Farmacología Clínica Ana Santamaría López
HGUGM 2021-2022
TEMA 4: FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Dra. Terleira
Cuando administramos un fármaco, se producen una serie de procesos en el organismo que varía n las concentraciones
plasmáticas de dicho fármaco. Los procesos de absorción, distribución y eliminación cambiarán la cantidad de fármaco
que llega al lugar de acción.
El proceso de absorción queda prácticamente desaparecido en los casos en los que el medicamento se administra por vía
intravenosa, ya que ponemos directamente el fármaco en la sangre.
La farmacocinética, por tanto, nos va a revelar el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y construirá una
serie de modelos matemáticos poblacionales sobre concentración, eficacia y respuesta.
El objetivo de la farmacocinética clínica es alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el
efecto terapéutico sin producir toxicidad, con el fin de individualizar el tratamiento.
ABSORCIÓN
Comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada al organismo
desde su lugar de administración (en el caso de la vía oral, por transporte activo o difusión a través de las células del
epitelio intestinal) y otros fenómenos como la eliminación presistémica, que puede llevarse a cabo en células intestinales
o fundamentalmente en el hígado.
De esta manera, no todo lo que se administra llegará a la sangre. De aquí surge el primer concepto importante, la
biodisponibilidad. La biodisponibilidad de un fármaco refleja la velocidad y cantidad de la forma inalterada de un fármaco
que accede a la circulación y está disponible para llegar a los tejidos y producir un efecto (F). Por tanto, no depende sólo
de cómo se absorbe el fármaco sino también de cómo se libera y de la eliminación presistémica mencionada.
Dentro de la cinética de absorción, existen otros parámetros importantes. La velocidad de absorción es el número de
moléculas de un fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo y depende de la Ka (constante de absorción), que es la
probabilidad de una molécula de absorberse en la unidad de tiempo (1 hora) y del número de moléculas que se
encuentran en solución en el lugar de absorción → a más moléculas, más absorción.
La semivida de absorción es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por
absorberse. A mayor velocidad de absorción, mayor constante de absorción y, por tanto, menor semivida (relación
inversa).
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Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
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Dentro de la cinética de absorción, podemos representar una gráfica:
- Fármacos con cinética de orden 0: el número de moléculas se mantiene constante → infusión intravenosa
continua. Por tanto, la recta hará que las moléculas vayan disminuyendo de una manera constante.
- Fármacos con cinética de orden 1: la velocidad de absorción es muy rápida al principio y según disminuye el
número de moléculas, la curva se va aplanando, ya que la velocidad de absorción también se aplana.
La cantidad absorbida de un fármaco es igual a la dosis administrada por la fracción de absorción (F). Por tanto, es igual
a la administrada cuando el fármaco se pone por vía intravenosa. Es equivalente a la biodisponibilidad de fármaco.
La cantidad de fármaco que pasa a la circulación sistémica se expresa bajo el concepto de área bajo la curva (AUC), que
se calcula según el método trapezoidal. Hacemos trapecios dentro de la curva y hacemos el sumatorio de todos ellos para
saber cuál es el AUC (cantidad de fármaco dentro del organismo).
DISTRIBUCIÓN
Tenemos tres compartimentos en el organismo:
- Compartimento central: agua plasmática, agua intersticial e intracelular fácilmente accesible → tejidos bien
irrigados.
- Compartimento periférico superficial: agua intracelular poco accesible → piel, grasa y músculo.
- Compartimento periférico profundo: depósitos acuosos especiales → ascitis, derrame pleural.
Tenemos distintos modelos de distribución:
1. Modelo monocompartimental: distribución rápida y uniforme por todo el organismo.
2. Modelo bicompartimental: el fármaco se distribuye con rapidez al compartimento central y con más lentitud al
periférico. La mayoría de los fármacos se adaptan a un modelo bicompartimental.
3. Modelo tricompartimental: el fármaco se fija en determinados tejidos de manera fuerte y luego se vuelve a
liberar a la sangre de estos depósitos. Ej.: grasa en pacientes obesos.
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Si el organismo es un compartimento único cuya agua distribuye el fármaco de manera uniforme, podríamos calcular el
volumen en el que se ha disuelto (si sé la cantidad que estoy administrando de un fármaco y la concentración que existe,
puedo calcular el volumen). Sin embargo, en el organismo está unido a tejidos, proteínas plasmá ticas, etc., por lo que el
volumen no es real, es el volumen aparente de distribución, que viene definido por la siguiente fórmula:
Es directamente proporcional a la cantidad de fármaco que hay en el organismo e inversamente proporcional a la
concentración plasmática.
