TEMA 12 – ESTRCUTURA Y CATABOLISMO DE GLÚCIDOS

1. RUTAS PRINCIPALES DE UTILIZACION DE LA GLUCOSA.

La glucosa tiene un papel fundamental en varios procesos como:
- La síntesis de polímeros estructurales: matriz extracelular y polisacáridos de la pared
celular
- Almacenamiento: glucógeno, almidón, sacarosa.
- Oxidación por el glucolisis: piruvato.
- Oxidación por vía glucolisis: Ribosa 5-fosfato.

La glucolisis solo da una pequeña parte de esa cantidad de energía que tiene la glucosa. Para
poder seguir obteniendo más energía de la glucosa, se debe seguir rutas metabólicas a partir
del piruvato. Del piruvato, en condiciones aeróbicas, ciclo de Krebs; y en condiciones
anaeróbicas, se reduce en la fermentación láctica o pasa a etanol y CO2 en la fermentación
alcohólica.

Conversión de sacarosa en CO2, vía piruvato, mediante la glucólisis y ciclo del ácido cítrico, y
mecanismo general de la fosforilación oxidativa en mitocondrias.

La conversión de sacarosa a piruvato durante la glucolisis

precisa del aporte inicial de ATP, pero lleva a la formación
neta de ATP mediante fosforilación a nivel de sustrato. En esa
vía, tambien se produce la reducción de NAD+ a NADH.

El piruvato es oxidado progresivamente, dando 3 moléculas

de CO2, me su conversión en acetil-CoA y las reacciones del
ciclo del acido cítrico. En este proceso se obtiene mas ATP y
los electrones producidos se transfieren a cofactores redox
(NAD+ y FAD). Todas estas reacciones transcurren dentro de
la matriz mitocondrial.

Los electrones (poder reductor) producidos en los pasos

oxidativos de la glucolisis y del ciclo del acido cítrico dan
lugar a 20 moléculas de NADH y 4 de FADH2. Estas moléculas

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 de coenzimas reducidas son oxidadas a continuación por la cadena de transporte electrónico
mitocondrial. La energía libre producida durante la transferencia electrónica mitocondrial esta
acoplada a la traslocación de protones a través de la membrana interna de la mitocondria, desde
la matriz hasta el espacio intermembrana, lo que genera un gradiente electroquímico de
protones a través de la membrana interna. La energía libre subsecuentemente generada or el
regreso de los portones a la matriz a través del canal protónico F0 del complejo ATP sintasa de la
membrana interna, se usa en el sitio catalítico del componente F1 del complejo para convertir
ADP y Pi en ATP en la matriz mitocondrial.

2. GLUCOLISIS.
La glucolisis es la secuencia de reacciones que convierte una molécula de glucosa en dos
moléculas de piruvato con la producción neta de dos moléculas de ATP. Tiene lugar en el
citoplasma de las células.

Las 10 reacciones que se van a dar en la glucolisis son las siguientes:

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2.1. Fase preparatoria de la glucolisis.
Fosforilación de glucosa y su conversión en gliceraldehido 3-fosfato, gastando 2 ATP.

En esta fase, se invierten dos moléculas de ATP y se rompe la cadena de hexosa en dos triosas
fosfato

1. Fosforilación de la glucosa.

La glucosa se activa para reacciones posteriores mediante la fosforilación en el C-6 dando

Glucosa 6-fosfato. El ATP es el dador de fosforilo:

Esta reacción, que es irreversible en condiciones intracelulares, esta catalizada por la

hexoquinasa. Las quinasas son enzimas que catalizan la transferencia del grupo fosforilo
terminal del ATP a algún nucleófilo aceptor. En el caso de la hexoquinasa el receptor es una
hexosa, normalmente la D-glucosa. La hexoquinasa necesita Mg2+ para su actividad. El Mg2+
apantalla las cargas negativas de los grupos fosforilo del ATP haciendo que el átomo de fosforo
terminal sea una diana más fácil para el ataque nucleofílico por un -OH de la glucosa.

