Sistema nervioso central

Antidepresivos, ansiolíticos
y antipsicóticos

FARM121 - Farmacología General

 ¿Cuál es el objetivo de intervenir farmacológicamente el SNC?

Para recuperar el funcionamiento cerebral “normal”

Transcurso Temporal

“Situación Normal” “Situación Patológica”

Incremento de Funcionamiento Disminución de Funcionamiento

• Ansiedad • Depresión
• Esquizofrenia • Enfermedad de Parkinson
• Epilepsia • Enfermedad de Alzheimer
 Fármacos
antidepresivos
 Depresión: sintomatología
y diagnóstico
• Presentar 5 o más de los
siguientes síntomas, por dos
semanas consecutivas (a
diario).
• Impacto social o laboral.
• No atribuibles a
medicamentos, sustancias de
abuso o condición clínica.
• Sin episodios previos
maniaco o hipomaniaco

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition: DSM-5 (American Psychiatric Association, 2013).
 Depresión
Alteración patológica del estado de ánimo, caracterizada por un descenso
del humor que termina en tristeza, acompañado de diversos síntomas y
signos que persisten por a lo menos 2 semanas

Prevalencia (Chile): 9% mujeres y 6.4% hombres

 Depresión

Trastorno psíquico que cursa con síntomas:

• Emocionales: Anhedonia, desinterés general, tristeza, pesimismo,

sentimientos de culpa, ansiedad (90%), disminución de la
comunicación.

• Físicos: Fatiga, dolor de cabeza recurrente, cambios del sueño,

cambios de apetito, perdida de interés sexual, alteraciones
gastrointestinales y cardiovasculares.

• Intelectuales o Cognitivos: Disminución de la concentración, falta

de memoria para eventos recientes, confusión mental.

• Disturbios Psicomotores: Enlentecimiento psicomotor para

movilizarse y hablar.
 Etiología de la depresión
El origen de la depresión es multifactorial: factores
biológicos, genéticos y psicosociales

Predisposición genética
(40-50 % de riesgo)
Factores ambientales
• Trauma emocional
• Infecciones virales
• Alteraciones durante
el desarrollo cerebral
• Estrés
Bases bioquímicas de la depresión
Hipótesis monoaminérgica (1965):
– La depresión se debe a una deficiencia
funcional de la transmisión monoaminérgica, de
una o más de las siguientes:
• Serotonina (5-HT)
• Noradrenalina (NA)
 Hipótesis de la depresión: monoaminas
Esta teoría plantea que la depresión se origina por una
disminución en la función de vías noradrenérgicas y
serotoninérgicas a nivel cerebral
 1. Antidepresivos tricíclicos

• Los antidepresivos tricíclicos llamados así por el núcleo característico

de tres anillos, se han utilizado en la clínica durante cuatro décadas.

Mecanismo de acción: Inhiben la recaptación de NA y 5-HT (en su mayoría

no selectivos o NA selectivos)  Bloqueo de transportadores NET y SERT
1. Antidepresivos tricíclicos
 1. Antidepresivos tricíclicos

• Efectos adversos  escasa selectividad: R-Muscarínicos de ACh

R-Histamina

 Sedación
 Hipotensión postural
 Impotencia

Efectos anticolinérgicos:
 Boca seca
 Constipación
 Visión borrosa
 Retención urinaria
Lippincott illustrated reviews, Pharmacology, 6°Ed
 1. Antidepresivos tricíclicos

Interacciones  Alcohol, anestésicos (potencian su efecto).

Muertes por depresión respiratoria
Antihipertensivos
Toxicidad  A nivel de SNC (excitación, convulsiones, coma) y
CV (arritmias).
Contraindicaciones  Adulto mayor, uso concomitante de
anticolinérgicos.
Farmacocinética  Buena BD V.O, ↑ UPP, metabolismo
hepático, t1/2 largo.

Son los más efectivos para tratar depresión severa.

 1. Antidepresivos tricíclicos

Resumen
ATC
 2. Inhibidores selectivos recaptación serotonina
(ISRSs - SSRIs)

• Antidepresivos más prescritos en el mundo

• Mecanismo de acción: Inhibición selectiva de la recaptación de 5-HT.