Así, podremos calcular la cantidad total de fármaco en el organismo o cantidad absorbida, calcular la dosis inicial para
alcanzar niveles terapéuticos y calcular la concentración plasmática que se alcanzará con una dosis. Si tenemos un
volumen de distribución bajo, tendremos una concentración plasmática muy alta, ya sea por su unión a proteínas
plasmáticas, como por tener un elevado peso molecular (ac monoclonales o insulina) o una dificultad para atravesar
membranas.
En el caso del elevado peso molecular, se elimina por metabolización o excreción renal. Un volumen de distribución alto
se asocia a concentraciones plasmáticas muy bajas en sangre, por una elevada liposolubilidad, por una unión baja a
proteínas plasmáticas, etc. La excreción es muy baja.
ELIMINACIÓN
Se expresa a través de dos parámetros cinéticos:
- Aclaramiento: no podemos calcular el aclaramiento de cada fármaco, por lo que calculamos el aclaramiento
corporal total. Es directamente proporcional a la cantidad de fármaco en el organismo.
- Constante de eliminación: probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del plasma por excreción
o por metabolismo. Se calcula mediante la pendiente de la recta de la caída de concentraciones plasmáticas de
dicho fármaco.
- Semivida de eliminación: tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad.
A mayor velocidad de eliminación, mayor constante de eliminación y, por tanto, menor semivida. Nos condiciona
el tiempo que tarda en alcanzarse las concentraciones estables de un fármaco y el tiempo que tarda en
eliminarse.
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Por tanto, condicionará el número de tomas necesarias para evitar fluctuaciones excesivas de las
concentraciones plasmáticas.
Deben pasar 5 semividas para alcanzar una concentración plasmática constante . Cuando damos un fármaco
y pasa la primera semivida, el fármaco se reduce a la mitad, por lo que en la siguiente toma no parto
de 0, si no a partir de la concentración que tengo. Administramos la siguiente dosis y el fármaco
aumenta más en la siguiente semivida y así un ciclo hasta llegar a una base en la que ya se han
alcanzado las concentraciones plasmáticas que queremos.
Podemos relacionar todas estas fórmulas para
individualizar la dosis de nuestro paciente
según el aclaramiento de un fármaco. Cuando
es vía IV, desaparece la fracción de absorción.
Si no, pondremos la biodisponibilidad.
Por tanto, podemos saber qué concentración
máxima obtendré si sé el Vd.
El siguiente ejemplo lo explica:
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También podremos tener dos cinéticas de eliminación:
- Orden 0: mecanismos de eliminación están saturados, por lo que se eliminan de una manera constante.
A partir de un determinado momento, cuando alcanzamos cierta concentración, estos mecanismos
dejan de estar saturados y el fármaco pasa a eliminarse con una cinética de orden 1.
- Orden 1: se elimina rápidamente inicialmente y luego se alcanza un plateau (o meseta). Se puede dar,
por ejemplo, en la Fenitoína en concentraciones muy altas. Si se elimina tan rápidamente, el paciente
puede empezar a convulsionar, por lo que hay que tener cuidado. Por tanto, dependerá del número de
moléculas que tengamos inicialmente. Los mecanismos no están saturados.
PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN
- Dosis única:
• Esporádico.
• Cíclico.
• Dosis inicial de carga (no puedo esperar a que el fármaco alcance concentraciones plasmáticas adecuadas).
Si la administración es intravascular, la fracción de absorción es del 100%, por lo que podremos despejar la
concentración plasmática que tendré con una determinada dosis (conociendo el volumen de distribución del
fármaco). Así, la concentración máxima que obtendré, será directamente proporcional a la dosis.
Ésta a su vez, se relaciona con la eficacia máxima.
- Infusión intravenosa continua: la dosis que va entrando en sangre, es mayor que la que se elimina. A medida
que aumentan las concentraciones plasmáticas, la eliminación va aumentando hasta ir igualándose. Así, la
concentración plasmática irá aumentando cada vez menos hasta alcanzar el equilibrio.
Dependerá directamente de la velocidad de infusión e inversamente proporcional al aclaramiento (lo que se
elimina).
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- Dosis múltiple: dependerá de si tengo o no el parámetro de absorción. El nivel estable dependerá de la dosis de
mantenimiento, del intervalo de administración que daré y del aclaramiento del fármaco.