2. Isomerización de la glucosa 6-P a fructosa 6-P.

La enzima fosfohexosa isomerasa cataliza la isomerización reversible de la glucosa 6-P, una

aldosa, en fructosa 6-P, una cetona:

El mecanismo de esta reacción se realiza a través de un intermedio enediol. La reacción

transcurre fácilmente en cualquiera de las dos direcciones, tal como lo predice la variación
relativamente pequeña de la energía libre estándar.

3. Fosforilación de la fructosa 6-P a fructosa-1,6-bisfosfato.

En la segunda de las dos reacciones activadores de la glucolisis,

la fosfofructoquinasa-1(PFK-1) cataliza la transferencia de un
grupo fosforilo desde el ATP a la fructosa 6-P para dar fructosa
1,6-bisfosfato.

Esta reacción es prácticamente irreversible en las condiones

celulares y constituyen el primer paso “comprometido”
en la ruta glucolítica; la glucosa 6-P y la fructosa 6-P
tienen otros destinos posibles, pero la fructosa 1,6-
bisfosfato está destinada a la glucolisis.

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 Algunas bacterias y protistas y quizás todas las pantas, tiene una fosfofructoquinasa (PP-PFK-1)
que utiliza pirofosfato (PPi), no ATP, como dador del grupo fosforilo en la síntesis de fructosa
1,6-bisfosfato:

4. Rotura de la Fructosa 1,6-bisP.

La enzima fructosa 1,6-bisfosfato aldolasa, a menudo llamado

simplemente aldolasa, cataliza una condensación aldólica
reversible. Fructosa 1,6-bisfosfato se rompe dando dos triosas
fosfato diferentes.

5. Interconversión de las Triosas-P.

Solamente una de las dos triosas fosfato puede ser degrada directamente en los siguientes pasos
de la glucolisis, es decir, el gliceraldehido 3-P. Mientras tanto la Dihidroxiacetona fosfato, se
convierte rápida y reversiblemente en gliceraldehido 3-P por el quinto enzima de la secuencia
glucolítica, la triosa fosfato isomerasa.

2.2. Fase de beneficios de la glucolisis.

Conversión oxidativa del gliceraldenido 3-fosfato a piruvato y formación acoplada de ATP y

NADH. La conversión de dos moléculas de gliceraldehido 3-P en dos piruvatos se acompaña
de la formación de 4 ATP a partir de ADP. Sin embargo, el rendimiento neto de ATP por
molécula de glucosa degradada es solo de dos, porque se han invertido 2 moleculas de ATP
en la fase preparatoria de la glucolisis para fosforilar los dos extremos de la molécula de
hexosa.

6. Oxidación del Gliceraldehído 3-P

El primer paso de esta fase de beneficios es la conversión del gliceraldehído 3-P en

1,3-bisfosfoglicerato, catalizada por el gliceraldehido 3-P deshidrogenada.

El grupo aldehído es oxidado, no a un grupo carboxílico libre sino a un anhídrido, llamado acil
fosfato.

Esta es la primera de las dos reacciones conservadoras de energía de la glucolisis que conducen
a la formación de ATP.

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 7. Transferencia de fosforilo desde 1,3-BPG al ADP

La enzima fosfoglicerato quinasa transfiere el grupo fosforilo de alta

energía desde el grupo carboxilo del 1,3-bisfosfoglicerato al ADP,
formando ATP y 3-fosfoglicerato.

Esta reacción y la anterior de la glucólisis constituyen un proceso de

acoplamiento de energía. El compuesto 1,3-bisfosfoglicerato será el
intermediario común (se forma en la primera reacción y su grupo
acil-fosfato se transfiere al ADP para formar ATP).

La energía libre liberada en la oxidación de un grupo carboxilato se

ha conservado por la formación acoplada del ATP a partir del ADP y
del fosfato. Esta producción de ATP acoplada a una transformación
enzimática de un intermediario metabólico se define como
fosforilación a nivel de sustrato.

