TEMA 9

FARMACOS TIMOPELEPTICOS: ANTIDEPRESIVOS

Son aquellos fármacos que intentan aumentar los niveles de la serotonina, noradrenalina o dopamina en el cerebro a través
de distintos mecanismos de acción. La mayor parte de los antidepresivos actúan sobre la recaptación de monoaminas.

La mayoría de los antidepresivos clínicamente útiles potencian directa o indirectamente las acciones de la noradrenalina y
la serotonina en el cerebro. Este y otros datos condujeron a la teoría de las aminas biógenas, según la cual la depresión se
debe a un déficit de estás.

Antidepresivos tricíclicos

Tienen esta denominación porque los compuestos iniciales están formados por tres anillos. A este primer grupo, llamado
también ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS de primera generación, pertenecen: imipramina, desipramina,
clorimipramina, nortriptilina, doxepina. El grupo de segunda generación está constituido por derivados de la primera u
otros de estructura muy diferente (p. ej., iprindol) con acciones farmacológicas también diferentes.

(Clasificación de los fármacos antidepresivos)

TRICÍCLICOS Y HETEROCÍCLICOS

Primera generación.

FENOTIACINICOS (Imipramina, Clorimipramina, Desipramina)

TIXATENOS ( Amitriptilina, Nortriptilina, Protiptilina)

del riñón tratar el insomnio

 Segunda generación. (MAPROTILINA, MIANSERINA, NOMIFESINA.)
MAPROTILINA

La maprotilina fue el primer antidepresivo tetraciclico, es de utilidad tanto en los casos de depresión inhibida como
agilada. Se ha administrado a pacientes con sindrome psicovegetativo en dosis de 10 mg tres veces al dia con buenos
resultados (86% de mejorías). Tales pacientes presentaban síntomas somáticos de origen psiquico (llamados también
depresión enmascarada), con una depresión de media a ligera.

 Tiene la capacidad de bloquear la recaptura de noradrenalina y su efecto sobre la serotonina es mínimo.

Al compararlo con la imipramina pudo observarse una ventaja en los pacientes jóvenes y con depresión reciente, por el
contrario, la imipramina favoreció más a los viejos y con depresión prolongada. Administrada en dosis única de 150
mg por la noche, la maprotilina es bien aceptada por el paciente insomne debido a que este medicamento posee un efecto
SOMNÍFERO.

Entre los efectos colaterales más frecuentes producidos por la maprotilina están la Hipotonia, la laquicardia y la
sequedad de boca, con dosis mayores de 75 mg al día. Al comparar los efectos colaterales de la maprotilina con los de la
imipramina se observa que produce menor excitación, taquicardia, sudación y mayor somnolencia.

El TEMBLOR es el efecto colateral más frecuente de la maprotilina. Este medicamento provoca menos efectos
colaterales anticolinergicos que la imipramina o la amitriptilina. Las dosis de 225 mg/dia tienen mejores resultados que
las de 150 mg/día, que son las más recomendadas. Con dichas dosis elevadas a la maprotilina se le ha adjudicado una
capacidad antialucinatoria y antidesintegrativa, la cual no se ha confirmado.

MIANSERINA

Farmacocinética
Hasta el momento no se han podido correlacionar los niveles plasmáticos con los efectos terapéuticos o colaterales. La
mianserina se absorbe rápidamente del aparato digestivo, obteniendo los niveles plasmáicos más elevados entre 2.5 y 3
h. La vida media se estima entre 14 y 17 h.

Farmacodinamia

Se trata de un tetraciclico que no tiene la cadena lateral tipica de los ADT o tetraciclicos ya conocidos, por lo que
carece de efectos colaterales anticolinergicos. La mianserina en dosis convencionales tiene un efecto antiserotoninico
periférico e incrementa el recambio de noradrenalina, ambas conductas son opuestas a las de la mayoría de los
antidepresivos. Sin embargo, con dosis elevadas, terapéuticamente inútiles, bloquea la recaptura de noradrenalina.
También se aprecia un efecto antihistaminico.

Indicaciones

Útil en ansiedad, tensión emocional, síntomas psicosomáticos y depresión de todo tipo, incluyendo melancolía involutiva.
Tiene ventajas en los pacientes que necesitan una terapia antidepresiva y padecen glaucoma, hipertrofia prostática,
trastornos cardiacos u otra alteración que se agrava con el efecto anticolinergico de los ADT

Dosis y administración

Las dosis son de 20 a 120 mg/dia. Se recomienda iniciar con dosis de 15 mg/dia durante dos a tres semanas, dependiendo
de la respuesta y los efectos colaterales deberá incrementar dosis. Aunque en algunos trabajos se ha observado una mayor
rapidez terapéutica que con los antidepresivos clásicos, en otros no se reporta este beneficio hasta después de los 10
primeros días de tratamiento, con una efectividad marcada hasta los 20 días.
La dosis total única nocturna (30 a 90 mg) es bien tolerada y el efecto somnífero puede beneficiar al paciente insomne.
 Efectos colaterales
Usualmente se presenta sedación durante los primeros días de tratamiento, por lo que se recomienda su
administración nocturna.

 El efecto somnifero puede ser tan severo, que en 25% de los pacientes no puede continuar la medicación inicial de 15
mg al día, si no se obtiene una respuesta satisfactoria durante dos a tres semanas, se recomienda incrementar la dosis
hasta obtener los resultados deseados.
 Otro efecto colateral muy frecuente es la sensación de estar drogado, el sujeto se percibe como en las nubes y sin
capacidad de concentración: es frecuente que los pacientes suspendan la administración de este fármaco por esta
molestia.
 Este fármaco puede producir hipotensión arterial, aunque bastante menor que con los AD I, así como modificar la
glucemia en los pacientes diabéticos.
 Como efectos colaterales de gravedad se han visto glositis, exantema maculopapular pruriginoso, agranulocitosis letal e
ictericia colestásica. La agranulocitosis se ha presentado entre la cuarta y la sexta semanas de tratamiento.
Es usual que los pacientes se quejen de vértigo, debilidad muscular y falta de concentración.

