INMUNOSUPRESORES EN EL
TRASPLANTE RENAL
Dr. José Antonio Rojas Romani
Servicio de Trasplante Renal
HNGAI
TERAPIA DE REEMPLAZO RENAL
• DIALISIS
– HD
– PERITONEAL
• TRASPLANTE RENAL
– Donante vivo
• Relacionado
• No relacionado
– Donante cadavérico.
Objetivos Del Trasplante Renal
Introducción
• El éxito de un trasplante renal consiste en conseguir un
equilibrio entre el efecto inmunosupresor de los
fármacos y la respuesta inmunológica del huésped
• No hay consenso universal sobre el mejor régimen
inmunosupresor a utilizar, por lo que el tratamiento
debe ser individualizado
Terapia Inmunosupresora
Nefrotoxicidad
Respuesta celular T Riesgo cardiovascular
Respuesta humoral B Cáncer
Infecciones oportunistas
EFICACIA SEGURIDAD
INMUNOSUPRESION
• El objetivo: prevenir o controlar la respuesta inmune del
receptor contra el órgano trasplantado (prevenir rechazo
agudo y crónico)
• El Tratamiento inmunosupresor es necesario mientras
dure la función del Injerto.
• No se dispone de un inmunosupresor ideal
• Múltiples combinaciones adaptables a las características
clínicas y serológicas de c/paciente y cada momento del
curso evolutivo del Tx. Renal.
REGIMENES DE
INMUNOSUPRESION
• INMUNOSUPRESION DE INDUCCION
– Intensa inmunosupresión durante e
inmediatamente después del trasplante.
• INMUNOSUPRESION DE MANTENIMIENTO
– Regimen de dos o tres drogas a lo largo de la
función del injerto.
• TRATAMIENTO DEL RECHAZO.
– Inmunosupresion por rechazo.
• REGIMEN DE TOLERANCIA – IDEAL.
– Falta de respuesta selectiva al antígeno del
AGENTES INMUNOSUPRESORES
1. Corticosteroides.
2. Inhibidores de la calcineurina:
Ciclosporina - Tacrolimus.
3. Inhibidores de la síntesis de nucleótidos:
Micofenolato Mofetil (MMF)
Micofenolato c/cubierta entérica (EC-MFA)
Azathioprina.
4. Inhibidores m- TOR o de la señal de proliferación:
Sirolimus -. Everolimus.
5. Ac. Antilinfocitarios:
Policlonales(ATG/timoglobulina),
Monoclonales: anti CD3 (OKT3) ó Anti receptor de
IL-2 (Basiliximab -Daclizumab)
Esquemas de inmunosupresión
1- Dosis estándar de calcineurinicos + MMF+ PDN
2- Dosis bajas de anticalcineurinicos
(CsA ó tacrolimus) + MMF +PDN
3- Dosis bajas de anticalcineurinicos + inhibidores
mTOR + PDN.
4- Inhibidores de mTOR +MMF+PDN
5.- Anticalcineurinicos + MMF
6 -otros:
belatacep+ MMF+ PDN
TOXICIDAD POR DROGAS
CSA ESTEROIDES
-Nefrotoxicidad -osteoporosis
-Neurotoxicidad -aumento de
Hipertension peso
Hiperlipidemia Hiperglicemia
Hirsutismo -cambio corporal.
TACROLIMUS
-Nefrotoxicidad SIROLIMUS
-Neurotoxicidad -hiperlipidemia
Hipertension -citopenias
-hiperglicemia -toxicidad GI
MMF
-toxicidad GI
-citopenia
-toxicidad GI.
Tacrolimus.
• Mecanismo de acción
– Es un macrólido que forma un complejo intracitoplasmático con una
inmunofilina específica (FKBP) capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la
calcineurina, e inhibir así la transcripción de diferentes genes (IL-2 y otros).
