GASTROENTERITIS

Actualización 2024: Nadia Coppola, Virginia Garcia-Fulgueiras, Cecilia Morales, Gustavo Varela.
(Actualización 2023: María Inés Mota, Luciana Robino).

IMPORTANCIA

La diarrea infecciosa continúa siendo un problema de salud a nivel mundial. En el año 2016,
fue la octava causa de muerte en todas las edades, ocasionando un estimado de 1.5 millones
de muertes, y fue la quinta causa principal de muerte en niños menores de 5 años
(ocasionando 450.000 muertes). Rotavirus fue la principal etiología de mortalidad por diarrea
entre los niños menores de 5 años y entre todas las edades (1).
En niños en países en desarrollo la mortalidad infantil por diarrea presenta valores más
elevados que en países desarrollados, aunque la morbilidad es similar en ambos casos (2), lo
cual puede estar relacionado con el acceso diferente a los sistemas de salud, prácticas
culturales, entre otros factores . Debido a su elevada incidencia, presenta un importante
impacto social y económico.
En términos generales es una entidad frecuente y habitualmente benigna, autolimitada, donde
la letalidad es baja y se presenta sobre todo en pacientes debilitados (niños, desnutridos,
inmunodeprimidos), pero la mortalidad tiene significado debido a la elevada morbilidad. Así, la
morbimortalidad es mayor en los sectores más desprotegidos de la sociedad, tanto a nivel
económico como cultural.
En Uruguay a partir de los años 80 y gracias al Programa de Control de Enfermedades
Diarreicas apoyado por la OPS, junto a la campaña de prevención del cólera se redujo la
morbilidad y la mortalidad por esta causa, lográndose una importante disminución en las tasas
de mortalidad infantil (3).

DEFINICIÓN

La Organización Mundial de la Salud y la Organización Panamericana de la Salud (OMS/OPS)

definen la diarrea como tres o más evacuaciones intestinales líquidas o semilíquidas en 24
horas o de al menos una con presencia de elementos anormales (moco, sangre o pus). Esta
definición es más adecuada para población infantil. En población adulta, si bien se puede
aplicar la definición antes mencionada, se considera la propia valoración del individuo
vinculada con aspectos como: número de deposiciones y consistencia como elementos
frecuentes para definir diarrea. La diarrea, puede estar asociada o no a otros síntomas (fiebre,
escalofríos, náuseas, vómitos o cólicos abdominales). A nivel fisiopatológico, la diarrea es
definida como una pérdida excesiva de líquidos y electrolitos en las heces debido, básicamente,
a un transporte intestinal anormal de los solutos. El paso de agua a través de la membrana
intestinal es pasivo y está sujeto a los desplazamientos activos y pasivos de los solutos,
especialmente de sodio, cloro y glucosa (4).

CLASIFICACIÓN Y ETIOLOGÍA

Según duración: se clasifica en diarrea aguda, persistente y crónica (5) (Tabla 1).

Tabla 1. Según duración

Tipo Duración

Diarrea aguda Menor de 14 días

Diarrea persistente ≥ 14 días – 30 días

Diarrea crónica Mayor a 30 días (no suele ser de etiología

infecciosa)
Según etiología: se clasifica en infecciosa y no infecciosa (5) (Tabla 2).
- Etiología infecciosa: Es la principal causa de diarrea y su etiología puede ser bacteriana, viral o
parasitaria, también pueden ocurrir co-infecciones que pueden ser frecuentes en algunos
sectores de la población.
- Etiología no infecciosa: por mecanismo irritativo de algunos fármacos, alergias e intolerancias
alimentarias (proteína de la leche de vaca, gluten, lactosa), enfermedad inflamatoria crónica,
alimentación enteral, entre otras.

Tabla 2. Principales agentes etiológicos de gastroenteritis infecciosa

ENFERMEDAD DIARREICA AGUDA (EDA)
Bacteriana
· Escherichia coli diarreogénicas
E. coli enteropatógeno (EPEC): típicos (EPECt) y atípicos (EPECa)
E. coli enterotoxigénico (ETEC)
E. coli enteroagregativo (EAEC)
E. coli enteroinvasor (EIEC)
E. coli de adherencia difusa (DAEC)
E. coli productor de toxina Shiga (STEC)
· Shigella spp.
· Salmonella spp.
. Campylobacter spp.
· Yersinia spp.
. Otros: Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Edwardsiella tarda
Vírica
· Rotavirus
· Adenovirus entéricos
· Calicivirus: Norovirus y Sapovirus
. Enterovirus/Parechovirus
. Astrovirus

TOXIINFECCIÓN ALIMENTARIA
. Salmonella spp.
. Staphylococcus aureus
. Clostridium perfringens
. Clostridium botulinum (síntomas neurológicos)
. Bacillus cereus
. Escherichia coli diarreogénico
. Campylobacter spp.
. Shigella spp.
. Enterobacter sakazakii
. Listeria monocytogenes

DIARREA POR TRATAMIENTO CON ANTIBIOTICOS

· Clostridioides difficile

Según síndromes clínicos: desde el punto de vista clínico, los cuadros de enfermedad diarreica
aguda se dividen en dos grandes síndromes: diarrea coleriforme o acuosa y diarrea
disenteriforme o inflamatoria (5).

- Diarrea coleriforme o acuosa: Diarrea que empieza de manera aguda y tiene una duración de
menos de 14 días (la mayoría se resuelve en menos de 7 días). Se manifiesta por tres o más
evacuaciones, líquidas o semilíquidas (en ocasiones de mucho volumen), sin sangre visible o
moco, que puede acompañarse de vómito, fiebre, disminución del apetito e irritabilidad. Los
agentes causales se localizan en el intestino delgado y en general no provocan alteración
morfológica, ni reacción inflamatoria ostensible. Los agentes causales en el niño son
habitualmente Escherichia coli enteropatógeno (EPEC) o enterotoxigénico (ETEC), Rotavirus,
Adenovirus y Norovirus.

- Diarrea disenteriforme o inflamatoria: se caracteriza por materias líquidas o semilíquidas (en

general de poco volumen), acompañadas de la emisión de sangre, mucus o pus, y presencia de
leucocitos en la observación microscópica de las heces, en especial cuando es causada por
Shigella spp. Se suele presentar con dolor abdominal, tenesmo rectal, fiebre y presencia de
alteraciones morfológicas e inflamatorias del epitelio intestinal, con extensión extraintestinal
de entidad y frecuencia variables. Los principales agentes etiológicos de la disentería son
Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter spp., E. coli enteroinvasiva, Yersinia
enterocolitica.

Según fisiopatología: se puede clasificar en osmótica, secretora, invasiva, con alteración de la

motilidad (6) (Figura 1).

- Osmótica: ocurre un aumento en el pasaje de líquidos hacia la luz intestinal debido a la

presencia de una carga importante de solutos osmóticamente activos (como la lactosa). Puede
ocurrir secundario a la alteración de las microvellosidades intestinales con disminución de la
absorción de solutos, como ocurre en la diarrea causada por EPEC y déficit transitorio de
lactasa causado por rotavirus (intolerancia transitoria a la lactosa).

- Secretora: por aumento de la secreción de líquido a la luz intestinal. Esto es debido en general
a la producción de toxinas de acción local que activan la adenilato-ciclasa en el enterocito,
aumentando los niveles de AMPc intracelular lo que conlleva al aumento de la secreción de
cloro, agua y sodio a la luz intestinal. Un ejemplo de este tipo de diarrea es la causada por ETEC
o Vibrio cholerae. En el caso de la enteritis por rotavirus, el mediador responsable de la
hipersecreción es una toxina conocida como NSP4 (Non Structural Protein 4), la cual actúa
específicamente aumentando el nivel de calcio intracelular que interviene en la activación de
los canales de cloro con el consiguiente efecto secretor.

- Invasiva: el agente patógeno se adhiere al enterocito, alcanza el espacio intracelular y se

replica dentro de la célula o en el espacio intersticial, llegando a la lámina propia donde induce
una respuesta inflamatoria con lesión mucosa en grado variable. Este mecanismo ocurre en la
diarrea por EIEC, y especies de Shigella, Salmonella, Campylobacter y Yersinia.

- Alteración de la motilidad: ocurre por aumento en la contractilidad intestinal o por

disminución del peristaltismo intestinal. En este último caso, se produce sobrecrecimiento
bacteriano que es posteriormente lo que ocasiona la diarrea.

En la diarrea ocasionada por algunos microorganismos estos mecanismos pueden ser

combinados.
 Figura 1. Fisiología intestinal normal y alteraciones por patógenos y sus toxinas (Tomado de
Acuña R.) (7).

EPIDEMIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DIARREICA AGUDA (EDA)

Como ya se mencionó anteriormente la EDA es una problemática que afecta a adultos y niños.
En nuestro país la mayoría de los laboratorios de microbiología, tanto del sistema público como
privado, solo buscan la presencia de Salmonella spp., Shigella spp. y algunos virus como
Rotavirus, Adenovirus y Norovirus. Esto, sumado a que el diagnóstico etiológico no es
necesario en todas las situaciones clínicas, dificulta el conocimiento real de los principales
agentes de diarrea en nuestro medio.
Sin embargo, diversos trabajos realizados en nuestro país han reportado la presencia de
diferentes agentes de EDA en menores de 5 años de distintos medios socioeconómicos. Como
parte de los resultados, se ha identificado la presencia de rotavirus, adenovirus y norovirus,
representando un 13% de identificación de agentes virales en algunos casos, con un
predominio de rotavirus (14%) en relación con adenovirus (5%). Dentro de los agentes
bacterianos se ha identificado la presencia de patotipos de E. coli (atípica EPEC (aEPEC), típica
EPEC (tEPEC), ETEC, EAEC, STEC), Campylobacter (C. jejuni y C. coli), Shigella sp. y Salmonella
(Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis, y Salmonella enterica subsp. enterica
serovar Typhimurium), Yersinia enterocolitica, en un 40% de los casos en uno de los informes.
Los serogrupos de aEPEC caracterizados fueron: O26, O28ac, O34, O103, O125, O165, O166,
O184, entre otros. Dentro de tEPEC se identificaron: O86 y O26, y dentro de STEC: O26 y O153.
En un 20% de los casos se detectó la presencia de 2 o más patógenos entéricos, por ejemplo,
aEPEC con rotavirus y de adenovirus con EAEC (8).
Entre los aislamientos de STEC obtenidos de casos con síndrome urémico hemolítico (SUH), se
han recuperado los serotipos O26:H11; O26:NM; O111:NM; O145:HNT, O157:H7. En estos
aislamientos se han encontrado cepas productoras de las toxinas stx1, stx2 y casos de co-
producción (9).
PATOGENIA

En el desarrollo de los agentes etiológicos se mencionará la patogenia en cada caso.

DIAGNÓSTICO Y MÉTODOS DE ESTUDIO

El diagnóstico de las gastroenterocolitis es fundamentalmente clínico, evolutivo y

epidemiológico. Solo en ciertas ocasiones se hace necesario saber la etiología: a) con fines de
tratamiento antibiótico como es el caso de una diarrea con sangre, o para descartar el cólera
en situación de riesgo específico; b) con fines epidemiológicos, para conocer qué cepas están
circulando en un momento dado, la probable fuente de infección y las vías de transmisión,
permitiendo así implementar medidas de control que eviten su diseminación; c) casos
especiales como la diarrea asociada al uso de antibióticos o en casos de diarrea con sangre en
personas con VIH-SIDA, por motivos tanto terapéuticos como epidemiológicos (10).
Es importante tener en consideración que la identificación de los agentes etiológicos
involucrados va a depender de los objetivos en cada caso. En los casos de estudios con fines de
investigación, se hará la identificación de los posibles agentes involucrados en laboratorios
centinela, de referencia, tratando de abarcar la mayoría de los agentes etiológicos. También en
situaciones especiales, como brotes, es importante tratar de lograr una identificación precisa
en cada caso. Debido a la complejidad que está dada por la cantidad de agentes involucrados, a
los costos asociados de insumos, entre otros, la oferta diagnóstica en los laboratorios de rutina
es limitada y se realiza una identificación más acotada dada la importancia de ciertos agentes
en dicho contexto. El personal de salud debe conocer a que microorganismos se orienta la
búsqueda de rutina, para hacer un uso óptimo de los recursos disponibles.

Recolección y transporte de las muestras:

Esta etapa corresponde a la fase pre-analítica junto a la obtención de datos del paciente, de la
muestra, datos epidemiológicos). La muestra debe tomarse de preferencia en los primeros 5
días de la enfermedad ya que pasado este tiempo la excreción del agente disminuye (si se han
consumido antibióticos, la eliminación del agente puede ocurrir antes de este plazo). La
muestra debe ser de materia líquida o pastosa. Las materias de consistencia sólida o mezcladas
con orina constituyen criterios de rechazo de las muestras por parte del laboratorio. La
muestra se coloca en un recipiente estéril, de boca ancha y cierre hermético. Si la muestra no
va a ser procesada dentro de las dos horas de emitida se recomienda colocar materia fecal con
un hisopo en un tubo que contiene un medio de transporte de Cary-Blair para preservación de
los microorganismos más lábiles (Shigella spp. y Campylobacter spp.). Se deben seleccionar
para transferir al frasco las partes con mucus, pus o sangre si las hay. En heces pastosas
muestras del tamaño de una nuez, o en heces líquidas 5 ml son suficientes para realizar la
mayoría de los estudios. La muestra debe procesarse de inmediato, o refrigerar por no más de
12 horas (10).

Diagnóstico:
Se denomina coprocultivo al cultivo de materia fecal con el objetivo de identificar patógenos
bacterianos causantes de diarrea. Esta parte del diagnóstico se enmarca en la fase analítica. No
se incluye en este estudio la búsqueda de C. difficile proveniente de diarreas asociadas al uso
de antibióticos el cual debe solicitarse específicamente. Para la detección de agentes virales,
debe solicitarse un estudio coprovirológico y para la detección de parásitos un
coproparasitario. Las muestras para coprocultivo deberán tomarse antes de la administración
de antimicrobianos. En general en los laboratorios de microbiología clínica, cuando se envía
una muestra de materia fecal para coprocultivo, se investiga rutinariamente la presencia de
Salmonella spp. y Shigella spp. En algunos laboratorios también se investiga Campylobacter
spp. Si se desea buscar otros agentes (ej. Yersinia spp.) se debe contactar con el microbiólogo
del laboratorio para conocer la capacidad de realizarlo allí o para derivarlo a un centro de
referencia o de investigación. Con el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico basadas en
biología molecular, se han desarrollado diferentes paneles diagnósticos de diversas marcas
comerciales dentro de los que se encuentran los paneles de detección de múltiples agentes de
diarrea que permiten identificar, virus, bacterias y algunos parásitos en el mismo ensayo. Sin
embargo, este tipo de paneles son costosos, no están disponibles en todos los laboratorios y no
siempre tienen una relación favorable costo beneficio dado que como ya se mencionó, el
manejo es clínico, independientemente de la etiología. En el laboratorio se evalúa el aspecto
macroscópico de las heces en busca de presencia de sangre, mucus o pus, materia formada,
semisólida o líquida (10).

Búsqueda de leucocitos fecales: realización de frotis de la sección más representativa del

proceso infeccioso y teñir con azul de metileno para examinar por microscopía la presencia de
leucocitos fecales, lo cual sugiere la participación de un agente invasor (10).

Tinción de Gram modificada: en aquellos casos que interese identificar Campylobacter puede
realizarse tinción de Gram con fucsina diluida en lugar de safranina en busca de formas
espiraladas o “gaviotas” (10).

Coprocultivo: Se utilizan medios sólidos que tienen por finalidad inhibir el desarrollo de
microbiota fecal, así como favorecer y distinguir el desarrollo de microorganismos patógenos.
Son los llamados medios selectivos y diferenciales como el agar Mac Conkey lactosa y agar
Salmonella-Shigella (SS) (medio especial con lactosa para aislamiento de Salmonella y Shigella).
Estos medios contienen sustancias inhibitorias (cristal violeta, sales biliares, etc.) y
habitualmente un indicador de pH que producirá un viraje de color si las colonias que
desarrollan degradan el carbohidrato que contiene el medio. Adicionalmente pueden utilizarse
medios de cultivo líquidos para el enriquecimiento selectivo de algunos agentes, como el caldo
tetrationato para la recuperación de especies de Salmonella. Estos últimos luego de una
incubación overnight a 35°C se deben aislar en los medios sólidos antes mencionados (10).

Incubación: La mayoría de los bacilos Gram negativos enteropatógenos no tiene

requerimientos atmosféricos especiales, salvo Campylobacter que requiere condiciones
microaerófilas que deben proveerse en jarra apropiada. En general se incuban en estufa a 35ºC
por 24 hs. En aquellas situaciones que se desee identificar Campylobacter puede incubarse a
42ºC, lo que facilita la selección. Yersinia spp. crece óptimamente a temperaturas bajas por
debajo de 28ºC, pero de todas maneras crece a 35°C dando colonias pequeñas en agar Mac
Conkey lactosa (10).

Identificación bacteriana: luego de una incubación overnight los cultivos se examinan en busca
de colonias sospechosas de Salmonella o Shigella y eventualmente Yersinia. Estas son colonias
lactosa negativas con o sin producción de ácido sulfhídrico en agar SS (colonias transparentes
en MCL o SS, en el caso de Salmonella también puede observarse un precipitado negro en el
centro de la colonia en agar SS). Se deben estudiar todos los morfotipos de colonias
sospechosas. Habitualmente se realiza un screening de las colonias sospechosas con pruebas
bioquímicas como TSI (Triple Sugar Iron) y LIA (Lysine Iron Agar) o TSI y fenilalanina. Si los
resultados de estas pruebas bioquímicas de screening son compatibles con bacterias de los
géneros Shigella, Salmonella y/o Yersinia se realiza la identificación completa (con método
manual ampliando el perfil bioquímico o método automatizado) y el estudio de la
susceptibilidad antibiótica (10).

