Archivos de Cardiología de México
Volumen Suplemento Abril-Junio
Volume 74 Supplement 2 April-June 2004
Artículo:
Biomarcadores, inflamación, estrés
oxidativo, lípidos y aterotrombosis
Aterosclerosis: Un proceso inflamatorio
Derechos reservados, Copyright © 2004
Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez
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S379
Biomarcadores, inflamación, estrés oxidativo,
lípidos y aterotrombosis
Aterosclerosis: Un proceso inflamatorio.
Jorge Carrillo Calvillo,* Iván R Bear Sandoval**
Resumen Summary
El papel de la inflamación ha sido bien estable- BIOMARKERS, INFLAMMATION, OXIDATIVE STRESS,
cido durante la década pasada en el proceso de LIPIDS AND ATHEROTHROMBOSIS. ATHEROSCLEROSIS:
enfermedad aterosclerosa. Desde un punto de AN INFLAMMATORY PROCESS
vista patológico, todos los estadíos del proceso
de ateroesclerosis pueden ser considerados Inflammation role in atherosclerosis has been
como una respuesta inflamatoria al daño. Los well established during the past decade. From a
mayores factores de riesgo que promueven la pathological perspective, atherosclerosis may be
aterogénesis están bien establecidos; éstos dan regarded as an inflammatory response to dam-
lugar a una variedad de estímulos que promue- age. Risk factors promote monocyte adhesion to
ven la secreción de moléculas solubles de ad- endothelial cells and its migration in the subinti-
hesión leucocitaria, las cuales facilitan la adhe- mal space. Lipoproteins oxidation and release
sión de monocitos a las células endoteliales y fac- of other substances from activated macrophages
tores quimiotácticos, los cuales fomentan la migra- may break collagen strands and may lead to
ción de monocitos dentro del espacio subíntimo. plaque rupture.
La transformación a macrófagos y la toma de
lipoproteínas de colesterol son consideradas
para iniciar el proceso ateroescleroso. La oxi-
dación de lipoproteínas y la secreción de meta-
loproteinasas y otras enzimas del tejido conec-
tivo por macrófagos activados quizá rompan las
fibras de colágena y conlleven a la ruptura de
la placa.
Palabras clave: Aterosclerosis. Inflamación. Biomarcadores.
Key words: Atherosclerosis. Inflammation. Biomarkers.
l concepto de que la ateroesclerosis es sólo los mecanismos a través de los cuales los facto-
una acumulación de lípidos ha sido mo- res de riesgo tradicionales pueden alterar las
dificado en época reciente, existe susten- transcripciones genéticas y poner en funciona-
to que es una enfermedad inflamatoria en donde miento la cadena inflamatoria.
existe una interacción dinámica entre células in- Entre los mecanismos que se estudian en la ac-
flamatorias, citoquinas y quimioquinas en la pa- tualidad están los leucocitos inflamados que se
red arterial; aún queda por definir con exactitud adhieren al endotelio inflamado y migran a tra-
* Jefe de la Unidad de Terapia Cardiovascular.
** Residente de Tercer año en Medicina Interna. [Link]
Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”
San Luis Potosí, S.L.P. México.
Correspondencia: Dr. Jorge Carrillo Calvillo. Unidad de Terapia Cardiovascular. Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”, Av.
