TRASTORNOS GENÉTICOS
Los trastornos genéticos pueden clasificarse como:
1. Trastornos mendelianos (monogénicos, se tiene un gen y está bien delimitado)
2. Trastornos multifactoriales (varios genes, P/E cáncer y neoplasias en general)
3. Trastornos cromosómicos (citogénicos, con acción de colchicina se dejan en metafase y se ve)
4. Trastornos de un gen único con herencia no clásica (no mendeliana)
MUTACIONES
Existen tres categorías de mutaciones:
1. Mutaciones genómicas:
Implican la pérdida o la ganancia de cromosomas completos. Se ve en microscopio. (P/E
monosomía o trisomía)
2. Mutaciones cromosómicas:
Material genético redistribuido que da lugar a cambios visibles en la estructura cromosómica
(aberraciones estructurales). Causa que algunos genes que están en la zona de fractura o movimiento
no funcionen bien. Se ve en microscopio.
3. Mutaciones génicas:
Cambios genéticos submicroscópicos que incluyen:
- Mutaciones puntuales:
Debidas a sustituciones nucleotídicas únicas.
- Mutaciones en el marco de lectura (cambios en la pauta de lectura del ADN) debidas a inserción o
supresión de nucleótidos.
Las mutaciones génicas pueden implicar cambios en las regiones codificantes o no codificantes del
genoma. No se puede ver en microscopio.
MUTACIONES GÉNICAS
- En exones:
▪ Missense (por sustitución, se cambia un aminoácido por otro):
Es la pérdida del sentido. Mutaciones con sentido alterado.
Pueden cambiar el código de bases y, por lo tanto, sustituir un aminoácido en el producto proteico.
Si el aminoácido sustituido no es significativamente diferente del original, el resultado es una
mutación conservadora o neutra, y se producen consecuencias mínimas. Si el aminoácido es
muy diferente (tamaño, carga, etc.), el resultado es una mutación no conservadora o "con
cambio de sentido", que puede llevar a la pérdida de función, plegamiento erróneo y degradación
de la proteína, o (paradójicamente) ganancia de función.
Cuando se cambia de ácido glutámico a valina es un cambio missense, ya que, se cambia un grupo
polar por un apolar.
▪ Nonsense (generación de stop codon, la proteína termina antes de tiempo):
No hay sentido. Mutaciones puntuales en secuencias codificantes pueden, potencialmente, dar
lugar a la formación de un codón "de parada" (stop codon). En tal caso, la proteína resultante
puede truncarse, con pérdida de la actividad normal.
En el paso del aminoácido 38 al 39 se vio una generación de stop codon que no debía estar, por lo
tanto, después de eso no habrán más aminoácidos.
▪ Frameshit (por inserciones o deleciones, se cambia el marco del estudio), alteración del marco de
lectura:
Las inserciones o deleciones de múltiplos de tres nucleótidos pueden no tener efecto alguno,
aparte de añadir o suprimir un aminoácido nuevo: Las alteraciones en pautas de lectura de otros
números de nucleótidos rápidamente llevan a productos proteicos defectuosos (missense,
nonsense).
Antes teníamos el alelo A, hasta que en algún momento apareció el alelo 0. En latinoamérica somos
todos 0.
- En intrones: Su función es dejar enormes espacios en blanco para amortiguar la mutación
▪ En zonas promotoras, reguladoras o problemas en proceso de splicing:
Las mutaciones puntuales o deleciones en las regiones promotoras pueden afectar la regulación o
el nivel de transcripción génica (P/E Síndrome de Pierre Robin por mutación en secuencia
promotora del gen SOX9). Las mutaciones puntuales pueden llevar a un splicing defectuoso de
intrones, causando fallos en la formación de transcritos maduros de ARNm (P/E Talasemia beta
menor).
▪ Mutaciones por repetición de trinucleótidos:
Es una categoría especial de mutaciones, ya que, se caracteriza por la amplificación de secuencias
de tres nucleótidos. (P/E Síndrome X frágil, Huntington y la Distrofia miotónica).
TRASTORNOS MENDELIANOS
Los trastornos mendelianos son consecuencia de mutaciones en genes únicos (monogénicos) de
gran efecto.
DEFINICIONES A RECORDAR
Codominancia:
Hace referencia a la expresión plena de ambos alelos de un par génico en un heterocigoto.
Expresividad variable:
Hace referencia a una expresión variable de un rasgo autosómico dominante en los individuos
afectados
Heterogeneidad genética:
Significa la producción de un rasgo dado por diferentes mutaciones en locus múltiples
Penetrancia:
Porcentaje de individuos que portan un gen autosómico dominante y expresan dicho rasgo
Pleitropísmo:
Hace referencia a los múltiples efectos finales de un único gen mutante
Polimorfismo:
Significa múltiples formas alélicas a partir de un gen único
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES
Tienen las siguientes características generales:
- Las mutaciones afectan con mayor frecuencia a proteínas estructurales (P/E colágeno) que a
reguladoras (P/E receptor).