Serotipificación: Los aislamientos identificados como Shigella sp. pueden aglutinarse con
antisueros para el antígeno somático (antígeno O) para la diferenciación de especies (Grupo A:
Shigella dysenteriae, Grupo B: Shigella flexneri, Grupo C: Shigella boydii, Grupo D: Shigella
sonneii). Shigella sonnei también puede diferenciarse fácilmente por las pruebas bioquímicas
dado que es la única especie dentro del género que posee la enzima ornitina decarboxilasa
(ODC) que se estudia con el medio MIO (movilidad-indol-ornitina). Los aislamientos
identificados como Salmonella sp. pueden aglutinarse con un suero polivalente contra el
antígeno somático O para confirmación de género. En nuestro país los aislamientos de
Salmonella sp. y Shigella sp. deben enviarse al Depto. de Laboratorios de Salud Pública (DLSP)
quien se encarga de la vigilancia epidemiológica. Adicionalmente los aislamientos de
Salmonella pueden enviarse a la Unidad Académica de Bacteriología y Virología quien también
realiza desde hace muchos años un relevamiento epidemiológico importante de las cepas de
Salmonella aisladas de humanos, pero también de fuente animal (10).

Coprovirológico: El diagnóstico de las gastroenteritis virales se basa en la detección del virus o

alguno de sus componentes (proteínas o ácido nucleico) en muestras de materias fecales. Los
test rápidos o pruebas inmunocromatográficas son métodos rápidos, fáciles y relativamente
económicos para detectar la presencia de rotavirus, adenovirus y norovirus en las heces. La
reacción en cadena de la polimerasa para cada uno de los agentes en particular o en forma de
multiplex para varios agentes en la misma reacción es otra alternativa como se mencionó
anteriormente. En las muestras también se pueden detectar de forma directa la presencia de
partículas víricas mediante microscopía electrónica, pero en general no está disponible en
laboratorios clínicos (10).

Investigación de enteropatógenos en laboratorios de investigación o de referencia:

A nivel de laboratorios de investigación o centros de referencia se pueden utilizar otros medios
de cultivo y técnicas de biología molecular para la búsqueda de una mayor variedad de
patógenos. Para ello pueden utilizarse, a parte de los medios sólidos ya mencionados, agar
Skirrow para Campylobacter y medios líquidos de enriquecimiento selectivo para cada uno de
los agentes. Los medios líquidos de enriquecimiento son caldos que actúan estimulando el
crecimiento de un microorganismo e inhibiendo el de otros que pueden estar presentes en
grandes cantidades. Los más utilizados son el caldo tetrationato (especial para Salmonella), el
caldo selenito (para cultivo de Salmonella y algunas cepas de Shigella), el agua peptonada
alcalina para desarrollo de V. cholerae, y el PSB (peptona, sorbitol y bilis) para crecimiento en
frío de Y. enterocolitica. Existen medios de enriquecimiento también para Campylobacter, para
STEC y otros agentes. Los caldos de enriquecimiento se cultivan por tiempos variables según el
microorganismo a investigar (1 y 3 días para Salmonella; y 21 días a 4ºC para Yersinia, por
ejemplo). Se realizan re-aislamientos en placas de agar selectivo y diferencial como para la
siembra primaria, y las colonias resultantes se estudian por métodos convencionales. La
identificación confirmatoria se realiza en todos los casos por pruebas metabólicas y
bioquímicas complementarias (prueba de oxidasa, oxidación-fermentación, utilización de
azúcares y aminoácidos, investigación de productos finales diversos, etc.), y eventualmente por
reacciones antígeno-anticuerpo de aglutinación que enfrentan las suspensiones bacterianas
con antisueros específicos, para permitir la caracterización antigénica O y H (10).

Otros métodos para la identificación de agentes bacterianos son:

- pruebas de ELISA o aglutinación de látex para investigación de enterotoxinas de E. coli o de V.
cholerae (10).
- técnicas de PCR o hibridación con sondas de DNA para identificación específica de ácidos
nucleicos bacterianos en materias fecales tratadas o en cultivos realizados a partir de las
mismas. Para identificar patotipos específicos de E. coli puede realizarse PCR en busca de genes
específicos de atributos de virulencia (ejemplo búsqueda del gen eae que codifica para la
intimina en EPEC ó el gen stx que codifica la toxina Shiga en STEC) (10).

TRATAMIENTO

Se basa fundamentalmente en medidas de sostén, tanto en lo que se refiere a agentes

bacterianos ó virales, con el fin de evitar o corregir la deshidratación y la desnutrición que
generalmente ocurren en los más pequeños debido a la pérdida de líquidos, y también a la
mala alimentación a la que son sometidos estos niños en el curso de una gastroenteritis.
Las sales de rehidratación son la principal medida para evitar y para corregir la deshidratación.
Estas sales contienen glucosa, sodio, potasio, cloro, y citrato.
El tratamiento con antibióticos está limitado a casos específicos de diarrea con sangre,
específicamente causada por Shigella, donde se acorta el tiempo de excreción del
microorganismo, los días de enfermedad, y reduce el riesgo de bacteriemia y sepsis. Las
Normas Nacionales de Atención Pediátrica sugieren el uso de ceftriaxona para tratamiento
intravenoso o azitromicina para el tratamiento por vía oral (11). Se recomienda seguir las guías
de tratamiento que se actualizan de modo periódico en nuestro país tanto para niños como
adultos en los Programas de Optimización de Antimicrobianos (PROA), en los diferentes centros
hospitalarios.

PREVENCIÓN

Teniendo en cuenta las altas tasas de morbilidad que presenta la diarrea aguda en la población,
los altos costos de atención institucional y la existencia de posibilidades reales de lograr un
control efectivo, las gastroenteritis deben ser consideradas prioritarias dentro de los programas
de salud.
Para ello existe una gran cantidad de medidas posibles, como facilitar el acceso a la asistencia
primaria de la salud y a la terapia de rehidratación oral, promover la lactancia materna y la
preparación adecuada de los alimentos por ejemplo para controlar la transmisión de STEC y
prevenir la infección, se debe asegurar una correcta y homogénea cocción de la carne ya que
hay microorganismos que se destruyen de este modo. Además, es importante que las
empresas que producen alimentos apliquen las buenas prácticas de manufactura y de higiene y
establecer puntos críticos de control durante toda la cadena de producción del alimento (11).
Por otro lado, se debe enseñar a la comunidad y al personal de salud el cumplimiento estricto
de las precauciones universales para el control de la diseminación de infecciones, como el
lavado de manos y los métodos de barrera (guantes y uso de túnica). Algo fundamental es
mejorar las condiciones sanitarias del medio ambiente, como la recolección de la basura,
saneamiento, suministro de agua potable intradomiciliaria (11).
Utilizar aguas recreacionales habilitadas y fomentar campañas de educación y prevención en
jardines maternales, jardines de infantes, escuelas primarias, secundarias y en
establecimientos donde se expongan animales (11).

Vacunas
En relación con la prevención específica, en el caso de rotavirus existen dos vacunas a virus
atenuados, de administración oral, disponibles (12):

- Pentavalente bovina-humana reordenada (RotaTeq, de MSD): utiliza la cepa de rotavirus

bovino WC3. Contiene cinco cepas atenuadas, obtenidas por recombinación genética entre
esta cepa y cepas de rotavirus humanos, que expresan cada una la proteína de superficie VP7
de los rotavirus humanos de los tipos G1, G2, G3 y G4 y la proteína VP4 de rotavirus humano
correspondiente al genotipo P[8].

- Monovalente humana atenuada (Rotarix, de GlaxoSmithKline Biologicals): la cepa inicial era

un rotavirus humano con especificidad G1 P[8] aislado de un niño con gastroenteritis. Esta cepa
fue clonada y atenuada mediante pasajes en cultivos de células Vero, obteniéndose la cepa
vacunal RIX4414.

El objetivo de estas vacunas es proteger frente a una enfermedad grave en los primeros meses
de vida. En Uruguay ambas vacunas están disponibles, pero no forman parte del Certificado
Esquema de Vacunación. Se recomienda administrar por vía oral antes de los 6 meses. Los
estudios pos-comercialización en los países industrializados en los que se vacuna
sistemáticamente frente al Rotavirus indican que puede ocurrir invaginación intestinal como
consecuencia de esta vacunación, pero el riesgo es bajo, de aproximadamente 1 a 2 casos por
100.000 niños vacunados.
DESARROLLO DE LOS PRINCIPALES AGENTES ETIOLÓGICOS DE DIARREA EN URUGUAY

Se describirán a continuación la patogenia de los principales agentes de EDA en nuestro medio.

