ASIGNATURA : BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA MEDICINA II

CICLO : II
SEMESTRE ACADÉMICO : 2023-I
 UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA
“Dr. Wilfredo Erwin Gardini Tuesta”

ACREDITADA POR SINEACE

RE ACREDITADA INTERNACIONALMENTE POR RIEV

BASES MOLECULARES Y CELULARES DE LA

MEDICINA II

DOCENTE : Mg. MERICI INGRID MEDINA GUERRERO

 Semana 10

APOPTOSIS
La apoptosis, o muerte celular programada, es un hecho normal en el que una secuencia
organizada de fenómenos conduce a la muerte de la célula.

La muerte por apoptosis es un proceso limpio y ordenado caracterizado por el

encogimiento general del volumen de la célula y su núcleo, pérdida de adhesión a las
células contiguas, formación de vesículas en la superficie celular, disección de la
cromatina en pequeños fragmentos y englobamiento rápido de la célula apoptótica por
fagocitosis.

Se ha estimado que en el cuerpo humano cada día mueren 1010 a 1011 células por
apoptosis.

La apoptosis participa en la eliminación de células que sufrieron daño genómico

irreparable. Esto es importante porque el daño a la huella genética puede permitir la
división celular no regulada y el desarrollo de cáncer.
doi: 10.1016/j.sjbs.2015.03.005
Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario las neuronas crecen a partir del SNC
para inervar órganos que se encuentran en la periferia del cuerpo.
Por lo general, crecen muchas más neuronas de las necesarias para la inervación
normal.
Las neuronas que llegan a su destino reciben una señal del tejido blanco que les
permite sobrevivir.
Las neuronas que no encuentran el camino hasta el tejido blanco no reciben la señal
de supervivencia y al final se eliminan por apoptosis.

Los linfocitos T reconocen y destruyen a las células blanco anormales o infectadas

con patógenos. Estas células blanco se reconocen por receptores específicos que se
encuentran en la superficie de los linfocitos T.
Durante el desarrollo embrionario se producen linfocitos T que tienen receptores
capaces de unirse con firmeza a las proteínas presentes en la superficie de las células
normales dentro del cuerpo. Los linfocitos T que tienen esta peligrosa capacidad, se
eliminan por apoptosis.

La apoptosis parece participar en enfermedades neurodegenerativas como las de Alzheimer, Parkinson

y Huntington. La eliminación de neuronas esenciales durante la progresión de la afección conduce a
pérdida de memoria o de la coordinación motora.
Comparación de una célula normal y células apoptóticas.
(a,b) Micrografías electrónicas de barrido de una célula normal (a) y una célula apoptótica (b) de un hibridoma
de linfocitos T. La célula que se somete a apoptosis tiene muchas vesículas superficiales que se desprenden
de la célula. La barra equivale a 4 m.
(c) Micrografía electrónica de transmisión de una célula apoptótica tratada con un inhibidor que detiene la
apoptosis en la etapa de vesículas de membrana.

Video sobre apoptosis:

https://www.youtube.com/watch?v=J8OuB0yfSlY
 https://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-apoptosis-muerte-celular-programada-13049112

TNF : Factor de necrosis tumoral

Cuando las células T citotóxicas reconocen la célula objetivo (infectada), producen el
ligando Fas (FasL) en su superficie. Éste ligando se une al receptor Fas en la
superficie de la célula infectada, conduciéndola a la muerte por apoptosis.
https://core.ac.uk/download/pdf/230312047.pdf
 Las caspasas

Las caspasas son un grupo distintivo de proteasas de cisteína (residuo clave en su sitio
catalítico) que se activan en una etapa temprana de la apoptosis y desencadenan la mayor
parte o todos los cambios observados durante la muerte celular.
Entre los blancos de las caspasas figuran:

➢ Más de una docena de proteínas cinasas, incluida la cinasa de adhesión focal (FAK),
PKB, PKC y Raf1. Por ej., se presupone que la inactivación de FAK interrumpe la
adhesión celular, con lo que se desprende la célula apoptótica de sus vecinas.

➢ Láminas, que constituyen el recubrimiento interno de la envoltura nuclear. La

separación de las láminas conduce al desensamble de la lámina nuclear y
encogimiento del núcleo.

➢ Proteínas del citoesqueleto, como las de los filamentos intermedios, actina, tubulina y
gelsolina. La división y desactivación consecuente de estas proteínas produce
cambios en la forma celular.

➢ Una endonucleasa llamada DNA-asa activada por caspasa (CAD), que se activa
después que la caspasa divide una proteína inhibidora. Una vez activada, la CAD se
traslada del citoplasma al núcleo, donde ataca al DNA y lo parte en fragmentos.
 La vía extrínseca de la apoptosis
El estímulo para la apoptosis lo porta una proteína mensajera extracelular llamada FACTOR DE
NECROSIS TUMORAL (TNF), que recibe este nombre por su capacidad para destruir células tumorales.

El TNF se produce en ciertas células del sistema inmunitario como respuesta a factores adversos,
como la exposición a radiación ionizante, temperatura elevada, infección vírica o sustancias tóxicas
como las empleadas en la quimioterapia contra el cáncer.

El TNF induce su reacción mediante la unión con un receptor

transmembrana, TNFR1. Éste es miembro de una familia de “receptores
de muerte” relacionados que medían la apoptosis.

El receptor TNFR1 se encuentra en la membrana plasmática como un

trímero ya ensamblado.
El dominio citoplasmático de cada subunidad del receptor contiene un
segmento de unos 70 aminoácidos llamado “dominio de muerte” que
medía las interacciones entre proteínas.

