FIEBRE AMARILLA

Fiebres Hemorrágicas Víricas

Enfermedades virales de etiología diversa:
permeabilidad vascular, leucopenia y
trombocitopenia, generalmente de comienzo
súbito, con fiebre, cefalea, mialgia
generalizada, conjuntivitis y postración,
manifestaciones hemorrágicas que pueden
afectar a uno o más órganos, con fallo de los
mismos.

RIESGO DE USO COMO ARMAS BIOLÓGICAS

Clasificación* FHV Vector Distribución
F. Flaviviridae Fiebre Amarilla mosquito África, América del Sur
G. Flavivirus FH Dengue mosquito Americas, Sudeste asiático y
África
FH garrapatas India Siberia
Omsk/Kiasanur
F. FHSR Roedores Europa, Balcanes,
Bunyaviridae China,Corea, Rusia.
G. Hantavirus SPH Roedores América del norte y del sur
G. Hantavirus FH Crimea- garrapatas URSS (1944), Pakistán
G. Nairovirus Congo (1976), Congo (1977)
F Valle Rift mosquito África este (1930), Egipto
G. Flebovirus (1977)
F. FH Argentina Roedores Argentina
Arenaviridae FH Boliviana Roedores Bolivia
G. Arenavirus
FH Venezolana Roedores Venezuela
FH Brasilera Roedores Brasil
FH Africana Roedores Nigeria (1969), África oeste
Lassa
F. Filoviridae FH Ebola ??? Zaire, Sudan, otros africanos
G. Filovirus FH Marburgo ??? Alemania, África
*F: familia, G: genero
 Enfermedades Reemergentes
Fiebre Amarilla

Arbovirosis (Aedes aegypti)

Brote mayor, Etiopía, 1960-62, mas de 30 000 muertes
Declinación en la política de vacunación
Dramática resurgencia desde 1980 en Américas y Africa a
pesar de vacuna eficaz e inocua
Patrón selvático y Urbano
 DEFINICIÓN:

Es una zoonosis de bosques de África y América del Sur

Central, transmitida de mono a mono por la picadura de
mosquitos en las lindes de la selva. El hombre puede
infectarse por picadura de un mosquito en el bosque o selva
(fiebre amarilla selvática). La transmisión de persona a persona
puede producirse cuando un paciente virémico se introduce
en un área habitada donde abunde el mosquito peridoméstico
susceptible (Aedes aegypti). En esta situación puede
desarrollarse la forma urbana o epidémica de la fiebre amarilla
(fiebre amarilla urbana).
 Características
Familia: Flaviviridae (Flavi= Amarillo)
Géneros: Flavivirus
Pestivirus
Hepatitis C
Virión: Esférico, 40-60 nm. Nucleocapside esférica rodeada
por bicapa lipídica, prM/M, E, 5 NSP, RNA cadena simple ,
polaridad +
Intracelular E Extracelular

E
PrM
Nucleocapside
 GENOMA

C prM E NS1 NS2a NS2b NS3NS4a NS4b NS5

5 3

Proteínas Estructurales Proteínas no Estructurales

3 proteínas NS1 Replicación viral, induce
C de 12 kd inmunidad protectora por lisis
E de 53 kd es la más importante Mediada por complemento.
Estructural y funcional NS3 Proteasa viral (helicasa,
( Hemaglutinación,Neutralización, Trifosfatasa) aporta elevado # de
enlace a los receptores y fusión Epítopes de células T
a los endosomas. NS5 Polimerasa viral (actividad
M presente en el virión metiltransferasa)
maduro NS2a,NS2b,NS4a,NS4b no se conoce
bien
 EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR
La secuenciación de la proteína E , de 20 aislamientos
mostraron dos linajes evolutivos :

Genotipo I Centro y Este de África

Genotipo II II A Oeste de África

II B América
Ocurre la transmisión Intercontinental adaptándose al vector
local y al hospedero.
 Ciclos de transmisión del Virus de la Fiebre Amarilla

M. Haemagogus

A aegypti
Monos Transm vertical Monos

Humano Transm vertical Humano

M. Haemagogus

Ciclo Selvático A aegypti

Ciclo Urbano
Americas
 Ciclo Transmisión
Fiebre Amarilla, África
A. africanus A. simpsoni A. aegypti