Venustiano Carranza No. 2395 Col Universitaria, CP 78230, San Luis Potosí, S.L.P. México. Correo Electrónico: jorcarr@[Link]
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vés de la pared de los vasos donde se activan y ticipan y perpetúan una reacción local inflama-
convierten en células esponjosas e incitan a la toria, éstos maduran y se convierten en macrófa-
migración de la célula muscular lisa, base del gos fagocíticos volviéndose recolectores de las
desarrollo de la placa aterosclerosa1 (Fig. 1). lipoproteínas modificadas al estimular a los re-
ceptores de desecho, permitiéndoles así ingerir
Activación, migración y lípidos y convertirse en células esponjosas. Es el
diferenciación de los leucocitos factor estimulante del crecimiento de la colonia
Es probable que el primer suceso celular detec- de macrófagos (FEC-M) el que provoca la con-
table es la presencia de leucocitos en los vasos versión de los monocitos en macrófagos, su acti-
sanguíneos lesionados, observados en experi- vación, proliferación y supervivencia en las le-
mentos con humanos.2 Estas células inicialmen- siones ateroescleróticas.5
te monocitos, migran a través del endotelio den- Cuando los leucocitos mononucleares se congre-
tro de la íntima, donde se transforman en ma- gan en la íntima, es típico que se acumulen lípi-
crófagos, almacenando dentro de su cuerpo es- dos y se conviertan en células esponjosas, distin-
teres de colesterol, estas células pueden provo- tivo del precursor temprano ateromatoso, llama-
car una lesión y progresión de ella a través de: la da la estría grasa. La formación de las células
generación local de citoquinas, factores de cre- esponjosas dentro de la íntima del vaso dispone
cimiento, fibrinolíticos, procoagulantes y pro- el escenario para que el ateroma se convierta en
ductos tóxicos de oxígeno. una placa fibrosa.
Existen evidencias que sugieren que las áreas en
donde se manifiesta una adhesión molecular au- Óxido nítrico y la disfunción
mentada está en los sitios propensos a desarro- endotelial
llar un ateroma, es en estos sitios donde la pro- El óxido nítrico, el vasodilatador endógeno más
ducción local de óxido nítrico está reducida y importante, juega un papel importante en la re-
donde el estrés normal laminar se encuentra tras- gulación endotelial del tono vascular y es el fac-
tornado.3 tor principal en las propiedades anti-ateroscle-
Una vez que los leucocitos están adheridos al róticas del endotelio: inhibe la oxidación de las
endotelio, migran hacia la íntima por una acción lipoproteínas de baja densidad, impide el pro-
de las quimioquinas; éstas, son proteínas peque- ceso inflamatorio en la ateroesclerosis al inhi-
ñas, que producen una activación celular al en- bir la liberación de las moléculas endoteliales
lazarse con las proteínas específicas de recepto- de adhesión leucocitaria, inhibiendo por lo tan-
res de la superficie de las células. Se ha observa- to la adhesión de los monocitos y leucocitos al
do la presencia aumentada de quimioquinas en endotelio, inhibe la proliferación celular y con-
las células asociadas al ateroma en el humano.4 tracción vascular, actúa también bloqueando la
Una vez dentro de la íntima, los monocitos par- agregación plaquetaria y la producción de en-
dotelina (Tabla I).
Por lo tanto, si se produce un deterioro en la bio-
Lipoproteinas de
disponibilidad del óxido nítrico como sucede en
baja densidad
Monocitos el proceso de aterosclerosis, se produce un esta-
do deletéreo que culmina con la presentación de
un evento clínico.6,7
Una función endotelial disminuida promueve la
Íntima
Activación de presentación temprana de la ateroesclerosis, pero
macrófagos una deficiencia en la biodisponibilidad del óxido
nítrico podría ser el suceso previo y el desenlace
Media en la aparición de aterosclerosis en el humano.
LBD oxidadas
La reducción en la biodisponibilidad del óxido
[Link]
Migración celular del músculo
nítrico puede deberse a una producción limitada
o a una aumentada descomposición; en ambos
liso
casos la formación elevada de superóxidos y el
La aterosclerosis una enfermedad inflamatoria estrés oxidativo representan dos mecanismos
Fig. 1. Cadena de incidentes que provocan el daño endotelial, terminando importantes, que ocasionan daño en la íntima o
en la placa aterosclerosa. una disfunción endotelial.6
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Biomarcadores, inflamación, estrés oxidativo, lípidos y aterotrombosis S381
Tabla I. Propiedades antiateroscleróticas del óxido Ruptura de la placa
nítrico producido por el endotelio vascular. La ruptura de la placa es otro proceso inflamato-