– Inhibe la activación y proliferación de las células T y la síntesis de linfocitos T
citotóxicos. También frena el crecimiento y diferenciación de células B, al
interferir la expresión de receptores de IL-4 y la síntesis de IL-5.
– El Tacrolimus es 100 veces mas potente que la ciclosporina A, y menos toxico.
• Farmacocinética
– El tacrolimus se absorbe en el tracto digestivo alto, independientemente del
flujo biliar. La concentración máxima se alcanza en 1,5 -2 horas.
– Los alimentos interfieren con la absorción, por lo cual debe tomarse con el
estómago vacío, 1 hora antes o 2-3 horas después de las comidas.
– Se metaboliza en el hígado, a través del sistema enzimático citocromo P450, y
se elimina por la bilis. De forma similar a lo que ocurre con la ciclosporina A.
Tacrolimus.
• Indicaciones
– Se utiliza para prevenir el rechazo agudo del
injerto.
– Se administra en asociación con esteroides y
derivados del ácido micofenólico o inhibidores de
mTOR.
– La dosis inicial recomendada es de 0,1-0,2 mg/Kg.
En días sucesivos, la dosis deberá ajustarse en
función de las concentraciones sanguíneas.
– Actualmente se recomienda mantener niveles
sanguíneos predosis entre 8 y 12 ng/ml en el
periodo de inducción, y posteriormente 4 y 8
Micofenolato.
• Mecanismo de acción.
– EL ácido micofenólico (AMF) inhibe
selectivamente la síntesis de novo de las purinas,
la proliferación de linfocitos T y B, la expresión de
moléculas de adhesión y la proliferación de células
musculares lisas de la pared vascular.
– Mofetil micofenolato es el éster 2-morfolinoetílico
del AMF y por su parte el ácido micofenólico con
recubrimiento entérico es una sal sódica.
• Es un inhibidor reversible de la deshidrogenasa del
monofosfato de inosina (IMPDH).
Micofenolato.
• Farmacocinetica.
– Tras su administración oral el mofetil micofenolato se absorbe rápida y completamente y se
hidroliza a AMF a su paso por el ambiente ácido del estómago.
– Por el contrario, el ácido micofenólico con recubrimiento entérico sobrepasa el estómago e
inicia su liberación y isolución en el intestino delgado.
– En plasma, el ácido micofenólico se une a proteínas. A su paso por el hígado se metaboliza a
glucuronato de AMF, que es un metabolito inactivo y se excreta por la bilis para
posteriormente ser desglucuronizado por la acción de las bacterias intestinales y de nuevo es
reabsorbido, dando lugar al ciclo entero-hepático. El 90% del ácido micofenólico se elimina
por orina.
• Indicaciones
– Suele emplearse con ciclosporina A o tacrolimus para prevenir el rechazo agudo del injerto.
– La dosis habitual de mofetil micofenolato es de 500-1.000 mg/12h y la de ácido micofenólico
con recubrimiento entérico de 360-720mg/12h.
– Debe ingerirse con el estómago vacío, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas.
– No es preciso disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
– Hay que tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática y en los niños.
INHIBIDORES DE mTOR:
SIROLIMUS Y EVEROLIMUS
• Los inhibidores del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR) son
inhibidores de señal de proliferación con potente activida
inmunosupresora.
• Mecanismo de acción.
– Los inhibidores de mTOR son macrólidos que actúan en una etapa de
proliferación celular más tardía, inhibiendo las señales específicaspara
las citocinas.
– Para actuar, los inhibidores de mTOR precisan formar un complejo con
una inmunofilina. Al igual que tacrolimus, se unen a FKBP-12, pero a
diferencia de éste, no inhiben la calcineurina.
– El complejo con FKBP-12, se une con alta afinidad a la enzima quinasa
mTOR.
– mTOR inhibe a un inhibidor (4E-BP1) y activa una enzima ribosomal
(quinasa p70 S6), que importante en la traducción de los mRNA hacia
ciertas proteínas para progresión de la fase G1 hasta fase S de la
síntesis DNA.
