Biología del

Comportamiento
2023

Neurobiología de las adicciones

mpgiachero@[Link]
NEUROBIOLOGÍA DE LA RECAÍDA
Recaída: etapa en la que el individuo restablece el comportamiento de búsqueda de drogas
después de una abstinencia prolongada.

La recaída es uno de los aspectos más problemáticos en el tratamiento de la adicción, ya que puede ocurrir meses o años
después del último episodio de ingesta de drogas.
NEUROBIOLOGÍA DE LA RECAÍDA

Varios factores contribuyen a la recaída (reinstalación del comportamiento de búsqueda de drogas):

✓ Reinstalación inducida por droga: exposición a pequeñas cantidades de la droga

(“priming”).

✓ Reinstalación inducida por claves: exposición a estímulos ambientales previamente

asociados con el uso de drogas.

✓ Reinstalación inducida por estrés: estados de ánimo negativos o estrés.

Modelos animales de recaída
El modelo animal de recaída más utilizado es el paradigma de extinción-reinstalación.

Extinción: disminución en la frecuencia o en la intensidad de la respuesta aprendida tras la eliminación del estímulo
incondicionado (en este caso la droga) que reforzó el aprendizaje (Pavlov, 1927).
¿La respuesta extinguida puede reaparecer?

“Priming”
Factores estresantes
Claves-Droga

+ -
Autoadministración operante de drogas (AA)
Extinción de la respuesta operante:
“Priming”
Factores estresantes
Claves-Droga “RECAÍDA”

- +
Reinstalación inducida por drogas (“priming”) Park et al (2002)

Adquisición Extinción Test

Reinstalación inducida por claves

CONTEXTO A CONTEXTO A CONTEXTO A

Reinstalación inducida por claves

noCS CS
REINSTALACIÓN POR CAMBIO DE CONTEXTO
CONTEXTO B

CONTEXTO A CONTEXTO B

CONTEXTO A
Reinstalación inducida por el estrés ¿Sha vs LgA?

ESTRÉS
Footshock
CORT; CRF
Inmovilización
Derrota social

Buffalari and See (2009)

Ciclo de la Adicción Uso ocasional Comportamiento objetivo
(placer – gratificación – euforia) (estímulo – recompensa)

Factores genéticos Disminución gradual del efecto de una

Factores psicológicos ↑Frecuencia
Tolerancia droga como consecuencia del consumo
Factores del desarrollo ↑Dosis repetido (↓valor hedónico).
Factores ambientales
Comportamiento habitual
Uso compulsivo (estímulo – respuesta)

Dependencia El desarrollo de los comportamientos compulsivos

implica cambios en determinadas vías cerebrales
(neuroadaptaciones).
Abstinencia aguda
(síndrome de abstinencia)
Superior al 60% en el
año siguiente al alta.
Recaída

Estas neuroadaptaciones perduran mucho después de

Abstinencia prolongada que la persona deja de consumirlas.
Las dificultades sanitarias, sociales y ocupacionales
asociadas a la adicción no desaparecen después de
una abstinencia prolongada.
¿Recuperación?
 ¿Qué ocurre en el cerebro de un individuo adicto?

La aparición de comportamientos de tipo compulsivo subyacentes a la adicción se

debe a NEUROADAPTACIONES en circuitos cerebrales específicos.

▪ Sistema de recompensa
▪ Sistema de estrés
▪ Sistema de las funciones ejecutivas
 Uso ocasional El consumo de drogas se inicia por su
REFUERZO POSITIVO
capacidad para producir euforia.
(placer – gratificación – euforia)

Sistema de recompensa

Integrado

Sistema dopaminérgico
mesocorticolímbico
Sistema dopaminérgico mesocorticolímbico
Área Tegmental Ventral (VTA)
(mesencéfalo)

Vía mesolímbica
Núcleo Accumbens (NAc)
Amígdala (AMY)
Hipocampo (HIPP)

Vía mesocortical
Corteza prefrontal (PFC)
• Corteza orbitofrontal
• PFC medial
• Cingulada Anterior (ACC)
Los circuitos mesolímbico y mesocortical operan en paralelo.
RECOMPENSA NATURAL vs DROGA
(fase inicial)
Recompensa: aumento de la liberación de DA en el NAc.