Precauciones
No debe usarse en las embarazadas, debido a su potencialidad teratógena. Tampoco se recomienda su administración en
niños, ya que no existen estudios al respecto.

• Este medicanmento puede precipitar brotes de hipomania en sujetos sensibles; Asimismo reduce el umbral
convulsivo, por lo cual puede desencadenar estas crisis en pacientes predispuestos.
• A pesar de que la mianserina es un potente bloqueador del receptor adrenérgico, probablemente similar a la
fentolamina en su capacidad antagónica del efecto vasopresor producido por la tiramina, la noradrenalina y la clonidina,
no se aconseja que se utilice con un IMAO, porque hasta el momento no hay estudios clínicos bien realizados.
• En caso de presentarse glositis y exantema maculopapular pruriginoso deberá suspenderse el fármaco de inmediato,
ya que puede provocar agranulocitosis e ictericia colestásica, cuyas complicaciones pueden llegar a ser fatales

NOMIFENSINA

La nomifensina es un antidepresivo muy efectivo (se retiró del mercado por su efecto Hemático en 1986 debido al riesgo
de anemia hemolítica aguda con hemolisis intravascular resultante de su uso), tiene una potente capacidad dopaminérgica
y casi no incrementa los niveles de serotonina o noradrenalina.

Tercera generación (ZIMELIDINA, FLUOXETINA, CITALOPRAM.) inhibidores de a receptación de

serotonina
CITALOPRAM

Indicaciones terapéuticas

Una vez consumido, el efecto del citalopram puede tardar unas 4 horas. Aun así, su biodisponibilidad es del 80%, en la
mayoría de los casos. Luego de un día y medio dentro del cuerpo, ya habrá cumplido su función. En ese momento el
mismo organismo lo expulsa de forma natural. Se puede obtener citalopram tanto en tabletas como en solución, para ser
usados vía oral.
Toxicidad

El citalopram conlleva una serie de efectos secundarios no deseados que pueden ocasionar una serie de molestias en la
persona.
Estos efectos pueden dividirse en efectos secundarios no graves y efectos secundarios graves. Si el paciente experimenta
algún efecto secundario no grave repetidamente, es recomendable que informa a su médico para ajustar la dosis de
citalopram.
Si experimenta algunos síntomas incluidos el listado de efectos secundarios graves es vital contactar con su médico lo
más pronto posible.
 Efectos secundarios no graves
Entre los efectos secundarios de mayor gravedad destacan los siguientes.

• Problemas gástricos como dolor de estómago, diarrea o acidez.

• Náuseas.
• Vómitos.
• Alteraciones en el apetito.
• Disminución del peso.
• Debilidad muscular. Temblores. Dolor muscular y de articulaciones. Sequedad bucal. Alteraciones en el deseo o el
rendimiento sexual. Sangrado abundante en la menstruación. Efectos secundarios graves

Los efectos secundarios de mayor gravedad asociados a este fármaco son los siguientes
• Fiebre.
• Sensación de asfixia. Desmayos.
• Dolor de pecho. Alteraciones en el ritmo cardíaco.
• Alucinaciones.
• Vértigos.
• Hiperhidrosis o sudoración abundante.
• Sensación de confusión.
• Coma.
• Problemas de coordinación.
• Alteraciones de la piel como urticaria, ampollas, sarpullido y picores.
• Problemas para tragar.
• Inflamación en rostros, garganta, tobillos y piernas.
• Ronquera.
• Cefaleas recurrentes.
• Sangrados o cardenales sin motivo aparente.
• Falta de concentración y sensación de inestabilidad.

ZIMELIDINA

Fue uno de los primeros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) antidepresivos para ser
comercializados. Es una piridilalilamina y es estructuralmente diferente de otros antidepresivos.

FLUOXETINA

La fluoxetina es el representante del grupo, es un derivado de la anfetamina; la cual es una amina simpaticomimética
sintética, potente estimulante del SNC. Es un antidepresivo bicíclico de la familia de las fenilpropilaminas. Inhibe la
recaptación de serotonina en las terminaciones nerviosas.

Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbida en el tracto gastrointestinal; sus concentraciones plasmáticas se alcanzan
después de 6 a 8 horas. Tiene una vida media de eliminación muy prolongada, de 4 días. Es metabolizada en hígado,
transformada en norfluoxetina y otros metabolitos, y es eliminada por la orina.

Indicación, dosis y presentación

Está indicado el uso de fluoxetina en la depresión, trastornos de la alimentación - principalmente bulimia- y trastorno
obsesivo-compulsivo. La dosis que se emplea es de 20 a 80 mg/día. El fármaco se presenta en cápsulas de 10 y 20 mg.
Otras presentaciones: tabletas.
Reacciones adversa
Las reacciones adversas relacionadas con la administración del medicamento son disfunción sexual que aparece hasta en
40% de los pacientes, además de cefalea, nerviosismo, insomnio, somnolencia, fatiga, alteraciones gastrointestinales,
náuseas, diarrea y boca seca.
 Contraindicaciones
Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes hipersensibles al compuesto.

(Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS)

El objetivo de este diseño fue lograr fármacos más selectivos, es decir que tuvieran un blanco más acotado, ya sea
actuando sobre un canal iónico, un receptor, una enzima o una bomba de recaptación, con la intención de generar el efecto
terapéutico, pero sin promover los efectos secundarios.

MECANISMO DE ACCIÓN
Los ISRS bloquean la recaptura de serotonina, produciendo un aumento de las concentraciones del neurotransmisor en la
hendidura sináptica y aumentando, en último término, la actividad de la neurona postsináptica. Los antidepresivos,
incluidos los ISRS, suelen tardar 2 semanas para mejorar significativamente el estado de ánimo, y el máximo beneficio
puede alcanzarse tras 12 semanas o más. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos posee una eficacia uniforme.

