https://doi.org/10.47993/gmb.v43i2.

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Crispr, una herramienta para editar genomas

Crispr, a tool for editing genomes

Brenda Gisela Martinez-Oliva1

Resumen

El artículo se centra en la utilización de la nueva herramienta, CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas a intervalos regulares),
la cual permite editar los genomas de los seres vivos de manera más precisa que otras técnicas; a lo largo del artículo se mencionan
trabajos relacionados con la detención de la angiogénesis, cáncer, Sarcoma de Kaposi en inmunodeficiencias, Parkinson, regeneración y
modificación genética en humanos, todas estas investigaciones tiene en común la utilización de la herramienta CRISPR.
También se comenta las complicaciones éticas que conlleva utilizar esta tecnología en el ADN de células embrionarias humanas, que
según diferentes criterios, podrían llevar a generar seres humanos “mejorados”, es decir no solo sin susceptibilidad a enfermedades
degenerativas o incurables, sino también modificados en aspectos físicos que no necesariamente estarían ligados a alguna patología.
Palabras clave: CRISPR, genoma, ADN, tecnología

Abstract

The article focuses on the use of the new tool, CRISPR (short palindromic repetitions grouped at regular intervals), which allows editing
the genomes of living beings more accurately than other techniques; Throughout the article, works related to the arrest of angiogenesis,
cancer, Kaposi’s sarcoma in immunodeficiencies, Parkinson’s, regeneration and genetic modification in humans are mentioned, all these
investigations have in common the use of the CRISPR tool. You can also comment on the ethical complications that involve using this
technology in the DNA of human embryonic cells, which according to different criteria, carry out improved human beings, that is not only
without susceptibility to degenerative or incurable diseases, but also modified in physical aspects that are not linked to any pathology.
Keywords: CRISPR, genome, DNA, technology

E l nombre CRISPR está resonando en varios escenarios

científicos, pero ¿Qué es realmente y por qué está
siendo estudiado y utilizado en la actualidad? En principio,
microorganismos, equivalente a la inmunidad adquirida en
animales1,4; un bacteriófago (virus que infecta bacterias) al
infectar una célula le inserta ADN viral que se introduce
el acrónimo CRISPR proviene del inglés clustered regularly en el ADN bacteriano, justamente en el sitio denominado
interspaced short palindromic repeat que en español significa, CRISPR, por este mecanismo los ataques de los bacteriófago
repeticiones palindrómicas cortas agrupadas a intervalos se graban con el tiempo, creando un archivo de infección,
regulares, entonces CRISPR es el nombre que recibe un los trozos virales insertados son transferidos a la progenie de
locus (locus = posición del gen u otra secuencia de ADN) generación en generación para protegerlos contra los mismos
del cromosoma bacteriano en donde se encuentran genes, virus que causaron la primera infección. La defensa de estos
con los cuales se ha creado una poderosa herramienta que procariontes está mediada por genes del locus CRISPR,
permite manipular deliberadamente el ADN de cualquier por lo que organismos tan sencillos se inmunizan contra
organismo. Ahora el nombre CRISPR también identifica una reinfecciones por virus.
técnica con la que se logra cambiar el genoma1. Por lo tanto, el El locus CRISPR funciona como un registro de pedazos
nombre CRISPR se refiere a una sección de ADN en bacterias de ADN tomados del genoma de los bacteriófagos que
y arqueas, y también a la técnica que utiliza genes de esta previamente infectaron a la bacteria. Los genes asociados (Cas)
sección como herramienta en la edición de genomas. son los que generan proteínas involucradas en la creación del
Estas secuencias repetidas que hoy se conocen como archivo, Cas9 (CRISPR-associated 9) es la endonucleasa que
CRISPR fueron identificadas hace muchos años. Un grupo de destruye al ADN del bacteriófago reinfectante, la especificidad
científicos japoneses que estudiaba Escherichia coli2 y luego del sistema la proporciona el crARN (CRISPR ARN)
el español Francisco Mojica experimentando con Haloferax que reconoce por apareamiento de bases a las secuencias
mediterranei (arquea), descubrieron estas secuencias3 nucleotídicas del ADN del fago, el tracrARN (trans-activating
CRISPR funciona como un sistema de defensa en estos crRNA) sirve para ensamblar al híbrido crARN–ADN en el
sitio activo de las Cas91. Por lo tanto la eficacia del sistema,
es decir la forma activa de la endonucleasa Cas9 se presenta
1
Universidad Privada Abierta Latinoamericana cuando existe un complejo entre los componentes: crARN,
https://orcid.org/0000-0002-5909-0245 tracrARN y el ADN blanco (Figura 1).
*Correspondencia a: Brenda Gisela Martinez-Oliva
Correo electrónico: [email protected] La imagen superior muestra el complejo natural del Sistema
Recibido el 22 de enero de 2020. Aceptado el 25 de marzo de 2020. CRISPR/Cas 9 sobre el ADN blanco. El crARN interactúa

