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Diego Vinueza
CONSULTAS INDICE TERAPEUTICO ndice o nmero que refleja la seguridad relativa de un medicamento o su selectividad de accin. Casi siempre se calcula a partir de las curvas de dosis-efecto obtenidas en animales de experimentacin y generalmente, se refiere a la razn DL50/DE50, o sea, la razn de la dosis letal en 50 % de la poblacin y la dosis requerida para producir el efecto teraputico deseado en 50 % de esta poblacin. Si bien el ndice teraputico es el ndice ms conocido de la seguridad y selectividad de un medicamento, es recomendable el uso del ndice conocido como factor determinado de seguridad. ENZIMAS MICROSOMALES INTERACCIONES A NIVEL DEL METABOLISMO: Como sabemos el metabolismo de la mayora de las drogas se realiza en el hgado a travs de las oxidasas de funcin mixta dependientes del citocromo P450 (enzimas microsomales que forman una familia de isoenzimas). Muchas veces ocurren interacciones entre drogas que estimulan su propio metabolismo o el metabolismo de otras drogas, as la eficacia teraputica y/o la toxicidad de una droga puede modificarse por la administracin de otra droga. Estos efectos pueden ocurrir por induccin de las enzimas metabolizadoras de las drogas o por inhibicin de las mismas. Caractersticas de las enzimas microsomales hepticas: Los microsomas son estructura subcelulares que se obtienen por hom ogeinizacin y centrifugacin diferencial en fro. Representan al retculo endoplsmico del hepatocito que constituyen un 20% de la masa celular total. El retculo endoplsmico es el lugar de sntesis de las enzimas microsomales, estas enzimas poseen caractersticas que las hacen diferentes a las enzimas del metabolismo intermedio. a-La actividad de las enzimas microsom ales, est dirigida bsicamente a la biotransformacin de drogas o frmacos (geobiticos) y no a sustancias del metabolismo intermedio.
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ESC. BIOQUIMICA Y FARMACIA QUIMICA FARMACEUTICA I BQF. Diego Vinueza b-Son de baja especificidad: pueden biotransformar una gran cantidad de frmacos incluso no similares qumicamente, esto es importante, debido a que sera imposible la existencia de una enzima para cada droga ( a diferencia de las enzimas del metabolismo intermedio que son sustrato especficas). c-Son de baja velocidad de biotransformacin ( probablemente por su baja especificidad), a diferencia de las enzimas del metabolismo intermedio como por ejemplo la ac etilcolinesterasa que hidroliza la acetilcolina en milisegundos. d-Solo actan o biotransforman frmacos muy liposolubles que pueden atravesar fcilmente la membrana celular del hepatocito y las membranas del retculo endoplsmico. e-Las enzimas microsomales son inducibles es decir que tienen la capacidad de ser estimuladas en su sntesis por los mismos agentes que sufren la biotrans formacin. La funcin principal de estas enzimas es metabolizar frmacos y algunas hormonas, por ejemplo hormonas esteroides, transformando estas sus tancias y/o conjugacin en compuestos ms polares, menos liposolubles (o ms hidrosolubles) es decir metabolitos que tienen menor actividad farmacolgica o la han perdido completamente y que son fcilmente excretables por el rin.
LEY DE FICK (DIFUSIN) Teora: Cuando en un sistema termodinmico multicomponente hay un gradiente de concentraciones, se origina un flujo irreversible de materia, desde las altas concentraciones a las bajas. A este flujo se le llama difusin. La difusin tiende a devolver al sistema a su estado de equilibrio, de concentracin constante. La ley de Fick nos dice que el flujo difusivo que atraviesa una superficie (J en mol cm-2.s-1) es directamente proporcional al gradiente de concentracin. El coeficiente de proporcionalidad se llama coeficiente de difusin (D, en cm2 .s-1). Para un sistema discontinuo (membrana que separa dos cmaras) esta ley se escribe:
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RESONANCIA MAGNTICA NUCLEAR La resonancia magntica nuclear (RMN) es una tcnica transversal, cuyos fundamentos y/o aplicaciones abarcan todo el mbito de las ciencias experimentales clsicas (matemticas, fsica, qumica, biologa, geologa), las tecnologas (informtica, ciencia de materiales) y las ciencias de la salud, en especial la medicina. Ahora bien, en este ltimo mbito es frecuente que los facultativos se refieran a la resonancia magntica (denominacin incompleta con que es conocida incluso por el gran pblico), sin el adjetivo nuclear, conscientemente omitido por la profesin mdica (y en consecuencia por los medios de comunicacin), posiblemente por temor a que el pblico desinformado pueda asociar esta tcnica a eventuales radiaciones potencialmente peligrosas producidas por desconocidos procesos radiactivos. OBTENCIN DEL ESPECTRO DE RMN: ESPECTRMETRO DE RMN: A continuacin, se muestra de forma esquemtica los principales componentes de un equipo para medidas de resonancia magntica nuclear.
