
del gránulo y las aminas vasoactivas se disocian con mayor rapidez que la triptasa o la quimasa.
De esta forma, los proteoglucanos pueden controlar la cinética de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.

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Mediadores lipídicos

La activación del mastocito da lugar a una rápida síntesis de mediadores nuevos y a la

liberación de mediadores lipídicos que tienen diversos efectos sobre los vasos sanguíneos, el
músculo liso bronquial y los leucocitos. Los más importantes de estos mediadores derivan del
ácido araquidónico, que se genera por la hidrolisis de fosfolípidos de membrana mediada por la
PLA 2 , como se expuso antes. Al ácido araquidónico lo metabolizan después las vías de la
ciclooxigenasa o la lipoxigenasa para producir mediadores de las reacciones alérgicas.

El principal mediador derivado del ácido araquidónico producido por la vía de la ciclooxigenasa
en los mastocitos es la prostaglandina D 2 (PGD 2 ). La PGD 2 liberada se une a receptores
situados en las células musculares lisas y actúa como vasodilatador y broncoconstrictor. La
PGD 2 también promueve la quimiotaxis del neutrófilo y su acumulación en las zonas
inflamatorias. La síntesis de PGD 2 puede evitarse con inhibidores de la ciclooxigenasa, como el
ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Estos fármacos pueden
exacerbar paradójicamente la broncoconstricción asmática, puesto que desvían el ácido
araquidónico hacia la producción de leucotrienos, lo que se expondrá a continuación.

Los principales mediadores derivados del ácido araquidónico que produce la vía de la
lipoxigenasa son los leucotrienos, especialmente el LTC 4 y sus productos de degradación
LTD 4 y LTE 4 , todos los cuales se denominan leucotrienos cisteinílicos. El LTC 4 lo producen
principalmente los mastocitos de las mucosas y los basófilos, pero no los mastocitos de los
tejidos conjuntivos. Los leucotrienos derivados del mastocito se unen a receptores específicos
situados en las células musculares lisas, diferentes de los receptores para la PGD 2 , y causan
una broncoconstricción prolongada. En su conjunto, los leucotrienos cisteinílicos constituyen lo
que en su momento se denominó sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A, slow-
reacting substance of anaphylaxis ) y actualmente se sabe que constituyen mediadores
importantes de la broncoconstricción del asma. Cuando se inyectan en la piel, estos
leucotrienos producen una reacción duradera de habón y eritema.

Un tercer tipo de mediador lipídico producido por los mastocitos y los basófilos, así como otros
diversos tipos de células, es el factor activador de las plaquetas (PAF, platelet-activating
factor ), nombrado así por su análisis biológico original como inductor de la agregación
plaquetaria en el conejo. El PAF se sintetiza como derivado de los fosfolípidos de la membrana.
El PAF tiene acciones broncoconstrictoras directas, provoca la retracción de las células
endoteliales y relaja el músculo liso vascular. Sin embargo, el PAF es hidrófobo y lo destruye
rápidamente la enzima plasmática PAF-hidrolasa, lo que limita sus acciones biológicas. Los
individuos con una deficiencia hereditaria de la PAF hidrolasa corren un riesgo elevado de sufrir
un asma de comienzo temprano. Las concentraciones de PAF y de sus metabolitos están
elevadas en la anafilaxia. En modelos de ratón, los inhibidores farmacológicos de los receptores
para el PAF reducen algunos aspectos de la hipersensibilidad inmediata en la piel, pero los
antagonistas del PAF no se han mostrado útiles en los ensayos clínicos. El PAF también puede
ser importante en las reacciones de fase tardía, en las que puede activar los leucocitos
inflamatorios.

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Citocinas

Los mastocitos producen muchas citocinas que contribuyen a la inflamación alérgica (la
reacción de fase tardía). Estas citocinas son el TNF, la IL-1, la IL-4, la IL-5, la IL-6, la IL-9, la IL-13,
el CCL3, el CCL4 y varios factores estimuladores de colonias, como la IL-3 y el factor
estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor ). Como se mencionó antes, la activación del mastocito induce la
transcripción y síntesis de estas citocinas. Los linfocitos Th2 que se reclutan en los lugares de
las reacciones alérgicas también producen algunas de estas citocinas. Las citocinas que se
liberan de los mastocitos, los linfocitos Th2 y, posiblemente, las ILC2 activados son, sobre todo,
responsables de la inflamación asociada a la reacción de fase tardía. El TNF activa la expresión
endotelial de moléculas de adhesión y junto con las quimiocinas es responsable del
reclutamiento de neutrófilos y monocitos hasta el lugar de la reacción (v. cap. 3). Además de la
inflamación alérgica, las citocinas del mastocito también contribuyen a las respuestas
inmunitarias innatas a las infecciones. Por ejemplo, como expondremos más adelante, los
modelos de ratón indican que los mastocitos son necesarios para una defensa eficaz contra
algunas infecciones bacterianas y esta función efectora está mediada, en gran medida, por el
TNF.

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Propiedades de los eosinófilos

Los eosinófilos son granulocitos derivados de la médula ósea que abundan en los infiltrados
inflamatorios de las reacciones de fase tardía y participan en muchos de los procesos
patológicos de las enfermedades alérgicas. El GM-CSF, la IL-3 y la IL-5 promueven la
diferenciación del eosinófilo a partir de los precursores mielocíticos en la médula ósea y,
después de madurar, circulan en la sangre. Los eosinófilos están presentes normalmente en los
tejidos periféricos, especialmente en los recubrimientos mucosos de los sistemas respiratorio,
digestivo y genitourinario. Los gránulos de los eosinófilos contienen proteínas básicas que se
unen a pigmentos ácidos, como la eosina (v. tabla 20.2 y fig. 20.2 C). Los eosinófilos expresan
cantidades muy bajas de FcɛRI y el receptor carece de una cadena de transducción de señales,
por lo que su función en estas células no está clara.