- En algunos casos (P/E colágeno), el producto del alelo mutante interfiere en la función de la
proteína normal. Tales alelos mutantes, denominados negativos dominantes, pueden producir
importantes déficits proteicos, como en la osteogénesis imperfecta.
- Hay baja penetrancia y una expresividad variable.
- El comienzo de las características clínicas puede producirse más tarde que en las enfermedades
autosómicas recesivas.
Enfermedades asociadas con este defecto en proteínas estructurales:
SÍNDROME DE MARFAN
Es la consecuencia de mutaciones en el gen de la fibrilina-I.
La fibrilina es una glucoproteína secretada por fibroblastos, componente de las microfibrillas que
proporciona un anclaje para el depósito de elastina: Una fibrilina anormal desestructura el
ensamblaje de las microfibrillas por un efecto negativo dominante.
Hay una debilidad secundaria del tejido conectivo, sobre todo en la aorta, válvula mitral y zonas
ciliares del cristalino.
El resultado final es un trastorno que afecta de modo predominante a los sistemas esquelético,
ocular o cardiovascular, y la mayoría de los pacientes fallecen, en último término, por rotura de un
aneurisma o por insuficiencia cardíaca.
P/E Frei, Peter la anguila, pianistas famosos.
Cambios esqueléticos
- Estatura alta con extremidades excepcionalmente largas
- Dedos de las manos y pies largos y afilados (aracnodactilia)
- Laxitud de los ligamentos articulares, produciéndose hiperextensibilidad.
- Deformidades de la columna vertebral (P/E cifosis y escoliosis).
Cambios oculares
- Luxación bilateral del cristalino (ectopía lentis).
- Aumento de la longitud axial del globo ocular, lo que da lugar a desprendimientos retinianos.
Lesiones cardiovasculares
- El prolapso de la válvula mitral es la más frecuente, aunque no es grave para la vida del paciente;
las válvulas afectadas son flexibles, colgantes, y se asocian con
regurgitación mitral.
- La degeneración quística de la capa media de la aorta es menos frecuente que las
lesiones de la válvula mitral, pero clínicamente es más importante.
FIBRODISPLASIA OSIFICANTE PROGRESIVA (FOP)
Trastorno genético autosómico dominante, que provoca una osificación progresiva de los músculos
esqueléticos, fascias, tendones y ligamentos.
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS
Incluyen la mayoría de los errores génicos del metabolismo. En contraste con las enfermedades
autosómicas dominantes generalmente se observan las siguientes características:
- El comienzo suele producirse en una edad temprana.
- Las características clínicas tienden a ser más uniformes.
- En muchos pacientes, son las proteínas enzimáticas más que las proteínas estructurales las que
resultan afectadas.
Enfermedades asociadas con defectos en enzimas:
ALCAPTONURIA (OCRONOSIS)
La ausencia de la enzima homogentísica oxidasa bloquea el metabolismo de la fenilalanina y lleva a
la acumulación de ácido homogentísico. Un exceso de ácido homogentísico se asocia con las
siguientes características:
- Excreción en la orina, que da un color negro si se deja reposar y oxidarse.
- Ocronosis, pigmentación azul-negra de los pabellones auriculares, nariz y mejillas, que es
consecuencia de la unión del ácido homogentísico al tejido conjuntivo y al cartílago.
- Artropatía asociada con la sedimentación en cartílago auricular:
Cartílago pigmentado pierde elasticidad y se erosiona con facilidad: la columna vertebral, las
rodillas, los hombros y las caderas suelen afectarse.
TRASTORNOS LIGADOS AL CROMOSOMA X
Todas las “enfermedades ligadas al sexo” se hallan ligadas al cromosoma X, y casi todas las
enfermedades ligadas al cromosoma X son recesivas.
Se expresan plenamente en los varones porque los genes mutantes del cromosoma X no tienen su
contrapartida en el cromosoma Y.
En contraste, las hembras heterocigóticas suelen expresar parcialmente la enfermedad, porque el
alelo normal pareado se halla inactivado aleatoriamente en algunas células, pero no en todas.
TRASTORNOS CON HERENCIA MULTIFACTORIAL
Las enfermedades con herencia multifactorial son
consecuencia de la interacción de dos o más genes mutantes,
combinada con factores ambientales.
La herencia multifactorial es el fundamento de muchas
malformaciones congénitas y de trastornos frecuentes, como
diabetes mellitus, gota, hipertensión y cardiopatía isquémica
y la gran mayoría
de los cánceres y neoplasias.