Kalivas and O’Brien (2008)

 RECOMPENSA NATURAL vs DROGA
(fase inicial)
Las drogas de abuso producen un aumento robusto de la liberación de DA en el NAc
RECOMPENSA NATURAL vs DROGA
(fase inicial)

No comida Comida
No droga Droga

Dopamina De VTA

NAc
D1/2

Liberación tónica de DA Liberación fásica de DA

 Tomografía por emisión de positrones (PET)
Esta técnica de neuroimagen se basa en la inyección de un radioligando integrado en una molécula que es relevante para
algún proceso biológico. Cuando ese átomo radiactivo se descompone, emite un positrón que viaja unos pocos milímetros
antes de colisionar con un electrón. Esa colisión lleva a la liberación de dos rayos gamma, que pueden detectarse a través de
su llegada simultánea a diferentes detectores que rodean el cerebro.

[11C]raclopride
Se unen a receptores de dopamina
Fluoroclebopride
No droga Droga

[11C]raclopride [11C]raclopride
Las drogas de abuso producen un aumento robusto de la liberación de DA en el NAc.

[DOPAMINA]
¿Cuál es el mecanismo por el que las drogas
aumentan la liberación de dopamina?
❑ Psicoestimulantes (cocaína, anfetaminas): bloquean la recaptación de DA.
❑ Alcohol: activa los receptores GABA-A.
❑ Opioides (morfina, heroína, fentanilo): activan los receptores opioides.
❑ THC (cannabis): activa los receptores CB1.
❑ Nicotina: activa los receptores nicotínicos.
La cocaína se une a los transportadores de DA e inhibe competitivamente su función, lo que resulta en un
aumento de los niveles extracelulares de DA en el NAc.
NEUROCIRCUITO INVOLUCRADO EN LA ESCALADA/DEPENDENCIA (“anti-recompensa”)

Disminución de la recompensa cerebral

Estado emocional negativo Comportamiento
Aumento de la reactividad al estrés
compulsivo
Deterioro de las funciones ejecutivas

Disminución de la recompensa cerebral Desensibilización del sistema de recompensa

Aumento de la reactividad al estrés Sobreactivación del sistema de estrés

Deterioro de las funciones ejecutivas Alteración de la función cortical prefrontal

Disminución de la recompensa cerebral (desensibilización del sistema de recompensa)
Inhibición

Inhibición Activación Inhibición Activación

Activación

Basal Euforia Tolerancia

Inhibición

Inhibición Activación

Activación Inhibición

Euforia II Tolerancia II Abstinencia

Disminución de la recompensa cerebral (desensibilización del sistema de recompensa)

REFUERZO POSITIVO

Consumo crónico

REFUERZO POSITIVO
Disminución de la recompensa cerebral (desensibilización del sistema de recompensa)

Basal Uso ocasional Escalada

Liberación tónica de DA Liberación fásica de DA Cambios presinápticos: ↓DA

Cambios postsinápticos: ↓DAr
Desensibilización del sistema de recompensa: disminución de la densidad de receptores dopaminérgicos en el NAc.

Cocaína

Control Adicto

METH

Alcohol

Heroína

Control Adicto
Volkow and Wise (2005)
Cambios estructurales que ocurren en el sistema dopaminérgico mesolímbico durante el estado de adicción.
Estudios de neuroimagen en humanos han informado disminuciones en la sensibilidad de los circuitos de
recompensa del cerebro a la estimulación por recompensas naturales durante esta etapa (Childress et al., 2008).

Video Video
neutro sexual
 ¿Por qué se instaura un estado emocional negativo cuando se interrumpe el consumo?

Anti-recompensa

Anti-recompensa Recompensa Anti-recompensa Recompensa

Recompensa

Basal Euforia Tolerancia

Anti-recompensa

Anti-recompensa Recompensa

Recompensa Anti-recompensa

Euforia II Tolerancia II Abstinencia

Basado en la teoría del proceso oponente, se desarrolló el concepto de anti-recompensa
(“antireward”) que también actúa para limitar la recompensa (Koob and Le Moal 1997).

Aumento de la reactividad al estrés

✓ Sobreactivación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA).

✓ Sobreactivación de la amígdala extendida.
✓ Sobreactivación del sistema noradrenérgico
Sobreactivación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA)

Hipotálamo
Reward Opponent
↑DA ↑Cortisol

Glándula
pituitaria
Glándula
adrenal
Sobreactivación de la amígdala extendida (↑CRF extrahipotalámico)
Sobreactivación del sistema noradrenérgico (↑NA)

Locus coeruleus (tallo encefálico)

✓ Sobreactivación de la amígdala extendida (↑CRF)
✓ Sobreactivación del sistema noradrenérgico (↑NA)

Locus Coeruleus

Amígdala Extendida

▪ Núcleo central de la amígdala (CeA)

▪ Núcleo del lecho de la estría terminal (BNST)
 NORADRENALINA
(norepinephrine)

Locus Coeruleus

CRF

Amígdala
Extendida
Koob (2009) – Aumento de los niveles de CRF extrahipotalámico en roedores abstinentes.