Las citocinas producidas por los linfocitos Th2 y las ILC2 promueven la activación de los
eosinófilos y su reclutamiento en las zonas de reacción de fase tardía. Los linfocitos Th2 y las
ILC2 son fuentes de la IL-5. La IL-5 estimula la producción de eosinófilos en la médula ósea y es
un potente activador del eosinófilo maduro, que potencia la capacidad de estas células de
liberar el contenido de sus gránulos. Sin esta citocina (p. ej., en ratones con genes de la IL-5
inactivados), hay una deficiencia en el número y funciones del eosinófilo. Los pacientes
asmáticos tratados con anticuerpos anti-IL-5 o antirreceptor para la IL-5 también tienen
disminución del número de eosinófilos y mejoría de los síntomas. Los eosinófilos se reclutan en
las zonas de reacción en fase tardía, así como en las zonas de infección helmíntica, y su
reclutamiento está mediado por una combinación de interacciones entre moléculas de
adhesión y quimiocinas. Los eosinófilos se unen a las células endoteliales que expresan la
selectina Ey la VCAM-1, el ligando para la integrina antígeno muy tardío 4 (VLA-4, very late
antigen 4 ). La IL-4 producida por los linfocitos Th2 puede aumentar la expresión de moléculas
de adhesión para los eosinófilos. El reclutamiento de eosinófilos y su infiltración en los tejidos
también dependen de la quimiocina eotaxina (CCL11), que producen las células epiteliales en
los lugares de las reacciones alérgicas y que se une al receptor CCR3, el cual se expresa en los
eosinófilos. Además, el producto del complemento C5a y los mediadores lipídicos PAF y
LTB 4 producidos por los mastocitos, también funcionan como sustancias quimiotácticas para
los eosinófilos.

Tras la activación, los eosinófilos liberan proteínas de los gránulos que son tóxicas para los
microbios y que pueden dañar los tejidos normales. El contenido del gránulo de los eosinófilos
consta de hidrolasas lisosómicas que se encuentran en otros granulocitos, así como de
proteínas específicas del eosinófilo que son particularmente tóxicas para los helmintos, como
la proteína principal básica y la proteína catiónica del eosinófilo. Estos dos polipéptidos
catiónicos no tienen actividades enzimáticas conocidas, pero dañan el tegumento de los
helmintos y las paredes celulares de las bacterias, así como las células de los tejidos normales.
Además, los gránulos eosinofílicos contienen peroxidasa del eosinófilo, que es distinta de la
mieloperoxidasa encontrada en los neutrófilos y cataliza la producción de ácido hipocloroso o
hipobromoso. Estos productos también son tóxicos para los helmintos, los protozoos y las
células del hospedador.

Los eosinófilos activados, al igual que los mastocitos y los basófilos, producen y liberan
mediadores lipídicos, como el PAF, las prostaglandinas y los leucotrienos cisteinílicos. Estos
mediadores lipídicos derivados del eosinófilo pueden contribuir a los procesos patológicos de
las enfermedades alérgicas. Los eosinófilos también producen diversas citocinas, como IL-4 y
TGF-β, que pueden favorecer las respuestas inflamatorias y la fibrosis, respectivamente. Los
eosinófilos producen grandes cantidades de la proteína galectina 10 en comparación con otros
tipos celulares y, cuando es liberada desde los eosinófilos activados y moribundos, la galectina
10 se agrega para formar cristales, denominados históricamente cristales de Charcot-Leyden.
Estos cristales a menudo se encuentran en los focos de inflamación crónica tipo 2, como los
bronquios de los pacientes con asma alérgica. Los datos experimentales indican que los
cristales de Charcot-Leyden tienen diversas actividades proinflamatorias, como la activación del
inflamosoma y el cebado de las DC para inducir la diferenciación de los linfocitos Th2. Estos
efectos se reducen en animales de experimentación tratados con anticuerpos que bloquean
específicamente la cristalización de la galectina 10.

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Reacciones dependientes de la IgE y de los mastocitos

Las células y los mediadores que hemos expuesto son responsables de los cambios vasculares
inmediatos y de las reacciones inflamatorias tardías que ocurren en las reacciones alérgicas
( fig. 20.7 ). En los siguientes apartados describiremos estas reacciones: inmediata y de fase
tardía.

Figura 20.7

Las reacciones inmediata y de fase tardía de la alergia. A, Cinética. Las reacciones vascular y
muscular lisa inmediatas al alérgeno aparecen a los pocos minutos de la provocación
(exposición al alérgeno en un individuo previamente sensibilizado), y la reacción de fase tardía
surge de 2 a 24 h después. B y C, Morfología. La reacción inmediata (B) se caracteriza por
vasodilatación, congestión y edema; y la reacción de fase tardía (C) se caracteriza por un
infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos, neutrófilos y linfocitos T. (Por cortesía del Dr. Daniel
Friend, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.)

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Reacción inmediata

Los cambios vasculares tempranos que se producen durante las reacciones de

hipersensibilidad inmediata se demuestran por la reacción de habón y eritema a la inyección
intradérmica de un alérgeno ( fig. 20.8 ). Cuando a un individuo que se ha expuesto antes a un
alérgeno y producido un anticuerpo IgE se le provoca mediante una inyección intradérmica con
el mismo antígeno, el lugar de la inyección se enrojece debido a la dilatación de los vasos
sanguíneos locales, que se llenan de eritrocitos. El lugar se tumefacta entonces con rapidez
debido a la fuga de plasma de las vénulas. Esta tumefacción blanda se conoce como habón y
puede afectar a una zona de la piel de hasta varios centímetros de diámetro. Después, los
vasos sanguíneos de los bordes se dilatan y se llenan de eritrocitos, lo que produce un anillo
rojo característico denominado eritema. La reacción completa de habón y eritema puede
aparecer al cabo de 5-10 min de la administración del antígeno y desaparece habitualmente en
menos de 1 h.

Figura 20.8

La reacción de habón y eritema en la piel, y pruebas cutáneas de la alergia. A, En una prueba

clínica en busca de alergia se introducen diferentes antígenos en la piel con agujas cortas. Los
pacientes con alergia frente a un antígeno tendrán IgE específica frente al antígeno unida a los
mastocitos en la piel y los mastocitos se activarán. En respuesta a la liberación de mediadores
del mastocito estimulada por el antígeno, los vasos sanguíneos locales se dilatan en primer
lugar y después se vuelven permeables al líquido y las macromoléculas, lo que produce
enrojecimiento y tumefacción local (un habón). La dilatación posterior de los vasos en el borde
de la tumefacción produce la aparición de un anillo rojo (el eritema). B, Fotografía de una típica
prueba cutánea positiva que muestra reacciones de habón y eritema en la piel en respuesta a
la inyección de alérgenos. (Por cortesía del Dr. David Sloane, Department of Medicine, Brigham
y Women's Hospital, Boston, MA.)