Monos
Monos Hombre
Hombre Hombre

A. africanus A. simpsoni A. aegypti

Selvático Ciclos epizoóticos Urbano

Enzoótico Epidémicos
Sabanas Húmedas
 Epidemiología
Transmisión:
Urbana: A. aegypti, abundante en zonas húmedas alrededor del
agua estancada, sólo pica durante el día.
Selvática: con vectores diferentes en África y América, y cuyo
reservorio habitual es el mono que habita en los árboles
(Colubus en África, mono araña en América), siendo la
transmisión habitual la del mono al hombre.
Período de incubación :
Breve duración (3-5 días), posibilita la aparición
de casos importados de la enfermedad en países donde no se dan
las condiciones para su existencia autónoma. Ello implica la
necesidad de conocer la enfermedad por parte del médico, y la de
exigir un control efectivo en las vacunaciones de viajeros así como
en las importaciones de animales (monos).
 Epidemiología
Mortalidad global: de 15%, aunque en los casos graves hasta el
20-60% de los pacientes pueden llegar al coma y muerte entre los
días 7mo y 10mo de evolución. Existen también casos raros,
fulminantes, con muerte súbita al segundo o tercer día de evolución,
en general por arritmia y/o miocarditis.
El genoma de las cepas Africanas tiene rápida amplificación,
comportamiento epidémico e inducen infección humana altamente
letales; tienen demostrada capacidad para pasar de un medio salvaje
a ciclos de transmisión urbana
Estacionalidad :
América meses de picos grandes de lluvias ,
humedad y temperaturas(Enero a Marzo )

África final de la temporada de lluvia e inicio de la

sequía
 Ciclo extrínseco
• Ingestión de sangre conteniendo virus:
infección de las células epiteliares del
mesenterio digestivo
• Escape del epitelio al hemocele
• Infección glándulas salivares
• Secreción del virus durante la alimentación
 Patogenia y Patología
El virus tiene propiedades neurotrópicas y
viscerotrópicas. El viscerotropismo ocurre en humanos y
primates no humanos infectados por vía periférica.
Monos inoculados intracerebralmente sufren encefalitis
pero mueren de fallos viscerales. El neurotropismo
ocurre fundamentalmente en roedores, donde la
encefalitis ocurre despues de inoculación intraperitoneal
o intracerebral.
La lesion típica es marcada por una necrosis coagulativa
del hepatocito en la región mediozonal del lóbulo
hepático.
Degeneración eosinofílica del hepatocito resulta en la
formación de cuerpos de Councilman e inclusión
granulocítica intranuclear eosinofílica (Torres bodies).
Multi y microvesícular (esteatosis) cambios están
presentes alrededor del 8 día de enfermedad, y la
respuesta inflamatoria es baja.
Tan temprano como al 3 dia se observan cambios en
material de biopsia y ya son difíciles de interpretar en
el 10 dia de los síntomas.
Cambios glomerulares son insignificantes comparados
con la aguda necrosis tubular y metamorfosis grasa
marcada ( esto pudiera explicar la alteración de la
permeabilidad a proteinas y albuminuria).
Necrosis mediozonal y microesteatosis
 Las fibras del miocardio muestran degeneración e
infiltración grasa.
En encéfalo pueden existir petequias e inflamación.
Elementos linfocíticos están depletados en bazo y ganglios
y abundan celulas mononucleares o células histiocíticas en
los folículos esplénicos.
Patogénesis (Rhesus) Despues de inoculado el virus replica
en ganglios y se esparce a otros tejidos (higado, bazo,
medula y musculo cardíaco y esqueletico). El parénquima
hepático es la principal diana y el daño es producido por el
propio virus, con cambios citopatológicos tempranos y
celulas de Kupffer con antígenos virales demostrables por
IF.
Cambios relevantes renales se observan entre 36 y 12
horas antes del fallecimiento. La oliguria se
interpreta como manifestación del decrecimiento del
volumen sanguineo con colapso circulatorio
generalizado.
Desordenes ácido-básico y cambios en la distribución
de agua y electrolitos en corazón y cerebro han sido
descritos.
La patogénesis del sangramiento es compleja. Hay un
decrecimiento de la síntesis de factores de
coagulación- vitamina K dependiente por el hígado
dañado. Sin embargo se observa coagulación
intravascular diseminada y alteración plaquetaria que
puede estar implicada en casos severos y fatales.
 CUADRO CLÍNICO

Dos formas clínicas:

leve
grave o clásica,
(registrándose también formas de gravedad intermedia).