Potencia igual o ligeramente

menor a los ATC

Mejor perfil efectos

adversos

Menos complicaciones en
casos de intoxicación
 2. Inhibidores selectivos recaptación serotonina
(ISRSs - SSRIs)

Actualmente fluoxetina es el AD más utilizado (acción prolongada 24-96 hr)

 2. Inhibidores selectivos recaptación serotonina
(ISRSs - SSRIs)

Observaciones:
- Efectividad similar a ADT e IMAO en casos de depresión
moderada.
• Farmacocinética  Buena absorción V.O, metabolismo hepático.
• Efectos adversos  Nauseas, anorexia, insomnio, vómitos,
pérdida de libido, anorgasmia, sedación.
• Síndrome serotoninérgico
(en combinación con IMAOs)

Hipertermia, rigidez muscular,

colapso cardiovascular
2. Inhibidores selectivos recaptación serotonina
(ISRSs - SSRIs)

RESUMEN
ISRS
Lippincott illustrated reviews, Pharmacology, 6°Ed
 3. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

• Fueron los primeros fármacos que se usaron clínicamente

Mecanismo de acción: Inhibición reversible de MAO, enzima que metaboliza

NA, DA y 5-HT.
 3. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

• Representante  moclobemida (Aurorix®): inhibición reversible

selectiva sobre MAO-A (sustrato preferente es 5-HT).

Indicada en depresiones severas con deficiencia psicomotora, en

pacientes que no han respondido a otros fármacos.

• Efectos adversos  “reacción queso” al ingerir alimentos con

tiramina, hipertensión, temblor, excitación, insomnio, ganancia de
peso, efectos anticolinérgicos.

• Interacción con drogas y alimentos  uso clínico limitado.

 Pacientes especiales
Anciano:
De primera elección : ISRS

Niños y Adolescentes:
El único AD aprobado por la FDA en < de 18 años es Fluoxetina

Embarazo:
Solo de ser necesario.
Se prefieren ISRS (fluoxetina o escitalopram), ya que han demostrado
no ser teratógenos

Pacientes Refractarios:
Litio, liotironina (derivado sintético T3) y antipsicóticos atípicos.
TEC (tratamiento electroconvulsivo)
EMT (estimulación electromagnética transcraneal)
 Tratamiento trastorno bipolar

• “Estabilizadores del estado de ánimo”  Controlan cambios

bruscos en el estado de ánimo de los pacientes.

Sales de Litio
Antiepilépticos (valproato, carbamazepina, lamotrigina)
Antipsicóticos (olanzapina, risperidona, quetiapina)
• Litio: Mecanismo de acción  No está completamente entendido.
• Litio: Efectos adversos  Ventana terapéutica estrecha
(monitorización). Intoxicación aguda por Litio  Náusea, vómito,
diarrea, falla renal, ataxia, disfunción neuromuscular, temblores,
confusión, delirios, convulsiones.
• A pesar de efectos adversos  Disminuye intentos de suicidio.
Ansiolíticos
 Ansiedad
La Ansiedad, es una respuesta fisiológica frente al miedo, pero es
patológica cuando se manifiesta en ausencia de estímulos
atemorizantes.
En si misma es un conjunto de síntomas (psicológicos y físicos), que
son comunes en una variedad de diferentes trastornos.
Ansiedad e insomnio
 Desórdenes de ansiedad
DESÓRDENES
GENERALIZADOS DE
ANSIEDAD

CRISIS DE PÁNICO

FOBIAS SIMPLES

FOBIAS SOCIALES

ESTRÉS POST-
TRAUMÁTICO
 Benzodiazepinas

Son las sustancias hipnóticas y sedantes de mayor importancia

terapéutica.

Barbitúricos  obsoletos debido a margen terapéutico estrecho.

 Benzodiazepinas

Mecanismo de acción: Aumentan la inhibición mediada por GABA

 Benzodiazepinas

• BZD  alta afinidad y selectividad por receptores GABAA

• Son moduladores alostéricos positivos.