La reacción de habón y eritema depende de la IgE y de los mastocitos. El estudio histológico

muestra que los mastocitos de la zona del habón y eritema han descargado sus gránulos ci-
toplasmáticos (es decir, han liberado los mediadores preformados). Se dedujo por primera vez
una asociación causal entre la IgE y los mastocitos y la hipersensibilidad inmediata a partir de
experimentos de transferencia pasiva de anticuerpos IgE de un individuo alérgico a un receptor
normal. Por ejemplo, las reacciones de hipersensibilidad inmediata contra un alérgeno pueden
desencadenarse en individuos no reactivos si antes inyectamos en la piel IgE procedente de un
individuo alérgico. Estos experimentos de transferencia adoptiva se realizaron, en primer lugar,
con sueros de individuos inmunizados, y al factor sérico responsable de la reacción se le
denominó originalmente reagina. Por esta razón, a las moléculas de IgE se las conoce a veces
como anticuerpos reagínicos. En experimentos posteriores se comprobó que se podía
reproducir una respuesta de habón y eritema mediante la inyección de anticuerpos anti-IgE
que se entrelazan con el FcɛRI de los mastocitos a los que está unida la IgE. La reacción cutánea
iniciada por el antígeno que sigue a la transferencia adoptiva de IgE se denomina anafilaxia
cutánea pasiva.

La reacción de habón y eritema se debe a la sensibilización de los mastocitos dérmicos por la

unión al FcɛRI, el entrecruzamiento de la IgE por el antígeno y la activación de los mastocitos
con la liberación de mediadores, sobre todo histamina. La histamina se une a los receptores
para la histamina situados en las células endoteliales venulares; las células endoteliales
sintetizan y liberan PGI 2 y óxido nítrico, y estos mediadores provocan una vasodilatación y una
fuga vascular, como se describió antes. Los mastocitos cutáneos al parecer producen solo
pequeñas cantidades de mediadores de acción larga, como los leucotrienos, de manera que la
respuesta de habón y eritema desaparece con rapidez. Losalergólogos estudian a menudo a los
pacientes en buscade alergias a diferentes antígenos, examinando la capacidad de estos
antígenos aplicados en parches cutáneos o administrados por medio de pequeñas punciones
con aguja para inducir reacciones de habón y eritema.

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Reacción de fase tardía

A la reacción inmediata de habón y eritema le sigue, de 2 a 4 h después, una reacción de fase

tardía que consiste en la acumulación de leucocitos inflamatorios, como neutrófilos,
eosinófilos, basófilos y linfocitos T cooperadores (v. fig. 20.7 ). La inflamación es máxima a las
24 h, aproximadamente, y después desaparece gradualmente. Al igual que la reacción de
habón y eritema inmediata, la capacidad de montar una reacción de fase tardía también puede
transferirse de forma adoptiva con IgE y la reacción puede imitarse con anticuerpos anti-IgE o
fármacos que activen los mastocitos. Las citocinas producidas por los mastocitos, como el TNF,
aumentan la expresión endotelial de las moléculas de adhesión del leucocito, como la selectina
E y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, intercelullar adhesion molecule 1 ), y de las
quimiocinas, que reclutan leucocitos sanguíneos (v. cap. 3).De este modo, la activación del
mastocito promueve la entrada de leucocitos en los tejidos. Los tipos de leucocitos que son
típicos de las reacciones de fase tardía son los eosinófilos y los linfocitos T cooperadores.
Aunque los linfocitos Th2 son la población dominante de linfocitos T en las reacciones de fase
tardía no complicada, los infiltrados celulares que se encuentran en la dermatitis atópica
crónica y en el asma contienen linfocitos Th1 y Th17, así como linfocitos T que producen IL-17 e
IFN-γ. También hay, a menudo, neutrófilos en estas reacciones. Los eosinófilos y los linfocitos
Th2 expresan CCR4 y CCR3, y las quimiocinas que se unen a estos receptores los producen
muchos tipos de células en los lugares de las reacciones de hipersensibilidad inmediata, como
las células epiteliales.

La reacción de fase tardía puede aparecer sin una reacción detectable de hipersensibilidad
inmediata precedente. El asma bronquial es una enfermedad en la que puede haber brotes
repetidos de inflamación con acumulaciones de eosinófilos y linfocitos Th2 sin los cambios
vasculares característicos de la respuesta inmediata. En esos trastornos, puede haber escasa
activación del mastocito y las citocinas que mantienen la reacción de fase tardía pueden
producirlas, sobre todo, los linfocitos T.

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Predisposición genética a la enfermedad alérgica

La propensión a sufrir alergia está influida por la herencia de varios genes. La enfermedad
atópica a menudo afecta a varios miembros de la misma familia y algunos estudios han
demostrado una transmisión autosómica de la atopia, aunque el patrón completo de herencia
es multigénico. Dentro de la misma familia, el órgano diana de la enfermedad atópica es
variable. De este modo, la rinitis alérgica (fiebre del heno), el asma y la dermatitis atópica
(eccema) pueden estar presentes en varios grados en diferentes miembros de la misma familia
y pueden aparecer en distintos momentos. Todos estos individuos pueden mostrar
concentraciones plasmáticas de IgE por encima de lo normal.

Se han acometido varios abordajes para identificar genes que portan un riesgo de
enfermedades alérgicas, como la «clonación posicional», los estudios del gen candidato y los
estudios de asociación pangenómicos. Estos abordajes han identificado muchas variantes
génicas que confieren mayor propensión al asma y otras enfermedades atópicas ( tabla 20.3 ).
Basándose en las funciones conocidas de las proteínascodificadas de muchos de estos genes,
pueden hacerse especulaciones racionales sobre cómo la expresión o actividad alterada de
estas proteínas podría afectar al desarrollo o la gravedad de las enfermedades alérgicas. No
obstante, aún sabemos muy poco sobre si los polimorfismos genéticos que se asocian a un
mayor riesgo de alergia alteran realmente la expresión o función de las proteínas codificadas, y
en muchos casos no está claro cómo la función de muchas de las proteínas codificadas podría
influir en el desarrollo de la alergia.