PATOTIPOS DE E. coli CAUSANTES DE EDA

E. coli es una enterobacteria de localización ubicua. Fue descrita por primera vez en 1885 por el
pediatra alemán Theodore von Escherich, quien la denominó Bacterium coli. Posteriormente, la
taxonomía le adjudicó el nombre de Escherichia coli, en honor a quién la descubrió (13).
E. coli es un bacilo Gram negativo, anaerobio facultativo con un metabolismo
oxidador/fermentador. En general es móvil por flagelos peritricos. Constituye el habitante
facultativo del intestino grueso más importante, tanto del hombre como de animales de sangre
caliente, es considerado parte de la microbiota y colabora en el mantenimiento de la fisiología
en el hospedador sano. E. coli es miembro de la familia Enterobacteriaceae, fisiológicamente es
un microorganismo versátil que se adapta a las características del hábitat, puede crecer en un
medio con glucosa como única fuente orgánica. Del mismo modo, puede crecer en presencia o
ausencia de O2, bajo condiciones anaeróbicas puede proliferar por fermentación, produciendo
una mezcla de ácidos y gas como productos finales. En este contexto, puede también utilizar
por medio de una respiración anaeróbica NO3, NO2 o fumarato como aceptores finales de
electrones mediante procesos respiratorios. Esta versatilidad de E. coli le confiere habilidad
para adaptarse al hábitat intestinal (anaeróbico) y extraintestinal (aeróbico o anaeróbico). Los
aislamientos se diferencian serológicamente por los antígenos somático (O), flagelar (H) y
capsular (K). Hasta el presente, se identificaron más de 174 antígenos O, 56 H y 80 K, con más
de 700 serotipos (basados en las combinaciones de los antígenos O, H y K), muchos de ellos
asociados con enfermedad humana. Se han descrito hasta el momento, 8 categorías distintas
(patotipos o patovares), los cuales están clasificados dentro de E. coli diarreogénico (DEC) o E.
coli extraintestinal (ExPEC). Los patotipos extraintestinales están formados por: E. coli
uropatogénico (UPEC) y E. coli asociado a meningitis neonatal (NMEC). Con el nombre de DEC
se denomina a un grupo heterogéneo de cepas que poseen distintos factores de virulencia y
distinta interacción con la mucosa intestinal del hospedador, causan diferentes síndromes
diarreicos y tienen distinta epidemiología. Las cepas DEC son causa importante de
morbimortalidad en los países en vías de desarrollo. Hasta el presente se reconocen seis
categorías o patotipos: E. coli enteropatógena (EPEC), E. coli enterotoxigénica (ETEC), E. coli
enteroinvasora (EIEC), E. coli shigatoxigénica (STEC), E. coli enteroagregativa (EAEC), E. coli
adherente difusa (ADEC) y E coli adherente invasora (AIEC) (13).

E. coli enteropatógeno (EPEC)

Las cepas de EPEC son la causa principal de diarrea en países en desarrollo, y pueden causar la
muerte de cerca de un millón de niños al año. También son en nuestro medio las bacterias más
frecuentemente asociadas con diarrea infantil. EPEC afecta especialmente a niños menores de
2 años, pero son capaces de afectar, con menos frecuencia, a niños mayores o adultos, y de
provocar brotes de enfermedad transmitida por alimentos (ETA) (14).

Patogenia y factores de virulencia

Diferentes estudios han demostrado que las cepas de EPEC pueden inducir abundante diarrea
secretora con moco, pero sin sangre, con pérdidas importantes de líquidos y electrolitos en las
heces. En las manifestaciones clínicas también pueden observarse vómitos y fiebre leve.
Después de pasar la barrera gástrica, las cepas EPEC se adhieren a la mucosa principalmente,
del intestino delgado. El proceso de colonización se divide en diferentes etapas. Inicialmente, la
colonización es superficial y no íntima, donde pueden participar fimbrias tipo IV (BFP, bundle
forming pilus), otras estructuras fimbriales y afimbriales y flagelos. Después de la adherencia
inicial, participa un T3SS (Type III Secretion System) que codifica varias proteínas efectoras
(intimina, Tir), cuyos efectos de señalización promueven alteraciones en el epitelio del
hospedador (Figura 2). La intimina es necesaria para la adherencia íntima de las bacterias a las
células epiteliales y para la desorganización del citoesqueleto. Es una proteína de membrana
externa, codificada por el gen eae de la isla de patogenicidad LEE (locus of enterocyte
effacement). La intimina se une a otra proteína codificada por EPEC, llamada Tir (translocated
intimin receptor), que es secretada y translocada mediante el T3SS al interior del enterocito.
EPEC, entonces, inyecta su propio receptor en las células de la mucosa intestinal para facilitar
su unión íntima.
Por último, existe una adherencia íntima que culmina con la lesión histopatológica
característica A/E (attaching/effacing). Morfológicamente, esta lesión incluye el borrado de las
vellosidades intestinales y la formación de una estructura en forma de pedestal, rica en actina
sobre la cual se adhieren las bacterias EPEC (Figura 2). La destrucción de las microvellosidades
y la reducción de la superficie de absorción provocan una secreción neta de agua y electrolitos,
sin invasión. Todos los genes que codifican para la intimina, Tir y T3SS, se encuentran
localizados en la isla de patogenicidad LEE (13).
En la actualidad, EPEC se divide en EPEC típico (EPECt) y EPEC atípico (EPECa). Las cepas EPECt
presentan un plásmido denominado factor de adherencia de EPEC (EAF, EPEC adherence factor)
que posee un gen que codifica para una proteína fimbrial denominada BFP (bundle-forming
pili), mencionada previamente. BFP es responsable del patrón característico de unión
denominado LA (localized adherence), sobre la superficie de las células HeLa/HEp-2, con
formación de microcolonias compactas en la superficie celular. Existen cepas denominadas
atípicas, EPECa, que no presentan EAF, pero presentan la isla de patogenicidad LEE y producen
un patrón modificado de LA, en el que se observa un número menor de bacterias sobre las
células. Los filamentos del BFP interconectan las bacterias EPEC para promover la adherencia
no íntima de EPEC a los enterocitos (13).
La infección por EPEC también puede conducir a una mala absorción de nutrientes dando lugar
al agravamiento de la desnutrición y la persistencia de la diarrea. La presencia de la lesión
característica en las células intestinales conocida como A/E se asocia no solo con la secreción
de fluidos sino también con el desequilibrio del sistema de enzimas digestivas, lo que conduce
a la mala absorción de nutrientes. Después de la infección por EPEC se ha observado edema,
infiltración de neutrófilos y reducción de la actividad enzimática en la mucosa intestinal (15).

Figura 2. Patogenia de EPEC y STEC (Tomado de Farfán-Garcia AE, et al) (13).

Susceptibilidad antibiótica

En algunos aislamientos de EPECa y EPECt de nuestro medio, se ha reportado resistencia a

ampicilina, cefalosporinas de primera y en algunos casos de tercera generación, ácido
nalidíxico, pero en general los aislamientos de EPEC no presentan un perfil de multi-resistencia
a los antibióticos testados (8,14,16).

E. coli productor de toxina Shiga (STEC)

El término de STEC hace referencia a una cepa de E. coli que ha adquirido la capacidad de
producir la toxina Shiga, mediante la transferencia del gen que la codifica (fago). Sin embargo,
no todas las cepas de STEC pueden infectar humanos, y solo un número de cepas son
responsables de enfermedad humana severa y se denominan E. coli enterohemorrágicas
(EHEC) (17).
E. coli productor de toxina Shiga (STEC) es considerado un patógeno emergente transmitido por
alimentos, asociado a casos esporádicos y brotes de diarrea, colitis hemorrágica y síndrome
urémico hemolítico (SUH).
El SUH es una entidad clínica definida por trombocitopenia, anemia hemolítica no inmune e
insuficiencia renal aguda, donde las lesiones subyacentes están mediadas por un proceso de
microangiopatía trombótica sistémica (9).
Fue descrito por primera vez en 1977 por Konowalchuk et al., quienes demostraron que cepas
de E. coli producían una toxina, que se denominó Verotoxina, debido al efecto citotóxico en
células Vero. Pocos años después se aislaron cepas de E. coli que producían un efecto citotóxico
en células HeLa, el cual podía ser neutralizado por un antisuero anti-toxina Shiga de Shigella
dysenteriae serotipo 1, por lo cual se la llamó Shiga-like toxin ó Shiga-toxin (Stx). En 1982, se
produjeron dos brotes de colitis hemorrágica en Michigan y Oregon (EEUU), causados por el
consumo de hamburguesas, identificando por primera vez el serotipo de E. coli O157:H7 como
patógeno humano. E. coli O157:H7 es el prototipo de más de 150 serotipos que comparten el
mismo potencial patogénico. Las cepas STEC asociadas a enfermedades severas en el hombre
pertenecen a la categoría de E. coli enterohemorrágica (EHEC). Por otra parte, es el serotipo
aislado más frecuentemente y al que se le atribuye la ocurrencia de la mayoría de los grandes
brotes (13).
La notificación del SUH no era obligatoria en Uruguay hasta el año 2008 que fue incorporado
para denunciar dentro de las 24 horas como brote o evento de salud pública de importancia
nacional (MSP). El primer aislamiento de STEC serotipo O157:H7 ocurrió en 2002 en una niña
con SUH del interior del país.
Los animales, especialmente los bovinos, son considerados el reservorio más importante de
STEC y el origen habitual de los brotes en el mundo (zoonosis). Los alimentos o subproductos
animales (carne mal cocida o manipulada, agua, leche contaminados con heces animales) son
los vehículos de transmisión al ser humano más frecuentes (18).
La información precisa sobre la distribución y características de las infecciones humanas por
STEC y sobre las variantes regionalmente prevalentes son de gran valor como guía para el
control de calidad de los alimentos.