• Aumentan la afinidad del GABA por su receptor y por lo

tanto la probabilidad de apertura del canal de Cl-.

NO AFECTAN EL TIEMPO DE APERTURA DEL CANAL

 Benzodiazepinas: efectos farmacológicos

• Alprazolam
• Clonazepam
• Diazepam
• Flunitrazepam
• Lorazepam
• Bromazepam
• Midazolam Acciones Farmacológicas:
• Triazolam Ansiolíticas
• Clotiazepam Sedantes e Hipnóticas
Anticonvulsivantes
Relajante Muscular

Mismo mecanismo de acción. Difieren en su farmacocinética

 Benzodiazepinas: vida media
Benzodiazepinas Ansiolíticas
Benzodiazepinas Hipnóticas
ACCION LARGA t 1/2 > 24 h
- Clordiazepóxido ACCION LARGA t 1/2 =18-30 h
- Diazepam - Nitrazepam
- Clobazam
- Ketazolam
- Clorazepato ACCION INTERMEDIA t 1/2 = 7-20 h
- Bromazepam - Flunitrazepam
- Cloxazolam
ACCION CORTA t 1/2 =3-5 h
ACCION INTERMEDIA t 1/2 = 5-24h
- Brotizolam
- Alprazolam
- Clonazepam - Triazolam

ACCION CORTA t 1/2 < 5 h ACCION ULTRACORTA t 1/2 = 1,5-2,5h

- Lorazepam - Midazolam
- Oxazepam
Benzodiazepinas
 Benzodiazepinas: Usos clínicos

• Alivio de ansiedad
• Tratamiento del insomnio
• Inducción de sedación y amnesia antes de procedimientos
médicos o quirúrgicos
• Tratamiento de epilepsia y convulsiones

• Como co-adyuvantes en anestesia (intravenoso)

• Control de síndrome de abstinencia en alcohólicos o adictos a

otros sedantes-hipnóticos
• Como relajante muscular en alteraciones neuromusculares
específicas
 Benzodiazepinas: Usos clínicos

Ansiolíticos  inhibición de sistema límbico  uso en

alteraciones del comportamiento  R-GABAA

Diazepam, alprazolam  ansiedad severa, crónica, ansiedad

asociada a depresión y esquizofrenia.

Procedimientos ambulatorios  midazolam  acción rápida y

duración corta ansiolítica/sedante/amnésica (ej. Endoscopias).
 Benzodiazepinas: Usos clínicos

Sedación  previos a anestesia general, pueden reducir el

requerimiento de anestésicos.

Insomnio  flunitrazepam, midazolam, triazolam  facilitan

inicio y aumentan duración del sueño  depende de t1/2 (evitar
el “efecto resaca” al día siguiente)
Precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular o
respiratoria  depresión respiratoria significativa.
 Benzodiazepinas: Usos clínicos

El efecto se diferencia en inicio y duración de la acción y

tendencia a causar insomnio de rebote o síndrome de
abstinencia.

Las benzodiazepinas con menor tiempo de vida media

producen insomnio de rebote con mayor frecuencia.

• Luego de su administración en forma crónica  tolerancia 

dosis más altas para el mismo efecto. ¿Mecanismo?
 Benzodiazepinas: RAMs
1. Somnolencia y Confusión.
2. Ataxia, incoordinación motora (imposibilidad de conducción de vehículos
motorizados).
3. Con BZ principalmente hipnóticas → amnesia anterógrada.

1. Insuficiencia hepática
Precauciones 2. Se potencia el efecto depresor del SNC con
Alcohol y otros fármacos (Hipnóticos y
Ansiolíticos).

1. Física y psicológica, después del uso continuo y

prolongado (especialmente en dosis altas).
Dependencia 2. Retirada abrupta: “Síntomas de abstinencia”
(Withdrawal)
3. Uso prolongado lleva a tolerancia farmacológica

En caso de intoxicación aguda está indicada la administración de un

antagonista, como el flumazenilo (uso limitado).
 Uso en Embarazo y Lactancia

 Labio leporino y
paladar hendido.