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Apareamiento por
complementariedad
(G-C ; A-T) entre el
ADN blanco y crARN

Unión entre crARN

y tracrARN

Fuente: Elaboración propia en base a Hwang, et al, 2013: 8

Figura 1. Representación esquemática de un complejo natural del sistema crispr/cas9

sobre un blanco de ADN

con la cadena complementaria del sitio blanco en el ADN introducir el sgARN y la Cas9 al núcleo eucarionte donde se
(verde) el cual alberga una secuencia PAM (motivo adyacente encuentre el ADN blanco , esté será cortado en ambas hebras
protoespaciador (NGG de color rojo)), que es un componente del ADN generando un DSB (double stranded break o rotura
de orientación esencial necesario para que la nucleasa corte de doble cadena), este tipo de cortes son reparados por el
el ADN invasor viral y no el ADN bacteriano. El plegamiento sistema NHEJ (nonhomologous end-joining o unión final no
de las moléculas tracrARN y crARN mostradas en la imagen homóloga) que no es preciso, ocasionando que el ADN sufra
fueron predichas según el paquete de Software Mfold 205 y inserción o deleciones de bases (indels) alrededor del DSB, que
la asociación entre ambas (tracrARN y crARN) está basada podrían en algunos casos producir pérdida de la función del
en el modelo de Jinek6. Entonces, tracrARN es una cadena ADN blanco1. La inactivación de un gen se utiliza para generar
más larga de bases y proporcionan una estructura hairpin organismos knockout, en los cuales se estudia la función del
loop (tallo, bucle, horquilla), y sirve para ensamblar al híbrido gen bloqueado, también en el DSB se pueden insertar genes
crARN- ADN blanco en el sitio activo de la nucleasa Cas9; de interés para modificar alguna función o estructura en los
es importante notar que a pesar de que el complejo CRISPR organismos deseados y por ejemplo, producir algún producto
está hibridado a una hebra de ADN, es capaz de cortar las dos biotecnológico de interés.
hebras. El sistema CRISPR/Cas 9 es una herramienta poderosa,
Es así que, Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier fácil de utilizar y altamente específica para el genoma de
(ganadoras del Premio Príncipe de Asturias 20151 eucariotas7 especialmente para células humanas8.
aprovecharon estas características para diseñar la tecnología
CRISPR/Cas 9 que está revolucionando la ingeniería genética. 1. Investigaciones actuales que utilizan el sistema
En la actualidad este sistema se utiliza para cortar zonas CRISPR
de interés del ADN e introducir secuencias deseadas que Entonces, en la actualidad existen diferentes investigaciones
producirían genotipos o fenotipos deseados; ellas diseñaron que están usando la herramienta CRISPR, a continuación
un sgARN (single guide RNA o ARN guía) que presenta las se presentan algunos de los ejemplos más actuales y
mismas características que tracrARN y crARN, este sgARN controversiales:
dirige a la nucleasa hacia el ADN blanco con la misma precisión
que lo harían crARN y tracrARN de una bacteria, para obtener 1.1. Virus adeno-asociado (AAV) – CRISPR/Cas9 para
un sgARN con especificidad contra el blanco genómico de reducir la expresión de vegrfr2 y bloquear la angiogénesis
elección, se debe diseñarlo con complementariedad de bases, in vitro
es decir G-A y C-T (reglas de Watson y Crick), entonces al La angiogénesis es un proceso natural que se refiere a la

