RAM e interacción de fármacos

Unidad 1

FARMACOLOGÍA GENERAL

Resultado de aprendizaje
• Fundamenta la correcta administración, utilización y seguridad del uso
de fármacos, basándose en los procesos farmacocinéticos y
farmacodinámicos que estos sufren en el organismo.
Reacción adversa a medicamento

generalmente las pruebas clinicas se hacen en individuos

sanos

RAM
Identificación : Importancia en práctica clínica
 RAM

“Cualquier reacción nociva, indeseable, que se presenta con las dosis

normalmente utilizadas en el hombre, para tratamiento, profilaxis o
diagnóstico de una enfermedad”
 Evitabilidad de las RAM

• Totalmente evitables: La RAM se debío a un tratamiento farmacológico inadecuado

según los conocimientos actuales (práctica médica incorrecta).

• Posiblemente evitable: La RAM pudo haberse evitado si se hubiera hecho un

esfuerzo que excediera los requisites obligatorios impuestos por los conocimientos
actuales .

• Inevitable: La RAM no hubiera podido evitarse con ninguna actuación razonable.

 CLASIFICACIÓN DE
RAWLINS Y THOMPSON
Dependientes de la dosis Independientes de la dosis
- Extensión del Mecanismo de Acción Mecanismo inmunológico o Idiosincrático
- Predecibles ( estudios de Farmacología Clínica) las más comunes (genético); shock anafiláctico.
- Afecta una parte reducida de la población Impredecibles generalmente por alergias

- Pueden pasar desapercibida Baja frecuencia ( 1:10 000) (raras)

Graves, incluso , fatales

la gente normalmente no lo asocia, el dintoma al uso del

medicamento
Aparecen después que se ha
suspendido
la administración de un
Resultan de la administración crónica
medicamento
Ejemplo: nefropatías por analgésicos daño a nivel celular
Son de tipo continua Ejemplo: Teratogénesis, Carcinogénesis,
Dependencias y Taquifilaxia pigmentación de la dentina por tetraciclinas
uso desmedido del medicamento
fectos rebotes -> lo que se sufre a no tomar ese medicamento
Son las que se producen cuando cesa un tratamiento
Ejemplo: Efecto Rebote de Antidepresivos
se trata disminuyendo la dosis y espaciando el consumo
Tipos de reacciones adversas

ejemplo de penicilina, las que mas se vana preguntar la a o la b

 RAM: clasificación

A: hemorragia por uso de anticoagulantes

B: reacciones idiosincrásicas, dependen de la genética del individuo
 RAM tipo A

Comprenden alrededor del 80% de todas las RAM Generalmente no

revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.

l mismo efecto del farmaco afecta al ram

RAM por sobredosis o toxicidad
Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por
ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los
anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes,
etc.
 RAM tipo A

Respuestas desmesuradas en el lugar de acción: Hipoglicemia por

sulfonilureas

Efecto farmacológico en otro lugar: migraña por nitroglicerina.

es importante la espcifidad del farmaco, ya que asi evitamos este ram

Efecto farmacológico secundario: Hipotensión ortoestática por

fenotiazidas (clorpromazina)
RAMs por falta de selectividad
 RAMs relacionadas a dosis
los opioides no tiwne techo terapeutico, se aumenta la concentración
RAMs relacionadas a dosis

sensible al medicamento, con una dosis terapeutica puede causarle la muerte

 RAMs

Modificaciones farmacocinéticas
Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los
sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o
cardiaca.

Hipoalbuminemia
Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por
encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en
casos de hipoalbuminemia.
 RAM tipo B

Raras, se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser

imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles.

Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis
subterapéuticas.

Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores,
representando el 10-20% de las RAM.
 RAMs: alergia a medicamentos

• No guardan relación con los efectos farmacológicos habituales del fármaco.

• En general existe un período de latencia entre la primera vez que el enfermo se expone al
fármaco y la aparición de la reacción

• El efecto no guarda relación con la dosis: dosis pequeñas pueden desencadenar reacciones
graves

• La reacción desaparece al suspender la medicación

• La reacción presenta la sintomatología característica de una reacción inmunológica

 RAMs por idiosincrasia

Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente

diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo
inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético.
Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o
farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincráticas.
 RAMs por idiosincrasia

Alteraciones farmacocinéticas
Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos
procesos de metabolización, que puede determinar una mayor
incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a
modificaciones farmacocinéticas.
 RAMs por idiosincrasia

• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en

una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el
fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo
más allá de lo deseable.
 RAMs por idiosincrasia

Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una
modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también
alteran la respuesta a fármacos.
Diversas características peculiares de los órganos diana producen
respuestas farmacológicas inesperadas
se produce potienciación o sinergismo
 RAMs por idiosincrasia

• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con

deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente.

Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se

puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina,
cloroquina, nitrofurantoina.
daño a la membrana
 RAM tipo C

Aparecen como consecuencia de la interacción mantenida de un

fármaco con sus órganos diana.

En algunos casos se deben a fenómenos adaptativos celulares, por

ejemplo, la farmacodependencia o la discinesia tardía tras la
administración prolongada de neurolépticos.

