Introducción

Grupo de fármacos utilizados principalmente en el tratamiento de la esquizofrenia.

El primer fármaco antipsicótico introducido fue clorpromazina. El primer antipsicótico atípico, la

clozapina.

Clínica y neurobiología de la esquizofrenia y de otras psicosis

Esquizofrenia con predominio de síntomas negativos se manifiesta clínicamente por la presencia de
alogia, abulia, apatía, anhedonia, asociabilidad, indiferencia afectiva y déficit de atención.

Esquizofrenia con síntomas positivos se presenta por la presencia de alucinaciones, delirios,

comportamiento extravagante y alteraciones formales de pensamiento.

Clínicamente es preferible la clasificación dimensional, que distingue tres síndromes: pobreza

psicomotora, desorganización y distorsión de la realidad.

Clasificación de los fármacos antipsicóticos

Clasificación más simple: tradicionales y clásicos y de la nueva generación o atípicos; de acuerdo a su
estructura química.

Antipsicóticos típicos:

- Fenotiazinas
o Derivados alifáticos: clorpromazina, levomepromazina
o Derivados piperidínicos: tioridazina, palmitato de pipotiazina (preparado de liberación
prologada)
o Derivados piperacínicos: flufenazina decanoato (preparado de liberación prologada),
perfenazina, Trifluoperazina.
- Tioxantenos: zuclopentixol, zuclopentixol decanoato y acetato (preparado de liberación
prologada).
- Butirofenonas: haloperidol y haloperidol decanoato (preparado de liberación prologada).
- Difenilbutilpiperidinas: pirnozida
- Dibenzoxazepinas: loxapina
- Dibenzotiepinas: clotiapina
- Benzamidas: sulpirida, tiaprida

Antipsicóticos atípicos

- Antagonistas 5-HT21/D2: clozapina, olanzapina, risperidona, sertindol, ziprasidona

- Agonistas parciales: aripiprazol
- Antagonistas D2/03: amisulprida
Mecanismo de acción
Lo importante en el tratamiento era controlar los síntomas psicóticos y acortar las estancias
hospitalarios, incluso si eso significaba la aparición de efectos extrapiramidales, discinesia tardía
(movimientos involuntarios y repetitivos como muecas y parpadeo de ojos) e hiperprolactinemia junto al
posible empeoramiento de los síntomas cognitivos y afectivos.

Hoy en día, es fundamental que un antipsicótico, además de ser eficaz sobre los síntomas positivos, no
produzca ni agrave los déficits cognitivos y los síntomas afectivos inherentes a la propia enfermedad.

Se procura que sea activo sobre otras enfermedades en las que hay alteraciones cognitivas o de la
impulsividad o afectivas, como las demencias o el trastorno bipolar.

Anteriormente se atribuía la fisiopatología de la esquizofrenia al exceso de actividad dopaminérgica, por

lo que el perfil farmacológico se centraba en el antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2. Luego
se incrementó el interés en el papel de la serotonina, apareciendo los antagonista mixtos de los
receptores 5HT2/D2; actualmente la neurobiología de la esquizofrenia se centra en la existencia de una
alteración de la comunicación cortical y de la integración corticomescencefálica, con participación de
múltiples neurotransmisores.

Por esto, es posible que nuevos fármacos sean antagonistas más selectivos, agonistas parciales e
incluso análogos de algunos neuropéptidos.

Por todo esto, algunos autores consideran importante que el antagonismo 5-HT2A (receptores
serotoninérgicos) sea superior al D2 (dopaminérgicos).

1. La serotonina modula la liberación de dopamina por heterorreceptores presinápticos en

neuronas dopaminérgicas. El aumento de dopamina en el cuerpo estriado y la hipófisis compite
con el bloqueo D2 e impide la aparición de síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia.
2. El antagonismo serotoninérgico tiene efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos, el
estado de ánimo, la ansiedad y, posiblemente, el déficit cognitivo.

Los nuevos antipsicóticos deben ser algo más que antagonistas dopaminérgicos D2.

La acción de la clozapina sobre receptores 5-HT2A/D2 permitió que esta característica se considerara
fundamental para establecer un criterio de atipicidad y que apareciera un nuevo grupo de antipsicóticos,
los antagonistas serotoninérgicos/dopaminérgicos.

Entre las bases de esta propuesta, radicaban en que, tanto las sustancias que incrementan la función
serotoninérgica (LSD y mCPP) como las que aumentan la función dopaminérgica (anfetamina y cocaína)
pueden producir síntomas psicóticos y en la aparente eficacia de la ritanserina (antagonista de los
receptores 5-HT) sobre síntomas positivos y negativos, mientras que, disminuye la aparición de síntomas
extrapiramidales.

