ÓXIDO NÍTRICO
El óxido nítrico se descubrió en 1980 por Robert Furchgott y
colaboradores, estos encontraron que había un producto que
provocaba relajación de las arterias una vez que estas eran
estimuladas, va a provocar la liberación de una sustancia de
origen endotelial que difunde hacia Célula muscular lisa y
provocar la relajación de esta fibra. Por lo tanto, se le llamo El
Factor relajante derivado del endotelio (oxido nítrico).
Esto le valió a estos investigadores el premio Nobel de
medicina en el año 1988, donde participaron: Robert
Furchgott, Ferid Murad, Louis Ignarro y Salvador Moncada
quienes demostraron que este producto que se obtenía del
aminoácido que se conoce como L-Arginina, por la acción de
la enzima NO- sintetasa se transformaba en 2 productos:
L- Citrulina y óxido nítrico.
El óxido nítrico el cual era capaz de pasar del endotelio a la
célula tubular lisa. Posteriormente se descubrió que
estimulaba la Guanilato ciclasa soluble uniéndose a su grupo
heme, transformaba el GTP en GMPc, este fosforilaba la
proteinquinasa A y proteinquinasa C, que trae consigo la
disminución de calcio en el citosol y esto lleva a que se den
los fenómenos de vasodilatación.
Funciones:
El óxido nítrico:
1. Actividad vasodilatadora
⧫ Es un radical libre
2. Estimulante de la síntesis de MLV
⧫ Tienes una semivida e 0.1 a 5 segundos
⧫ Neutralizado por la Hb y anión superóxido 3. Antiagregante plaquetario
En Venezuela están disponibles capsulas de 500mg y 1000mg de L-arginina, un paciente que requiera ON
se le da el precursor que sirve como sustrato de la enzima NO-sintetasa y así convierta la L-Arg en ON y de
esta manera mejore el efecto de vasodilatación.
Formas de la óxido nítrico sintetasa
La NOS tiene 3 isoformas
Fisiológica Patológica
Pj:shock séptico
El ON, los nitratos, y todo elemento que prolongue la acción o estimule la formación de GMPc (como
sildenafilo, taladafilo) pueden ser útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, puesto que
permite la relajación de la musculatura lisa de la circulación menor. Reduce la presión y garantiza mejor
gasto cardiaco.
Cuando el ON viene de una neurona, lo que se conoce como sistema nervioso no adrenérgico no
colinérgico quiere decir que es posible que sea liberado vía neuronal.
Mecanismo de acción
• No actúa sobre receptores.
• Se difunde desde la célula productora (endotelio) hasta la célula efectora.
• Interactúa con dianas moleculares específicas.
• En el sistema cardiovascular: se une al grupo heme de la Guanilatociclasa soluble (hay una
guanilatociclasa particulada) la cual es el blanco de acción del péptido natriurenico, activándola y
produciendo GMPc, que es el que aporta el fosforo para que se fosforile proteinquinasa A y proteinquinasa
C, que trae consigo la disminución de calcio en el citosol y esto lleva a que se la relajación de la fibra
muscular.
• Se necesitan enzimas Nitroreductasas que requieren Grupos SH (Tioles) que están circulando en sangre,
estos están acoplados generalmente a la albúmina (Transporte), provistos por el Glutation. Cisteína,
Homocisteína y Metionina (homocisteína es factor de riesgo cardiovascular)
• Una vez liberado y ejercidos sus efectos, el ON se descompone para producir dos metabolitos estables,
los radicales Nitrito y Nitrato (Orina).
Esta una fibra colinergica que libera acetilcolina, esta difunde va
hacia los receptores muscarinicos en el endotelio lo que a su vez
estimula, y provoca la activación de la NOS que la transforma en
OXIDO NITRICO, difunde al lecho vascular y produce la relajacion
endotelial y mejoria de la función vascular.
Una forma de saber cuándo el paciente tiene disfunción endotelial es inyectándole en el árbol coronario
derivados de ergonominas, acetilcolina o metacolina y si el vaso no se relaja con este principio, el paciente
tiene DISFUNCION ENDOTELIAL. La que es responsable del dolor anginoso del paciente.
Muchas veces se realizan estudios invasivos, se tintan las coronarias y el paciente no tiene una patología
coronaria obstructiva significativa demostrable, pero el paciente tiene dolor anginoso y la causa es la falta
de producción de Óxido Nítrico.
¿Y cómo se trata la enfermedad endotelial?: controlando factores de riesgo, colesterol, bajando de peso,
glicemia, tabaquismo, aportando nitratos.