Tabla 20.3

Genes candidatos Localización Enfermedad Función propuesta de los productos

o proteína cromosómica asociada génicos en la enfermedad
codificada

Genes en grupo 5q Asma La IL-4 y la IL-13 promueven el cambio a la

génico de citocinas IgE; la IL-5 promueve el crecimiento y la
(IL-4, IL-5, IL-13), activación del eosinófilo; el CD14 es un
CD14, receptor componente del receptor para el LPS que,
adrenérgico β 2 a través de la interacción con el TLR4,
puede influir en el equilibrio entre las
respuestas Th1 y Th2 a los antígenos; el
receptor adrenérgico β 2 regula la
contracción del músculo liso bronquial

MHC clase II 6p Asma Algunos alelos pueden regular las

respuestas de los linfocitos T frente a los
alérgenos
Genes candidatos Localización Enfermedad Función propuesta de los productos
o proteína cromosómica asociada génicos en la enfermedad
codificada

Cadena β del FcɛRI 11q Asma Media la activación del mastocito

Factor de célula 12q Asma El factor de célula troncal regula el

troncal, IFN-γ, STAT6 crecimiento y la diferenciación del
mastocito; el IFN-γ se opone a las acciones
de la IL-4; STAT6 media la transducción de
señales de la IL-4

Cadena α del 16 Asma Subunidad de receptores para la IL-4 y la

receptor para la IL-4 IL-13

ADAM33 20p Asma Metaloproteinasa implicada en la

reestructuración de la vía respiratoria

Filagrina 1q Dermatitis Componente de los queratinocitos con

atópica diferenciación terminal importante para la
función de la barrera epitelial

IL-33, receptor de la 2q Asma La IL-33 induce citocinas tipo 2 en

IL-33 linfocitos T, mastocitos, eosinófilos e ILC

ORMDL3 17q Asma Respuesta al estrés en el RE

Fosfodiesterasa 4D 5q Asma Degrada el AMPc y regula la contractilidad

del músculo liso de la vía respiratoria

TSLP 5q Asma Activación de células dendríticas dérmicas

ADAM33, dominio desintegrina y metaloproteasa 33; AMPc, adenosina monofosfato

cíclico; FcεRI, receptor para el Fcε tipo I; IFN-
γ, interferón γ; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; ILC, células linfocíticas
innatas; LPS, lipopolisacárido; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; ORMDL3, similar
a orosomucoide 3; PHF11, proteína en dedo de dominio homeótico vegetal 11; RE, retículo
endoplasmático; STAT6, transductores de señales y activadores de la transcripción
6; TLR, receptores tipo Toll; TSLP, linfopoyetina del estroma tímico.

Uno de los primeros hallazgos de los estudios genéticos de la alergia fue la identificación de un
locus de propensión a la atopia en el cromosoma 5q, cerca del lugar del grupo de genes que
codifica las citocinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Esta región tiene un gran interés por la conexión
existente entre varios genes localizados allí y los mecanismos de regulación de la IgE y del
crecimiento y diferenciación del mastocito y el eosinófilo. Entre los genes de este grupo, parece
que los polimorfismos en el gen IL-33 muestran la mayor asociación al asma. En estudios de
asociación pangenómicos de la predisposición al asma se identificaron los locus que contienen
genes que codifican la IL-33, un componente del receptor para la IL-33 y el factor de
transcripción RORα. Como se expuso antes, la citocina IL-33 es una citocina liberada por las
células epiteliales dañadas y un inductor de la inflamación tipo 2, en la cual los linfocitos Th2 y
las ILC2 liberan IL-5 e IL-13. RORα puede ser necesario para la diferenciación a ILC2.

Las mutaciones que dan lugar a la pérdida de la expresión o función de la proteína filagrina
originan un riesgo considerable de desarrollo de dermatitis atópica al principio de la infancia y
de posteriores enfermedades alérgicas, como el asma. Como se mencionó antes, la filagrina es
necesaria para las funciones de barrera cutánea y la retención de agua, y se cree que la falta de
esta proteína promueve el daño del queratinocito y la liberación de citocinas, así como la
entrada del alérgeno en la dermis. Por tanto, las mutaciones de la filagrina pueden incrementar
el riesgo de enfermedad alérgica al aumentar el acceso de los alérgenos al sistema inmunitario.

Algunos genes cuyos productos regulan las respuestas inmunitarias innatas frente a las
infecciones se han asociado a la alergia y el asma. Entre ellos están el CD14, un componente
del receptor para lipopolisacárido, y TLR2 y TLR4. Es posible que los polimorfismos o
mutaciones de los genes que dan lugar a respuestas innatas aumentadas o disminuidas a
microorganismos infecciosos frecuentes puedan influir en el riesgo de sufrir atopia. Otros
estudios de asociación pangenómicos han encontrado asociaciones considerables entre
variantes frecuentes de numerosos otros genes y el asma, y otras enfermedades atópicas. No
obstante, se desconoce la función de los productos de estos genes y la conexión entre las fun-
ciones conocidas y el desarrollo de la enfermedad atópica.

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Factores ambientales en la alergia

Está claro que las influencias ambientales tienen una repercusión importante sobre el
desarrollo de la alergia y realizan una acción sinérgica sobre los factores de riesgo genéticos.
Las influencias ambientales son la exposición a los propios alérgenos, los microorganismos
infecciosos y posiblemente otros factores que repercuten en la función de barrera de la
mucosa, como la contaminación del aire. Además, parece importante el momento de la vida en
que tiene lugar la exposición a estos factores ambientales, especialmente la exposición al
principio de la vida.