8. Conversión del 3-fosfoglicerato en 2-fosfoglicerato.

La enzima fosfoglicerato mutasa catalizan un desplazamiento

reversible del grupo fosforilo ente C-2 y C-3 del glicerato. El
Mg2+ es esencial para esta reacción.

Reacción tiene lugar en 2 pasos:

- Grupo fosforilo inicialmente unido a un residuo His de la mutasa es transferido al grupo

hidroxilo en C-2 del 3-fosfoglicerato formando 2,3-bisfosfoglicerato.
- Se transfiere grupo fosforilo en C-3 del 2,3-BPG al mismo residuo His de la enzima,
produciendo 2-fosfoglicerato y regenerando el enzima fosforilado.

9. Deshidratación del 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato.

Es la segunda reacción glucolítica que genera un

compuesto con potencial elevado de transferencia del
grupo fosforilo (primera reacción 6). La enolasa
promueve la eliminación reversible de una molécula de
agua del 2-fosfoglicerato, dando fosfoenolpinuvato.

La reacción convierte un compuesto con un potencial de transferencia de grupo fosforilo

relativamente bajo en uno con un potencial de transferencia de grupo fosforilo muy alto.

10. Transferencia del grupo fosforilo desde el PEP al ADP.

El último paso de la glucolisis es la transferencia del grupo fosforilo desde

el fosofoenolpiruvato al ADP catalizada por el piruvato quinasa, que
requiere de K+ y también de Mg2+ o Mn2+.

Es una fosforilación a nivel de sustrato,

producto piruvato aparece en primer
lugar en su forma enol y a continuación se
tautomeriza rápidamente de forma no
enzimática para dar la forma ceto.

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 La reacción global tiene una variación de energía negativa y grande, debido en gran medida a la
conversión espontanea de la forma enol en la forma ceto.

2.3. Balance global de la Glucolisis.

Si simplificamos los términos que son comunes a ambos lados de la ecuación, obtenemos la
ecuación global de la glucólisis en condiciones aeróbicas:

Si la glucosa se oxidara por completo: Glucosa → CO2 + H2O ΔGº’ = -2840 KJ/mol

Pero solo se obtiene: Glucosa → 2 Piruvato ΔGº’= -146 KJ/mol

Por lo que, por la glucolisis se obtiene un 5,2% de toda la energía que almacena la glucosa.

En las células existen cantidades limitadas de NAD + , por

lo que el NAD + debe regenerarse para que continúe la
glucolisis. En condiciones anaeróbicas, el NADH se
reduce a NAD + gracias a las fermentaciones y así se
puede volver a usar en la glucolisis. Regeneración del
NAD + a través del metabolismo del piruvato:

3. DESTINOS DEL PIRUVATO EN CONDICIONES ANAERÓBICAS.

3.1. FERMENTACIÓN LÁCTICA.

Cuando a los tejidos animales no se les puede suministrar oxígeno

suficiente para mantener la oxidación aeróbica del piruvato y del
NADH producidos en la glucólisis, el NAD + se regenera a partir del
NADH mediante la reducción del piruvato a L-lactato. Ciertos tejidos
y tipos celulares producen lactato a partir de la glucosa incluso en
condiciones aeróbicas. La reducción del piruvato en esta ruta está
catalizada por el lactato deshidrogenasa, que forma el isómero L del
lactato a pH 7.

En la glucolisis la deshidrogenación de las dos moléculas de

gliceraldehido 3-P procedentes de cada molécula de glucosa transforma
dos moléculas de NAD+ en dos de NADH. Debido a que la reducción de
dos moléculas de piruvato a dos de lactato regenera dos moléculas de
NAD+, no hay cambio neto de NAD+ o de NADH.
Reciclaje NAD+/NADH

3.2. FERMENTACIÓN ALCOHÓLICA.

La levadura y otros microrganismos fermentan la glucosa a etanol y CO2, en lugar de formar lactato.
La glucosa se convierte en piruvato durante la glucólisis y el piruvato se transforma en acetaldehído
que pasa a etanol y CO2 en un proceso de dos pasos.