Aproximadamente el 40% de los pacientes deprimidos que se tratan con dosis adecuadas durante 4 a 8 semanas no
responden al agente antidepresivo. Quienes no responden a un determinado antidepresivo pueden hacerlo a otro, y el 80%
o más responden al menos a un fármaco antidepresivo.
[Nota: estos fármacos no suelen producir estimulación del sistema nervioso central (SNC) ni elevación del estado de
ánimo en los individuos normales]

Farmacocinetica
Todos los ISRS se absorben bien tras la administración oral. Los niveles máximos se alcanzan por término medio al cabo
de 2 a 8 h. Los alimentos ejercen un escaso efecto sobre la absorción (excepto con la sertralina, cuya absorción aumenta
con los alimentos). Sólo la sertralina experimenta un metabolismo significativo de primer paso. Todos estos agentes se
distribuyen bien, con unos volúmenes de distribución mucho mayores que el peso corporal (15-30 1/kg). La mayoría de
los ISRS presentan semividas plasmáticas que oscilan entre las 16 y las 36 h. Son metabolizadas por las enzimas
dependientes de P450 y por conjugación con glucurónidos o sulfatos.

INHIBIDORES DE LA MAO (MONOAMINOOXIDASA).

La monoaminooxidasa (MAO) es una enzima mitocondrial presente en los nervios y otros lugares, como el intestino y el
hígado. En las neuronas, los IMAO funcionan como una «válvula de seguridad» para desaminar e inactivar cualquier
exceso de moléculas de neurotransmisores (noradrenalina, dopamina y serotonina) que puedan salir de las vesículas
sinápticas cuando la neurona se halla en reposo.

Los IMAO pueden inactivar la enzima de un modo reversible o irreversible, lo cual permite que las moléculas del
neurotransmisor eviten la degradación y, por tanto, se acumulen en la neurona presináptica y salgan a la hendidura
sináptica. Actualmente se dispone de tres IMAO para el tratamiento de la depresión: la fenelzina, la tranilcipromina y la
selegilina, un fármaco que fue autorizado anteriormente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson pero ahora
también lo ha sido para tratar la depresión. El uso de los IMAO está limitado actualmente por las complicadas
restricciones dietéticas que deben imponerse a los pacientes que reciben estos fármacos.

Mecanismo de acción.
La mayoría de los IMAO forman complejos estables con la enzima, que se inactiva irreversiblemente. Esto hace aumentar
los depósitos intraneuronales de noradrenalina, serotonina y dopamina, con la subsiguiente difusión del exceso de
neurotransmisor al espacio sináptico.

Estos fármacos no sólo inhiben la MAO en el cerebro, sino también la MAO hepática e intestinal, que cataliza la
desaminación oxidativa de los fármacos y las sustancias potencialmente tóxicas presentes en ciertos alimentos. Los
IMAO presentan, por tanto, una elevada incidencia de interacciones fármaco-fármaco y fármaco-alimento.

Clasificación.
La enzima MAO tiene 2 isómeros, por lo tanto se divide en 2 tipos, que son:
MAO-A: metaboliza serotonina (5-HT)), norepinefrina (NE) y Dopamina.
MAO-B: metaboliza la dopamina.
Los IMAO se clasifican en 3 tipos:
 IMAO irreversibles y no selectivos: Inicialmente los IMAO destruían completamente la enzima
monoaminooxidasa, impidiendo su actividad hasta que se sintetizaba de nuevo. Es por esto que se los calificaba como
“irreversibles”. Además, los primeros IMAO se dirigían tanto a la monoaminooxidasa A como a la B, de modo que
incrementaban de forma indistinta los niveles de todas las monoaminas, por esto se llaman no selectivos.

•Isocarboxazida: (IMAO) irreversible y no selectivo derivado de la hidrazina que es utilizado como un

antidepresivo y ansiolítico. Utilizado para combatir diversos problemas médicos, tales como: depresión, ansiedad
social, desorden de pánico y también, en los estadios iniciales de farmacoterapia contra el Parkinson y otros
desórdenes asociados a la demencia. La Isocarboxazida no se utiliza con tanta frecuencia como otros IMAO ya
que es muy potente y también reacciona a ciertos alimentos, como la tiramina, ya que inhibe el catabolismo de las
aminas dietéticas que se encuentran dentro de los alimentos diarios.

•Nialamida: (IMAO) irreversible y no selectivo derivado de la hidrazina utilizado como antidepresivo y

ansiolítico. Es utilizada en el tratamiento de la neuralgia trigeminal, desórdenes generalizados de ansiedad y fobia
social. Se ha estudiado también su uso para el alcoholismo, vitiligo, menstruación irregular, angina y desórdenes
cerebrovasculares.

 Inhibidores de la MAO A: La MAO A se ocupa de la metabolización de serotonina y noradrenalina. Los inhibidores

reversibles de la MAO son un tipo de IMAO que no elimina completamente la enzima, sino que inhibe su actividad
mientras duran los efectos del medicamento. Estas monoaminas (noradrenalina y serotonina) son los neurotransmisores
más claramente implicados en los síntomas depresivos, por lo que los inhibidores selectivos de la MAO son los más
útiles en el tratamiento de la depresión. Los IMAO A más conocidos son la moclobemida, el bifemelano, el pirlindol y la
toloxatona. Se usan básicamente como antidepresivos, para el manejo del trastorno de ansiedad social y el de pánico.

 Inhibidores de la MAO B: La MAO B se asocia con la eliminación de dopamina, que se relaciona en mayor medida
con otro tipo de trastornos, como la enfermedad de Parkinson. Es por esto que, más que para tratar la depresión, los
IMAO B se utilizan para enlentecer el progreso de la enfermedad de Parkinson. Existen dos inhibidores de la
monoaminooxidasa B especialmente utilizados: la rasagilina y la selegilina. Ambos son irreversibles, es decir, destruyen
la enzima MAO en lugar de inhibir su función de forma temporal. Se usan en las primeras etapas de la enfermedad de
Parkinson.
Acciones.
Aunque la inhibición de la MAO es completa después de varios días de tratamiento, la acción antidepresiva de sus
inhibidores, al igual que la producida por los ISRS y los ATC, se retrasa varias semanas. La selegilina y la tranilcipromina
tienen un efecto estimulante de tipo anfetamínico que puede producir agitación o insomnio.

Farmacocinética.