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formación de vasos sanguíneos en tejidos del cuerpo, en El término cáncer es usado para describir a un conjunto de
algunos casos este proceso puede estimularse para curar enfermedades en las que se observa un proceso desmedido
heridas, o mejorar problemas cardíacos y su disminución o y descontrolado en la división de células del cuerpo, el
inhibición es utilizada como tratamiento en el cáncer y otras cáncer resulta de tres procesos: proliferación de un grupo
enfermedades. de células (tumor o neoplasia), invasión de este grupo hacia
La angiogénesis anormal es un componente de muchas los tejidos adyacentes y metástasis a tejidos y órganos más
enfermedades, incluyendo la degeneración macular, lejanos, además se produce por anormalidades en el material
retinopatía diabética, artritis, crecimiento de tumores y genético. La técnica CRISPR/Cas9 ha demostrado ser una
metástasis. El propósito de la siguiente investigación realizada herramienta potencial para descubrir nuevos blancos e
en Japón fue la de examinar si el sistema AAV-CRISPR/Cas9 interacciones genéticas y moleculares en la terapia del cáncer,
podía reducir la expresión de VEGFR2 (receptor 2 del factor proveyendo una visión acerca de cómo los tumores responden
de crecimiento endotelial vascular) en el endotelio vascular al tratamiento farmacológico, además esta herramienta puede
de células humanas in vitro, los resultados mostraron que ser usada para crear células inmunes y virus oncolíticos para
este sistema redujo la expresión de VEGFR 2 en un 80 % y inmunoterapias12.
además bloqueó completamente la activación de VEGF El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial
(factor de crecimiento endotelial vascular) por Akt (un tipo y aún se siguen estudiando los diferentes mecanismos
de proteína serina – treonina cinasa, también conocida como involucrados en crecimiento celular anormal, el sistema
proteína cinasa B, participa en el metabolismo, proliferación CRISPR está siendo utilizado para estudiar los mecanismos
celular, señalización celular y apoptosis), también redujo desconocidos y crear posibles curas para este conjunto diverso
la proliferación, migración y formación de tubos de células de enfermedades con mecanismos moleculares similares en
endoteliales microvasculares de la retina humana9. Entonces, algunos aspectos y diferentes en otros.
el sistema AAV – CRISPR/Cas 9 demostró ser una potencial Una investigación desarrollada en Australia utilizó CRISPR/
herramienta para inhibir la angiogénesis patológica y así dCas9 (variante del CRISPR/Cas descrito, pero que funciona
mejorar el estado de las enfermedades donde la formación de con el mismo mecanismo) en un panel de líneas celulares
vasos sanguíneos es un factor fundamental de la patogénesis. humanas de melanoma y cáncer de mama triple negativo (no
expresa genes para el receptor de estrógeno, progesterona
1.2 Aplicación y optimización de CRISPR-cas9 mediante ni receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico human
ingeniería genética en ajolote (Ambystoma mexicanum) HER2/neu); esta investigación plantea que la expresión de
El Ajolote es un tipo de salamandra que tiene una capacidad PTEN (fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa-enzima
regenerativa, si pierde una extremidad, a las semanas se que actúa como supresor de cáncer gracias a su actividad
genera una nueva, incluso se regeneran tejidos complejos lípido-fosfatasa) se pierde en diferentes tipos de cánceres,
como los huesos, nervios, partes del cerebro y médula espinal, incluso pequeños cambios en la actividad de PTEN afectan la
es un modelo animal para la comprensión de mecanismos de susceptibilidad y el pronóstico. Esto puede proporcionar un
regeneración. Los científicos aseguran que la clave está en su enfoque terapéutico alternativo para los cánceres agresivos que
genoma, sin embargo como el New York Times, citado por el son refractarios a tratamientos actuales13. Es así que el estudio
periódico UNAM Global, señala, el ajolote cuenta con 32000 de las diferentes proteínas involucradas en la iniciación,
millones de pares de bases10, diez veces más que el genoma del promoción, transformación o progresión del cáncer puede
ser humano (3 millones de pares de bases), por lo que estudiar brindar nuevas dianas terapéuticas y mejor comprensión de
su genoma es aún un reto. mecanismos para generar nuevas terapias.
Investigadores en China describieron un protocolo
optimizado para crear ajolotes genéticamente modificados 1.4 Reducción de la latencia del herpesvirus asociado a
usando el sistema CRISPR/Cas9. Con este protocolo, se Sarcoma de Kaposi
pueden obtener individuos que albergan una mutación El herpes virus humano tipo 8 asociado al sarcoma de
de desplazamiento de marco de tipo homocigoto, lo que Kaposi (KSHV) es el agente etiológico del sarcoma de Kaposi
permite el análisis de fenotipos en esta generación11. Es (KS), el cual es un cáncer que genera tejido anormal en forma de
decir, la manipulación genómica del ajolote es esencial para parches que crecen debajo de la piel en diferentes zonas como
comprender el desarrollo y la fisiología de la regeneración, este la boca, nariz, garganta, etc. Este cáncer define el diagnóstico
protocolo puede aplicarse potencialmente a otros modelos de SIDA en personas infectadas por el VIH-1 o en pacientes
animales, especialmente a organismos con un transcriptoma inmunosuprimidos con trasplantes; en la actualidad no existe
(ARNm transcrito en ciertas circunstancias, de forma global) tratamiento efectivo contra el KS, por lo tanto la tasa de
bien determinado pero que carece de un genoma (conjunto supervivencia es baja; el KSHV establece una infección latente
de genes y disposición de los mismos en la célula) bien en el huésped y constituye un gran desafío para el tratamiento
caracterizado. del KS, el Sistema CRISPR/Cas9 está siendo utilizado para el
estudio de un antígeno nuclear asociado a la latencia (LANA),
1.3 CRISPR/Cas 9 en la terapia del cáncer: esperanzas y el cual es absolutamente necesario en el mantenimiento,
desafíos replicación y segregación de los episomas (molécula de ADN