Aunque el riesgo de expresión está condicionado por el
número de genes mutantes heredados, las influencias
ambientales modifican de modo significativo el riesgo de
expresión; por ello, la tasa de
concordancia (aun en gemelos idénticos) es sólo del 20 al 40%.
TRASTORNOS CITOGENÉTICOS
- Análisis citogenético:
Proceso por el cual se analizan las células de una muestra de tejido, sangre, médula ósea o líquido
amniótico para identificar cambios visibles en los cromosomas.
- Los trastornos citogenéticos pueden deberse a alteraciones en número o en la estructura de los
cromosomas (mutaciones genómicas o cromosómicas respectivamente).
- Se incluyen las Aberraciones estructurales y las alteraciones numéricas como monosomías y
trisomías.
ABERRACIONES ESTRUCTURALES
Traslocación:
Implica la trasferencia de un segmento de un cromosoma a otro:
- Recíproca equilibrada, que implica un intercambio de material cromosómico entre dos
cromosomas sin ganancia o pérdida neta de material genético.
- Fusión robertsoniana (céntrica) o translocación recíproca entre dos cromosomas acrocéntricos,
afecta al brazo corto de uno y al bazo largo del otro.
- Isocromosoma:
Formado cuando se pierde un brazo (corto o largo) y el brazo restante se duplica, lo que da lugar
a un cromosoma de dos brazos cortos solamente o de dos brazos largos.
- Deleción:
Pérdida de un segmento terminal o intersticial (porción media) de un cromosoma.
- Inversión:
Reordenamiento asociado con dos roturas en un cromosoma, seguida de la inversión y
reincorporación del segmento roto.
- Cromosoma en anillo:
Deleción que afecta a ambos extremos, seguida de la fusión de los extremos lesionados.
ALTERACIONES NUMÉRICAS
Los tipos más frecuentes de alteraciones numéricas incluyen:
- Monosomía:
Asociada a un cromosoma menos normal (2n-1)
- Trisomía:
Asociada a un cromosoma extra (2n+1)
- Mosaicismo:
Asociado con una o más poblaciones de células, algunas con complemento cromosómico normal,
otras con cromosomas extras o ausentes.
Las alteraciones numéricas de los cromosomas son consecuencia de errores durante la división
celular. La monosomía y trisomía suelen ser resultado de no disyunción cromosómica durante la
gametogénesis (la primera división meiótica), mientras que los mosaicos se dan cuando se producen
errores mitóticos en el cigoto. La monosomía o la trisomía de autosomas suele dar lugar a muerte
fetal temprana y a aborto espontáneo, mientras que unos desequilibrios similares en los
cromosomas sexuales son, clásicamente, mejor tolerados.
ALTERACIONES EN AUTOSOMAS
SÍNDROME DE DOWN
Alteración cromosómica más frecuente (1 por cada 700 nacimientos).
Patogenia
Las características cariotípicas son:
- Aproximadamente 95% tienen un cromosoma 21 extra completo (47, XY, +21), Trisomía par 21.
La incidencia de esta forma se ve muy influida por la edad materna (1 por cada 1.550 nacimientos
en mujeres de 20 años, que aumenta a 1 por cada 25 en mujeres de más de 45 años). En 95% de
estos casos, el cromosoma extra es de origen materno.
- Una variante de translocación, que representa 4% de todos los casos, tiene material
extracromosómico derivado de la herencia de un cromosoma parental que porta una
translocación del brazo largo del cromosoma 21 al cromosoma 22 o 14.
- Las variantes mosaico componen aproximadamente 1% de todos los casos: tienen una mezcla de
células con cromosomas normales y células con un cromosoma 21 extra.
Características clínicas
- Cara aplanada y ojos con pliegues epicánticos
- Importante retraso mental
- Cardiopatía congénita
- Un aumento de 10 a 20 veces en riesgo de desarrollo de leucemia aguda
- Infecciones graves resultantes de respuestas inmunitarias anormales
- Enfermedad de Alzheimer prematura en los que sobreviven después de 35 años de edad.
ALTERACIONES EN CROMOSOMAS SEXUALES
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Hace referencia al hipogonadismo del varón asociado con uno o más cromosomas X y, por lo menos,
un cromosoma Y; 47, XXY es más habitual (80% de casos), y el resto son mosaicos.
Características clínicas
- Causa principal de infertilidad en el varón
- Aspecto corporal eunucoide
- Retraso mental mínimo o ausente
- Ausencia de las características sexuales secundarias del varón.
- Ginecomastia, con aumento de 20 veces en riesgo de cáncer de mama, en comparación con los
varones normales; distribución femenina del vello.
- Testículos atróficos.
- Aumento de los niveles plasmáticos de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de estrógenos; los
niveles de testosterona son bajos.