Estos fármacos se absorben bien tras la administración oral, pero la aparición de los efectos antidepresivos puede
requerir de 2 a 4 semanas de tratamiento. La regeneración de la enzima varía después de su inactivación irreversible, pero
suele tardar varias semanas tras la interrupción del fármaco, de modo que, una vez finalizado el tratamiento con un
IMAO, ha de transcurrir un plazo de 2 semanas, como mínimo, antes de iniciar la administración de otro fármaco
antidepresivo de cualquier clase. Los IMAO se metabolizan y se excretan rápidamente por la orina.
Usos terapéuticos.

Los IMAO están indicados en los pacientes deprimidos que no responden o que presentan una intensa ansiedad. Los
pacientes con baja actividad psicomotora pueden beneficiarse de las propiedades estimulantes de los IMAO. Estos
fármacos son también útiles en el tratamiento de los estados fóbicos. Una subclase especial de depresión, denominada
depresión atípica, puede responder a los IMAO.

Este tipo de depresión se caracteriza por la labilidad del estado de ánimo, la sensibilidad al rechazo y los trastornos del
apetito. A causa del riesgo de interacciones fármaco-fármaco y fármaco-alimento, y a pesar de su eficacia en el
tratamiento de la depresión, los IMAO se consideran fármacos de última línea en muchas opciones de tratamiento.
 Efectos adversos.
Los efectos adversos graves son debidos a interacciones fármaco-fármaco y fármaco- alimento. Por ejemplo, la tiramina
que está presente en ciertos alimentos como los quesos y carnes curados, el hígado de pollo, el pescado ahumado, (por
ejemplo las anchoas), y los vinos tintos es inactivada normalmente por la MAO en el intestino. Los individuos que
reciben un IMAO no son capaces de degradar la tiramina ingerida con la dieta, la cual provoca la liberación de grandes
cantidades de catecolaminas almacenadas en las terminaciones nerviosas, dando lugar a cefaleas occipitales, rigidez de
nuca, taquicardia, náuseas, hipertensión, arritmias cardíacas, convulsiones y un posible ictus. Así pues, debe educarse
cuidadosamente a los pacientes para que eviten los alimentos que contienen tiramina. Otros posibles efectos adversos del
tratamiento con IMAO son: somnolencia, hipotensión ortostática, visión borrosa, sequedad de boca, disuria y
estreñimiento. No deben administrarse conjuntamente IMAO e ISRS, debido al riesgo de que se produzca un «síndrome
serotoninérgico», potencialmente mortal. Ambos tipos de fármacos requieren un período de reposo farmacológico de
como mínimo 2 semanas previo a la administración, con la excepción de la fluoxetina, que debe interrumpirse al menos 6
semanas antes de iniciar la administración de un IMAO.

(Síndrome de serotonina)
En raras ocasiones, un IMAO puede causar niveles peligrosamente altos de serotonina. En la mayoría de los casos, esto
ocurre cuando se combinan dos medicamentos que aumentan la serotonina.
Los signos y síntomas del síndrome de la serotonina incluyen ansiedad, agitación, fiebre alta, sudoración, confusión,
temblores, inquietud, falta de coordinación, cambios importantes en la presión arterial y frecuencia cardíaca rápida.

(BENZODIACEPINAS)
son fármacos ansiolíticos ampliamente usados. Han sustituido a los barbitúricos y a meprobamato en el tratamiento de la
ansiedad y el insomnio, debido a que las benzodiazepinas por lo general se consideran más seguras y más efectivas

Clasificación de las benzodiacepinas

De acuerdo a la vida media beta o semivida de excreción de la droga, se clasifican en:

1) De acción prolongada: clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, ketazolam, flurazepam, medazolam (las
drogas de este grupo tienen una vida media mayor de 24 horas).
2) De acción intermedia: alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, lorazepam, nitrazepam, estazolam (estas
drogas tienen una vida media que va de 12 a 24 horas).
3) De acción corta: midazolam, triazolam, quazepam (tiene una vida media inferior a 6 horas).

Otra en los siguientes grupos:

Forma de clasificarlas es de acuerdo con su mayor selectividad por un tipo de receptor y así se las puede dividir

• Principalmente ansiolíticas: diazepam, bromazepam, clordiazepoxido, klobazam, ketazolam, lorazepam,

alprazolam, oxacepam, clorazepato, entre otras.
• Principalmente hipnóticas: nitrazepam, fiurazepam, flunitrazepam, midazolam, triazolam, lormetazepam,entre
otras.
• Principalmente anticonvulsivantes: clonazepam, diazepam, lorazepam.
 Mecanismo de acción
Las BDZ tienen un mecanismo de acción común, basada en su interacción con los receptores GABA Cabe destacar que
las BDZ actúan a nivel de las regiones limbicas, tálamo e hipotálamo del SNC, y puede producir todo tipo de depresión en
este sistema, incluyendo la sedación y la hipnosis, así como la relajación del musculo esquelético y una actividad
anticonvulsiva.
La evidencia reciente indica que las BDZ ejercen sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutirico al
receptor complejo (GABA)-benzodiacepinas.
Acciones farmacológicas
• Acción ansiolítica: ejercen un control sobre el síntoma angustia mejorando el trastorno psíquico del paciente.
• Acción sedante: disminuye la coordinación motora, la capacidad intelectual y el estado de vigilia, el paciente se
toma somnoliento. La acción sedante se ejerce en el área gris reticular del mesencéfalo.
• Acción miorrelajante: disminuye el tono muscular. Esta acción se produce a nivel supraespinal Con dosis altas
actúan a nivel periférico.
• Acción analgésica.
Farmacocinética
La farmacocinética de las benzodiazepinas es compleja.
Los factores que influyen en la variabilidad inter e intraindividual son: dosis administrada, funcionalismo hepático, edad
del paciente, administración en dosis única o en dosis múltiple del fármaco, liposolubilidad del fármaco e interacciones
farmacológicas

 Administración, absorción y distribución

La administración se puede realizar por diferentes vias. La administración oral, sublingual, intrarrectal o Intranasal
permiten una absorción rápida en menos de 20 minutos, ya que evitan el primer paso hepático. Las benzodiazepinas son
lipofilicas. Se absorben con rapidez y por completo después de su administración oral, se distribuyen a lo largo del cuerpo
y penetran en el sistema nervioso central. La absorción es buena para todas las BZD cuando son ingeridas por vía oral.
Las diferencias más significativas aparecen tras su administración intramuscular (IM)