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capaz de replicarse de manera autónoma en el citoplasma de indican que se redujo la muerte neuronal y el movimiento
la célula hospedadora o cuando está integrada físicamente al mejoró, por lo que este enfoque terapéutico basado en
cromosoma de esta) de KSHV durante la mitosis, lo que hace UCB –MSC podría ser una estrategia de tratamiento para el
de LANA un objetivo ideal para la edición con CRIPSR/Cas9. Parkinson16. Es así que gracias a la tecnología CRISPR son
Un estudio en Nebraska – USA, fue el primero en posibles estas investigaciones que permiten esbozar nuevos
demostrar la viabilidad de utilizar el sistema CRISPR/Cas9 tratamientos para enfermedades neurodegenerativas.
dirigido a LANA de KSHV con un sistema de administración
de adenovirus para interrumpir la latencia de KSHV en líneas 1.6 Modificación genética en humanos utilizando
celulares epiteliales y endoteliales infectadas, sentando la CRISPR
base para una estrategia viable en países donde los pacientes El año 2018 el científico He Jiankui anunció al mundo
presentan lecturas altas de carga viral, también podría utilizarse el nacimiento de dos gemelas genéticamente modificadas
esta estrategia contra otros virus tumorigénicos14. Es importante utilizando tecnología CRISPR. El periódico SINC (la ciencia
estudiar la capacidad de infección de los adenovirus y su es noticia) en noviembre del 2018 publicó un artículo
asociación con CRISPR, por ejemplo, el efecto es menor indicando que investigadores de la Universidad de Ciencia y
cuando se trabaja con células B del sistema inmune debido a Tecnología del Sur (SUSTech), en China, anunciaron haber
la baja eficacia de infección. creado dos niñas gemelas modificadas con la herramienta de
corta y pega genético CRISPR, un día después del anuncio,
1.5 CRISPR/Cas 9 como protector de la muerte neuronal la propia Universidad emitió una denuncia de mala praxis al
en un modelo de la enfermedad de Parkinson director del estudio, He Jiankui; estos científicos eliminaron el
El Parkinson es una enfermedad mortal con avance gen CCR5 con el objetivo de crear resistencia al VIH, viruela
neurodegenerativo causada por factores genéticos y/o y cólera17. El CCR5 es un correceptor que el VIH necesita
ambientales. Estos pacientes presentan un trastorno en el para fusionar su membrana con la célula huésped (células
movimiento por la destrucción progresiva crónica del Sistema dendríticas y linfocitos T CD4+) e introducir su material
Nervioso en varias zonas del cerebro; las proteínas (cuerpos genético (ARN), entonces, al eliminar el gen CCR5 no se
de Lewy) se depositan en el área de la sustancia negra (SN) transcribe la proteína CCR5 por lo tanto el VIH no ingresa a
produciendo apoptosis en las neuronas dopaminérgicas de la célula y la persona sería inmune al virus. Sin embargo este
esta zona, frente a esto, el cuerpo estriado (CS) no recibe tipo de manipulación podría conllevar efectos no deseados
ninguna señal de la SN para reaccionar ante el movimiento, si que podrían evidenciarse en los años siguientes.
el problema continúa se produce una atrofia por desuso. El biólogo molecular Lluis Montoliu, del Centro
Se ha sugerido que las respuestas inflamatorias contribuyen Nacional de Biotecnología, declaró al periódico SINC que,
a la enfermedad, una investigación realizada el 2003 en Estados esta modificación realizada por He Jiankui y su equipo no
Unidos, estudió las neuronas dopaminérgicas afectadas, sirve para corregir una anomalía genética del embrión que
indicando que estas acumulan neuromelanina (dopamina podría producir una enfermedad grave y/o incurable, sino
oxidada y polimerizada), las microglias (son el soporte de al contrario se trata de un experimento de mejora genética
las neuronas y eliminan desechos celulares) por fagocitosis que pretende crear personas con capacidades distintas17; por
internalizan moléculas de neuromelanina, activándose y lo tanto, en este caso se pretende crear una estirpe nueva
produciendo mediadores inflamatorios y moléculas tóxicas de seres humanos que serán en teoría, inmunes al VIH; las
para las neuronas del rededor, la exposición prolongada implicaciones éticas en este experimento son varias, ya que en
de la microglia a la neuromelanina podría proporcionar realidad no solo se alteró el genoma de las niñas sino también
un daño amplificador que acelera la enfermedad, además de su descendencia, y en realidad lo que se quiere es que las
la investigación reveló que existe un receptor específico terapias desarrolladas sean eficaces y ante todo seguras. Según
expresado por las microglias para este proceso, llamado RAGE reporte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de
(receptor transmembrana para productos finales de glicación EE.UU, el científico He Jiankui indica que, “En esta búsqueda
avanzada), el cual puede ser usado como una diana terapéutica global cada vez más competitiva de aplicaciones para la edición
en el tratamiento del Parkinson, además este receptor también de genes, esperamos destacar”, sin embargo hasta la fecha no
está involucrado en otras enfermedades como la Diabetes, existe la publicación formal del experimento en alguna revista
Ateroesclerosis y Alzheimer15. En febrero del 2019, una científica18. Este experimento ha sido desarrollado ignorando
investigación en Corea utilizó esta diana terapéutica, los las inquietudes de la comunidad científica internacional en
investigadores generaron células madre mesenquimatosas relación a la manipulación de líneas germinales humanas.
derivadas de la sangre del cordón umbilical (UCB–MSC) que
secretan sRAGE (receptor soluble) el cuál evita la unión de Discusión
este mismo receptor con su ligando en la célula, la producción CRISPR nos posiciona un paso adelante en la temática
de este tipo de células se logró mediante el método de edición de la edición genética y en los últimos 5 años está siendo
de genes, CRISPR/Cas 9. Estas células UCB–MSC fueron intensamente aplicada en humanos, animales, vegetales,
trasplantadas al Corpus Striatum en un modelo animal bacterias y virus, sin embargo estas investigaciones abren
(ratones con Parkinson inducido por rotenona); los resultados debates de tipo ético, social y económico por el posible