Glucosa + 2 ADP + 2 Pi → 2 Etanol + 2 ATP + 2 CO2 + 2 H2O

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 1- piruvato se descarboxila en una
reacción irreversible catalizada por el
piruvato descarboxilasa. Esta necesita Mg2+
y tiene una coenzima unida muy
fuertemente, la tiamina pirofosfato.

2- El acetaldehído se reduce a etanol a través de la acción del alcohol deshidrogenasa mediante

el poder reductor proporcionado por el NADH procedente de la deshidrogenación del
gliceraldehido 3-P.

4. EFECTO PASTEUR.

Consiste en la inhibición de lo glucolisis por la respiración. La descubrió Louis Pasteur (1861) al

estudiar lo fermentación en las levaduras, pero ocurre también, en el metabolismo de azúcares en
los músculos (según que éste tengo lugar en aerobiosis o en anaerobiosis).

El consumo de carbohidratos es 7 veces menor en condiciones aeróbicos que anaeróbicos. Otra

característica de este efecto es que la producción de lactato disminuye en respuesta al inicio de la
respiración.

El O2 no es necesario para la glucolisis, y su presencia puede suprimirlo indirectamente.

La producción aeróbica de ATP o partir de glucosa ( glucolisis + respiración en las mitocondrias) es

más eficiente que la producción anaeróbica (glucolisis hasta lactato):

• En anaerobiosis:

• En aerobiosis:

Se produce mucho más ATP a partir de glucosa en presencia de O2, por tanto, se necesita consumir
mucha menos glucosa para satisfacer la demanda metabólica de la célula.

5. REGULACION DE LA GLUCOLISIS.

Hay tres pasos donde la ΔG son muy negativos, por

los que son procesos irreversibles y los tres puntos
de control de la glucolisis. Son 10 enzimas en total
las que intervienen, pero solo se regulan 3, ya que
estas están en pasos irreversibles. Por lo tanto, son
los 3 puntos de control de la glucolisis, y son los
pasos 1, 3 y 10. Los demás pasos son reversibles.

Esquema general de la regulación de la glucolisis. En el esquema se indican

los puntos de coordinación con otras rutas metabólicas. Las flechas
ascendentes identifican activación, y las barras inclinadas descendentes
corresponden a inhibición. Esta ruta está relacionada con otras.

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5.1. HEXOQUINASA Y SU REGULACIÓN.

La hexoquinasa, que cataliza la entrada de glucosa libre a la ruta glucolítica, es otra enzima reguladora.

- La hexoquinasa de los miocitos tiene una elevada afinidad

por la glucosa (Km similar a 0.1 mM). La glucosa que entra
en los miocitos proveniente de la sangre (en la que la
concentración de la glucosa es de 4 a 5 mM) produce una
concentración de glucosa muy elevada, por lo que
normalmente actúa a su velocidad máxima. La hexoquinasa
muscular se inhibe por su producto glucosa-6-fosfato. Es
inhibida temporal y reversiblemente (inhibición por
sustrato) siempre que la concentración de glucosa 6-fosfato
celular se eleva por encima de su nivel normal de
hexoquinasa.

- La hexoquinasa del hígado tiene una baja afinidad por la glucosa (km similar a 10 mM). El
isozima (proteínas diferentes que catalizan la misma reacción) predominante en el hígado es la
hexoquinasa D, también conocido como glucoquinasa, que difiere en dos aspectos importantes
de los isozimas musculares:

1) La concentración de glucosa a la que la glucoquinasa está semisaturada es superior a

la concentración normal de glucosa en sangre. Debido a que la concentración de glucosa
en el hígado se mantiene a un nivel cercano al de la sangre, le permite a la glucoquinasa
su regulación directa por nivel de glucosa sanguínea.