INHIBIDORES DE mTOR:
SIROLIMUS Y EVEROLIMUS.
• También son afectadas fibroblastos, células endoteliales, hepatocitos, células del
musculo liso, etc.
• El everolimus es un derivado del sirolimus con una semivida de eliminación más
corta y mayor biodisponibilidad oral.
• Los inhibidores de mTOR presentan, además de su efecto inmunodepresor,
propiedades antivirales, bien demostradas en pacientes trasplantados en cuanto a
la prevención y/o tratamiento de infecciones por citomegalovirus o virus BK.
• Indicaciones.
– En inmunosupresión primaria, asociado a CsA, tienen un efecto inmunosupresor sinérgico y la
incidencia de rechazo agudo varía entre 10-20%.
– Aunque compiten con el tacrolimus por la misma ciclofilina, la asociación tacrolimus-inhibidor
de mTOR es al menos tan eficaz como la asociación tacrolimus-micofenólico.
– En pacientes que van a ser sometidos a reducción/retirada de inhibidor de la calcineurina, la
introducción de un inhibidor de mTOR se ha demostrado eficaz cuando la función renal previa
a la conversión está suficientemente preservada (filtrado glomerular estimado por encima de
40-50 ml/min) y proteinuria por debajo de 500 mg/24 hora.
Efectos secundarios.
Agentes Biologicos.
• Son productos biológicos dirigidos contra
proteínas de superficie de la membrana
linfocitaria o de otras células.
• Se distinguen dos tipos, las globulinas
antilinfocitarias policlonales o anticuerpos
policlonales, que reaccionan de manera
simultánea con diversas proteínas de la
membrana del linfocito, y los anticuerpos
monoclonales, dirigidos contra dianas
específicas de la propia membrana linfocitaria
Anticuerpos policlonales.
• Se obtienen tras inmunización del caballo o,
más comúnmente, el conejo con células
tímicas o linfoblastos.
• A partir del suero se consigue un preparado
rico en inmunoglobulinas IgG purificado para
eliminar anticuerpos con reacción cruzada
frente a plaquetas, neutrófilos o hematíes.
• Todo el proceso conlleva la falta de
homogeneidad en la concentración de
inmunoglobulinas y, por tanto, de la potencia
Sueros antilinfocitarios
policlonales.
• Son agentes policlonales antilinfocitarios se producen
mediante la inmunización de los animales con células
linfoides derivadas del timo humano.
• Mecanismo de acción.
– La ATG (globulina antitimocitica) contiene varios anticuerpos
que reacciona contra una variedad de objetivos, que incluye GR,
células dendríticas, neutrófilos, y plaquetas.
– Se une a multiples epítopos en la superficie de las células T e
induce a una rápida linfocitopenia por varios mecanismos, entre
ellos citólisis dependiente de complemento, fagocitosis
dependiente de células y apoptosis.
• La ATG es un potente inmunosupresor y los recuentos de
linfocitos T y B pueden permanecer deprimidos hasta 24h
después de la administración.
AC. Monoclonales y proteínas de
fusión.
• Los anticuerpos monoclonales son producto de la hibridación de
esplenocitos de ratones inmunizados con un antígeno determinado
(p. ej., células T humanas) con células de estirpe mielomatosa, de
comportamiento neoplásico, lo que permite desarrollar de forma
ilimitada un clon de células productoras de un anticuerpo
específico.
• El mantenimiento y la expansión de clones celulares proporciona
una fuente inagotable de anticuerpos monoclonales.
• Su ventaja frente a los policlonales es su pureza y homogeneidad.
Estos anticuerpos pueden reducir la eficacia de tratamientos
prolongados o hipotecar sucesivos ciclos de tratamiento.
• La ingeniería genética ha permitido el desarrollo de anticuerpos
monoclonales quiméricos o humanizados, en los que una porción
creciente de la fracción variable del anticuerpo es de origen
humano.