 Metabolismo y excreción
Su metabolización tiene lugar a nivel hepático mediante dos procesos: conjugación y oxidació[Link] BZD se eliminan
como metabolitos inactivos básicamente por el riñón.
Usos terapéuticos

Las benzodiazepinas individuales muestran pocas diferencias en sus propiedades ansiolíticas, anticonvulsivantes y
sedantes. Sin embargo, las consideraciones farmacocinéticas con frecuencia son importantes al momento de elegir entre
una y otra benzodiacepina

 •Trastornos de ansiedad: lorazepam a menudo se prefiere en pacientes con ansiedad que requieren de un
tratamiento prolongado.
 •Trastornos del sueño: Triazolam de acción breve es efectivo para tratar a individuos que tienen problemas
Ferndeplinescend/Pintermedia es útil para pacientes que experimentan despertares frecuentes y tienen dificultades
para quedarse dormidos.
 Amnesia: Midazolam es una benzodiazepina usada para facilitar amnesia anterógrada al tiempo que se proporciona
sedación antes de la anestesia.
 •Convulsiones: clonazepam se usa en ocasiones como tratamiento coadyuvante para ciertos tipos de convulsiones,
en tanto que lorazepam es un fármaco de elección para terminar el estado epiléptico.

Efectos adversos y precauciones

 La somnolencia y la confusión son los eventos adversos más frecuentes de las benzodiazepinas. Ocurre ataxia a dosis
elevadas y obstaculiza las actividades que requieren coordinación motora fina, como manejar un automóvil.
 Puede ocurrir afección cognitiva (disminución del recuerdo y retención de nuevos conocimientos) con el uso de
benzodiazepinas.
 Las benzodiazepinas deben usarse con cautela en pacientes con enfermedad hepática. El alcohol y otros depresores
del SNC potencian los efectos sedantes- hipnóticos de las benzodiazepinas. Sin embargo, las benzodiazepinas son
considerablemente menos peligrosas que los fármacos ansiolíticos e hipnóticos más antiguos.
 Dependencia
Puede desarrollarse dependencia psicológica y fisica si se administran dosis elevadas de benzodiazepinas por un periodo
prolongado. Todas las benzodiazepinas son sustancias controladas. La descontinuación abrupta de estos agentes resulta en
sintomas de abstinencia, lo que incluye confusión, ansiedad, agitación, inquietud, insomnio, tensión y (en casos raros)
convulsiones. Las benzodiazepinas con una vida media de eliminación breve, como triazolam, inducen reacciones de
abstinencia más abruptas y graves que aquellas que se observan con fármacos que se eliminan lentamente, como
flurazepam.

Acción larga: Clorazepam, Diazepam, Madazepam, Clordiazepuxidolo, Demoxepam, Flurazepam.

ACCIÓN LARGA
CLONAZEPAM
Farmacocinetica: Se absorbe bien el TGI, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 60-120min. Se une
parcialmente a proteínas plasmáticas y se distribuye en tejidos corporales (lipofílicas; puede atravesar la BHE y la
placenta). Se biotransforma en el hígado por reducción, su principal metabolito es 7- aminoclonazepam, los cuales se
eliminan en la orina y heces.
Indicaciones terapéuticas

Acción anticonvulsivante y antiepiléptica: Tienen una vida media del metabolito activo prolongado, y la entrada
rápida en el cerebro se requiere para la eficacia en el tratamiento, por lo general requiere de altas dosis, indicada en; crisis
generalizadas tonicoclónicas (gran mal), en las clónicas, ausencias atípicas(síndrome de LennoxGastaut), mioclónicas,
atónicas- acinéticas. Actúa como agonista de los receptores BZ (benzodiacepínicos) cerebrales, potenciando el efecto
neurotransmisor inhibidor del GABA (gamma- aminobutírico) disminuyendo la actividad eléctrica y ralentizando la
actividad cerebral, suprimiendo la propagación de la actividad convulsiva producida por un foco epiléptico, pero no
inhibe la descarga normal del foco. No deben suspenderse abruptamente ya que puede precipitar un estado epiléptico.

Acción ansiolítica: ejercen un control sobre el síntoma angustia mejorando el trastorno psíquico del paciente.

Efectos adversos

• SNC: somnolencia, ataxia, diplopía, nistagmos, mareos, disartria, cefalea.

• Psiquiátricos: disminución de la concentración, amnesia anterógrada, alucinaciones, confusión, histeria, aumento o
disminución de la líbido, problemas de insomnio, psicosis.
• Respiratorios: rinorrea, disnea, hipersecreción en vías respiratorias superiores. -Dermatológicos: urticaria, prurito,
erupciones cutáneas.
• Gastrointestinales: anorexia, constipación y/o diarrea, xerostomía, gastritis.
• Genitourinario: nicturia, retención urinaria
• Musculoesqueléticos: hipotonía, debilidad muscular, dolores musculares.
• Hematopoyético: anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia tratamiento de las ausencias, síndrome de
Lennox-Gastaut y mioconías.

Administración oral
Adultos y adolescentes de > 30 kg: las dosis iniciales son de 1.5 mg/día distribuidos en tres tomas iguales.
Esta dosis se pueden aumentar progresivamente con incrementos de 0.5 a 1 mg cada tres días hasta conseguir el control de
las convulsiones. Las dosis máximas recomendadas no deben ser superiores a 20 mg/día. En general las dosis medias de
mantenimiento oscilan entre 2 y 8 mg/día

• Ancianos o pacientes debilitados: estos pacientes requieren unas menores dosis iniciales y un ajuste con
incrementos de dosis más pequeños

• Niños ≥10 años (≥ 30 kg): las dosis iniciales deben ser de 0.01-0.03 mg/kg (sin exceder los 0.05
mg/kg/día)administrados en tres tomas iguales. En el caso de ser necesarias dosis más altas, utilizar incrementos de
0.25 a 0.5 mg/día cada 3 días, hasta llegar a un máximo de 0.1-0.2 mg/kg/día, siempre divididos en tres administraciones.
Tratamiento o prevención de los síntomas asociados al síndrome de las piernas inquietas no asociado a la deficiencia de
hierro.
 Administración oral
• Adultos: 0.5 mg tres veces al día o 0.5 mg por la tarde y 30 minutos antes de acostarse
• Ancianos y pacientes debilitados: se utilizan las dosis de los adultos más jóvenes aunque pueden ser necesarios
alguna reducción en la dosis