El antagonismo 5-HT2A contrarresta el déficit de dopamina a nivel mesocortical, lo que justifica una
mejoría tanto de los síntomas negativos como de los positivos e impide el incremento de prolactina,
como consecuencia del bloqueo dopaminérgico, disminuyendo la incidencia de galactorrea, amenorrea y
ginecomastia.

Por esto mismo, los fármacos no sólo se unen a diferentes receptores, sino que las características de la
unión a un mismo receptor pueden ser diferentes.
La afinidad para el receptor dopaminérgico D2 de algunos antipsicóticos, tanto clásicos como nuevos, es
superior a la de la dopamina e impide que se mantenga una función dopaminérgica fisiológica. Una
consecuencia importante ante esto es que se produce una regulación al alza (up regulation) de los
receptores D2, con el consiguiente riesgo de recaídas y discinesia tardía.

Es por esto, que es muy importante que la afinidad debe ser menor que la de la dopamina, pero
suficientemente alta para evitar el desplazamiento demasiado rápido del receptor para impedir que
aparezcan síntomas de discontinuación o recaídas.

Se consideraba que era necesario que los antipsicóticos ocuparan el 60 – 80% de los receptores centrales
para que apareciera un efecto terapéutico pero que si superaba el 80 % aparecerían los síntomas
extrapiramidales.

El efecto antipsicótico y la ausencia de síntomas que presentan algunos de los antipsicóticos atípicos,
especialmente la clozapina y la quetiapina se deben a que se disocian muy rápidamente del receptor D2
y a que el antagonismo 5-HT2A no es tan necesario, proponiendo el concepto de k-off (velocidad de
disociación) como característica esencial de atipicidad.

Los fármacos con elevado k-off preservarían la función fisiológica al tiempo que impedirían la
hiperactividad patológica.

En tratamientos prolongados, son importantes las variaciones de los niveles cerebrales del fármaco. El
bloqueo constante de los receptores dopaminérgicos inducido por la administración mantenida, como
en el haloperidol, ocasiona un incremento del número y sensibilidad de receptores dopaminérgicos
postsinápticos, así como tolerancia al bloqueo.

Esto explica la menor capacidad de los antipsicóticos atípicos para producir discinesia tardía y/o
resistencia al tratamiento.

Estudios hechos de otro antipsicótico atípico de reciente aparición (aripiprazol) nos introduce al
concepto de agonista parcial (fármaco sólo capaz de activar parcialmente un receptor, por lo que
incrementará la función de las vías en las que falta agonista y disminuirá la función de las que tienen en
exceso), que apoya la hipótesis dopaminérgica basada en el k-off.

Otros estudios indican que la olanzapina es un potente antagonista de los receptores 5-HT6, igual que la
clozapina, mientras que la ziprasidona tiene una potencia 3 veces inferior y la risperidona, quetiapina y
haloperidol sólo tendrían actividad muy débil.

La olanzapina, es un antagonista muy específico de los receptores M2 in vivo, lo que explica, el bajo
perfil de síntomas extrapiramidales y la falta de efectos secundarios anticolinérgicos, ya que el
antagonismo M2 modula el recambio de la dopamina en el cuerpo estriado y disminuye la afinidad de los
receptores D2 en esta zona.

Mecanismos de acción intracelulares

El c-fos es un protooncogén que regula la proteína Fos, relacionada con la transcripción. Los
antipsicóticos generan un aumento de la expresión neuronal de c-fos y se ha propuesto la utilización del
incremento del ARNm de c-fos y de la proteína Fos como marcador de la actividad metabólica que
indicaría la activación de determinadas vías neuronales.

Los beneficios clínicos de los nuevos antipsicóticos se deben a cambios de la expresión génica que
producen cambios moleculares a medio-largo plazo; como, por ejemplo, el GABA, un papel importante
en el desarrollo de la esquizofrenia. La olanzapina y la clozapina producen una regulación a la baja
(down-regulation) de los receptores GABAA en diversas regiones cerebrales, esto, indicaría un
incremento de la actividad GABA-érgica, que inhibiría los efectos de la dopamina y permitiría que dosis
bajas de estos antipsicóticos tuvieran clara actividad antipsicótica.

Farmacocinética
Antipsicóticos clásicos o típicos
Todos los antipsicóticos clásicos, típicos o tradicionales tienen una absorción muy aceptable tanto por vía
oral como parenteral.