SÍNDROME DE TURNER
Hace referencia al hipogonadismo en mujeres fenotípicas que resulta de una monosomía completa o
parcial del cromosoma X. La citogenética tradicional revela que se produce 45, X en
aproximadamente 57% de casos; utilizando técnicas más sensibles, se revela un mosaicismo hasta
en el 75% de casos, y la mayoría de los pacientes con síndrome de Turner son, en realidad,
probables mosaicos.
Características clínicas
Hay grados muy amplios de anomalías que se producen presumiblemente en dependencia del
cariotipo exacto; 45,X es el afectado con mayor intensidad. Las características clásicas incluyen:
• Linfedema de cuello, manos y pies. Cuello alado.
• Estatura corta.
• Tórax ancho y pezones ampliamente separados.
• Amenorrea primaria.
• Ausencia de desarrollo mamario.
• Genitales externos infantiles.
• Ovarios muy atróficos y fibrosos (cintillas ováricas).
• Cardiopatía congénita, sobre todo coartación de la aorta.
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS CON HERENCIA NO CLÁSICA
Mutaciones con repetición de tripletes:
En estas mutaciones hay una secuencia larga repetida de tres nucleótidos, y la mayoría de las secuencias
afectadas comparten los nucleótidos guanina (G) y citosina (C).
SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL
El síndrome del cromosoma X frágil es el trastorno prototípico de esta categoría, y es una causa frecuente
de retraso mental familiar. Se caracteriza citogenéticamente por un punto frágil en Xq27.3, que se
visualiza como una discontinuidad de la tinción cromosómica.
En este locus hay múltiples repeticiones de la secuencia nucleotídica CGG. En los individuos normales, la
cifra promedio de repeticiones es de 29 (intervalo de 10 a 55), mientras que en los individuos afectados
se observan de 200 a 400 repeticiones.
Dado que las mutaciones se encuentran en el cromosoma X, se trata de un trastorno recesivo ligado al
cromosoma X.
Características clínicas
En los varones afectados se observa un importante retraso mental, y el 80% tienen hipertrofia testicular.
Otras características físicas, como una cara elongada y una gran mandíbula, no siempre están presentes.
Los rasgos clínicos del síndrome del cromosoma X frágil empeoran con cada generación sucesiva, debido
a la amplificación de las repeticiones nucleotídicas durante la ovogénesis
Otros trastornos por repetición de tripletes:
COREA DE HUNTIGTON:
Enfermedad neurodegenerativa de la edad adulta, se suele manifestar después de la época reproductiva.
Este microsatélite se localiza cerca el telómero del brazo corto del cromosoma 4, el trinucleótido
repetido es CAG. El número normal de repeticiones oscila entre 11 y 34 y el número de repeticiones en
los individuos enfermos varía entre 42 y 100. Se trata de una enfermedad con herencia autosómica
dominante.
DISTROFIA MIOTÓNICA:
Afecta al sistema nervioso central y al sistema muscular. El trinucleótido que se repite se localiza en el
cromosoma 19 y es CAG, el número normal de repeticiones varía entre 5 y 35, las personas enfermas
poseen entre 50 y 200 repeticiones. También tiene herencia autosómica dominante.
ATROFIA MUSCULAR ESPINO BULBAR:
Microsatélite localizado en el cromosoma X. El trinucleótido repetido es CTG, el número normal de
repeticiones oscila entre 11 y 31, mientras que las personas afectadas por esta enfermedad muestran
entre 40 y 65 repeticiones.
DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS
El diagnóstico de los trastornos genéticos implica el análisis citogenético y el molecular. Tales
evaluaciones están indicadas por numerosas razones clínicas:
- Evaluación prenatal, efectuada en células fetales obtenidas por amniocentesis o por biopsia de
vellosidades curiales por:
▪ Edad materna avanzada (> 40 años).
▪ Padre con anomalía cromosómica estructural
▪ Hijo previo con anomalía cromosómica.
▪ Uno de los padres que es portador de una enfermedad ligada al cromosoma X (para determinar el
sexo fetal).
- Evaluación posnatal, efectuada en los linfocitos de la sangre periférica por:
▪ Anomalías congénitas múltiples.
▪ Retraso mental inexplicado.
▪ Sospecha de anomalías cromosómicas.
▪ Sospecha de síndrome del cromosoma X frágil.
▪ Infertilidad, para descartar una anomalía cromosómica sexual.
▪ Abortos recurrentes (ambos padres han de ser evaluados para descartar portadores de
translocaciones equilibradas).
Se aplican dos planteamientos diferentes para el diagnóstico de las enfermedades genéticas por
tecnología de ADN recombinante:
- Diagnóstico génico directo, que implica la detección del gen mutante.
- Diagnóstico génico indirecto, que implica la detección del ligamiento del gen de la enfermedad
con un gen marcador inocuo (cuando no se conoce el gen afectado, o no es detectable por
diagnóstico directo)