1. Inhibe la oxidación de las lipoproteínas de baja den- rio. La ruptura que provoca la trombosis y por
sidad. consiguiente los síndromes coronarios agudos se
2. Inhibe la liberación de las moléculas endoteliales produce en las placas que tienen una morfología
de adhesión leucocitaria. particular: una porción rica en lípidos localizada
3. Inhibe la proliferación celular y contracción vascular.
4. Bloquea la agregación de las plaquetas. en la parte central de la íntima, engrosada de
5. Bloquea la producción de endotelina. manera irregular. Típicamente contiene grandes
cantidades de células espumosas, gran carga li-
pídica a través de la degradación de estas célu-
las, y un factor trombogénico producido en el
Otro factor que participa en la regulación de la tejido por las mismas. Existen estudios que iden-
biodisponibilidad del óxido nítrico es el inhibi- tificaron las llamadas células T activadas que
dor endógeno del óxido nítrico que es antago- producen la citoquina de la interferona, la cual
nista a la vasodilatación dependiente del endote- inhibe la expresión genética de las células del
lio, llamado dimetilarginina asimétrica. La cual músculo liso y la síntesis de colágeno, estas cé-
se ha observado que está aumentada en pacien- lulas T se acumulan en los sitios de la ruptura de
tes con hipercolesterolemia y otros factores de la placa y de la trombosis.11 Las células inflama-
riesgo cardiovascular.8 torias T participan en los mecanismos celulares
y moleculares de la ruptura de la placa, y en la
Estrés oxidativo trombosis, a través del receptor CD40 y su liga-
El cuerpo humano mantiene un balance de óxi- dura CD40L, ambos han sido localizados en el
do-reducción constante, preservando el equilibrio ateroma humano, y parece ser que son un medio
entre la producción de pro-oxidantes y los siste- a través del cual las células T ordenan a los mo-
mas de defensa antioxidantes, la pérdida de este nocitos/macrófagos que expresen colagenasas y
balance lleva a un estado de estrés oxidativo, ca- etromelisinas, las cuales son proteasas, que tal
racterizado por un aumento en los niveles de ra- parece juegan un papel en el desgaste de la capa,
dicales libres y especies reactivas de oxígeno, que lo que produce la ruptura.
no alcanza a ser compensado por las defensas
antioxidantes; esto ocurre principalmente en pa- Lípidos
tologías degenerativas y/o procesos inflamato- Se ha creído que las lipoproteínas de baja densi-
rios.9 dad mínimamente modificadas juegan un papel
El estrés oxidativo, aunado al creciente deterio- importante en la causalidad de la disfunción en-
ro del óxido nítrico, contribuye al proceso de ate- dotelial y en el inicio de la ateroesclerosis. Tal
rosclerosis, al provocar la oxidación de las lipo- parece que las lipoproteínas de baja densidad, en
proteínas de baja densidad. El estrés oxidativo un inicio, se acumulan en el espacio extracelular
ocurre a partir de la producción de especies reac- de las arterias, en donde se oxidan y se modifi-
tivas de oxígeno, aniones superóxidos y molé- can; esta modificación de las lipoproteínas de baja
culas de peróxido de hidrógeno; las que causan densidad provoca que las células locales vascula-
daño oxidativo y provocan la aparición de cas- res produzcan quimioquinas que promueven la
cadas celulares. migración a través de las paredes arteriales. Las
Investigaciones recientes han identificado que lipoproteínas de baja densidad oxidadas son re-
las especies reactivas de oxígeno, junto con conocidas por los receptores de los macrófagos y
otros factores proaterogénicos, estimula el fac- convertidas en células espumosas. Se conoce que
tor de transcripción nuclear NFkB, el cual se los pacientes con enfermedad aterosclerosa caro-
sitúa en el entrecruzamiento de la inflamación tídea presentaron mayor nivel de anticuerpos con-
y el estrés oxidativo, y regula la carga y descar- tra las lipoproteínas de baja densidad oxidadas que