Tratamiento de los ataques de pánico:

Administración oral
• Adultos: la dosis inicial recomendada es de 0.25 mg dos veces al día, aunque en la mayoría de los pacientes se
pueden aumentar hasta 1 mg/día a los 3 días de tratamiento. Dosis más altas (se han estudiado hasta 4 mg/día) no son más
eficaces y están asociadas a reacciones adversas más frecuente. Con objeto de reducir la somnolencia, se recomienda la
administración de una de las dosis a la hora de acostarse
• Ancianos y pacientes debilitados: se utilizan las dosis de los adultos más jóvenes aunque pueden ser necesarios
alguna reducción en la dosis
• Adolescentes y niños < 18 años: no es han establecido la eficacia y seguridad del clonazepam en esta Indicación.

Dosis máximas recomendas:

Adultos: 20 mg/día para las convulsiones; 4 mg/día para los ataques de pánico
Ancianos: 20 mg/día para las convulsiones; 4 mg/día para los ataques de pánico
Adolescentes: de > 30 mg: 0.1-02 mg/kg/día para las convulsiones
Niños: 0.1-0.02.g/kg/día para las convulsiones

Pacientes con insuficiencia hepática: las dosis deben ser modificadas dependiendo de la respuesta clínica y 'el grado de
insuficiencia. Algunos autores no recomiendan utilizar el clonazepam en estos pacientes

DIAZEPAM:
Prototipo de las benzodiacepinas, cuyos efectos farmacológicos son básicamente producto de sus acciones sobre el SNC.
Sus efectos farmacológicos mas prominentes son los de la sedación, hipnosis, disminución de la ansiedad, relajación
muscular, amnesia retrograda, y actividad anticonvulsiva.

Vía de administración
Las diferencias más significativas aparecen tras su administración intramuscular (IM). Así, tras la inyección IM de
diazepam, éste se absorbe de una manera errática e incompleta, dando lugar a niveles plasmáticos inciertos, las cuales se
alcanzan en 1h de forma errática. Esto es debido a la cristalización in situ de este fármaco, y porque se concentran en el
tejido adiposo.

 Farmacodinamia: Este fármaco actúa como agonista a nivel del complejo receptor GABA, fijándose en un
sector específico del mismo. Así modula el ingreso del cloro al interior de la célula a través del canal iónico que
forma parte de dicho receptor (canal aniónico intrínseco), disminuyendo por consiguiente la excitabilidad de la
célula postsináptica.
La interacción a escala molecular altera el flujo de impulsos nerviosos (potenciales de acción) en los circuitos
neuronales, especialmente del hipocampo.
A nivel psicológico, esos efectos son vivenciados o asumidos por la persona como ansiedad (experiencia
subjetiva). Las benzodiazepinas, al suprimir la activación del sistema inhibitorio, contrarrestan la ansiedad, dando
como resultado su acción tranquilizante o ansiolítica.

 Farmacocinética: Sus efectos farmacológicos se inician durante los primeros 30min luego de su administración
oral, por vía IM aproximadamente en 20 min, y por vía IV en 5min, casi inmediato, la absorción es buena para
todas las BZD cuando son ingeridas por vía oral. Las diferencias más significativas aparecen tras su
administración intramuscular (IM). Así, tras la inyección IM de diazepam, éste se absorbe de una manera errática
e incompleta. La captación de las benzodiacepinas ocurre rápidamente en el cerebro y otros órganos muy
perfundidos después de la administración intravenosa (o la administración oral de un compuesto que se absorbe
con rapidez). Pasa la barrera hematoencefálica y a la circulación placentaria. Se metaboliza en el hígado por
oxidación, El diazepam da lugar a dos metabolitos activos, el oxacepam y el desmetil-diazepam (vida media 53
horas), por la acción de una oxidasa microsomal hepática. Las BZD se eliminan como metabolitos inactivos
lentamente básicamente por el riñón.
 Acciones farmacológicas sobre diversos sistemas

Sistema Cardiovascular: En dosis preanestésicas, todas las benzodiacepinas disminuyen la presión arterial e
incrementan la frecuencia cardiaca. Con el diazepam, los efectos son secundarios a una disminución con el trabajo del
ventricular izquierdo y el gasto cardiaco. El diazepam aumenta el flujo coronario, posiblemente por una acción que
incrementa las concentraciones intersticiales de la adenosina, y la acumulación de este metabolito cardiodepresor también
puede explicar los efectos de inotrópicos negativos del fármaco.

6TGI: Disminuye marcadamente la secreción gástrica nocturna en los seres humanos.

Aparato respiratorio: Al igual que casi todos los fármacos anestésicos, las BZD producen una depresión
ventilatoria dosis dependiente, que luego de su administración intravenosa pueden desencadenar apneas de corta duración,
pero que deben ser tenidas en cuenta en su utilización. Además de la depresión respiratoria, producen una disminución del
volumen corriente, que se compensa parcialmente con un aumento de la frecuencia respiratoria.

SNC: las benzodiacepinas reducen la actividad de todos los niveles del neuroeje. Todas las BZD utilizadas en la
emergencia como diazepam, lorazepam, flunitrazepam y especialmente el midazolam, luego de ser administrados por vía
IV principalmente - pero por cualquier vía puede producirlo- producen a dosis crecientes en primer lugar ansiolisis, en
segundo lugar sedación y por último hipnosis, con vistas a facilitar la intubación. La amnesia anterógrada que producen
todos estos compuestos se presenta precozmente y a bajas dosis tras su inyección.