La unión de TNF a su receptor produce un cambio conformacional del

dominio de muerte del receptor que conduce al reclutamiento de varias Estructura de TNF
proteínas. https://www.rcsb.org/structure/1TNF
La vía extrínseca (mediada por receptor) de la apoptosis.
Cuando TNF se une al receptor TNFR1 éste se activa y se une con dos
proteínas adaptadoras citoplasmáticas (TRADD y FADD) y a la procaspasa
8 para formar un complejo multiproteínico en la superficie interna de la
membrana plasmática.
Los dominios citoplasmáticos de TNFR1, FADD y TRADD interactúan entre
sí mediante regiones homólogas llamadas dominios de muerte que se
encuentran en cada proteína.
La procaspasa 8 y FADD interactúan mediante regiones homólogas
llamadas dominios efectores de muerte.
Una vez ensambladas en el complejo, las dos moléculas de procaspasa se
dividen una a la otra para generar una molécula activa de caspasa 8 que
contiene 4 segmentos polipeptídicos.
La caspasa 8 es un complejo iniciador que divide a las caspasas en
dirección 3' (ejecutoras) que perpetran la sentencia de muerte.
 La vía intrínseca de la apoptosis
Los estímulos internos, como el daño genético irreparable, las concentraciones demasiado elevadas
de Ca2+ en el citosol, infección viral o el estrés oxidativo grave (producción de grandes cantidades de
radicales libres) y la falta de señales de supervivencia (ausencia de factores de crecimiento)
desencadenan la apoptosis por la vía intrínseca.

La activación de la vía intrínseca está regulada por miembros de la familia Bcl-2 de proteínas, que se
caracteriza por la presencia de uno o más dominios BH.

Los miembros de la familia Bcl-2 pueden subdividirse en tres grupos:

1) Miembros que fomentan la apoptosis (p. ej., Bax y Bak),

2) Miembros antiapoptóticos que protegen a las células de la apoptosis (p. ej., Bclx L, Bcl-w y Bcl-2) y

3) Proteínas sólo BH3 (llamadas así porque sólo comparten un dominio pequeño, el dominio BH3, con
otros miembros de la familia Bcl-2), que fomentan la apoptosis por un mecanismo indirecto.
 Las tres clases de proteínas Bcl2

Nótese que el dominio BH3 es el único dominio BH compartido por todos los miembros de la
familia Bcl2. El dominio BH3 media las Interacciones directas entre los miembros
proapoptóticos y antiapoptóticos de la familia.
La vía intrínseca (mediada por mitocondrias) de la apoptosis.
Varios tipos de estrés celular hacen que los miembros de la familia de proteínas
Bcl-2 que favorecen la apoptosis, como Bax, se inserten en la membrana
mitocondrial externa. La inserción de estas proteínas conduce a la liberación de
moléculas del citocromo c del espacio intermembranoso de las mitocondrias.
Se cree que la liberación depende de poros en la membrana mitocondrial que se
forman por oligómeros Bax.
Una vez en el citosol, las moléculas de citocromo c forman un complejo con
múltiples subunidades con una proteína citosólica llamada Apaf-1 y moléculas
de procaspasa 9.
Al parecer, las moléculas de procaspasa 9 alcanzan su actividad proteolítica
completa como resultado del cambio de la conformación inducido por su
relación con Apaf-1.
Las moléculas de caspasa 9 dividen y activan a las caspasas ejecutoras, las
cuales realizan la reacción de apoptosis.
Liberación del citocromo c de las mitocondrias durante la
apoptosis.
Micrografías de fluorescencia de células cancerosas humanas en
cultivo.
Papel de las proteínas Bcl2 proapoptóticas BH123
(A) Se transfectaron células control con un gen que codifica una
(principalmente Bax y Bak) en la liberación de
proteína de fusión consistente en el citocromo c unido a la
proteínas intermembrana mitocondriales en la vía
proteína fluorescente verde (citocromo c-CFP); las células
intrínseca de la apoptosis.
también se trataron con un colorante rojo cargado positivamente
Cuando se activan por un estímulo apoptótico, las
que se acumula en las mitocondrias.
proteínas BH123 se agregan en la membrana
La distribución solapada del verde y el rojo indica que el
mitocondrial externa y liberan el citocromo c y otras
citocromo c-GFP se localiza en las mitocondrias.
proteínas del espacio intermembrana al citosol.
(B) Se irradiaron células que expresaban el citocromo c-GFP con
luz UV para inducir apoptosis y después de 5 h se tomó la
microfotografía.
Cuando las células ejecutan el programa de apoptosis,
pierden el contacto con sus vecinas y empiezan a
encogerse.

Al final, la célula se desintegra en un cuerpo apoptótico

condensado y rodeado por membrana.

Este programa apoptótico completo puede ejecutarse

en menos de 1 h.

Los cuerpos apoptóticos se reconocen por la

presencia de fosfatidilserina en su superficie.
La fosfatidilserina es un fosfolípido que sólo suele
encontrarse en la hoja interna de la membrana
plasmática.

Durante la apoptosis, una “revoltasa” de fosfolípido La eliminación de las células apoptóticas se lleva a
mueve a las moléculas de fosfatidilserina a la hoja cabo por fagocitosis. Esta micrografía electrónica
externa de la membrana plasmática, donde los muestra una célula apoptótica dentro del citoplasma
macrófagos especializados la reconocen como una de un fagocito. Observe la naturaleza compacta de la
señal de fagocitar. célula englobada y el estado denso de su cromatina.
Por lo tanto, la muerte celular por apoptosis ocurre sin Video: https://www.youtube.com/watch?v=DR80Huxp4y8
verter el contenido celular al ambiente extracelular.
Mecanismos que llevan a la evasión de apoptosis y carcinogénesis