Patogenia y factores de virulencia

La dosis infectante de STEC es reducida, de pocos cientos de gérmenes similar a Shigella spp., y
es frecuente la transmisión de persona a persona.
Los mecanismos de patogenicidad son similares a los de EPEC (Figura 2). La interacción de STEC
con los enterocitos está mediada por la intimina y el T3SS, descritos en EPEC. La unión de la
intimina con su receptor Tir contribuye en la fijación inicial de STEC a la célula, lo que produce
las lesiones A/E características (Figura 2). Al igual que en EPEC, los factores que participan en la
formación de las lesiones se encuentran codificados en la isla de patogenicidad LEE. Las cepas
de STEC presentan toxinas Stx que pueden ser Stx1 y/ó Stx2, inmunológicamente diferentes y
cada cepa puede presentar un tipo ó ambos. Stx2 está más asociado a los casos de SUH. El
ingreso a la célula y la distribución de la toxina hacia diferentes órganos son mediados por
distintos principales. Stx son toxinas AB, compuestas por una subunidad A monomérica y
enzimáticamente activa, unida a una subunidad B pentamérica responsable de la unión a Gb3
(glicoesfingolípido globotriaosilceramida). Puede ocurrir macropinocitosis donde ocurre la
entrada de Stx cuando el receptor a nivel de membrana Gb3 no es expresado por la célula,
como en el caso de los enterocitos. Este proceso ocurre independientemente de T3SS y de la
intimina, es un proceso estimulado por la reorganización de la actina mediado por la proteína P
que contribuye a la formación de microcolonias y a la adhesión a células epiteliales del colon.
Puede ocurrir transcitosis donde, mediante vesículas la toxina pasa de un espacio extracelular
a otro. Por este mecanismo se facilita la propagación sistémica de la toxina hacia las células
endoteliales que expresan Gb3, siendo el endotelio glomerular el que expresa los mayores
niveles. Le siguen en su orden las células endoteliales del intestino y cerebro. También puede
ocurrir endocitosis, donde se une la subunidad B de la toxina al receptor Gb3 y posteriormente,
mediante invaginación de la membrana celular, la toxina es introducida al citoplasma.
Posteriormente, la subunidad A cliva un residuo de adenina del ARN 28S de la subunidad
ribosomal 60S, inhibiendo así la traducción de proteínas y desencadenando las respuestas de
estrés que conllevan a la muerte celular (17).

Susceptibilidad antibiótica

En algún caso se ha detectado resistencia a ampicilina, pero en general las cepas se presentan
susceptibles a los antibióticos testados (14).

E. coli enterotoxigénica (ETEC)

Es uno de los patotipos de E. coli más frecuentemente identificado en diarrea aguda. Presenta
amplia distribución mundial, y las infecciones que causa pueden ser sintomáticas y
asintomáticas. La infección por ETEC se conoce como diarrea del viajero (13).

Patogenia y factores de virulencia

Las cepas de ETEC tienen numerosas estructuras de superficie fimbriales y afimbriales

necesarias para la adhesión, y se pueden denominar factores de colonización (CFs), la mayoría
de las adhesinas se encuentran codificados en plásmidos de virulencia. Los CFs median la
adhesión de las bacterias a receptores (fibronectina, glicoesfingolípidos y glicoproteínas) de las
células epiteliales del intestino delgado (figura 3). ETEC también produce toxinas, que se
clasifican como enterotoxinas termoestables (ST: heat-stable enterotoxin) y termolábiles (LT:
heat-labile enterotoxin). Existen dos tipos de LT, LT-I y LT-II, las LT-I están directamente
asociadas a cepas humanas. Las toxinas ST median el aumento de GMPc y las toxinas LT el
aumento de AMPc a nivel del enterocito, en ambos casos se estimula la secreción de cloruro y
otros electrolitos a través de canales reguladores, se impide la absorción a nivel intestinal con
la consecuente diarrea secretora de amplia intensidad. Las toxinas y los perfiles de adhesinas
son variables entre poblaciones y regiones geográficas (13).

Susceptibilidad antibiótica

No son frecuentes los aislamientos de ETEC en nuestro medio.

 Figura 3. Patogenia de ETEC (Tomado de Farfán-Garcia AE, et al) (13).

Shigella

El género Shigella pertenece a la familia Enterobacteriaceae, y se caracterizan por ser bacilos

Gram negativos, inmóviles y no productores de esporas. Inicialmente, Shigella fue identificado
por primera vez en 1897 por el médico japonés Kiyoshi Shiga como Bacillus dysenteriae, agente
causal de disentería bacilar, diferenciándolo de Bacillus coli (actualmente E. coli), previamente
conocido como un microorganismo comensal. Sin embargo, Shigella y E.coli siempre han sido
considerados microorganismos estrechamente relacionados. Desde los años cuarenta, se han
reconocido cuatro especies de Shigella basadas en diferencias antigénicas y propiedades
bioquímicas. Las especies se clasifican en distintos grupos, grupo A: Shigella dysenteriae, grupo
B: Shigella flexneri, grupo C: Shigella boydii, grupo D: Shigella sonneii.
El intestino humano es reconocido como el hábitat y reservorio natural de Shigella spp. La
transmisión ocurre directamente a través de la vía fecal-oral en condiciones de higiene que no
sean las adecuadas, y la infección puede adquirirse mediante la ingestión de agua o alimentos
contaminados con heces humanas. La dosis infectiva es muy baja, ya que entre 10 y 100
microorganismos son suficientes para causar enfermedad. Shigella spp. puede inhibir la
expresión de péptidos antimicrobianos que se producen continuamente en la mucosa del
tracto intestinal. La morbilidad y mortalidad asociadas con las infecciones por este agente
representan un importante problema de salud a nivel mundial, especialmente en países en
desarrollo, donde las condiciones sanitarias son deficientes (19).

Patogenia y factores de virulencia

Shigella spp. es un microorganismo invasivo, con la capacidad de penetrar el epitelio intestinal,

eludir la degradación por parte de los macrófagos y propagarse a las células intestinales
contiguas (Figura 4). La mayoría de los conocimientos actuales sobre su patogénesis se derivan
de estudios realizados en S. flexneri, aunque recientemente, la determinación de las secuencias
genómicas completas de diversas cepas ha permitido una mayor comprensión de los genes
implicados en la evolución y los mecanismos de patogénesis de las cuatro especies de Shigella
(19).
 Figura 4. Patogénesis de Shigella spp. (Tomado de Schroeder GN y Hilbi H) (19).

La infección por S. flexneri es un proceso que ocurre en diferentes etapas (Figura 4). Los bacilos
atraviesan el epitelio intestinal causando su propia internalización por parte de las células M
(no ingresan a través de la membrana apical de los enterocitos). Desde allí son translocados a
la mucosa intestinal, donde son capturados por los macrófagos. Las células M son células
especializadas que continuamente toman partículas del lumen y las translocan a la mucosa,
donde se dispara la respuesta inmune. Dentro de los macrófagos, Shigella spp. evade la
degradación induciendo un mecanismo similar a la apoptosis, que desencadena señales
proinflamatorias. Las bacterias libres invaden las células epiteliales desde la membrana
basolateral, se mueven en el citoplasma por polimerización de la actina y se desplazan a células
vecinas. Las señales proinflamatorias activan la respuesta inmune innata con células “natural
killers” y atracción de polimorfonucleares (PMN). El influjo de PMN desintegra el epitelio
facilitando la invasión de un mayor número de bacterias. Finalmente, los PMN fagocitan y
matan a las bacterias patógenas, contribuyendo a la resolución de la infección. Los factores que
determinan la patogenicidad de Shigella spp. están codificados tanto en el cromosoma
bacteriano como en un plásmido de virulencia de gran tamaño. Este plásmido contiene la
información genética necesaria para la síntesis de la maquinaria molecular requerida para la
invasión de tejidos y la supervivencia intracelular. El componente principal de esta maquinaria
es un sistema de secreción tipo III (T3SS), que posibilita la transferencia de diversas proteínas
efectoras desde su citoplasma a la célula eucariota, donde interfieren con diversos procesos
celulares del hospedero (19).
Mediante secuenciación y análisis de genomas (incluidos plásmidos de virulencia) de cepas de
Shigella se han identificado los eventos relacionados con la evolución de este género
bacteriano a partir de ancestros no patógenos de E. coli (Figura 5). Estos análisis demostraron
una dinámica de adquisición de genes mediante transferencia horizontal en las cepas de
Shigella, con la participación de numerosas secuencias de inserción y marcadores de rearreglos
genómicos, como las islas de patogenicidad, tanto a nivel del “cromosoma” como de los
plásmidos.
La presencia y distribución de las islas de patogenicidad de Shigella varían entre distintas cepas
y pueden contribuir a la diversidad de fenotipos de virulencia. Algunos de los genes contenidos
en estos elementos móviles codifican para una proteasa, SigA, y para una enterotoxina, ShET1,
que provocan acumulación de líquido en el modelo de asa ligada de conejo (19).
 Figura 5. Eventos genéticos que contribuyeron a la evolución de Shigella spp. (Tomado de
Schroeder GN y Hilbi H) (19).

Susceptibilidad antibiótica

En general los aislamientos de Shigella no presentan perfiles de multi-resistencia antibiótica.

Algunos reportes en nuestro país han identificado resistencia a trimetoprim-sulfametoxasol en
Shigella flexneri (20).