Etanol líquido libre (15 días) ABSTINENCIA

Alteraciones neuroestructurales en la corteza prefrontal
Los adictos a las drogas presentan un volumen disminuido de materia gris y blanca en toda la
PFC en comparación con las personas no adictas.

Pfefferbaum et al., 1995

Deterioro de las funciones ejecutivas

Las anomalías neuroanatómicas generalizadas en la PFC de los individuos adictos se correlacionan con
alteraciones en su función, principalmente en lo que tiene que ver con el control de las funciones ejecutivas.

Las funciones ejecutivas constituyen una serie de procesos de orden superior que regulan la acción hacia un objetivo y
permiten emitir respuestas adaptativas a situaciones novedosas o complejas. Es ampliamente aceptado que dichas FE
dependen de la actividad de diferentes regiones interconectadas de la corteza prefrontal.

▪ Memoria de trabajo: capacidad para almacenar temporalmente la información, con el fin de realizar tareas cognitivas complejas.
▪ Control inhibitorio: capacidad para controlar respuestas impulsivas y generar respuestas mediadas por la atención y el razonamiento.
▪ Flexibilidad cognitiva: capacidad para adaptar la conducta a situaciones novedosas, cambiantes o inesperadas.
▪ Planificación: implica generar secuencias de respuestas programadas para alcanzar una meta.
▪ Resolución de problemas: identificar un problema, formular posibles soluciones e identificar la más apropiada.
▪ Toma de decisiones: capacidad para elegir una opción entre diferentes alternativas de manera eficiente.
Deterioro de las funciones ejecutivas

Memoria de trabajo
Flexibilidad cognitiva
Planificación
Control inhibitorio
Toma de decisiones
Kober et al (2014) – Usando la tarea de control inhibitorio “Stroop Color-Word Interference” se
informó una activación menor en la dlPFC en adictos al cannabis (fMRI).

Congruente
Rojo
Verde
Amarillo
Marrón
Azul

Incongruente
Amarillo
Rojo
Marrón
Verde
Azul
Kaufman et al (2003) – En adictos a la cocaína, usando la tarea de Go/No-Go, observaron una
activación más baja en la dlPFC y ACC en comparación con los controles.

Subjects were presented with 1 Hz serial stream of alternating Xs and Ys

(GO stimuli), all of which were responded to with a button press. Periodic
lure presentations (NOGO stimuli) in which the target did not alternate
required an inhibition of a response.
Etapas tardías de la dependencia del alcohol
Neurodegeneración
La exposición crónica a altas dosis de alcohol puede provocar cambios profundos en la morfología, proliferación y
supervivencia de las neuronas. Los estudios de imágenes también han revelado reducciones sustanciales en los volúmenes de
muchas estructuras cerebrales en alcohólicos humanos, particularmente la corteza prefrontal y el cerebelo, aunque los
períodos prolongados de abstinencia parecen promover al menos la recuperación parcial de estos déficits estructurales
(Sullivan and Pfefferbaum 2005).
Teoría de la sensibilización incentiva (Robinson y Berridge, 2008)

Dependencia

Interrupción abrupta del consumo

Estado emocional negativo

(“craving”) ESTÍMULO-RECOMPENSA
Se asocia Estímulos
ambientales
Búsqueda y consumo ESTÍMULO-RESPUESTA
compulsivos

Estas asociaciones son formadas por procesos de condicionamiento clásico (pavloviano) y hacen que estos
estímulos inicialmente neutros adquieran propiedades motivacionales o saliencia incentiva.
Las claves asociadas a las drogas provocan mayores activaciones en diferentes circuitos
cerebrales en comparación con claves control neutras.

Garavan et al (2000)
Las claves asociadas a las drogas provocan mayores activaciones en diferentes circuitos
cerebrales en comparación con claves control neutras.
fMRI
(1 – 7)

Franklin et al., 2007.

Sesgo de atención a estímulos asociados a drogas – Smith and Ersche (2014)

Tarea “drug-word Stroop”. Se instruye a los participantes para que ignoren el contenido de la palabra y, en su lugar, se
concentren en responder solo al color de la fuente. Una mayor distracción hacia los estímulos relacionados con la droga da
como resultado tiempos de respuesta más altos en comparación con las palabras neutras, lo que indica una mayor
interferencia frente a las señales de drogas.
Vulnerabilidad a la adicción

“Sólo una minoría de las personas que consumen drogas finalmente se vuelven adictas”

La exposición prolongada a las drogas es una condición necesaria para el desarrollo de la adicción, pero no
es suficiente.