Indicaciones terapeúticas:

Anticonvulsivo: El fármaco más utilizado es el diazepam, probablemente porque, dada su liposolubilidad, alcanza con
gran rapidez concentraciones cerebrales requeridas, pero, por la misma razón, las concentraciones suelen descender con
relativa rapidez, por lo que es necesario repetir las dosis aun habiendo alcanzado concentraciones plasmáticas muy por
encima de las hipnóticas. Por lo mismo, es de gran utilidad en el tratamiento del estatus epilepticus y otros estados
convulsivos o cuadros clínicos con espasticidad muscular severa como tétanos, en parálisis cerebral por alteraciones
neuronales (espinales – supraespinales), atetosis, etc.

Acción miorrelajante
El diazepam y otras benzodiazepinas producen relajación de la musculatura esquelética en estados distónicos,
discinéticos, hipertónicos y espásticos. La acción miorrelajante se ejerce sobre el SNC, a varios niveles: a) en la propia
médula espinal, donde facilita fenómenos de inhibición presináptica; b) en la formación reticular activadora descendente
del tronco del encéfalo; c) en los ganglios basales, y d) en el cerebelo. En la práctica, la acción miorrelajante se observa
con dosis que también producen sedación, lo que puede limitar su utilidad. Disminuye el tono muscular.

Esta acción se produce a nivel supraespinal. Con dosis altas actúan a nivel periférico Como medicación preanestésica,
inducción anestésica y sedación en la UCI y enfermos terminales, sedante e inductor de la anestesia. También se utiliza
como sedante en la práctica de procedimientos endoscópicos, radiológicos, cateterismos cardiacos, en reducción de
fracturas menores y en dislocaciones.

Acción sedante: disminuye la coordinación motora, la capacidad intelectual y el estado de vigilia, el paciente se torna
somnoliento. La acción sedante se ejerce en el área gris reticular del mesencéfalo

Síndromes de abstinencia: En el alcoholismo agudo se emplean para tratar los síntomas agudos de abstinencia, como la
excitación excesiva o las convulsiones. El fármaco más usado es el diazepam, a la dosis inicial de 10 mg por vía
intravenosa, seguida de 5 mg cada 5 min hasta que el paciente se calme; posteriormente hay que mantener la vía oral.

Ginecología: es útil en el manejo de la ansiedad generada por el trabajo de parto y en el control de la preeclampsia se
emplea diazepam, 2,5-5 mg, cuatro veces al día para mantener suficiente sedación. En la eclampsia, se administran 5 mg
por vía intravenosa, que se pueden repetir dos veces hasta conseguir una buena acción hipnótica
El uso de BDZ es muy controvertido ya que su pasaje al feto condiciona en el neonato depresión cardiorrespiratoria,
hipotonía muscular y tendencia a la hipotermia. El diazepam en neonatos tiene una vida media de 70 horas y una menor
fijación a proteínas. Se ha observado efectos clínicos en lactantes con dosis de diazepam maternas, tan bajas como 6-10
mg.
 No está suficientemente aclarado si el diazepam presenta cierta acción teratógena en forma de labio leporino, pero es
prudente evitar su administración en el primer trimestre del embarazo.

REACCIONES ADVERSAS De la misma forma que con otras benzodiacepinas, se puede presentar somnolencia
excesiva, cansancio o debilidad, ataxia, cefalea, disartria, calambres abdominales y musculares, mareo, astenia, visión
borrosa, sequedad de boca, náuseas, vómito, constipación, urticaria, apnea, insuficiencia respiratoria, depresión del estado
de conciencia.

FLURAZEPAM

Esta benzodiacepina actúa igualmente sobre el SNC, posee propiedades hipnóticas. Se administra por vía oral.
Esta tiene un comienzo de acción rápido, ya que se absorbe rápidamente y cruza sin dificultad la BHE, se redistribuye en
gran parte fuera del SNC. Las BDZ como el flurazepam llegan a circulación solo como metabolitos activos, los cuales
contribuyen a la larga duración de acción.

 Se metaboliza en el hígado. El flurazepam por sí mismo tiene t1/2 corta (∼2.3 h), pero un metabolito activo principal, el N-
des-alquil-flurazepam, tiene periodo de vida prolongado (vida media del metabolito activo: 47-100 h). Pueden acumularse
con su uso crónico. Se elimina mayoritariamente en la orina.

 Su indicación terapéutica es para tratar el insomnio, como tratamiento hipnótico para dormir, sería deseable tener un inicio
de acción rápida cuando se toma a la hora de acostarse, una acción suficientemente sostenida para mantener el sueño durante
la noche, y sin acción residual a la mañana siguiente. Con la selección cuidadosa de la dosis, el flurazepam y otras
benzodiacepinas con tasas más lentas de eliminación que el triazolam, pueden ser usadas con eficacia.

 Una amplia variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas, y hematológicas graves a las benzodiacepinas pueden ocurrir,
pero la incidencia es baja; estas reacciones han estado asociadas con el uso del flurazepam. Algunas veces aumenta la
frecuencia de pesadillas — especialmente durante la primera semana del uso— y algunas veces causa locuacidad, ansiedad,
irritabilidad, taquicardia y sudoración

CLORDIAZEPÓXIDO

Farmacocinética (Absorción, distribución, biotransformación, eliminación): Absorción: el clordiazepóxido se

absorbe completamente, pero con relativa lentitud cuando se administran por vía oral y las concentraciones plasmáticas
máximas pueden alcanzarse sólo después de 3 - 5 horas. El clordiazepóxido se une en gran medida a las proteínas
plasmáticas (85 a 95%), y este factor limita la eficacia de la diálisis en el tratamiento del envenenamiento agudo. Los
volúmenes aparentes de distribución en casi todas las benzodiazepinas son elevados, de 1 a 3 litros por kilogramo, los
mismos se deben seguramente a la recirculación enterohepatica. El clordiazepóxido es metabolizado en el hígado,
producto de la actividad enzimática microsomal, dando lugar entre otros, a los siguientes metabolitos activos:
desmetilclordiazepóxido, demoxepam, desmetildiazepam y oxazepam.

Excreción: se excretan casi totalmente en la orina en forma inalterada o de sus metabolitos oxidados y conjugados como
glucurónidos. Su semivida de eliminación es de 5-30 h, p indicaciones terapéuticas: Benzodiazepina de acción
prolongada. Tratamiento de la ansiedad y del insomnio (tratamiento a corto plazo). Tratamiento de la abstinencia
alcohólica. Medicación preoperatoria. Espasmo muscular de diferentes etiologías.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a las benzodiazepinas. Primer trimestre del embarazo. Insuficiencia
respiratoria aguda. Depresión respiratoria. Estados fóbicos. Psicosis crónica.