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ESC. BIOQUIMICA Y FARMACIA QUIMICA FARMACEUTICA I BQF. Diego Vinueza El espectrmetro de RMN consta de cuatro partes: 1. Un imn estable, con un controlador que produce un campo magntico preciso. 2. Un transmisor de radiofrecuencias, capaz de emitir frecuencias precisas. 3. Un detector para medir la absorcin de energa de radiofrecuencia de la muestra. 4. Un ordenador y un registrador para realizar las grficas que constituyen el espectro de RMN. Para obtener un espectro de RMN, se coloca una pequea cantidad del compuesto orgnico disuelto en medio mililitro de disolvente en un tubo de vidrio largo que se sita dentro del campo magntico del aparato. El tubo con la muestra se hace girar alrededor de su eje vertical. En los aparatos modernos el campo magntico se mantiene constante mientras un breve pulso de radiacin rf excita a todos los ncleos simultneamente. Como el corto pulso de radiofrecuencia cubre un amplio rango de frecuencias los protones individualmente absorben la radiacin de frecuencia necesaria para entrar en resonancia (cambiar de estado de espn). A medida que dichos ncleos vuelven a su posicin inicial emiten una radiacin de frecuencia igual a la diferencia de energa entre estados de espn. La intensidad de esta frecuencia disminuye con el tiempo a medida que todos los ncleos vuelven a su estado inicial. Un ordenador recoge la intensidad respecto al tiempo y convierte dichos datos en intensidad respecto a frecuencia, esto es lo que se conoce con el nombre de transformada de Fourier (FT-RMN).
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De dnde se obtiene la insulina humana?? La hormona insulina, involucrada en la regulacin y metabolismo de la glucosa, fue hasta la dcada de los 80 obtenida de pncreas de cerdo o bovino. Fue a partir de 1982, cuando se introdujo en el mercado insulina humana producida por ingeniera gentica, empleando como organismo productor la bacteria Escherichia coli. Actualmente se emplean adems de E. coli otros microorganismos, tales como algunos tipos de levaduras.
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ESC. BIOQUIMICA Y FARMACIA QUIMICA FARMACEUTICA I BQF. Diego Vinueza Es de destacar que la insulina humana obtenida por ingeniera gentica fue la primera molcula producida con fines teraputicos que se introdujo en el mercado. Desde su introduccin en el mercado, ha sustituido paulatinamente a la insulina obtenida de pncreas de cerdos y bovinos. En la dcada de los 90 la insulina humana recombinante representaba el 70% de la insulina disponible en el mercado, siendo actualmente el 93% de la insulina producida Estructura bsica de: cefalosporinas y penicilinas
Bases purinicas y pirimidinicas:
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ESC. BIOQUIMICA Y FARMACIA QUIMICA FARMACEUTICA I BQF. Diego Vinueza Diferencia entre densidad y peso especfico: Densidad de un lquido La densidad es la cantidad de masa por unidad de volumen. Se denomina con la letra . En el sistema internacional se mide en kilogramos / metro cbico.
Peso especfico de un lquido El peso especfico de un fluido se calcula como su peso sobre una unidad de volumen (o su densidad por g). En el sistema internacional se mide en Newton / metro cbico.
Principales frmacos hipoglucemiantes Insulina La concentracin de la glucosa tiene un papel principal en la regulacin de la liberacin de insulina. La insulina se une a un receptor especfico tipo protein-cinasa en la superficie celular, particularmente en el hgado, msculo y tejido adiposo. La insulina se sintetiza in vivo en las clulas beta del pncreas como una pro-hormona que al ser fragmentada resulta en el pptido C y la insulina misma. Los sitios principales de degradacin de la insulina son el hgado (70%) y los riones (10-40%). Despus de la administracin intravenosa o subcutnea de insulina, la vida media ser dependiente de la dosis y del tipo de insulina. Las concentraciones supra fisiolgicas condicionan una mayor duracin del efecto hipoglucemiante, probablemente por saturacin de los sistemas hepticos de depuracin. Por un tiempo, la insulina exgena fue obtenida del pncreas de res o de cerdo. En los 80 se inici la comercializacin de insulinas semisintticas, disminuyendo las complicaciones alrgicas, la distrofia adiposa subdrmica y la variabilidad en la absorcin. Existen variaciones individuales en el pico de accin y la duracin de los diferentes tipos de insulinas (Cuadro II).