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ga de una batería de genes para las moléculas
adhesivas, las citoquinas y otras moléculas que
los individuos normales.12
Sin embargo, aún existe preocupación sobre la
participan en el desarrollo de la placa ateros- importancia de la hipótesis de la oxidación de
clerótica, en otras palabras, el factor de trans- las lipoproteínas de baja densidad, al no demos-
cripción nuclear es el eje central del proceso trar in vitro, las características de los componen-
inflamatorio.10 tes del ateroma humano.1
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Diabetes mellitus Inflamación y complicaciones
Las contribuciones a la disfunción endotelial de cardiovasculares
la diabetes mellitus son múltiples e incluyen la La inflamación comenzó a ser reconocida como
hiperglucemia crónica, dislipidemia y resisten- un factor contribuyente para la patogénesis de la
cia a la insulina. En la aterosclerosis asociada ateroesclerosis. En 1982 se demostró que indi-
con diabetes, las células endoteliales, las células viduos con infarto agudo de miocardio desarro-
de músculo liso y las plaquetas han alterado su llaban niveles elevados de PCR y que había una
:ropendotelial
funcionamiento. La disfunción odarobaledistin-
FDP sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
correlación significativa entre el pico de PCR y
gue a la diabetes aún antes de la formación del cihpargidemedodabor
valores de creatin-kinasa (CPK) MB. En casos
VC ed
ateroma. Existe unaAS, cidemihparG disminui-
biodisponibilidad no complicados, los niveles de PCR tuvieron una
da del óxido nítrico derivado del endotelio como tendencia a retornar a lo normal; sin embargo en
producto de diversos mecanismos arapfundamenta- casos complicados, los niveles de PCR perma-
les alterados. La hiperglucemia inhibe la produc- necieron elevados.14 En 1992, Berk, demostró que
acidémoiB
ción de óxido arutaretiL :cihpargi-
nítrico mediante el aumento de las los valores promedio de PCR fueron significati-
especies reactivas de oxígeno, endeMlas células en- vamente diferentes para pacientes con angina
sustraídode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
doteliales y del músculo liso. Además de la re- inestable comparados con pacientes con angina
ducción del óxido nítrico, la diabetes aumenta la estable.15 Dos años después se observó que la
producción de endotelina 1 y de otros vasocons- elevación de PCR al ingreso al hospital prede-
trictores endógenos. La diabetes aumenta el re- cían un peor pronóstico en pacientes con angina
clutamiento de las células inflamatorias y acti- inestable.16 En 1997, Ridker y cols., reportaron
vación de la aterosclerosis. Varias anormalida- que los niveles basales de PCR predecían el fu-
des asociadas a la diabetes pueden promover la turo riesgo de desarrollar infarto agudo de mio-
inestabilidad y ruptura de la placa; se asocia con cardio o apoplejía en la población aparentemen-
un aumento de los monocitos/macrófagos, alte- te saludable.17
ra la función vascular de las células de músculo
liso y promueve la producción de un poderoso Asociación entre PCR y
procoagulante del factor tisular.13 enfermedad cardiovascular:
Posibles explicaciones
Biomarcadores, inflamación y La proteína C reactiva es una globulina que ha-
síndrome coronario agudo bitualmente no se encuentra en el plasma, pero
Al conocer que el proceso de aterogénesis tiene al estar presente tiene la capacidad de activar al
su inicio y fin en un estado inflamatorio, se han sistema del complemento y modular la función
definido determinados marcadores del proceso fagocítica de las células inflamatorias. Se ha de-
inflamatorio, que pueden ser de utilidad en la mostrado que se eleva de manera importante en
clínica de los síndromes coronarios agudos. respuesta a la lesión aguda en el proceso infla-
Los blancos potenciales para poder medir el pro- matorio y sus concentraciones se mantienen es-
ceso inflamatorio, incluyen factores proinflama- tables por un período prolongado.