Salmonella

El género Salmonella pertenece a la familia Enterobacteriaceae y a través de los años fue

objeto de sucesivas modificaciones en lo que respecta a su taxonomía y nomenclatura. Los
métodos moleculares demostraron que el género Salmonella está constituido por dos especies:
Salmonella enterica y Salmonella bongori (V). S. enterica incluye 6 subespecies: S. enterica
subsp. enterica (I), S. enterica subsp. salamae (II), S. enterica subsp. arizonae (IIIa), S. enterica
subsp. diarizonae (IIIb), S. enterica subsp. houtenae (IV) y S. enterica subsp. indica (VI). La
especie tipo es S. enterica. Las subespecies de S. enterica y la especie S. bongori se dividen en
más de 2.500 serovariedades, que están definidas en función de diferentes asociaciones de
factores antigénicos somáticos (O) y flagelares (H). La mayoría de las serovariedades, que
constituyen más del 99,5 % de los aislamientos del hombre y de los animales de sangre
caliente, pertenecen a S. enterica subsp. enterica (I) y se nombran, por lo general, en relación
con el lugar geográfico donde se ocurrió su aislamiento por primera vez. Dado que las
serovariedades no tienen nivel taxonómico de especie, no deben escribirse en cursiva y la letra
inicial va con mayúscula, de la siguiente manera: S. enterica subsp. enterica serovar
Typhimurium, o S. enterica serovar Typhimurium o S. ser. Typhimurium o S. Typhimurium (21).

Patogenia y factores de virulencia

Las serovariedades de Salmonella al ingresar por vía oral deben atravesar la barrera ácida del
estómago. Si bien sobreviven poco a pH menor de 1.5, que es el pH normal gástrico, lo hacen
bien a pH 4 o mayor. A su vez poseen una respuesta adaptativa a la tolerancia ácida, que puede
promover la sobrevida a pH bajos. Una vez que abandonan el estómago, estos
microorganismos móviles, entran en el intestino delgado, donde interactúan con la pared
intestinal. Allí, deben atravesar la capa de mucus que recubre la pared intestinal y evadir los
productos secretorios del intestino, del páncreas y de la vesícula biliar, incluyendo enzimas
pancreáticas y sales biliares. Además, también deben eludir la acción de péptidos catiónicos
que poseen propiedades antimicrobianas. Estos péptidos son secretados por gránulos
contenidos en las células de Paneth, de las criptas del intestino delgado y representan una
importante segunda línea de defensa, ya que los mismos tienen por función permeabilizar las
membranas bacterianas. La inmunoglobulina A (IgA) secretoria y el mucus intestinal, juegan un
rol importante en la prevención de la penetración de la bacteria a los enterocitos que limitan la
pared intestinal. La próxima etapa en el proceso de la enfermedad, es la penetración del
epitelio intestinal (Figura 6). Con observaciones de microscopía electrónica, se reveló que las
serovariedades invasivas interactúan con la cripta de la microvellosidad de las células
epiteliales, de ese modo interrumpen el ribete en cepillo. Una vez que estas células son
penetradas, la bacteria es incluida en vacuolas dentro del citoplasma de la célula huésped. Las
cepas virulentas sobreviven, se multiplican dentro de estas vacuolas y eventualmente lisan sus
células hospedadoras diseminándose a otras partes del cuerpo. También despolarizan las
barreras epiteliales, afectando la integridad de la estrecha unión entre las células, lo cual tiene
como resultado la promoción de un daño citotóxico significativo de las células epiteliales. La
inducción de la síntesis de proteínas es necesaria para la invasión y está regulada por el
microambiente de la fase de crecimiento de las células epiteliales superficiales (bajo contenido
de oxígeno). Solo los microorganismos viables y metabólicamente activos pueden adherirse a
la superficie de las células huésped. La adherencia es seguida casi inmediatamente por la
internalización dentro de las células huésped (21).
Diversos genes se han identificado como fundamentales para que Salmonella pueda penetrar
en las células epiteliales. Se han reconocido genes que codifican fimbrias y proteínas
implicadas en la patogénesis. Los productos proteicos de muchos de estos genes guardan
similitudes con las proteínas presentes en los plásmidos de virulencia de Shigella spp. y de
Yersinia spp. Los genes de los factores de virulencia se localizan en islas de patogenicidad,
como por ejemplo los genes que codifican para T3SS. Las proteínas reguladoras que supervisan
la producción de múltiples proteínas también son cruciales en la patogénesis de Salmonella.
Ejemplos de estas son: phoP/phoQ, que regula la síntesis de fosfatasa ácida, una proteína
necesaria para la supervivencia del microorganismo dentro de los macrófagos. La resistencia a
proteínas catiónicas antimicrobianas y al pH ácido, junto con otros factores, son indispensables
para la invasión de las células epiteliales (22).

Figura 6. Imagen de patogénesis de Salmonella sp. (Tomado de Urdaneta V y Casadesús J) (22).

Fiebre tifoidea

S. enterica serovar Typhi (menos frecuentemente otros serovares) ocasiona una infección
sistémica/invasivas conocidas como fiebre tifoidea o paratifoidea, respectivamente. En el
intestino delgado, se une a las células de la mucosa y posteriormente las penetra. Las células
M, células epiteliales especializadas que revisten las placas de Peyer, probablemente son el
punto de entrada de la bacteria y facilitan su traslado hacia el tejido linfoide. Tras la invasión,
los microorganismos penetran en los folículos linfoides y luego en el sistema de drenaje
mesentérico; algunos migran hacia las células reticuloendoteliales del hígado y el bazo. S.
enterica serovar Typhi demuestra habilidad para subsistir y replicarse dentro de las células
mononucleares fagocíticas de los folículos linfoides, así como en el hígado y el bazo. Los casos
por este serovar son infrecuentes en nuestro país, reportándose muy pocos aislamientos a lo
largo de los años tanto en niños como en adultos (21,23).

Susceptibilidad antibiótica

En nuestro país se han identificado aislamientos de Salmonella enterica serovar Typhimurium

con distintos perfiles de resistencia a diferentes familias de antibióticos, como ser ampicilina,
cefalosporinas de tercera generación, quinolonas, trimetoprim-sulfametoxasol, tetraciclina y
cloranfenicol (24).

Campylobacter

El género Campylobacter, pertenece a la familia Campylobacteraceae, se compone de bacilos

Gram negativos pequeños (0.2-0.5 mm de ancho y 0.5 a 5 mm de largo), con forma de coma y
móviles. En la actualidad se reconocen 50 especies y subespecies, la mayoría se han asociado
con enfermedades en el ser humano, pero solo cuatro especies son patógenos frecuentes. Las
enfermedades producidas por Campylobacter son principalmente la gastroenteritis y la
septicemia. Campylobacter es la causa más frecuente de gastroenteritis en países desarrollados
y en vías de desarrollo: C. jejuni es responsable de la mayoría de las infecciones y C. coli se
asocia más en países en vías de desarrollo. C. fetus es el principal responsable de producir
infecciones sistémicas como bacteriemia, tromboflebitis séptica, artritis, abortos sépticos y
meningitis. Campylobacter crece mejor en una atmósfera con concentraciones bajas de
oxígeno (5-7 %) y elevadas de dióxido de carbono (5 – 10 %). C. jejuni crece mejor a 42oC que a
37oC. Estas características se utilizan para su aislamiento a partir de las diferentes muestras
(10).

Patogenia y factores de virulencia

Campylobacter spp., es una bacteria patógena que afecta al hombre, causando diarrea y otras
enfermedades como septicemia, meningitis o complicaciones, como artritis reactivas y el
Síndrome de Guillian-Barré (GBS) (25). Los factores de virulencia que más se han relacionado
con patogenicidad son la motilidad por la presencia de flagelos, la capacidad de adherencia e
invasión a la célula eucariotas y la producción de citotoxinas (26). Los flagelos son necesarios
para la colonización del intestino delgado, ya que les permite llegar al colon. Se cree que la
capacidad de este patógeno para alcanzar el tracto intestinal es debida en parte a su
resistencia al ácido gástrico y sales biliares. La invasión provoca inflamación celular y cuando es
acompañada de la producción de citotoxinas, produce una disminución importante en la
capacidad de absorción del intestino, provocando el principal síntoma: la diarrea (27).
Otro factor de virulencia importante es el lipopolisacárido (LPS), este factor de virulencia tiene
actividad endotóxica típica, como la presente en los LPS de otras enterobacterias. La estructura
del antígeno “O” del LPS contiene ácido siálico, semejante a la que se observa en los
gangliósidos humanos. Su presencia en las cepas aisladas de pacientes con síndrome de
Guillain-Barré (SGB) sugiere un papel de Campylobacter en la patogenia de esta enfermedad.
Es así como la mayoría de los pacientes que desarrollan el SGB después de una enteritis por C.
jejuni lo desarrollan debido a la producción de anticuerpos IgG que reaccionan con los
gangliósidos GM1, GD1a, and GQ1b (26).
Un factor de virulencia de gran importancia es la capacidad de producción de citotoxinas de
distensión (CDT). La CDT, está compuesta por tres subunidades codificadas por los genes cdtA,
cdtB y cdtC, que provoca en las células eucariotas la detención en fase G2/M del ciclo celular,
evitando que estas entren en mitosis, y en consecuencia conduce a la muerte celular. Se han
caracterizado genes para adherencia y colonización (flaA, cadF, racR, dnaJ), invasión (virB11,
ciaB y pldA), y genes involucrados en la expresión de los “mimics” de gangliosidos en el
síndrome de Guillian-Barré (28).