La exposición a los microbios durante el principio de la infancia puede reducir el riesgo de

sufrir alergia. Una posible explicación de esta mayor prevalencia de asma y de otras
enfermedades atópicas en los países industrializados es que la frecuencia de infecciones o la
exposición a los productos microbianos en estos países es generalmente menor. Varios datos
epidemiológicos muestran que la exposición temprana en la infancia a los microbios
ambientales, como los que se encuentran en las granjas, pero no en las ciudades, se asocia a
menor prevalencia de enfermedades alérgicas. Basándose en estos datos se ha propuesto
la hipótesis de la higiene, que establece que la exposición al principio de la vida o incluso antes
del nacimiento a los microbios ambientales y comensales, y las infecciones, conduce a una
maduración regulada del sistema inmunitario y quizás al desarrollo temprano de linfocitos T
reguladores. Debido a ello, más adelante estos individuos tienen menor probabilidad de
montar respuestas Th2 a antígenos ambientales no infecciosos y de sufrir enfermedades
alérgicas.

Las infecciones respiratorias víricas y bacterianas son un factor predisponente en el

desarrollo del asma y las exacerbaciones del asma preexistente. Se calcula que las infecciones
víricas respiratorias preceden hasta el 80% de las crisis de asma en los niños. Esto puede
parecer contradecirse con la hipótesis de la higiene, pero estas infecciones asociadas al asma
se deben a microorganismos patógenos humanos que pueden dañar las barreras mucosas
pulmonares; los datos que apoyan la hipótesis de la higiene se centran en la exposición a una
amplia variedad de bacterias ambientales que no se relacionan necesariamente con la lesión
tisular. Algunos estudios epidemiológicos indican que la falta de colonización de la vía
respiratoria o digestiva al principio de la vida por microbios comensales concretos puede
aumentar el riesgo de infecciones víricas respiratorias que induzcan el asma.

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Enfermedades alérgicas en los seres humanos: patogenia y tratamiento

Las manifestaciones de las enfermedades alérgicas dependen de los tejidos en los que los
mediadores del mastocito y las citocinas tipo 2 ejerzan sus efectos, así como de la cronicidad
del proceso inflamatorio resultante. Los individuos atópicos pueden tener uno o más tipos de
alergia y las formas más frecuentes son la rinitis alérgica, el asma bronquial, la dermatitis
atópica y la alergia a los alimentos. Es frecuente que una persona presente más de un trastorno
atópico. La presentación clínica de la dermatitis atópica en los lactantes, seguida
posteriormente, en la infancia, por rinitis alérgica y asma, se conoce como la marcha atópica y
estas tres enfermedades, que se describen más adelante, se denominan en conjunto tríada
alérgica.

Las características clínicas y anatomopatológicas de las reacciones alérgicas varían con la

localización anatómica de la reacción, por varias razones. El punto de contacto con el alérgeno
puede determinar los órganos o tejidos donde los mastocitos y los linfocitos Th2 se activan. Por
ejemplo, los antígenos inhalados producen rinitis o asma, y los antígenos ingeridos producen a
menudo vómitos y diarrea. Aunque las reacciones locales tienden a depender del punto de
entrada del antígeno, muchos alérgenos se pueden diseminar de forma generalizada,
independientemente de que se hayan inhalado o ingerido, y pueden causar síntomas en todo
el cuerpo independientemente del punto de entrada. Los antígenos inyectados, como los
fármacos, pueden provocar rápidamente efectos sistémicos. La concentración de mastocitos en
varios órganos diana influye también en la gravedad de las respuestas. Los mastocitos son
particularmente abundantes en la piel y la mucosa de las vías respiratoria y digestiva, y estos
tejidos sufren con frecuencia la mayor parte de la lesión en las reacciones de hipersensibilidad
inmediata. El fenotipo del mastocito local puede influir en las características de la reacción de
hipersensibilidad inmediata. Por ejemplo, los mastocitos del tejido conjuntivo producen
abundante histamina y son responsables de las reacciones de habón y eritema en la piel.

En el siguiente apartado expondremos las principales características de las enfermedades

alérgicas manifestadas en diferentes tejidos.

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Anafilaxia sistémica

La anafilaxia es una reacción sistémica de hipersensibilidad inmediata caracterizada por el

edema de muchos tejidos y una reducción de la presión arterial, secundaria a la
vasodilatación y la fuga vascular. Estos efectos se deben habitualmente a la presencia
sistémica del antígeno introducido por inyección, picadura del insecto o absorción a través de
una superficie epitelial como la mucosa intestinal. Los alérgenos que más a menudo causan
anafilaxia son los antibióticos de la familia de la penicilina y proteínas de los cacahuetes, las
nueces, el pescado, el marisco, la leche, el huevo y el veneno de abeja, pero hay muchos otros
fármacos, alimentos y sustancias ambientales causantes. El alérgeno activa los mastocitos en
muchos tejidos, lo que da lugar a la liberación de mediadores que acceden a los lechos
vasculares de todo el cuerpo. La reducción del tono vascular y la fuga de plasma causadas por
los mediadores de los mastocitos pueden provocar una importante reducción de la presión
arterial o un shock, el conocido como shock anafiláctico, que es a menudo mortal. Los
mediadores mastocíticos pueden afectar a la respiración al causar edema laríngeo,
broncoconstricción y producción excesiva de moco bronquial. A menudo hay diarrea debida a
la hipermotilidad intestinal y la producción de moco en el intestino, y lesiones urticariales
(habones) en la piel. La anafilaxia suele producirse a los pocos segundos y hasta 1 hdespués de
la exposición a un alérgeno. En alrededor del 20% de los pacientes se produce una segunda
aparición de los síntomas sin una nueva exposición conocida al alérgeno, hasta 12 h después
del primer episodio. A esto se le denomina a menudo reacción anafiláctica de fase tardía, pero
no debe confundirse con la reacción de fase tardía al alérgeno expuesta anteriormente. No se
sabe qué mediadores del mastocito son los más importantes en el shock anafiláctico. La piedra
angular del tratamiento es la inyección de epinefrina, que puede salvar la vida al revertir los
efectos broncoconstrictivos y vasodilatadores de los mediadores del mastocito. La epinefrina
también mejora el gasto cardiaco, lo que mejora la supervivencia en caso de amenaza de
colapso circulatorio. Los antihistamínicos suelen administrarse a los pacientes con anafilaxia,
aunque no se ha demostrado su eficacia.