Con administración intramuscular gran parte de los antipsicóticos alcanzan picos de concentración
plasmática aproximadamente a los 30 min, y los efectos clínicos se manifiestan a los 15-30 min. Tras la
administración oral se alcanzan picos plasmáticos a las 1-4 h, mientras que el estado de equilibrio se
alcanza al cabo de 4-7 días.

El metabolismo suele ser hepático y ocurre a través de la conjugación con ácido glucurónico,
hidroxilación, oxidación, desmetilación y formación de sulfóxidos.

La clorpromazina posee más de 100 potenciales metabolitos y muchos son activos (pueden ejercer una
actividad farmacológica neta).

La mayor parte de estos fármacos, como el haloperidol, la perfenazina o la tioridazina, son

metabolizados por el citocromo P-450 CYP2D6, y otros los son por el P-450 CYP3A3/4.

La semivida de eliminación oscila entre 10 y 30 horas, sin embargo, la eliminación es parcial; debido a su
alta liposolubilidad, gran cantidad se acumula en tejidos como grasa, pulmón o cerebro. La actividad
biológica de un antipsicótico puede prolongarse más tiempo del predecible a partir de su semivida.

Antipsicóticos atípicos
• Clozapina
Se absorbe rápidamente por vía oral y alcanza picos plasmáticos máximos al cabo de 1-6h. se
une en un 95% a las proteínas plasmáticas.
Es metabolizada extensamente por el hígado y genera tres metabolitos primarios, entre ellos,
desmetilclozapina, que es muy activo. La semivida de eliminación es de 9-17h.
• Risperidona
Se absorbe bien por vía oral. Es metabolizada en el hígado por el citocromo P-450 CYP2D6. Luego
de su administración, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 1h. la semivida global de la
risperidona y su metabolito es de 20h.
• Olanzapina
Es bien absorbida por vía oral y alcanza el nivel plasmático a las 5 horas. La semivida de
eliminación es de unas 27h. Su principal metabolito es olanzapina-N-glucurónico, y sus otros dos
metabolitos son olanzapina-N-óxido y N-desmetilolanzapina.
• Quetiapina
Óptima absorción oral; alcanza niveles plasmáticos máximos al cabo de 1, 2-1, 8h. La semivida
oscila entre 2,2 y 3.2 h.
• Ziprasidona
 Se absorbe bien por vía oral, tiene una farmacocinética lineal y las concentraciones máximas se
alcanzan a las 6-8 h. La biodisponibilidad con alimentos es casi al 100%.
• Aripiprazol
Se absorbe bien por vía oral, tiene una biodisponibilidad del 87% y los niveles máximos se
alcanzan a las 3 h.
• Amisulprida
Semivida de 12 h

Antipsicóticos de acción prologada (depot)

- Decanoato de flufenazina
- Palmitato de pipotiazina
- Decanoato de haloperidol
- Decanoato de zuclopentixol

Se administran cada 14-30 días por vía intramuscular como tratamiento de mantenimiento.

Efectos adversos
Los antipsicóticos clásicos se caracterizan por producir síntomas extrapiramidales e incrementos de
prolactina dando consecuencias importantes por el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en las
vías nigroestriada y tuberoinfundibular.

La clozapina y la olanzapina producen menos discinesia tardía. Sobre la hiperprolactinemia, la

risperidona y la amisulprida no presentan grandes diferencias con los antipsicóticos clásicos, sobre todo
en dosis altas. Hay otros efectos adversos como la hipotensión ortostática inducida por clozapina,
risperidona y quetiapina, la acción sedativa de clozapina, olanzapina y quetiapina y cierto efecto
anticolinérgico poco frecuente con clozapina y menos con olanzapina.

Actualmente se tiene más en mira el incremento de peso y a la diabetes tipo II que puede aparecer con
estos fármacos.

- Síntomas extrapiramidales: tras la administración de antipsicóticos clásicos; la incidencia varía