Nitratos
Son ésteres de ácido nitroso con polialcoholes.
▪ Ampliamente utilizados en el tratamiento de la cardiopatía isquémica desde 1867.
▪ Denominados nitrovasodilatadores
Tienen 3 representantes:
• Nitroglicerina (ampolla, parches, uso sublingual)
• Dinitrato de isosorbide (isordil) (tableta sublingual)
• Mononitrato de isosorbide ( Tab 10-20-40mg)
Efectos hemodinámicos
Es dosis dependiente.
A dosis
A bajas
La dilatación es preferentemente venosa,
no se sabe a que dosis deja de ser
dilatación venosa para ser arteriolar. Lo
que si se sabe es que al aumentar la dosis
aumenta la dilatación en el lecho arteriolar.
Se actúa en la precarga, al dilatar el lecho
venoso estamos reduciendo la sangre que
retorna al corazón.
• No hay cambios significativos en FC y
TA.
• Disminución escasa de la resistencia VP
y GC
• Poco cambio en la resistencia vascular
sistémica
• Cambio significativo en tamaño
ventricular y disminución de presión de
fin de diástole.
De esta manera se mejoran los cuadros de angina al
Aseguramos un correcto flujo de mejorar el flujo sanguíneo coronario.
epicardio a endocardio.
A dosis altas
• Hay alteración en la resistencia
arteriolar
• Disminuye PAS-PAD-GC
• Activación de reflejos simpáticos
(Taquicardia, VAP)
• Reducción de flujo coronario, hay
que monitorizar paciente
• Esto se usa en pacientes con cuadros
isquémicos agudos (infarto, angina,
insuficiencia cardiaca izquierda
aguda en el contexto de una crisis
hipertensiva)
Se coloca la ampolla se diluye, y se
administra en 5-10-15-20mg por
minuto hasta conseguir el efecto
deseado, donde reduzca la
precarga, altere muy poco la
postcarga y no se modifique
significativamente la FC.
Si el paciente presenta síntomas durante el tratamiento (se pone pálido o presenta cefalea por dilatación
de las arterias cerebrales y meníngeas) se baja la velocidad del gotero, de manera que no se alteren los
parámetros hemodinámicos.
Lamentablemente este grupo de medicamentos no mejoran el pronóstico, es decir; si el px es isquimetico
no es necesario el uso continuo de este medicamento, al contrario de los otros medicamentos como los
IECA, dihidropiridinicos, ARA II y principalmente los antagonistas beta adrenérgicos porque ellos si reducen
la contractibilidad, reducen la presión arterial, reducen la frecuencia cardiaca y aumentan el umbral de la
posibilidad de crear arritmias ventriculares.
Existen otros medicamentos que son superiores a estos utilizados en el momento de la emergencia y
después …
Efectos sobre la circulación coronaria de los nitratos
Permiten vasodilatación directa de las Art. Coronarias de conductancia hacia
las Art. Epicardicas, lo que va permitir que mejore el flujo de sangre en el
epicardio, esto a una concentración que no modifique la TA ni la FC. Tienen una
relación inversa con el diámetro vascular.
También pueden provocar una vasodilatación indirecta al disminuir la presión
Diastolica y el volumen diastólico final del VI porque disminuye la compresión
mecánica de los vasos subendocardicos
Al reducir la precarga, como resultado, el musculo se va a perfundir mejor
desde el epicardio hacia el endocardio, eso va a garantizar que llegue más
oxígeno al sub endocardio mejorando la contracción del ventrículo. En eso
constaría un efecto de vasodiltacion indirecta dada por estos fármacos
EFECTOS ANTI-ANGIONOSOS
➢ Van a actuar en la precarga, disminuyendo la
tensión parietal, sin afectar la frecuencia
cardiaca, sin alterar la contractibilidad, y eso
va a corregir el déficit mecánico de oxigeno
(justo en ese momento rodaron un pupitre y no
se escucha bien esa ultima parte)
➢ Los nitratos aumentan la capacitancia venosa,
disminuyen el volumen telediastólico y la
tensión parietal de la pared, eso va a alterar
entonces el flujo sanguíneo del miocardio.
BENEFICIOS
Dijo tal cual lo de este cuadro:
A medida que nosotros vamos teniendo una
enfermedad coronaria en donde se va
obstruyendo el vaso de forma paulatina, en
respuesta a esto el vaso crea una red sanguínea
colateral de vasos más pequeños que irán
irrigando esa zona hasta que sea vea totalmente
comprometida la circulación.