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Asma

El asma comprende un grupo de enfermedades pulmonares caracterizadas por una

obstrucción reversible y recurrente al flujo aéreo y una hiperreactividad muscular lisa
bronquial, que suele deberse a episodios repetidos de hipersensibilidad tipo inmediato y
reacciones de fase tardía ( fig. 20.9 ). Los pacientes sufren paroxismos de constricción
bronquial y aumento de la producción de moco espeso, lo que lleva a obstrucción bronquial y
dificultad respiratoria. El asma en los adultos suele coexistir con la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y la combinación de estas enfermedades puede provocar una obstrucción
del flujo aéreo irreversible. Los individuos afectados pueden tener una considerable morbilidad
y el asma puede ser mortal. El asma afecta, aproximadamente, a 25 millones de personas en
EE. UU. y la frecuencia de esta enfermedad ha aumentado en los últimos 30-40 años. La
prevalencia es similar a la de otros países industrializados y mayor que en áreas de rentas bajas
del mundo.

Figura 20.9

Características histopatológicas del asma bronquial. El asma bronquial atópica se debe a

reacciones repetidas de hipersensibilidad inmediata en los pulmones con reacciones en fase
tardía crónica. Se muestran una sección transversal de un bronquio normal (A) y un bronquio
de un paciente con asma (B). El bronquio enfermo tiene un exceso de producción de
moco (M) , muchas células inflamatorias submucosas (como los eosinófilos) y una hipertrofia
del músculo liso (SM) , y muchas más células caliciformes que el bronquio normal (flechas
negras en los recuadros). (Tomado de Galli SJ, Tsai M, Piliponsky AM. The development of
allergic inflammation. Nature. 2008;454:445-454. Por cortesía de G. J. Berry, Stanford
University, California.)

Aproximadamente, el 70% de los casos de asma se asocian a reacciones mediadas por IgE que
reflejan la atopia. En el 30% restante de los pacientes, el asma puede verse desencadenada por
estímulos no inmunitarios, como los fármacos, el frío y el ejercicio. Incluso entre los asmáticos
no atópicos, el proceso fisiopatológico de constricción de la vía respiratoria es similar, lo que
indica que mecanismos alternativos de desgranulación del mastocito (p. ej., por
neurotransmisores producidos de forma local) pueden subyacer a la enfermedad.

La secuencia fisiopatológica en el asma atópica se inicia probablemente por la activación del

mastocito en respuesta a la unión del alérgeno a la IgE y la reacción de los linfocitos Th2 a los
alérgenos ( fig. 20.10 ). Los mediadores lipídicos y las citocinas producidos por los mastocitos y
los linfocitos T llevan al reclutamiento de eosinófilos, basófilos y más linfocitos Th2. La
inflamación crónica en esta enfermedad puede continuar sin la activación del mastocito. Hay
pruebas experimentales de que otros subgrupos de linfocitos T, como los Th1 y los Th17, así
como linfocitos T secretores de IL-9, pueden contribuir al proceso patológico de la enfermedad
establecida. Se cree que la hipertrofia del músculo liso y la hiperreactividad se deben a
mediadores y citocinas derivados de los leucocitos. Los mastocitos, los basófilos y los
eosinófilos producen mediadores que constriñen el músculo liso de la vía respiratoria. Los más
importantes mediadores broncoconstrictores son los leucotrienos cisteinílicos, como el LTC 4 y
sus metabolitos. La mayor secreción de moco se debe a la acción de citocinas, sobre todo de IL-
13, sobre las células epiteliales bronquiales.

Figura 20.10

Mediadores y tratamiento de asma. Se cree que los leucotrienos y el factor activador

plaquetario (PAF) derivados del mastocito son los principales mediadores de la
broncoconstricción aguda. El tratamiento se dirige a reducir la activación del mastocito con
anti-inmunoglobulina E (IgE) e inhibidores de la desgranulación del mastocito, como el
cromoglicato, y a contrarrestar las acciones de los mediadores sobre el músculo liso bronquial
mediante antagonistas de leucotrienos y broncodilatadores, como agonistas del receptor
adrenérgico β inhalados. Se piensa que las citocinas derivadas del mastocito son los principales
mediadores de la inflamación mantenida de la vía respiratoria, que es un ejemplo de una
reacción de fase tardía; el tratamiento con corticoides se usa para inhibir la síntesis de citocinas
y los anticuerpos se usan para bloquear las acciones de las citocinas. Las citocinas también las
producen los linfocitos T cooperadores (no mostrado). IL, interleucina; LTC 4 , leucotrieno
C 4 ; PAF, factor activador plaquetario; TNF, factor de necrosis tumoral.

Se pueden diferenciar subgrupos de pacientes con asma grave por las concentraciones
elevadas o bajas de biomarcadores que reflejan la inflamación tipo 2. Entre estos marcadores
están el recuento de eosinófilos en el esputo y la sangre, además de las firmas de expresión
génica de las citocinas tipo 2 en las biopsias bronquiales. Aunque hay una heterogeneidad
importante de las manifestaciones clínicas incluso en los pacientes con fenotipos de
enfermedad con niveles elevados y bajos de expresión de marcadores tipo 2, esta clasificación
ha sido útil para determinar qué pacientes tienen la mayor probabilidad de beneficiarse de los
nuevos tratamientos del asma dirigidos a las citocinas, que se describen a continuación.