Efectos indeseables: Frecuentes: somnolencia, mareos, fatiga y ataxia, que generalmente se asocian con las dosis
elevadas. Ocasionales: vértigo, confusión, depresión mental, náuseas, obnubilación, diplopía, hipotensión, cefalalgia,
disminución de la memoria, lenguaje entrecortado o disartria, cambios en la libido, tremor, disturbios visuales, erupción,
incontinencia y constipación. Puede producir reacciones paradójicas, tales como excitación, que puede conducir a
agresividad, hostilidad, agresión y desinhibición. Raras: íctero, trastornos hematológicos, reacciones de hipersensibilidad.

Psicología y modo de administración:

 Adultos: ansiedad: de 30 mg/d, vía oral, 3 o 4 v/d. Dosis máxima: 100mg/d. Abstinencia alcohólica: dosis inicial: 25 a
100 mg, repetida según necesidades, hasta 300mg al día, reduciendo entonces la dosificación hasta niveles de
mantenimiento. Espasmo muscular: 10 a 30 mg, vía oral, c/8h/d. Insomnio: dosis inicial: 10 a 30 mg/d, vía oral. En edad
avanzada y debilitados: ansiedad: 5mg, vía oral, c/6 a 12h, aumentando gradualmente la dosificación según necesidades y
tolerancia. Niños: niños menores de 6 años: no se ha establecido la dosificación. Niños de 6 años en adelante: 0.5
mg/kg/d, vía oral, c/6 a 8h. 5mg de 2 a 4 v/d, aumentando entonces la dosificación, si es necesario, hasta 10mg 2 o 3 v/d,
en algunos caso

Propiedades farmacodinámicas:

ATC: N05BA02 Derivados de la benzodiacepina

El clordiazepóxido es derivado benzodiazepínico que se utiliza para el tratamiento de la ansiedad (ansiolítico).
 Sistema Nervioso Central. Efectos sobre la conducta y neurofisiológicos: en común con los barbitúricos, el
clordiazepóxido bloquea la excitación del electroencefalograma (E.E.G.) producida por estimulación de la formación
reticular del tallo encefálico o mesencéfalo. Las benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centrales sobre los reflejos
raquídeos, mediadas en parte por el sistema reticular del tallo encefálico. Al igual que el meprobamato y los
barbitúricos, el clordiazepóxido deprime la duración de la descarga eléctrica ulterior en el sistema límbico, con inclusión
de región septal, amígdala, hipocampo e hipotálamo. Virtualmente todas las benzodiazepinas elevan el umbral
convulsivo, y son anticonvulsivas. Ejercen efectos sobre la neurotransmisión en el prosencéfalo, que es mediada por el
ácido γ- aminobutírico (GABA) y los canales del ión Cl- .

 Efecto sobre el sueño: puede usarse eficazmente como hipnótico junto con su uso como droga ansiolítica. Efectos leves
en la supresión de los períodos de sueño REM, pero manifiestan tendencia a suprimir las fases más profundas del sueño,
en especial la etapa 4 (a la vez que incrementa el tiempo total de sueño).

 Aparato Cardiovascular y Respiratorio: tienden a causar ligera disminución de la respiración, la presión arterial y el
trabajo sistólico ventricular izquierdo. El aumento de la frecuencia cardiaca y la disminución del gasto cardíaco también
son posibles
 Músculo Esquelético: las benzodiazepinas producen cierta relajación muscular.

Interacciones de las benzodiacepinas

Las benzodiazepinas tienen un efecto inhibidor sobre la acción farmacológica de la levodopa. Se puede potenciar la
acción farmacológica de las benzodiazepinas si se administran concomitantemente con depresores del SNC, ácido
valproico, cimetidina, estrógenos, heparina, disulfiram, digoxina, eritromicina, antiácidos, diltiazem. Las
benzodiazepinas que sólo se metabolizan por conjugación están menos sujetas a estas interacciones Si se administran de
forma concomitante benzodiazepinas con alcohol etílico o fenitoína pueden potenciarse mutuamente sus efectos
farmacológicos [9].
FLUMAZENIL
Antagonista de las benzodiacepina
Antagonista de los receptores fisiológicos de las benzodiazepinas. Actúa desplazando de dichos receptores a las
benzodiazepinas, debido a su mayor afinidad por tales receptores. Es un derivado imidazólico de las BZD (1-4
imidobenzodiacepina). Sus efectos farmacológicos se basan en el antagonismo competitivo dosis dependiente y de alta
especificidad de las BZD. Es de notar que no producen reversión de ningún otro efecto depresor del SNC que no esté
mediado específicamente sobre el sitio BZD en el receptor GABA. Tras su administración IV presenta una distribución
generalizada, ya que es una droga altamente liposoluble que presenta un volumen de distribución alto, similar a las
BZD. Este compuesto presenta una fijación a albúmina del orden del 50%, de esta manera ejerce rápidamente sus
acciones [25;26]. Esta droga se comporta como antagonista de todas las BDZ, compitiendo con ellas a nivel del
receptor. No altera ni la metabolización ni la excreción de las drogas.

El Flumazenil presenta una vida media corta, asociado íntimamente con una tasa de aclaramiento elevada. Su tiempo
medio de acción es de 30 a 60 minutos. Se lo utiliza en dosis sucesivas de 0.006 mg/Kg la primera dosis, y se repite
cada minuto la mitad de esa dosis (0.03 mg/Kg), hasta producir el efecto deseado. La acción de las BDZ recorre como
ya vimos un camino que va de la ansiólisis a la hipnosis. En el cuadro podemos ver el porcentaje aproximado de
receptores ocupados para cada efecto. Al utilizar flumazenil se van recuperando desde la hipnosis a la ansiólisis. Si se
sobredosifica, los pacientes pueden desencadenar crisis de ansiedad. En niños menores de 5 años y para evitar este
fenómeno, repetimos las dosis cada 2 minutos