Diversos factores genéticos, psicológicos, ambientales y del desarrollo contribuyen a la determinación de

la susceptibilidad de una persona a experimentar los cambios neurobiológicos progresivos que caracterizan
a la adicción.
Vulnerabilidad a la adicción

MACRO-AMBIENTE
Ambiente Social
Ambiente Físico

CARACTERÍSTICAS
INDIVIDUALES
VULNERABILIDAD
Factores Genéticos
Factores Psicológicos
Factores del Desarrollo

MICRO-AMBIENTE
Ambiente Familiar
Ambiente Amigo
Factores genéticos
Representan entre el 40-60% de la vulnerabilidad de una persona a la adicción.

✓ Genes que controlan el efecto neurobiológico de las drogas.

✓ Genes que modulan las influencias ambientales (interacción gen-ambiente).
En los humanos, sólo se han identificado unos pocos genes específicos con polimorfismos (alelos) que
predisponen a un individuo de la adicción a las drogas, pero el número está creciendo.

Receptor nicotínico:

α2 α3 α4 α5 α6 α7 α8 α9 β2 β3 β4

β2
α4 α4
β 2 α4

Vulnerabilidad a la dependencia de la nicotina

Factores psicológicos
Rasgos de la personalidad (impulsividad).

En el campo de la neuropsicología y la neurociencia cognitiva, la impulsividad se asocia al control inhibitorio y

refleja la capacidad de los sistemas corticales superiores para regular respuestas motoras o aquellas promovidas
por la recompensa.

El control inhibitorio se encuentra bajo el concepto general de las funciones ejecutivas, junto con la memoria de trabajo (capacidad de
mantener y manipular información en línea) y la flexibilidad (capacidad de cambiar estados mentales y patrones de comportamiento).
Alternativamente, las funciones ejecutivas actúan como una colección de procesos cognitivos de orden superior que orquestan conductas
orientadas a objetivos.

✓ Impulsividad motora o de respuesta rápida: tendencia hacia la acción inmediata que ocurre sin suficiente previsión de las
demandas actuales.
✓ Impulsividad de elección: consiste en la elección preferencial de recompensas menores tempranas sobre las posteriores
mayores.
Factores psicológicos
Trastornos psiquiátricos comórbidos

Las asociaciones más fuertes se encuentran con los trastornos del estado de ánimo, los trastornos de ansiedad,
los trastornos de personalidad antisocial y los trastornos del comportamiento (Glantz and Hartel, 1999).

Un estudio del Consorcio Internacional en Epidemiología Psiquiátrica (Estados Unidos, Alemania, México, Países
Bajos y Canadá) en 30.000 sujetos dependientes determinó que el 35% cumplió con los criterios para un
trastorno del estado de ánimo, el 45% con los de un trastorno de ansiedad y el 50% con los de un trastorno del
comportamiento o de personalidad antisocial (Merikangas et al., 1998).
Factores ambientales (contexto socio-cultural)
La exposición a entornos de alto riesgo (entornos socialmente estresantes con apoyo familiar y social deficiente y
conductas alternativas restringidas y entornos en los que hay fácil acceso a las drogas y actitudes normativas
permisivas hacia el consumo de drogas, racismo y discriminación) se traduce en una mayor vulnerabilidad para el
abuso y adicción de drogas.

Factores de estrés de base social

Factores del desarrollo
Efectos de la exposición temprana al consumo de drogas

Históricamente, los trastornos por uso de sustancias se consideraban condiciones que surgían durante la
edad adulta.

Actualmente, se reconoce que el inicio del consumo problemático de sustancias ocurre en etapas
tempranas de la vida, típicamente durante la adolescencia, y que mientras más temprano sea el comienzo
del uso de drogas, peor será el resultado.
→ La adolescencia se encuentra entre los períodos de mayor vulnerabilidad a la adicción.

Las personas que se intoxicaron por primera vez a los 16 años o menos tenían más probabilidades de conducir
después de beber, de viajar con conductores ebrios, de lesionarse gravemente al beber, de tener más
probabilidades de convertirse en bebedores empedernidos y de 2 a 3 veces más probabilidades de desarrollar
dependencia al alcohol.

Hingson et al., 2003

Características neuronales preexistentes relacionadas con la vulnerabilidad al uso de sustancias durante la
adolescencia.