torios de riesgo tales como, lipoproteínas de baja
densidad oxidadas, citocinas proinflamatorias PCR refleja inflamación relacionada al pro-
(interleucina-1, factor de necrosis tumoral-alfa), ceso aterosclerótico. Los niveles de PCR han
moléculas de adhesión (moléculas de adhesión sido considerados para reflejar la extensión de
celular-1, selectinas), estímulo inflamatorio con la enfermedad vascular, y es considerada un
efectos hepáticos (interleucina-6) o los produc- marcador de severidad y progresión de procesos
tos de la estimulación hepática tales como SAA, ateroscleróticos en los vasos sanguíneos. Sin
proteína C reactiva (PCR), entre otros reactantes embargo, muchos pacientes con angina estable
de fase aguda. Se debe puntualizar que la casca- o inestable tienen niveles normales en la fase
da inflamatoria puede tener otros orígenes dife- aguda, implicando que la ateroesclerosis coro-
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rentes a la de la enfermedad coronaria, incluyen-
do ateroesclerosis en otras arterias, como infla-
naria misma no induce una respuesta de fase agu-
da abierta.
mación sistémica e infecciones locales. Esas in- PCR refleja extensión de necrosis miocárdi-
flamaciones sistémicas quizá resulten en niveles ca. Obviamente, la necrosis miocárdica es el “ga-
elevados de marcadores inflamatorios atribuidos tillo” para incrementar los niveles de PCR. En
incorrectamente a enfermedad coronaria. acuerdo incluso, la PCR se correlaciona con el
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Biomarcadores, inflamación, estrés oxidativo, lípidos y aterotrombosis S383
tamaño del infarto en pacientes tratados conser- ciada por macrófagos activados y células T, lle-
vadoramente. Esas correlaciones son menos sig- vando a la degradación de tejido conectivo, pro-
nificativas después de la recanalización tempra- ducción excesiva de citocinas y apoptosis de las
na de la arteria responsable en pacientes con in- células de la pared vascular. Es bien conocido
farto agudo de miocardio. Esto también atenúa que los macrófagos activados son uno de los prin-
la respuesta de PCR, sugiriendo que la reperfu- cipales orígenes de las citocinas inflamatorias.
sión quizá limite la inflamación en el miocardio Estudios previos han demostrado que las células
infartado. encontradas en la pared vascular, tales como las
células musculares lisas y células endoteliales
Valor pronóstico de niveles basales producen citocinas involucradas en las enferme-
de PCR entre marcadores de riesgo dades cardiovasculares. Se ha reportado que la
en intervención coronaria expresión de citocinas proinflamatorias tales
percutánea (ICP). como IL-6 e IL-8 están incrementadas en los sín-
Recientes estudios han identificado una fuerte y dromes coronarios agudos. Los resultados de
sostenida respuesta inflamatoria después de la varios estudios han sugerido que la ICP induce
ICP, para ser un predictor de eventos periproce- respuesta inflamatoria en la circulación corona-
dimientos después de angioplastía coronaria y ria; lo anterior apoyado por los hallazgos de Hojo
un marcador de riesgo de restenosis en pacien- Y. y cols., donde demostraron que la ICP esti-
tes sometidos a colocación de Stent coronario. mula la producción de IL-6, induciendo una res-
En el estudio realizado por Chew y cols., demos- puesta inflamatoria, en vasos dañados y como
traron que niveles elevados de PCR es un riesgo consecuencia el proceso de restenosis.19 Hees-
fuerte de mortalidad o de reinfarto a los 30 días chen y cols., demostraron que niveles elevados
después del procedimiento coronario.18 de IL-10 están asociados con un pronóstico más
favorable en pacientes con síndrome coronario
Expresión de otras citocinas en agudo y niveles elevados de PCR. Esos datos
síndromes coronarios agudos demostraron la importancia del balance entre
Mecánicamente, la inestabilidad de la placa ate- marcadores inflamatorios y proinflamatorios
rosclerótica es la consecuencia de una respuesta como un mayor determinante de pacientes con
inflamatoria compleja de la pared vascular ini- síndrome coronario agudo.20
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