Forma leve. Es poco característica y sólo se sospecha en zonas

endémicas y especialmente durante las epidemias. Comienza
bruscamente con fiebre elevada y cefalea. Pueden existir, además,
náuseas, epistaxis, bradicardia relativa y proteinuria leve.
Sólo dura 1-3 días y cura sin complicaciones.
Forma grave o clásica: Habitualmente se distinguen tres períodos.
El período de infección se instaura de forma súbita con
fiebre elevada (40 °C), cefalea, así como dolores en la nuca,
espalda y piernas. En la inspección destaca el aspecto congestionado
del paciente, con inyección conjuntival. Hacia el
segundo día de la enfermedad se presenta (50% de los casos)
el signo de Faget, que consiste en el establecimiento de una
bradicardia relativa a pesar de la elevada temperatura. Las
epistaxis y las gingivorragias son habituales. Alrededor del tercer
día la fiebre suele descender bruscamente durante unas
cuantas horas o días, por lo que se habla de período de remisión.
Sin embargo, en las formas fulminantes, este segundo
período no se presenta, sino que se pasa directamente al tercero
o de intoxicación.
Período de intoxicación. se caracteriza por la reaparición de
la fiebre, instauración de la ictericia (100% de los casos),
que no suele ser muy intensa, aparición de insuficiencia
hepática y/o renal con proteinuria (90%) y agravamiento de
la diátesis hemorrágica, con epistaxis abundantes,
gingivorragia, punteado hemorrágico en el paladar blando y
hematemesis de sangre negra y coagulada (vómito negro) en
el 20% de los casos. Al inicio hay leucopenia con
neutropenia. Los restantes parámetros traducen sólo la
existencia de fallo orgánico único o múltiple (generalmente
hepático y/o renal) y deshidratación (alteraciones iónicas y
del equilibrio ácido-básico). La coagulopatía por consumo
de la fiebre amarilla no está bien estudiada y las cifras de
plaquetas suelen ser normales.
 La muerte ocurre entre el 20-50 % de los casos
severos y entre el 7 y 10 dia de enfermedad y es
precedida de una ictericia profunda, hemorragia,
hipotensión y oliguria.
Hipotermia, delirium, estupor y coma son los signos
terminales.
Leucopenia se observa en la fase aguda, y se observa
en laboratorio elevacion de bilirrubina y
transaminasas, trombocitopenia, prolongado tiempo de
protrombina y cambios en las curvas ST-T en ECG.
La muerte tardía en el período puede estar dada por
fallos renales o cardíacos.
 DIAGNÓSTICO

Diagnóstico diferencial.
No puede clínicamente distinguirse de otras
infecciones que incluyen:
Hepatitis, Malaria, Leptospiras, Fiebre Valle
Rift, F. Tifoidea, F. Q.

Con otras Fiebres Hemorrágicas sin ictericia:

Dengue, Lassa, Marburg, Ébola, Fiebres
Hemorrágicas de Bolivia,
Argentina y Congo.
 Aislamiento viral
muestra: sueros de los primeros 4 días de la enfermedad.* (hasta 14
días) y biopsias de hígado.
Sistemas: ratones (intracerebral), mosquitos (intratorácico) pi 10-16 días.
Células de mosquito (AP-61) * pi 3-6 días, células Vero.

Detección de
anticuerpos Detección del
específicos genoma viral
Diagnóstico
•IH, IF, NT (1 sem) y •RT-PCR
FC (mas tarde).
•Secuenciación
muestra: sueros
pareados.
• detección de IgM Detección del antígeno viral
por ELISA e IF.
Duración variable Estudio histopatológico
(<18 meses) •Tinción inmunocitoquímica
 TRATAMIENTO
Medidas de soporte
Casos graves en UCI (vigilar hipotensión y desequilibrio
hidroelctrolítico)
Rivabirín: in vitro sí se han obtenido resultados, pero in vivo
las dosis deben ser mayores, incompatibles con la
permisividad en humanos, en animales no ha tenido efectos
terapeúticos.
IFN– : efecto en el entorpecimiento o retraso en la irrupción
de la viremia y la enfermedad ,pero no ha tenido efectos
sobre la supervivencia.
 Prevención y control
E

Existen 2 vacunas :
17 D. Mutante de la cepa pantotrópica Asibi que ha perdido su
viscerotropismo y mayor parte de su neuotropismo, en embrión de pollo,
liofilizada. Unica vacuna que se emplea en las Américas.
1. Dosis: única
2. vía: subcutánea.
3. Bajo nivel de viremia. 95% de inmunidad en menos de 10 días,
efectiva.
4. Validez : 10-35 años. ( probablemente segura de por vida)
5. Reacciones adversas: dolor de cabeza, fiebre, reacciones alérgicas en
personas alérgicas al huevo.
6. Contraindicaciones : No debe ser administrada a personas
inmunodeficientes o tratadas con drogas inmunosupresoras a menores
de 6 meses y embarazadas.