✓ Menor control inhibitorio (mayor impulsividad)

✓ Recompensa exacerbada

Durante la adolescencia, la maduración temprana de regiones subcorticales como la amígdala y el estriado

ventral (línea superior), combinada con la maduración tardía de las regiones corticales prefrontales (línea
inferior), predice un comportamiento impulsivo aumentado.
→ La adolescencia se encuentra entre los períodos de mayor vulnerabilidad a la adicción.

La adolescencia es una etapa crítica del desarrollo caracterizada por una maduración neuronal significativa.

↓Materia gris (cuerpos neuronales, dendritas, glía, sinapsis y capilares). Poda sináptica (eliminación de conexiones
neuronales subutilizadas o innecesarias), cambios en la matriz extracelular y la invasión de la materia blanca sobre la gris.

↑Materia blanca (tractos axónicos mielinizados que conectan las regiones de materia gris). Aumento de la mielinización de
los axones, lo que permite una comunicación más eficaz entre las regiones del cerebro.

Right lateral and top views of the dynamic sequence of GM maturation

over the cortical surface. The side bar shows a color representation in
units of GM volume. Gogtay et al 2004

Estos cambios están relacionados con un mejor procesamiento

de la información, que es necesario para las capacidades
cognitivas complejas.
Características neuronales que siguen al consumo de sustancias en los adolescentes

Estructura cerebral Función neuropsicológica

Deterioro cognitivo
Alcohol (marihuana):
Disminución acelerada de la materia gris (frontal, temporal) Alcohol:
Aumento atenuado del volumen de la materia blanca ↓ Aprendizaje y memoria verbal
Menor integridad de la materia blanca ↓ Funcionamiento visuoespacial
↓ Velocidad psicomotora
Las posibles interpretaciones de estos hallazgos incluyen la poda ↓ Memoria de trabajo
acelerada pero no beneficiosa o, alternativamente, la disminución
prematura de la sustancia gris cortical similar a la disminución de
Marijuana:
volumen relacionada con el envejecimiento acelerado en
alcohólicos adultos o incluso el envejecimiento “normal”. ↓ Atención
↓ Aprendizaje y memoria
↓ Velocidad de procesamiento
↓ Funcionamiento visuoespacial
↓ Control cognitivo
↓ Coeficiente intelectual
Características neuronales que siguen al consumo de sustancias en los adolescentes

En un estudio longitudinal de 10 años, se evaluó a los jóvenes en tratamiento con un uso intensivo de sustancias
a los 16 años y se les dio seguimiento hasta la edad adulta temprana (~25 años). Los jóvenes que eran grandes
consumidores de sustancias mostraron un aprendizaje y una memoria verbal, un funcionamiento visuoespacial y
una memoria de trabajo y atención más deficientes a los 10 años de seguimiento [Hanson et al 2011].

Curiosamente, los jóvenes que habían cumplido los criterios para un trastorno por consumo de sustancias en
algún momento durante el seguimiento de 10 años, pero remitieron, se desempeñaron de manera similar a los
jóvenes que tenían un trastorno por consumo de sustancias persistente, lo que sugiere que el consumo excesivo
de sustancias durante la adolescencia podría tener efectos duraderos hasta la edad adulta [Hanson et al 2011].
Intervenciones terapéuticas
✓ Fase 1: evaluación exhaustiva y contrato terapéutico para alcanzar la abstinencia de las sustancias
(previa desintoxicación clínica si fuere el caso).
✓ Fase 2: deshabituación (sobriedad).
✓ Fase 3: rehabilitación (evitar recaídas).
✓ Fase 4: reinserción.
Intervenciones terapéuticas

La medicación debe ser la primera línea de tratamiento, aunque por lo general se la combina con alguna forma
de terapia conductual o apoyo psicológico profesional.

A pesar de la cantidad de trabajo dedicado a la investigación de la adicción, actualmente hay pocos tratamientos
disponibles para los trastornos por uso de sustancias.

TERAPIAS DE SUSTITUCIÓN

Uso de fármacos que imitan el mecanismo de acción de la

droga al unirse a la misma diana terapéutica.
Medicamentos usados comúnmente para tratar la adicción
→ Opioides
✓ Metadona (agonista)
✓ Buprenorfina (agonista parcial)
✓ Naltrexona y naltrexona (antagonistas)
→ Nicotina
✓ Tratamientos de reemplazo de nicotina (parches, inhaladores o chicles)
✓ Bupropión
✓ Vareniclina (agonista parcial)
→ Alcohol
✓ Naltrexona (antagonista)
✓ Disulfirám
✓ Acamprosato
BLOQUEO DE LA RECONSOLIDACIÓN
BLOQUEO DE LA RECONSOLIDACIÓN