MECANISMO DE ACCION
➢ El paciente se toma la pastilla, esta se absorbe,
pasa al torrente circulatorio y difunde desde el
endotelio hacia la fibra muscular lisa, ya que
ellos son muy liposubles.
➢ Al llegar al interior de la célula se consigue con
una reductasa que lo va a trasformar en óxido
nítrico, el cual va a estimular a la guanilato
ciclasa, esta transforma el GTP en GMPc
➢ El cGMP se encarga de fosforilar a la fosfatasa,
activándola para que esta rompa el fosforo que
se unió a la quinasa de la cadena ligera de
miosina para que se provoque la relajación de
las fibras musculares lisas.
IMPORTANTE
Si el px está tomando nitratos no debe recibir sildenafilo, carbamafilo o vardenafilo porque estos son
medicamentos que inhiben a las fosfodiesterasa 5 que es la que se encarga de degradar al cGMP si este
no es degradado el efecto del nitrato se va a potenciar y el paciente va a tener una mayor hipotensión,
además si tiene enfermedad coronaria se va a infartar y muere.
Cuando salió el sildenafilo (viagra) al mercado salieron como medicamentos para la cardiopatía isquémica,
sin embargo, los ancianos que lo usaban se dieron cuenta que mejoraba la función eréctil y empezaron a
combinarlo con nitratos ya que eran pacientes operados de corazón (stent y bypass coronario) esa
combinación resulto en que los pacientes hacían una hipotensión sostenida, tenían relaciones sexuales lo
que les aumentaba la demanda de oxígeno y posterior a eso ocurría un infarto.
Por eso: En un px que use nitratos está totalmente contraindicado el uso de inhibidores de la
fosfodiesterasa 5
Dato extra: Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 tiene indicación 1A para el tratamiento de
Hipertensión arterial Pulmonar principal o secundaria. Por eso existen muchos px con lupus,
esclerodermia y artristis reumatoide que cursen con insuficiencia cardiaca izquierda que esten
recibiendo estos fármacos
En la actualidad existen otros medicamentos como (no se entiende nada) que son estimuladores
directos de la guanilato ciclasa, solubles, que transforman GTP en c GMP, pero esos medicamentos
no están disponibles en Venezuela. Estos fármacos tienen una indicación en px con insuficiencia
Cardiaca izquierda.
El carbamafilo tiene mayor vida media que el sildenafilo, pero el sildenafilo produce mayor
vasodilatación y no altera en gran manera la hemodinamia sobretodo la precarga por lo que es más
utilizado.
ABSORCION, BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION
Los nitratos tienen 3 representantes:
➢ Nitroglicerina,
➢ 5- mononitrato de isosorbida
➢ Dinitrato de isosorbida
Son esteres de nitratos orgánicos liposolubles que
por medio de la reductasa de glutatión nitrato-
organico pasan a ser metabolitos parcialmente
desnitrados hidrosolubles y a nitritos inorgánicos.
SE ABSORBEN RÁPIDAMENTE POR CUALQUIER VÍA
NITROGLICERINA
➢ Es una molécula que reacciona con 2 moléculas de glutatión S-Transferasa: Desnitrada.
➢ Formando 1,2 ó 1,3-glicerilo y glutatión oxidado (Metabolitos Activos) que posteriormente van a
formar MNI ( mononitrato isosorbide)
➢ Concentraciones máximas luego de 4 minutos se alcanza por VSL (vía sublingual)
➢ Comienzo más rápido en presentación de espray.
➢ Metabolitos 10 veces menos potentes tienen vida media de hasta 40 minutos
WARNING: En Venezuela hubo un tiempo donde utilizaban dinitrato isosorbida en spray que genero
problemas ya que se utilizaba en aquellos px que llegaban hipertensos y dolor en el pecho, le aplicaban
hasta 3 pulverizaciones y sobre dosificaban al px lo que provocaba hipotensión postural, pero lo más grave
es que utilizaban el fármaco sin realizar un ECG.
Para poder usar cualquier fármaco que pertenezca a los nitratos para tratar la cardiopatía isquémica, se
debe estar seguro en ese momento de que el px no tenga un infarto agudo con extensión al VD (ya sea
cara inferior, inferoposterior), ya que esto le quita la precarga al ventrículo, ocurre una disminución del
gasto cardiaco y el px muere.
Es una contraindicación absoluta utilizar nitratos en px con esas características. Por eso todo paciente
que llegue a la emergencia con dolor torácico lo primero que se debe hacer el tomar signos vitales y
realizar un EKG.