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impacto a nivel mundial. formas de vida de todo tipo. La decisión que se nos plantea no
Esta tecnología se está utilizando mayormente para es la de usar o no este poder, sino cómo y hasta qué punto”19.
corregir diversos defectos genéticos en personas adultas, por En este sentido, existen diversas respuesta para responder el
lo tanto los errores en el material genético no se trasmitirían “cuando”, “cómo” y “hasta qué punto”, las cuales dependerían
a la siguiente generación; la utilización de esta tecnología es de cada país, ya que cada nación cuenta con sus propias
sencilla; con programas bioinformáticos y técnicas de biología leyes, reglamentos e ideologías que al final serían la base para
molecular se ampliaría la utilización, además de lo expuesto determinar el alcance de estas investigaciones que pretenden
se considera una técnica relativamente barata, por lo tanto “mejorar” la raza humana, con esto se anticipan problemas
podría ser la promesa para aquellas personas enfermas con éticos.
problemas incurables y discapacitantes.
Se podría pensar que la edición genética es más ética
CRISPR se puede aplicar a varias patologías como las que la del diagnóstico preimplantacional ya que implica la
leucemias, problemas cardíacos, renales, hepáticos, cánceres, reparación y no la destrucción del embrión, entonces surge
etc., sin embargo existe la posibilidad de que sea utilizado a pregunta ¿Cuán ético es generar humanos perfectos?20, por
con fines eugenésicos o para diseñar seres humanos con otro lado, ¿Esta tecnología será accesible para todos y sin
capacidades diferentes. restricciones? ¿Se generará desigualdad social? ¿Existen leyes
Si se pueden curar enfermedades también podrían que rijan la manipulación genética en todos los países y estas
mejorarse condiciones como la vejez, mala visión, calvicie, son suficientes?
entre otras. Como lo indica John Harris en su libro Superman Los futuros profesionales deben ser formados con
y la Mujer Maravilla: las dimensiones éticas de la biotecnología
competencias claramente identificas y con compromiso
humana, mencionado por Bergel “Nos hallamos al borde de
una nueva revolución con un poder asombroso. La revolución ético–social que respondan a los problemas emergentes, bien
de la biología molecular nos dará un alcance sin precedentes. lo dijo Johann Wolfgang von Goethe “Con el conocimiento se
Nos permitirá fabricar nuevas formas de vida bajo pedido, acrecientan las dudas”.

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