Susceptibilidad antibiótica

Hasta el momento, los aislamientos de Campylobacter que se han identificado en nuestro país
no presentan resistencia a los antibióticos utilizados en el tratamiento de EDA (29).

Rotavirus

Rotavirus son virus desnudos que pertenecen a la familia Sedoreoviridae. Los rotavirus poseen
un especial tropismo por las células intestinales, siendo el agente más frecuente en Uruguay de
gastroenteritis infantil. El nombre de rotavirus deriva de la palabra en latín “rota” que significa
“rueda”, refiriéndose a la forma característica de este virus que se observa en las micrografías
electrónicas. El género rotavirus a su vez, incluye varias especies que se diferencian por la
principal proteína que compone la cápside: VP6. Los virus de los grupos A, B y C infectan
humanos, siendo el grupo A los agentes más frecuentemente asociados a diarrea en niños
menores de 5 años (30).
Son virus que carecen de envoltura, compuestos de una cápside proteica de morfología
icosaédrica, conteniendo en su interior de 10 a 12 segmentos de ARN bicatenario (Figura 7).
Poseen un tamaño de aproximadamente 60 a 80 nm de diámetro. La cápside está formada por
tres capas proteicas concéntricas: la capa interna, denominada core, constituida por 60
dímeros de proteína VP2 y que contiene en su interior el genoma viral y las proteínas VP1 y
VP3 involucradas en la replicación viral; la capa intermedia conformada por VP6, proteína
responsable de la integridad estructural del virus; y la capa externa que se compone de
trímeros de glicoproteínas VP7. A su vez, desde esta última capa, se extienden 60 espículas,
constituidas por la proteína VP4, que interactúan con las moléculas de VP7 y VP6, y participan
en la adhesión del virus a la célula (31).

Figura 7. Imagen esquemática de rotavirus

(tomado de https://viromedica.blogspot.com/2010/04/rotavirus)
La estructura de la cápside les confiere estabilidad frente a detergentes, y a rangos amplios de
temperatura y pH, lo que les permite mantener su conformación intacta más tiempo en el
ambiente. Su principal vía de transmisión es fecal-oral. El genoma de los rotavirus codifica
tanto para proteínas estructurales (VP1, VP4, VP6 y VP7) como no estructurales (NSP1 y NSP6).
Su estructura segmentada le confiere al virus la capacidad de producir reordenamientos
genéticos durante el ciclo de replicación viral, siendo que frente a co-infecciones con dos o más
cepas diferentes de rotavirus puedan originar nuevas cepas de virus híbridos (31). Esto hace
que sea particularmente difícil la elaboración de vacunas específicas que abarquen todos los
serotipos virales.

Patogenia y factores de virulencia

El virus ingresa al organismo mediante el tracto digestivo (ingesta de partículas virales), donde
el entorno ácido del mismo permitirá la destrucción proteolítica de la cápside externa, y se
clivan parte de las espículas de VP4. De este modo, las partículas virales se activan para la
infección, produciendo partículas subvíricas intermedias/infecciosas (PSVI). La replicación vírica
se produce luego de la adsorción de las PSVI en las células epiteliales cilíndricas del intestino
delgado. La infección por rotavirus impide la correcta absorción de agua intestinal, provocando
una diarrea de tipo secretora/osmótica, mediante la enterotoxina NSP4. NSP4 induce el
aumento de calcio intracelular, aumentando su concentración en el enterocito (ocurre salida de
cloro dependiente de calcio) y alterando el citoesqueleto y las uniones estrechas celulares,
ocasionando pérdida de agua hacia el lumen. La pérdida de líquidos y electrolíticos puede
llevar a una deshidratación grave e incluso la muerte, además de que la propia diarrea
contribuye a la diseminación del virus. La proteína VP4 de la cápside externa se une a las
glicoproteínas que contienen ácido siálico de las células epiteliales intestinales, entre las que se
encuentran las integrinas. La endocitosis mediada por receptor, permite el ingreso del virión a
la célula. Una vez dentro, la PSVI desprende la cápside interna, liberando en el citoplasma el
genoma y las enzimas y proteínas participantes del proceso de transcripción, como VP1 que es
la polimerasa, y NSP2 como pieza central de la maquinaria replicativa del virus; para dar inicio a
la producción de ARNm viral. Luego de sufrir modificaciones, el ARNm abandona el núcleo
celular y se traduce, conformando las proteínas necesarias para el nuevo virión, las cuales se
unirán con los segmentos de ARN formando nuevos centros víricos replicando el ARN
bicatenario. De esta forma, ocurre el ensamblaje del nuevo virión, el cual adquiere las
proteínas de la cápside externa después de penetrar por gemación al interior del RE. El virus
ensamblado abandona la célula por lisis celular (31).

Adenovirus

Los adenovirus son virus desnudos que pertenecen a la familia Adenoviridae, la cual posee
especies infecciosas en humanos y animales. La familia se subdivide en varios géneros, donde
los adenovirus (serotipos) que infectan humanos se ubican en el género Mastadenovirus
(especies A, B, C, D, E, entre otras). Las especies virales presentan gran variabilidad genética y
se han identificado diversos serotipos relacionados a infecciones. Su patogenia también es
variable, pudiendo causar infecciones de las vías respiratorias, faringoconjuntivitis, cistitis
hemorrágica y gastroenteritis, siendo las especies A, F y G las asociadas con gastroenteritis
(32).
El tamaño de los adenovirus varía entre 70 a 90 nm. Su cápside está conformada por 240 a 252
capsómeros, de morfología deltaicosaédrica y sin envoltura (Figura 8). El hexón, el pentón y la
fibra son los componentes principales de la cápside (33).
 Figura 8. Imagen esquemática de adenovirus (Tomado de Coughlan L) (34).

Posee 12 pentonas localizadas en cada uno de los vértices conformadas por una base pentón y
una fibra, siendo ambas estructuras tóxicas para las células. La fibra contiene las proteínas de
adherencia vírica, participando en la fijación del virus a la célula, al interactuar con receptores
adenovirus Coxsackie (receptor compartido con los virus del mismo nombre), y algunos
adenovirus pueden interactuar con receptores celulares del tipo MHCI. En el interior de la
cápside se encuentra el genoma vírico, compuesto por una molécula bicatenaria lineal de ADN
no segmentado con una proteína terminal (34).

Patogenia y factores de virulencia

La transmisión del virus es variable, puede ser por vía respiratoria (gotas de Flugge), por vía
fecal-oral o autoinoculación por fómites o manos contaminadas. Al ser un virus desnudo,
presentan resistencia a la inactivación a temperatura ambiente, y a la acción de solventes
orgánicos, pero son susceptibles a hipoclorito de sodio al 1%, entre otros. Estos virus infectan
inicialmente células epiteliales de la bucofaringe, tracto respiratorio y digestivo. Se caracterizan
por formar una inclusión intranuclear central densa, formada por ADN y proteínas víricas, en el
interior de la célula epitelial infectada. Una vez el virus se une al receptor celular y se produce
el contacto de la base del pentón con las integrinas celulares ocurre la internalización del
virión. En el citoplasma, el virus pierde su cápside y transporta el genoma hacia el núcleo
mediante microtúbulos. Allí tiene lugar la replicación del ADN y la transcripción. El egreso del
adenovirus se produce vía lisis celular (32).
Los adenovirus se caracterizan por su capacidad infectiva lítica y de inhibir la expresión del
genoma de la célula hospedadora. A su vez, estimulan una abundante síntesis de proteínas
virales. Éstas se acumulan en el interior celular en forma de cuerpos de inclusión. Las 3
estructuras principales de la cápside, hexones, pentonas y fibras son los principales factores
antigénicos. Los adenovirus se asocian a un 3-15% de las gastroenteritis virales, siendo el
segundo agente viral más importante luego de Rotavirus. Producen una diarrea de tipo acuosa,
no sanguinolenta, y sin leucocitos, pudiendo presentar una duración de 10 días. Puede asociar
fiebre, vómitos y dolor abdominal. Los serotipos gastrointestinales raramente ocasionan
infecciones respiratorias concomitantes (32,34).
Norovirus

Son virus pertenecientes a la familia Caliciviridae. El virus de Norwalk, llamado así por el brote
de gastroenteritis aguda en dicha localidad, es el principal agente. Poseen una distribución
mundial, siendo agentes causantes de diarrea en niños menores de 5 años, y una de las
principales etiologías de brotes virales de origen alimentario en la población general. El tamaño
de los norovirus varía entre 27 a 32 nm. Poseen una cápside desnuda de morfología
redondeada, con un perfil irregular, conformada por 90 dímeros de proteína VP1. Su genoma
es una cadena única de ARN de polaridad positiva, no segmentado (Figura 9). Poseen proteínas
no estructurales que se describen desde NS1 a NS7, que participan tanto en el proceso de
unión a la célula hospedera, como en el de replicación. Una particularidad del virus de Norwalk
es que no puede ser cultivado en cultivos celulares (35,36).