según los estudios y los fármacos. Aparición es más frecuente con los más incisivos, como
haloperidol y flufenazina; además, para la aparición e incidencia son muy importantes la edad, el
sexo y el tiempo de administración.
- Distonías agudas: por un bloqueo dopaminérgico en los ganglios basales. La incidencia es mayor
en los varones jóvenes y más si existe hipoparatiroidismo o una hipocalcemia.
- Acatisia: por un porcentaje de bloqueo del 60-65% de los receptores dopaminérgicos D2, incluso
por debajo del necesario para obtener el efecto antipsicótico (65 - 75 %). Es un efecto muy mal
aceptado por el paciente, que puede impulsarlo a un intento suicida o actos agresivos.
- Parkinsonismo: Más frecuente en mujeres mayores, se confunde con los síntomas negativos o
con depresión pospsicótica de la propia enfermedad con disminución y de la espontaneidad en
las expresiones faciales, del habla de los movimientos corporales, así como ineptitud social,
pérdida de interés y aplanamiento afectivo.
Entre las consecuencias están la no aceptación por parte del paciente, la exacerbación de
síntomas psiquiátricos, las conductas violentas e, incluso, el riesgo suicida.
El bloqueo de los receptores D2 en el cuerpo estriado supera el 75-80% y ocurre un incremento relativo
de la actividad colinérgica, pero también se rompe el equilibrio con otros neurotransmisores (glutamato,
GASA, 5-HT, noradrenalina, histamina, colecistocinina, somatostatina, oxitocina, sustancia P y dinorfina),

Nuevos antipsicóticos, entre ellos la clozapina, producen menos síntomas extrapiramidales. Para
explicar, están varias hipótesis:

1. Mayor proporción de la relación de bloqueo entre receptores D1/D2 y D4/D2.

2. Mayor proporción de la relación de bloqueo entre receptores D3/D2.
3. Selectividad regional, con un mayor bloqueo de la vía A10 que de la A9
4. Antagonismo de los heterorreceptores 5-HT2 en la vía nigroestriada, con incremento de
la liberación de dopamina que superaría el bloqueo D2 postsináptico.
5. Rápida disociación del receptor D2 (k-off).
6. Agonismo parcial en los receptores D2L.
- Discinesia Tardía: La gravedad va a depender de la intensidad de los síntomas, los cuales pueden
ser desde alteraciones ligeras de los movimientos y tics orales hasta problemas respiratorios
graves e incluso suicidio.
- Síndrome neuroléptico maligno: bloqueo excesivo de los receptores dopaminérgicos del cuerpo
estriado, el hipotálamo y la médula espinal altera la termogénesis.
- Hiperprolactinemia: infravalorada en la clínica, con consecuencias a largo plazo son muy
importantes. Los efectos clínicos no se limitan a ginecomastia y galactorrea además de otras
implicaciones en las funciones menstrual y sexual, los huesos, sistema cardiovascular y el
comportamiento.
La risperidona y la amisulprida incrementan más dichos niveles que el haloperidol. La olanzapina
provoca incrementos muy moderados, y la clozapina y la quetiapina no los producen.
- Bloqueo alfa1- adrenérgico: entre las consecuencias de este bloqueo están: hipotensión
ortostática, arritmias (por repolarización) con aumento del QT, ondas T invertidas o bífidas o
aplanadas, ondas U, aumento del PR y depresión del ST; trastornos de la erección (impotencia) y
acinesia («apatía por psicolepsia»).
- Convulsiones: La clozapina disminuye el umbral convulsivo.
- Efectos hematológicos: efectos adversos (agranulocitosis) limitantes para la clozapina. Parece
haber predisposición genética y es más frecuente en determinadas poblaciones. Antes de iniciar
el tratamiento debe realizarse un recuento leucocitario y una fórmula hemática diferencial, en
los 10 días previos. Continuar el control durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la
interrupción completa.
- Efectos metabólicos: incremento de peso asociado a todos los antipsicóticos, destacado como
efecto secundario con la introducción de la clozapina. Está sugerido que incluso, la mejoría
clínica está relacionada con el incremento de peso. La olanzapina y la clozapina producirían
mayor aumento de peso que la quetiapina y la risperidona. Efecto debido en parte, a la acción
antihistamínica y antiserotoninérgica, no es posible descartar otros mecanismos, como la
inducción de la secreción de leptina.
o Diabetes tipo II: Asociado principalmente a clozapina y la olanzapina. La prevalencia de
diabetes tipo II es tres veces superior en los esquizofrénicos que en la población general.

Otras indicaciones de los antipsicóticos

Los casos más reconocidos para el uso de antipsicóticos atípicos son las demencias y el trastorno bipolar.
Se han realizado estudios con risperidona, olanzapina y quetiapina, además de clozapina, si bien, esta
última tiene una utilización muy limitada debido a sus efectos adversos.

Otras indicaciones reconocidas para los antipsicóticos atípicos son la manía y la depresión bipolar. Se
habla de fármacos que se comportan como “estabilizadores del estado de ánimo”, junto con algunos
antiepilépticos, diferentes estudios han puesto de manifiesto la utilidad de risperidona, olanzapina,
quetiapina, ziprasidona y aripiprazol.