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Sulfonilureas Las sulfonilureas se unen a los receptores de alta afinidad en las membranas de las clulas beta pancretica, resultando en cierre los canales de potasio sensibles al trifosfato de adenosina (K ATP). Esto causa la despolarizacin de la membrana, entrada de calcio a la clula y activacin de la maquinaria secretora independiente de la concentracin de glucosa.12, 13 Receptores de sulfonilureas de alta afinidad tambin estn presentes dentro de las clulas beta-pancreticas y se ha postulado que se ubican en los grnulos de la membrana o como parte de las cinasas reguladoras de la exocitosis. La unin a estos receptores promueve la exocitosis por una interaccin directa con la maquinaria secretora sin participacin de K ATP. Las sulfonilureas representan ms de la mitad de todos los frmacos orales prescritos para diabetes, haciendo de ellos una causa prevalente de hipoglucemia. Las sulfonilureas de primera generacin, como la clorpropamida y
tolbutamida son usadas cada vez con menos frecuencia, debido a que dependen casi totalmente de la eliminacin renal y/o por su vida media elevada. Las sulfonilureas de segunda generacin son eliminadas por varias rutas, aunque tpicamente tienen vidas medias que se aproximan a las 24 horas o ms en caso de sobredosis (Cuadro III). Los agentes de segunda generacin (glibenclamida, glipizida y glicazida) estn asociados con episodios frecuentes de hipoglucemia, cuyo comienzo puede ser temprano o tardo (p.e. 12 a 16 horas despus de la sobredosis). Ciertas sulfonilureas estn actualmente disponibles en formulaciones de liberacin sostenida que resultan en cinticas de efecto clnico y sobredosis an ms impredecibles. Recientemente se ha sugerido que la acumulacin progresiva de glibenclamida puede explicar la estimulacin prolongada de la secrecin de insulina en algunos pacientes aun despus del retiro del frmaco, contribuyendo a la hipoglucemia sostenida por sulfonilureas
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Normas ticas sobre Experimentacin en Seres Humanos Nuremberg, 20 agosto 1947. 1.- Es absolutamente esencial el consentimiento voluntario del sujeto humano. 2.- El experimento debe ser til para el bien de la Sociedad, irreemplazable por otros mtodos o medios de estudio y de la naturaleza que excluya el azar y la no necesidad. 3.- El experimento debe ser de tal manera diseado y basado en los resultados de la experimentacin animal y del conocimiento de la historia natural de la enfermedad o de otros problemas en estudio, que los resultados esperados debern justificar el desarrollo del experimento. 4.- El experimento debe ser ejecutado de tal manera que evite todo sufrimiento fsico, mental y dao innecesario. 5.- Ningn experimento debe ser ejecutado cuando existan razones a prior para creer que pueda ocurrir la muerte o un dao grave, excepto, quizs, en aquellos experimentos en los cuales los mdicos experimentadores sirven como sujetos de investigacin. 6.- El grado de riesgo a tomar nunca debe exceder el nivel determinado por la importancia humanitaria del problema que pueda ser resuelto por el experimento. 7.- Deben hacerse preparaciones cuidadosas y establecer adecuadas condiciones para proteger al sujeto experimental contra cualquier remota posibilidad de dao,- incapacidad y muerte.
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ESC. BIOQUIMICA Y FARMACIA QUIMICA FARMACEUTICA I BQF. Diego Vinueza 8.- El experimento debe ser conducido solamente por personas cientficamente calificadas. Debe requerirse el ms alto grado de destreza y cuidado a travs de todas las etapas del experimento, a todos aquellos que ejecutan o colaboran en dicho experimento. 9.- Durante el curso del experimento el sujeto humano debe tener libertad para poner fin al experimento si ha alcanzado el estado fsico y mental en el cual le parece a l que es imposible continuarlo. 10.- Durante el curso del experimento, el cientfico a cargo de l debe estar preparado para terminarlo en cualquier momento, si l cree que en el ejercicio de su buena fe, habilidad superior y juicio cuidadoso, la continuidad del experimento podra terminar en un dao, incapacidad o muerte del sujeto experimental.
BIBLIOGRAFIA: 1. Revista de endocrinologa y Nutricin Vol. 17, No. 3-Julio-Septiembre 2009. [Link] 2. [Link] 3. [Link] 4. [Link] 5. [Link] 6. Francisco Snchez Ferrando, Departament de Qumica, Universitat Autnoma de Barcelona, 08193 Bellaterra, Barcelona 7. [Link] 8. [Link] 9. [Link] [Link].
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