Figura 9. Imagen esquemática de Norovirus (Tomado de https://viralzone.expasy.org/)

Patogenia y factores de virulencia

La transmisión del virus se da principalmente vía fecal-oral, teniendo un período de incubación

de 12 a 48 horas, posteriormente se desarrolla un cuadro clínico de diarrea acuosa de 1 a 3
días de duración, muchas veces acompañado de náuseas y vómitos. Gracias a su estructura
desnuda, son resistentes a las condiciones ácidas del tracto digestivo. El sitio primario de
replicación es aún discutido, pero se conoce que tienen tropismo por las células del epitelio
intestinal. Parte de su patogenia consiste en un acortamiento y borramiento de las
microvellosidades intestinales, lo que conlleva a la malabsorción de nutrientes y agua, y la
consecuente diarrea acuosa (35,36).

TOXIINFECCIÓN ALIMENTARIA

Las enfermedades de transmisión alimentaria (ETA) surgen cuando se consumen alimentos o

bebidas que están contaminados con microorganismos potencialmente dañinos o sus toxinas,
sustancias químicas perjudiciales o agentes físicos nocivos. La contaminación puede ocurrir
durante su preparación, almacenamiento, conservación y distribución. Estas enfermedades
pueden afectar la salud del consumidor de forma aguda o crónica, tanto a nivel individual
como colectivo (37).
Comprenden una variedad extensa de enfermedades y representan un desafío significativo
para la salud pública, cuya importancia a nivel global está en constante aumento. Dentro de las
enfermedades transmitidas por alimentos se encuentran las Toxiinfecciones Alimentarias
(TIAs), un grupo específico de enfermedades. Las toxiinfecciones alimentarias (TIA) son brotes
que ocurren cuando dos o más personas que compartieron un alimento, desarrollan en un
plazo que es habitualmente menor de 72 horas, enfermedad gastrointestinal o neurológica por
presencia en el alimento de microorganismos o sus toxinas (37).
Se presenta habitualmente como brotes de gastroenteritis de origen común, donde el alimento
y sus características operan como factor determinante sobre la relación huésped patógeno. El
concepto de TIA es más restringido que el de enfermedad infecciosa de origen alimentario, que
puede incluir patologías tan diversas como la tuberculosis de origen bovino, la listeriosis, la
brucelosis, la fiebre Q, estreptococias, encefalitis espongiforme bovina y enfermedad de
Creuzfeld-Jacob humana. Las TIA son así llamadas porque pueden presentarse como procesos
infecciosos intestinales, donde pueden intervenir toxinas de síntesis y acción local
(enterotoxinas de E. coli o de Clostridium perfringens). En general, es requisito que el agente
exógeno que ingresa con el alimento se multiplica en el ser humano. Alternativamente pueden
presentarse como infecciones (virales, por ejemplo) sin intervención de toxinas, o como
verdaderas intoxicaciones o envenenamientos, donde las toxinas producidas están
preformadas en el alimento (S. aureus) (38) y no se quiere la multiplicación en el tubo digestivo
para producir las manifestaciones clínicas (ejemplo: botulismo).
El alimento que da origen a la toxiinfección puede ser un simple vector que provee protección
o permite la supervivencia de los patógenos que contiene (puede ser el caso de
Campylobacter, Shigella, virus, Vibrio), o puede operar también como sustrato de
multiplicación de los mismos, como sucede con los agentes etiológicos más frecuentes: S.
aureus, Salmonella, C. perfringens, B. cereus, Clostridium botulinum (38).
Las TIA son habitualmente benignas y autolimitadas. Sin embargo, su estudio es importante
por varias razones: a) la alta morbilidad b) la letalidad elevada del botulismo, y la gravedad de
las gastroenteritis en los niños pequeños (los brotes suelen afectar a personas de diversa edad
y condición previa de salud); c) la luz que arroja sobre la higiene en la producción y manejo de
los alimentos, con las implicancias económicas que esto tiene en un país donde ellos
representan buena parte de las exportaciones. El principal factor de riesgo de toxiinfección
consiste, en nuestro medio, en el calentamiento inadecuado o insuficiente del alimento
(cocción o tratamiento térmico previo tipo pasteurización, por ejemplo) (39).
En nuestro país, las toxiinfecciones alimentarias más frecuentes son las salmonelosis, con
período de incubación habitualmente mayor de 10 horas, por consumo de mayonesa casera
no pasteurizada y no acidificada, huevos o derivados cárnicos mal cocidos y conservados; y las
toxiinfecciones estafilocócicas, con vómitos y gran malestar que aparecen en menos de 6
horas, por consumo de derivados lácteos no pasteurizados, en los cuales el microorganismo ha
proliferado y producido su toxina termoestable. Ambos tipos de proceso son prevenibles con
temperatura adecuada de preparación de los alimentos, al igual que la mayoría de los otros
procesos posibles, incluyendo el botulismo; pues, aunque C. botulinum es una bacteria
esporulada y resistente, la toxina botulínica es proteica y termolábil. La actual promoción del
consumo de alimentos “naturales” no tratados, no desinfectados, no cocidos, y de alimentos
listos para el consumo “pre-cocidos” crudos, y cocción química localmente o importados sin
controles rigurosos, va en contra de la prevención planteada, inclusive en el marco de la
difusión latinoamericana del cólera. Otros factores de riesgo importantes son la temperatura
inadecuada de mantenimiento de los alimentos (la refrigeración detiene la proliferación
microbiana), el origen inseguro de los mismos (animales infectados, por ejemplo), la falta de
higiene de manipuladores y equipos, entre otros (40).

DIARREA EN EL PACIENTE TRATADO CON ANTIBIÓTICOS

Si bien el tratamiento con antibióticos no está indicado como rutina en el paciente con diarrea
como se ha comentado previamente, el tratamiento antibiótico instituido por otras causas
(infección respiratoria, urogenital, postquirúrgica, etc.) puede dar lugar a alteración de la
microbiota intestinal e instalación de diarrea de severidad variable por Clostridioides difficile
(41). La infección por C. difficile es una de las principales infecciones asociadas a los cuidados
de la salud especialmente en el adulto mayor con comorbilidades, aumentando la
morbimortalidad de los pacientes, los días de hospitalización y los costos derivados de la
asistencia. El uso de clindamicina, fluoroquinolonas, cefalosporinas y otros antibióticos han
sido asociados a la ocurrencia de esta enfermedad; factores de riesgo adicionales son: el uso
de inhibidores de la bomba de protones, cirugía del tracto gastrointestinal, patología intestinal
subyacente, inmunodepresión entre otros. C. difficile es un bacilo Gram positivo, esporulado,
anaerobio estricto. La formación de esporas le permite a la bacteria sobrevivir en presencia de
oxígeno lo cual contribuye a la transmisión en el ambiente hospitalario. La patogénesis de la
diarrea tiene que ver con la germinación de las esporas y la producción de toxinas,
principalmente toxina A y toxina B (TcdA y TcdB). Las toxinas ingresan por endocitosis al citosol
de las células epiteliales del colon causando disrupción del citoesqueleto, disociación de las
uniones intercelulares, disregulación de la secreción y eventualmente necrosis celular lo que
lleva a la pérdida de la membrana intestinal con la consiguiente exposición a los
microorganismos intestinales y la activación de la respuesta inflamatoria (42). La transmisión
de C. difficile dentro del hospital ocurre por vía fecal-oral de persona a persona o a través del
ambiente contaminado pudiendo originar brotes. Las manos del personal y la contaminación
ambiental con esporas de C. difficile son las principales formas de transmisión dentro del
hospital. El alcohol 70% no es esporicida por lo cual la higiene de manos con alcohol no es
adecuada en estas circunstancias, el lavado de manos debe realizarse con agua y jabón y la
desinfección del ambiente con compuestos clorados a la concentración adecuada con el fin de
eliminar las esporas. Por ello en los pacientes con diarrea por C. difficile deben establecerse
precauciones de contacto con las particularidades recién mencionadas en cuanto a la higiene
por tratarse de un microorganismo con capacidad de esporular. El diagnóstico microbiológico
presenta algunas dificultades. Un porcentaje variable de la población porta C. difficile en su
intestino lo cual dificulta la interpretación de los resultados microbiológicos. La otra dificultad
es que es una bacteria anaerobia estricta, pero además el solo aislamiento de la bacteria no es
suficiente ya que debe demostrarse la producción de toxinas. Es así que el cultivo toxigénico es
el gold standard, pero, por su complejidad, es reservado para laboratorios de referencia. En
general se buscan las toxinas por enzimoinmunoanálisis (EIA) o los genes que codifican para
ellas por PCR. En el caso que se busquen las toxinas por EIA esto debe ser precedido de un
ensayo de mayor sensibilidad como es la detección de la enzima glutamato deshidrogenasa
(GDH) presenta en todas las cepas de C. difficile (toxigénicas y no toxigénicas). Existen
numerosos algoritmos que combinan estas técnicas de diversa manera. Cada laboratorio debe
establecer cuál algoritmo se ajusta mejor a la población asistida y a sus capacidades. El
tratamiento incluye suspender el uso de antimicrobianos siempre que sea posible, en algunos
casos está sola medida puede llevar a la resolución de la enfermedad. En otros casos será
necesario el tratamiento antibiótico con vancomicina o metronidazol de acuerdo con la
severidad de la enfermedad (43). En pacientes tratados con antibióticos, así como en
pacientes portadores de VIH, los gérmenes responsables de los cuadros vistos anteriormente
pueden tener el mismo origen que en las situaciones previas, o pueden ser de transmisión
sexual o de fuente endógena (44).

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