¿Cómo se reconoce en el EKG un infarto en el VD? Se ve porque tiene un supra desnivel en las
derivaciones del lado derecho V3, V4. A los px con Infarto en el VD se les debe administrar mucho líquido
para que aumente la precarga y al V no le quede más opción que bombear.
DINITRATO DE ISOSORBIDE
Metabolismo hepático por desnitración enzimática seguida por formación de conjugados glucurónicos.
Genera 2 metabolitos: Isosorbide-2-mononitrato y Isosorbide-5-mononitrato.
Se puede administrar vía oral (tableta) y sublingual
Administración VSL produce concentraciones máximas a los 6 minutos.
Vida media de aproximadamente 45 minutos.
Metabolitos con vida media de 3 a 6 horas (eficacia terapéutica).
Se encuentra disponible en forma de tabletas.
Excelente biodisponibilidad, no experimenta metabolismo de primer paso.
Hay una presentación de 5mg que el paciente puede usar en su casa son pacientes crónicos que ya son
conocidos con Dx de Angina de pecho estable (se ponen su pastilla sublingual esperan 15 min y si no
mejora el dolor acude a la segunda tableta y a realizarse un EKG)
ISOSORBIDE-5-MONONITRATO
• Se encuentra disponible en forma de tabletas.
• Excelente biodisponibilidad, no experimenta metabolismo de primer paso.
• Vida media larga
Características farmacocinética de los nitratos
Tolerancia
Fenómeno que se desarrolla con el uso de estos medicamentos
• Relacionada con la administración continua.
• Disminución en la intensidad y duración de sus efectos.
• Aparece con cualquier nitrato.
• No depende la dosis diaria utilizada, pero aparece más rápido a dosis altas.
• Aparece a las 24 horas de su administración.
• Desaparece a las 24 – 48 horas.
• NTG VSL o en aerosol no produce tolerancia. (en el caso de uso de hasta 3 veces)
Esto no ocurre con el Diazoxide y con el Minoxidil que es otro medicamento que facilita la salida de potasio
al exterior hiperpolarizando la membrana y por eso actúa como vasodilatador periférico.
A un paciente se le administra un puff de NTG o una tableta de dinitrato de isosorbide, el dolor
desaparece, se controla el vasoespasmo, el paciente recibe terapia fibrinolítica y posteriormente no
recibió más nitratos, por lo tanto, no desarrolló
TOLERANCIA.
Mecanismos implicados en la aparición
de la tolerancia
• En primer lugar, disminución de los depósitos SH
intravasculares
(radicales sulfhidrilos en circulación)
• Esto reduce la formación de nitrosotioles y oxido
nítrico, Disminución de la guanilatociclasa por
falta de producción de óxido nítrico.
• Reducción en la producción de GMPc porque hay
inhibición de la enzima, o porque aumenta la
producción de fosfodiesterasa.
• También puede haber por la disminución de la
biotransformación vascular de los nitratos,
esto trae consigo alteración en la formación de
Óxido nítrico.
• Disminución del retorno venoso, lo cual
activa el sistema renina - angiotensina-
aldosterona que a su vez contrarresta la acción
vasodilatadora del medicamento porque
aumenta el tono simpático lo cual es una
acción dosis dependiente.
• También se debe a que esas personas tienen
enfermedades oxidativas como es el caso de la
diabetes, fumadores, HTA crónicos, que
aumentan el anión superóxido y esto a su vez
inhibe y degrada al óxido nítrico.
• Aumento de la endotelina 1 que a su vez activa
a la proteincinasa C, que sensibiliza a la fibra
muscular lisa vascular a otras sustancias como
catecolaminas, serotonina y angiotensina II.
PRESENTACIONES
Hay situaciones en las cuales se indican VEV pero
hay que prevenir que un paciente no reciba un
nitrato por más de 48 horas debido a la aparición de
la TOLERANCIA.
También hay parches de NTG. 18-25-36mm
TODO ESTO QUE SE VIÓ EN ESTA UNIDAD ES UN PUENTE, para que el paciente se
haga el tratamiento definitivo de la enfermedad coronaria que es la colocación
de las mallas vía endovascular, bypass aorto-coronario, por la colocación de
puentes.
Todo paciente con una enfermedad coronaria a demostrar debe de recibir una
estatina permanentemente, por lo menos los primeros 5 años.
Estudios revelan reducción de las placas con atorvastatina, reduciendo la
mortalidad.
Los stent son permanentes, pero se puede colocar stent sobre stent si crece
nuevamente la placa a través del primero.
Anderson T./Neoswy R./ María J.