Si vemos un ejemplo: yo tengo un fármaco con semivida de eliminación de 24 horas y doy una dosis de 1000 mg
cada 24 horas, por lo que la concentración máxima que alcanzo es de 100. Cuando se alcanza la semivida de
eliminación, tenemos 50 mg. Partimos de 50 mg cuando volvemos a administrar el fármaco, por lo que la
siguiente concentración máxima que tengo es de 150 mg. Pasa la siguiente semivida y me quedo en 75 mg, por
lo que, si vuelvo a administrar el fármaco, tengo 175 mg, y así.
A partir del 5º-6º día, se va estabilizando y voy alcanzando siempre la misma cantidad.
Si damos una dosis inicial para alcanzar concentraciones plasmáticas estables lo antes posible y luego voy
administrando dosis de mantenimiento, ocurre que el primer día alcanzo el doble de la dosis (200 mg). Cuando
se reduce a la mitad llego a 100 mg. Al día siguiente doy dosis de mantenimiento sola, sin dosis de carga, por lo
que sumo los nuevos 100 mg a los 100 mg de los que parto, volviendo a encontrarnos en 200 mg. Por tanto,
siempre tenemos la misma concentración diaria.
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EJERCICIOS
Si tenemos que elegir la formulación más adecuada para un tratamiento que queremos poner y tenemos 4 formulaciones
distintas orales, nos fijaremos en las curvas de concentración/tiempo.
- ¿Cuál alcanza mayor intensidad de efecto? El fármaco A → concentración muy alta, por lo que alcanza una gran
intensidad al administrarlo.
- ¿Cuál tiene una mayor duración de efecto? El fármaco B → aunque la C tiene mayor duración, la concentración
está por debajo de 100 mg, es decir, no tiene efecto a esas concentraciones.
- ¿Cómo es el fármaco C? Descartaríamos esta formulación por no alcanzar las concentraciones mínimas.
- Comparación entre curva A y D: ambas se absorben más o menos de la misma manera, pero la concentración
máxima de la curva D es más baja, por lo que la respuesta al tratamiento igual no es adecuada. Si buscamos un
analgésico, buscamos un efecto rápido con una concentración alta que sea eficaz. Por tanto, en este caso,
elegiríamos el fármaco A. Si en cambio requiero un tratamiento que me dure más tiempo, con unas
concentraciones plasmáticas adecuadas, elegiría el fármaco B (por encima de las concentraciones mínimas
eficaces más tiempo que el fármaco A).
Por tanto, dependiendo de lo que esté tratando, elegiré una formulación u otra.
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- ¿Cuál es la Cmáx? → 10 mg/L.
- ¿Cuál es la Tmáx? → 1 hora (tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima).
- Calcular el AUC:
• En el primer trapecio, que va de 0 a 1 hora, el AUC sería: (10 + 0)/2 x (1-0) = 5 mg.h/l.
• En el segundo trapecio, que va de 1 a 2 horas, el AUC sería (10 + 6)/2 x (2-1) = 8 mg.h/l.
• En el tercer trapecio, que va de 2 a 4 horas, el AUC sería (2 + 6)/2 x (4-2) = 8 mg.h/l.
• Por tanto, el sumatorio sería de 21 mg.h/l.
Si doy un fármaco por vía oral, habrá una fracción de absorción (no todo el fármaco llegará a la sangre). Esta fracción de
absorción es del 25% y la dosis que damos de 14 mg.
Con la tabla podemos saber cuál es su constante de eliminación (fórmula) que, en este caso, es de 0.5. Con esta constante
de eliminación, podemos calcular la semivida de eliminación del fármaco = 1.3 horas tarda en reducirse la concentración
del fármaco a la mitad.
Si conozco la biodisponibilidad y el volumen de distribución, podemos hallar la concentración máxima que puedo alcanzar
a una dosis determinada. El volumen de distribución era la dosis del fármaco que administro x la fracción de absorción
del fármaco, dividido por la concentración máxima plasmática, por lo que el Vd es de 35 L.
Incluso podremos calcular el aclaramiento del fármaco, ya que conocemos el volumen de distribución y la constante de
eliminación.
Todo este rollo lo cuenta para entender que podemos calcular todos los parámetros cinéticos de un fármaco a partir de
una gráfica de concentración y tiempo. Con todo esto conseguiremos individualizar los tratamientos.
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