El tratamiento actual del asma tiene dos objetivos importantes: la prevención y la reversión de
la inflamación, y la relajación del músculo liso de la vía respiratoria (v. fig. 20.10 ). En la
actualidad se utilizan varias clases de fármacos para tratar el asma, pero los fármacos
antiinflamatorios son ahora el principal modo de tratamiento. Los corticoides inhalados
bloquean la producción de citocinas inflamatorias. Los corticoides también pueden darse por
vía sistémica, especialmente una vez que la crisis se ha controlado, para reducir la inflamación.
La relajación del músculo liso bronquial se consigue principalmente con fármacos que elevan
las concentraciones intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) en las células
musculares lisas, lo que inhibe la contracción. Los principales fármacos usados para elevar el
AMPc son activadores de la adenilato ciclasa, como los agonistas adrenérgicos β 2 inhalados de
acción larga. Los antagonistas específicos del receptor para el LTC 4 de las células musculares
lisas de la vía respiratoria reducen la broncoconstricción de una forma eficaz. Un anticuerpo
monoclonal humanizado anti-IgE es un tratamiento aprobado que reduce las concentraciones
séricas de IgE en los pacientes. Se han aprobado varios fármacos con anticuerpos
monoclonales específicos contra citocinas o receptores para citocinas para el tratamiento del
asma, entre ellos anticuerpos específicos contra la IL-5, el receptor para la IL-5, el IL-4RA (que
es compartido por los receptores para la IL-4 y la IL-13), y la TSLP. Estos fármacos biológicos se
utilizan, sobre todo, en pacientes con enfermedad grave que tienen una elevada expresión de
citocinas tipo 2 y cuya enfermedad es refractaria a otros tratamientos. Puesto que la histamina
tiene escasa influencia en la constricción de la vía respiratoria, los antihistamínicos
(antagonistas del receptor de histamina 1 [H 1 ]) no son útiles en el tratamiento del asma. De
hecho, como muchos antihistamínicos también son anticolinérgicos, estos fármacos pueden
empeorar la obstrucción de la vía respiratoria y espesar las secreciones de moco.

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Reacciones de hipersensibilidad inmediata en la vía respiratoria superior, el tubo digestivo y la

piel

La rinitis alérgica, también denominada fiebre del heno, es quizá la más frecuente de las
enfermedades alérgicas; es una consecuencia de reacciones de hipersensibilidad inmediata a
alérgenos frecuentes, como el polen de las plantas o los ácaros del polvo doméstico,
localizados en la vía respiratoria superior por inhalación. Las manifestaciones clínicas y
anatomopatológicas son el edema de la mucosa, la infiltración leucocítica con abundantes
eosinófilos, la secreción de moco, la tos, los estornudos y la dificultad respiratoria. La
conjuntivitis alérgica con prurito se asocia con frecuencia a la rinitis. Las evaginaciones focales
de la mucosa nasal, denominadas pólipos nasales, llenos de líquido de edema y de eosinófilos
pueden aparecer en los pacientes que tienen brotes repetitivos frecuentes de rinitis alérgica.
Los antihistamínicos son fármacos que se utilizan con frecuencia para tratar la rinitis alérgica.

Las alergias a los alimentos son reacciones de hipersensibilidad inmediata a alimentos

ingeridos que conducen a la liberación de mediadores de los mastocitos de la mucosa y
submucosa intestinales del tubo digestivo, como la orofaringe. Las manifestaciones clínicas
resultantes incluyen el prurito, el edema tisular, el aumento del peristaltismo, el aumento de la
secreción epitelial de líquido y los síntomas de tumefacción orofaríngea, vómitos y diarrea. La
rinitis, la urticaria y el broncoespasmo leve se asocian a menudo a las reacciones alérgicas a los
alimentos, lo que es indicativo de que pueden producirse la exposición sistémica al antígeno y
la anafilaxia. Los individuos pueden ser suficientemente sensibles a estos alérgenos como para
que se produzcan reacciones sistémicas graves en respuesta a pequeñas ingestiones
accidentales. Las alergias a los alimentos, como la alergia a la leche de vaca, los huevos, los
cacahuetes, los frutos secos de árbol, el marisco, el pescado, la soja y el trigo, son muy
frecuentes en todo el mundo.
Las reacciones alérgicas frecuentes en la piel son la urticaria y la dermatitis atópica.
La urticaria, o habones, es una reacción aguda de habón y eritema inducida por mediadores de
los mastocitos, que ocurre en respuesta al contacto localizado directo con un alérgeno o
después de que el alérgeno entre en la circulación. Como la reacción que surge está mediada
en gran medida por la histamina, los antihistamínicos pueden atenuar esta respuesta y son la
piedra angular del tratamiento. La urticaria puede persistir durante varias horas o días. Los
infrecuentes casos de urticaria crónica se deben a autoanticuerpos IgG específicos contra el
FcɛRI o contra el fragmento Fc de la IgE.

La dermatitis atópica (también denominada eccema ) se caracteriza por brotes agudos de

pápulas exudativas rojas y pruriginosas, y descamación y sequedad crónicas de la piel. Forma
parte de la tríada atópica (dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma) que ya se ha descrito, pero
puede aparecer también de forma aislada. Es un trastorno cutáneo frecuente, a veces asociado
a mutaciones de la filagrina que dan lugar a una función de barrera defectuosa de la piel.
Debido a ello hay una mayor exposición a antígenos ambientales y a la activación de los
queratinocitos a las citocinas secretadas que promueven las respuestas inmunitarias tipo 2. Los
pacientes con eccema evolucionan a un estadio de reaccio nes de fase tardía crónicas en la
piel. Como sería de esperar para una respuesta mediada por citocinas, los antihistamínicos no
inhiben la reacción inflamatoria de fase tardía, pero esta puede tratarse con corticoides, que
inhiben la síntesis de citocinas. Un anticuerpo anti-IL-4R está aprobado para el tratamiento de
la dermatitis atópica y la urticaria crónica.