Existe también un conjunto multiforme de reacciones adversas que solo

se observan si la administración es prolongada: nefrotoxicidad crónica
por analgésicos-antitérmicos, retinopatía pigmentaria por cloroquina,
depósitos corneales por amiodarona, etc.
 RAM tipo D

Corresponden a efectos adversos que se observan luego de varios meses

después, incluso habiendo suspendido el tratamiento

Teratogénesis → El término teratógeno se refiere a todo agente

ambiental que llega al embrión o feto a través de la madre y, directa o
indirectamente, origina anomalías estructurales o funcionales en el
embrión, el feto o el niño después del nacimiento
 RAM tipo D

Carcinogénesis → En el desarrollo de la carcinogénesis pueden

intervenir mecanismos de genotoxicidad y de inmunotoxicidad. Los
agentes alquilantes que se utilizan como anticancerosos interactúan y
pueden lesionar el genoma, dando lugar a mutaciones que, si no son
reparadas, pueden ser la base de una transformación maligna de las
células afectadas. De hecho, la utilización de estos fármacos se ha
asociado al desarrollo de una segunda neoplasia (leucemias agudas y
linfoma) años después de alcanzada la curación de la neoplasia original
(Hodgkin, cáncer de mama y otros).
 RAM tipo E

Aparecen como consecuencia de la suspensión brusca de un fármaco,

habitualmente, luego de un tratamiento prolongado.

Se trata de fenómenos de rebote, como los cuadros de abstinencia al suspender de

forma brusca ciertos psicofármacos (opioides, alcohol, etc); en la hipertensión, al
interrumpir la administración de ciertos antihipertensores (clonidina); o en el
espasmo coronario, al suspender el contacto prolongado con nitratos.
 Factores responsables de RAMs

1.- No propios del fármaco:

a)Intrínsecos del paciente: edad, sexo, características genéticas que modifican el patrón
farmacocinético o la acción farmacodinamia, situaciones fisiológicas y patológicas

B) Extrínsecos del paciente: medico y el ambiente

 Factores responsables de RAMs

II.- Propios del fármaco:

a) Debido a sus propiedades: efectos secundarios y colaterales y efectos tóxicos del

fármaco o su metabolito.
b) Interacciones de fármacos
c) Mal uso del fármaco.
 Reacciones adversas

• Independiente de la clasificación, podemos encontrar reacciones adversas:

→ Bien establecidas y frecuentes

→Bien establecidas y poco frecuentes

→Emergentes o poco conocidas y poco frecuentes → medicamentos nuevos

 Reacciones adversas

• Importancia de las RAM en clínica:

sali al baño

→Aumentan mortalidad y morbilidad

→6-7% de admisiones hospitalarias en adultos

→7% de pacientes hospitalizados → RAM severas

→Alrededor de 6000 muertes al año en USA por RAM

→Elevación de costos hospitalarios

 Reacciones adversas

• Importancia de las RAM en clínica:

→Afectan cumplimiento terapéutico

→Reducen opciones de elección de tratamiento

→Reducen la potencial eficacia de un tratamiento

→Reducen calidad de vida

→Causan confusión en el diagnóstico

→Disminuye la confianza del paciente hacia el médico

 Reacciones adversas

Todo paciente que reciba un tratamiento farmacológico puede desarrollar una

RAM.

Mayor riesgo:

- Ancianos, niños

- Pacientes con enfermedades co-existentes a la tratada

- Mujeres

- Polifarmacia
 Reacciones adversas

¿Cuándo sospechar que estamos frente a una RAM?

→ “Timing”

→ Alteración de exámenes de laboratorio

→ Alteraciones de parámetros clínicos

→ Nueva terapia se adiciona para disminuir algún síntoma de RAM

→ Factores de riesgo

→ ESCUCHAR AL PACIENTE
 Reacciones adversas

¿Cómo probar la causalidad?

→ Algoritmos:

- Naturaleza de la reacción

- Temporalidad (timing)

- Relación con la dosis

- Prueba de desafío

- La RAM ha sido reportada antes

Algoritmo de Naranjo
 Interacciones farmacológicas

Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la

capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de
metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos
ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos,
barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica
totalidad de isoenzimas.
 Interacciones farmacológicas

Cl
H3C N
N
N
N Cl
N
N O
Cl

Cl
Alprazolam Ketoconazol
“Se conoce como la acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste
experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En toda
interacción hay, un fármaco cuya acción es modificada y otro u otros que actúan
como precipitantes o desencadenantes de la interacción”.

I.- Interacciones farmacocinéticas

II.- Interacciones farmacodinámicas (sinergia, antagonismo, entre otras)
III.- De carácter farmacéutico (incompatibilidades fisicoquímicas
Interacciones farmacológicas
Interacciones farmacológicas
 Modificaciones farmacodinámicas

Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los

receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas
o factores implicados en la respuesta a los fármacos.