 Todas las BDZs cruzan la barrera placentaria.

Detectable en la leche, efecto depresor en el lactante.
 Síndrome de abstinencia neonatal.
 RN: depresión respiratoria e hipotensión.
 Zopiclona y zolpidem

• No poseen actividad relajante muscular ni anticonvulsivante.

• Actúan específicamente en los receptores GABAA que poseen

una sub-unidad α-1 (mayor efecto hipnótico v/s ansiolítico).

• No poseen efectos importantes de tolerancia o insomnio de

rebote.
Antipsicóticos
 Esquizofrenia

“Conjunto de trastornos mentales, caracterizados por

alteraciones sustanciales y específicas de la
percepción, del pensamiento y de las emociones,
que comprometen las funciones esenciales que dan a
la persona normal la vivencia de su individualidad,
singularidad y dominio de sí misma…”
 Esquizofrenia

• Es una de las enfermedades psiquiátricas más importantes, ya que

afecta a los jóvenes, a menudo es crónica y suele ser altamente
incapacitante.
• Hay un fuerte factor hereditario en su etiología.
• El 10 % de los casos terminan en suicidio.

o Hombres tienen un
riesgo mayor.
o Prevalencia (Chile):
1,4-4,6 personas/1000
habitantes.
 Base bioquímica de la esquizofrenia

Hiperactividad Dopaminérgica a nivel Mesolímbico

Disminución de la actividad Dopaminergica a nivel Mesocortical
(Carlsson, ganador del premio Nobel de 2000)

También se postula déficit de Glutamato a nivel central y baja en Serotonina

(5HT)

Recordar que:
Vías Dopaminérgicas SNC
-Nigroestriada (Ganglios basales-control movimientos)
-Tuberoinfundibular o Tuberohipofisiaria (secreción de Prolactina )

-Mesolímbico-Mesocortical (Emociones-conciencia)
 Esquizofrenia: síntomas

• Síntomas positivos: Comportamiento anormal.

• Síntomas negativos: Ausencia de comportamiento social e interpersonal.
 Síntomas positivos Síntomas negativos
Son aquellas manifestaciones  Pobreza afectiva.
que el paciente hace o  Alogia.
experimenta y que las personas  Abulia-Apatía.
sanas no suelen presentar:  Anhedonia.
 Problemas cognitivos de la
 Delirio atención.
 Trastornos del pensamiento
 Alucinaciones

Hiperactividad sobre D2 Hipoactividad sobre D1

Los fármacos utilizados en la esquizofrenia se
denominan antipsicóticos o neurolépticos

¿Qué es un neuroléptico?
Son psicofármacos que manteniendo intacta la conciencia,
causan inhibición de los impulsos y que como consecuencia
provocan: disminución de la tensión psíquica, indiferencia
relativa frente al mundo exterior y descenso de la actividad
psicomotora.
Principales indicaciones terapeuticas de
los neurolépticos
Psiquiátricas:

1. Esquizofrenia
2. Trastorno bipolar (maníaco-depresivo).
3. Enfermedades que cursan con síntomas psicóticos (alucinaciones o
delirio)
4. Psicosis tóxicas producidas por alucinógenos como LSD, anfetaminas
y cocaína .El agente más utilizado es el haloperidol.
5. Psicosis inducidas por el alcohol (alucinaciones)
6. Estados maníacos e hipomaníacos: (haloperidol parenteral).
7. Enfermedad de Guilles de La Tourette.
 Esquizofrenia: tratamiento farmacológico

• Características generales de antipsicóticos:

- Los síntomas positivos son los que mejoran en mayor

proporción o con mejor respuesta.

- Acción antipsicótica tarda varios días y semanas en aparecer y

consolidarse.

- El tratamiento busca modular la función dopaminérgica.