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Inmunoterapia específica (desensibilización) para las enfermedades alérgicas

Además del tratamiento dirigido a las consecuencias de la hipersensibilidad inmediata que

hemos expuesto, los inmunólogos clínicos intentan a menudo intentar reducir el comienzo de
las reacciones alérgicas alterando la respuesta inmunitaria específica contra el alérgeno. Se han
usado varios protocolos de inmunoterapia empíricos que inducen múltiples alteraciones
inmunitarias que pueden ser responsables de su beneficio clínico. En uno de los métodos,
denominado desensibilización o inmunoterapia con alérgenos específica, se administran de
forma repetida y por vía subcutánea o sublingual pequeñas cantidades de alérgeno. Como
resultado de este tratamiento, las concentraciones de IgE específica disminuyen y los títulos de
IgG a menudo aumentan, lo que quizás inhiba más la producción de IgE al neutralizar el
antígeno y mediante la retroalimentación por anticuerpos (v. cap. 12). Es posible que la
desensibilización pueda actuar induciendo la tolerancia específica del linfocito T, cambiando el
fenotipo predominante de linfocitos T específicos frente al antígeno de Th2 a Th1, induciendo
la producción de isotipos no alérgicos de IgG específica frente al alérgeno, o induciendo
linfocitos T reguladores específicos del alérgeno; sin embargo, no hay pruebas claras que
apoyen ninguna de estas hipótesis. Los efectos beneficiosos de la desensibilización pueden
producirse en cuestión de horas, mucho antes de los cambios en las concentraciones de IgE.
Aunque se desconoce el mecanismo preciso, este método ha evitado respuestas anafilácticas
agudas a antígenos proteínicos (p. ej., veneno de insectos) o fármacos vitales (p. ej., penicilina).
Muchas personas con trastornos atópicos crónicos más frecuentes, como la fiebre del heno y el
asma, también se benefician del tratamiento de desensibilización, aunque la eficacia global
para los trastornos alérgicos es más variable. Actualmente es posible identificar los alérgenos
que se unen a la IgE en cada paciente usando análisis de unión de anticuerpos sobre un chip, lo
cual puede facilitar mucho el desarrollo de la inmunoterapia específica frente al antígeno.
En datos de estudios epidemiológicos y ensayos clínicosse ha observado que la exposición de
los lactantes de 4 a 11 me-ses de edad a alimentos que contengan cacahuete reduce el riesgo
de desarrollar alergia a este fruto seco en fases posteriores de la vida. Estos resultados han
llevado a revertir las recomendaciones clínicas habituales de evitar los cacahuetes a exponer a
los cacahuetes a todos los niños con riesgo de sufrir alergia al cacahuete (p. ej., niños con un
fuerte antecedente familiar o con eccema grave). En los ensayos, la prevención de la alergia
por la exposición en fases tempranas de la vida se correlacionó con la inducción de anticuerpos
IgG4 no alergénicos específicos para los alérgenos del cacahuete, aunque se desconoce si este
u otros mecanismos son la base de la inducción de la tolerancia, y tampoco se sabe si este
método de exposición en fases tempranas de la vida será eficaz para otros alérgenos
alimentarios. Se ha observado que un preparado de cacahuetes en polvo tomado por vía oral
reduce el riesgo de reacciones alérgicas graves a los cacahuetes en niños menores de 4 años
con alergia conocida los cacahuetes y se ha aprobado su uso en niños de 4 a 17 años.

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Funciones protectoras de las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE y los mastocitos

Aunque las reacciones mediadas por la IgE y los mastocitos están implicadas, sobre todo, en la
hipersensibilidad inmediata, es razonable suponer que estas respuestas han evolucionado
porque desempeñan funciones protectoras. Esta suposición se ve apoyada por la correlación
de algunos tipos de infecciones con concentraciones elevadas de IgE y eosinofilia. Los estudios
realizados en ratones que carecen de IgE, citocinas Th2 o mastocitos han proporcionado
pruebas de que las respuestas mediadas por la IgE y los mastocitos son importantes en la
defensa frente a algunos tipos de infección.

Las reacciones inmunitarias iniciadas por la IgE pueden contribuir a la erradicación de varios
microbios, como los parásitos helmintos. La muerte de los helmintos mediada por el
eosinófilo es una defensa eficaz contra estos microorganismos (v. cap. 10). Algunas pruebas
indican que las actividades de la IL-4 y la IL-13 en la producción de IgE y de la IL-5 en la
activación del eosinófilo contribuyen a una defensa coordinada contra los helmintos. Además,
la activación del mastocito dependiente de la IgE en el tubo digestivo promueve la expulsión de
los parásitos al aumentar el peristaltismo y la producción de moco. Estudios realizados en
ratones han puesto de manifiesto estas funciones importantes de la IgE y de los mastocitos. Por
ejemplo, los ratones tratados con anticuerpos anti-IL-4 y los ratones con los genes de la IL-4
inactivados no producen IgE y parecen más proclives que los animales normales a algunas
infecciones por helmintos. Los ratones con genes de la IL-5 inactivados, que son incapaces de
activar los eosinófilos, también muestran una mayor propensión a algunas infestaciones por
helmintos. Además, los ratones con deficiencias genéticas de mastocitos muestran mayor
tendencia a la infección por larvas de garrapatas y se les puede transferir inmunidad mediante
la transferencia adoptiva de IgE específica y mastocitos (pero no de los componentes por
separado). Las larvas se erradican gracias a la reacción de fase tardía. No obstante, el papel de
las respuestas tipo 2 en la protección de los seres humanos de los helmintos es polémico y a
menudo las infecciones humanas por helmintos persisten durante décadas en presencia de
respuestas crónicas tipo 2.

Los mastocitos desempeñan una función protectora importante como parte de la respuesta
inmunitaria innata a las infecciones bacterianas y venenos. Los estudios realizados en ratones
han indicado que mecanismos independientes de la IgE pueden activar los mastocitos en el
curso de una infección bacteriana aguda y que los mediadores que liberan son fundamentales
para eliminar la infección. Los ratones con deficiencias de mastocitos son menos capaces de
eliminar la infección bacteriana aguda del peritoneo y tienen más probabilidades de morir que
los ratones normales. La función protectora de los mastocitos en este contexto está mediada
por el TNF y depende de la llegada de neutrófilos al peritoneo estimulada por el TNF, y en
concreto de la reacción de fase tardía. Los mecanismos por los que los mastocitos se activan
durante las respuestas inmunitarias innatas a la infección bacteriana comprenden la unión de
patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos a los TLR situados en los
mastocitos y la activación del complemento por la vía alternativa, lo que lleva a la liberación de
C5a, que desencadena directamente la desgranulación del mastocito.

Se ha demostrado que las proteasas derivadas del mastocito destruyen algunos venenos de
serpientes e insectos en los ratones y la IgE específica frente al veneno confiere protección
frente al envenenamiento. Esta es una forma inusual de inmunidad contra una exposición
potencialmente mortal a organismos no microbianos y sus toxinas.