Ancianos con problemas renales y la administración de digitálicos

 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinéticas
volvi del baño
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinéticas Absorción
Cambios del pH gástrico e intestinal pensar siempre en los alcaloides ->
digoxina

Alteraciones Motilidad Gastrointestinal

Alimentación

Flora intestinal

Competencia por un mismo transportador

 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinéticas Distribución

FÁRMACO A FÁRMACO B

Alta afinidad a la Albumina

Fármaco B puede ser fácilmente desplazado por el Fármaco A
Relevante en fármacos con estrecho margen
terapéutico. EJEMPLO: Anticoagulantes
 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinéticas Metabolización
Inductor CYP450

FÁRMACO A FÁRMACO B

Sustrato CYP450
mas rapido de eliminar

Fármaco B aumentará la metabolización del Fármaco A,

reduciendo las concentraciones plasmáticas de este.
 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Metabolización
Farmacocinéticas Inhibidor CYP450

ste farmaco no se va a biotransformar,

aumenta las concentraciones
plasmaticas por mucho mas tiempo

FÁRMACO A FÁRMACO B

Sustrato CYP450
Fármaco B disminuirá la metabolización del Fármaco A,
aumentando las concentraciones plasmáticas de este.
 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinéticas Excreción
Altera Flujo Sanguíneo Renal

FÁRMACO A FÁRMACO B

Eliminación Renal
Fármaco B aumentará la eliminación del Fármaco A, ya que
aumenta la llegada de este al glomérulo.
antihipertensivo muy potente
EJEMPLO: hidralazina aumenta la eliminación renal de digoxina
 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinéticas Excreción
Altera pH orina

FÁRMACO A FÁRMACO B

Sufre reabsorción tubular

Fármaco B aumenta el pH de la orina, por lo que el Fármaco A no se
puede reabsorber, disminuyendo las concentraciones del fármaco A.

EJEMPLO: Antiácidos reducen la reabsorción tubular de salicilato

a través de un aumento del pH de la orina.
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

• Un fármaco (A) modifica el efecto de otro (B) sin alterar su

concentración.
• Sinergia: aumento del efecto de uno o de ambos fármacos.
• Antagonismo: disminución del efecto de uno o más fármacos
que interactúan.
– Antagonismo COMPETITIVO
– Antagonismo NO COMPETITIVO
– Antagonismo FISIOLÓGICO: el fármaco A causa un efecto
opuesto al que causa el fármaco B.
 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS EJEMPLOS

de primera generación

aines inespecificos
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS EJEMPLOS

salida de azucar en farnaco

EJEMPLOS DE
MECANISMOS DE
TOXICIDAD
Paracetamol

daña el higado

Interacción con
Proteínas, DNA →
muerte hepatocito
AINEs

es la que se encarga de apagar todos los factores de la

inflamación, esta se mantiene estimulada

por eso se espera que los aines sean especificos

Corticoides
el cortisol bajo cuando se deja de usar corticoides
Penicilinas

urticaria
Vancomicina

sindrome del hombre rojo, vaso dilatación excesiva

Sildenafil

puede causar el efecto contrario

FARMACOVIGILANCIA
 Farmacovigilancia

• Detección, evaluación, comprensión y prevención de los efectos adversos o

cualquier otro problema relacionado con el uso de los medicamentos
• Estudios clínicos → exposición limitada al fármaco.

• RAM tipo B → 1/2000 – 1/100000 → con 5000 se podrían evidenciar

• Por otro lado en estudios clínicos → tiempo de exposición corto.

 Farmacovigilancia

El objetivo principal → detección precoz de RAM tipo B

“Evitar desastres como el caso de la talidomida”

Detección y estudio de interacciones farmacológicas
 Talidomida

• Sedante → efecto rápido, sin efectos adversos al día siguiente

(somnolencia), seguro (alternativa barbitúricos).

• Comercialización en 1956 en Alemania → 1957 el resto de Europa, Australia,

Canadá, Sudáfrica.

• En USA→ FDA demora su aprobación → estudios neurotoxicológicos dudosos

en animales.
 Talidomida
mezcla racemica

• Potente efecto antiemético → muy utilizado por mujeres para el tratamiento de

náuseas matutinas

• Rápidamente luego de su salida al mercado → aumento en nacidos con defectos en

extremidades → acortamiento de brazos.

• En 1961 se retira del mercado → exposición en útero → 10,000 a 20,000 niños

nacidos con mal formación de sus brazos.
Talidomida
Talidomida
 Farmacovigilancia

• El foco en el paciente

• Equipo multidisciplinario que forme parte del sistema

• Intervenciones que minimicen riesgos en relación al beneficio

• MONITOREO de problemas asociados al tratamiento

Decisiones
Caracterización, regulatorias,
Medicamento RAM Comunicación
evaluación información a la
población, etc
Farmacovigilancia
 Farmacovigilancia

• A nivel Mundial → OMS

• En Chile → ISP

• Dentro de las diversas metodologías con mayor efectividad → REPORTE

VOLUNTARIO, con diversos algoritmos para definir causalidad.

• Para que ISP pueda tomar decisiones → debe existir la notificación!!

Farmacovigilancia
Farmacovigilancia
Farmacovigilancia
Farmacovigilancia