 Clasificación de fármacos antipsicóticos

Antipsicóticos atípicos
Antipsicóticos típicos o clásicos (desde los 90)
(década de los 50)

Haloperidol Clozapina
Clorpromazina Olanzapina
Tioridazina Quetiapina
Tietilperazina Risperidona
Flufenazina Ziprasidona
Aripiprazol
Levosulpirida
Mecanismo de acción de los antipsicóticos

Se basa fundamentalmente en
el bloqueo de receptores D2
(Mesolimbico)

Lippincott illustrated reviews,

Pharmacology, 6°Ed
 El bloqueo de receptores no es selectivo solo a los D2.
Este es el motivo de las RAMs que provocan estos fármacos
 Afinidad por receptores de algunos antipsicóticos

2
 Antipsicóticos típicos
Antagonistas D2  efecto sobre síntomas positivos pero no
sobre los negativos.
 Antipsicóticos típicos

• Clorpromazina  el primer antisicótico utilizado (1954).

• Se diferencian entre sí por la potencia en el bloqueo de Receptores
D2  Ej: Haloperidol 100 veces más potente que Clorpromazina.
• Todos tienen una efectividad en los pacientes similar  ajuste de
dosis
• Sin embargo, los más potentes presentan efectos adversos más
severos  como por ejemplo el pseudoparkinsonismo
 Antipsicóticos típicos

• Efectos adversos  distonía, bradisquinesia, temblores, acatisia,

anhedonia, sedación, aumento de peso, hiperprolactinemia
(galactorrea y amenorrea en mujeres y ginecomastia en hombres),
disfunción sexual, hipotensión postural, alteraciones cardiacas.
 Antipsicóticos atípicos

Antagonistas D2 y 5-HT2A  efecto sobre síntomas Positivos y

Negativos.

Ziprasidona

Aripiprazol
 Antipsicóticos atípicos

• Clozapina: muy eficaz, sin efectos extrapiramidales.

• Se une a receptores Dopaminérgicos, 5-HT2A, α1-adrenérgicos, H1,

muscarínicos.

• Se utiliza en pacientes que no responden bien a otros tratamientos

No es de primera línea  agranulocitosis  monitoreo constante

 Antipsicóticos atípicos

- Menos efectos extrapiramidales

- Diskinesia (movimientos involuntarios) tardía reducida

- Poco efecto sobre niveles de prolactina

- Mayor eficacia sobre esquizofrenia refractaria

- Efectivos frente a síntomas negativos

 El único fármaco antipsicótico atípico que cumple todas estas

características es la clozapina.
 Antipsicóticos atípicos

• Efectos adversos  sedación, alteración del movimiento,

hipotensión.

• Hiperprolactinemia (risperidona)

• Aumento de peso moderado a severo (olanzapina, clozapina)

• Convulsiones (clozapina)

• Salivación nocturna (clozapina)

• Miocarditis (clozapina)

• Agranulocitosis (clozapina)
Típicos v/s atípicos

- Incidencia efectos
adversos
extrapiramidales.
- Eficacia en pacientes
resistentes (clozapina).
- Eficacia contra síntomas
negativos
 Antipsicóticos – efectos adversos
• Efectos extrapiramidales

• Principalmente aparecen con el uso de antipsicóticos típicos

• Los principales son:

• Distonia: Contracciones musculares tónicas. Aparecen durante las

primeras 24 a 96 hr de iniciado el tratamiento o cuando se incrementa
la dosis.
• Acatisia: Inquietud, balanceo del tronco y golpeteo de pies.
• Pseudoparkinsonismo: Aquinesia, bradiquinesia.
• Disquinesia tardía: Aparición después de varios meses o años de
tratamiento. Empeora si se disminuyen dosis o se suspende el
tratamiento.
• Movimientos masticatorios bucofaríngeos involuntarios.
 Antipsicóticos – efectos adversos

• Síndrome Neuroléptico Maligno:

Reacción Grave e infrecuente. Aparece con dosis muy altas de
neurolépticos potentes.

Características:
• Catatonía, Pulso inestable, Presión arterial inestable, Estupor e
Hipertermia, rigidez.
• Mortalidad es elevada (10%) requiere tratamiento sintomático,
administración de un agonista dopaminérgico (bromocriptina, 30
mg/día) y dantroleno (400 mg/día).