2) La glucoquinasa no es inhibida por su producto de reacción, sino por su isómero, la

fructosa-6-fosfato. La inhibición parcial de la glucoquinasa por la fructosa-6-fosfato está
mediada por una proteína adicional, la proteína reguladora.

Así, el inhibidor proteico de la hexoquinasa IV es una

proteína de unión nuclear que arrastra la hexoquinasa IV
al núcleo cuando la concentración de fructosa-6-fosfato
en el hígado es elevada y lo libera al citosol cuando la
concentración de glucosa es elevada.

5.2. FOSFOFRUCTOQUINASA-1 (PFK-1) Y SU REGULACIÓN.

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La reacción irreversible catalizada por la fosfofructoquinasa-1 es la etapa que compromete una célula
al paso de la glucosa a través de la glucólisis. Además de sitios de fijación para sus sustratos, fructosa-
6-fosfato y ATP, esta enzima tiene varios sitios reguladores en los que se fijan inhibidores alostéricos:

El ATP no es sólo el sustrato de la PFK-1 sino el producto final de la glucólisis. Cuando los niveles
elevados de ATP señalan que la célula está produciendo ATP más rápidamente del que consume, el
ATP inhibe la PFK-1 al fijarse a un sitio alostérico y disminuir la afinidad de la enzima por su sustrato.

El ADP y AMP, que aumentan su concentración cuando el consumo de ATP es superior a su

producción, actúan alostéricamente para aliviar la inhibición por el ATP. Estos efectos se combinan
para producir una actividad enzimática superior cuando se acumulan fructosa-6- fosfato, ADP o AMP
y disminuyen la actividad cuando se acumula el ATP.

El citrato, que es un intermediario clave en la oxidación aeróbica del piruvato, sirve también como
regulador alostérico de la PFK-1 (la concentración elevada de citrato aumenta el efecto inhibidor del
ATP, reduciendo el flujo de glucosa). Así, actúa como señal.

El regulador alostérico más significativo de la PFK-1 es la

fructosa-2,6-bisfosfato, la cual activa en gran medida la enzima.
Su concentración en el hígado desciende en respuesta a la
hormona glucagón, haciendo más lenta la glucólisis y
estimulando la síntesis de glucosa en el hígado.

- Glucólisis y gluconeogénesis están reguladas de manera coordinada

La gluconeogénesis tiene lugar en el hígado y su función es proporcionar glucosa para exportarla a

tejidos cuando se han agotado otras fuentes de glucosa.

Siete de las reacciones glucolíticas son libremente reversibles y las enzimas que catalizan estas
reacciones también funcionan en la gluconeogénesis. Tres reacciones son tan exergónicas que son
prácticamente irreversibles; en la gluconeogénesis se utilizan rodeos para cada uno de estos pasos
irreversibles. Por ejemplo, la conversión de fructosa -1,6 -bisfosfato en fructosa - 6 -fosfato es
catalizada por la fructosa -1,6 -bisfosfatasa (FBPasa -1).

Para impedir ciclos en los que la glucosa sea simultáneamente catalizada por la glucólisis y por la
gluconeogénesis, las enzimas únicas de cada ruta son regulados recíprocamente por efectores
alostéricos comunes. La fructosa -2,6 -bisfosfato, que activa la PFK -1 hepática, también inhibe la
FBPasa -1, por lo que hace más lenta la gluconeogénesis.

El glucagón (hormona que da señal de una baja concentración de azúcar

en sangre), lleva a la fosforilación de la enzima PFK - 2 y por tanto,
disminuye el nivel hepático de fructosa -1,6 -bisfosfato haciendo que el
consumo de glucosa por la glucólisis sea más lento al tiempo de
producción de glucosa por la gluconeogénesis. A su vez, los niveles altos
de fructosa - 6 -fosfato aceleran la formación de fructosa -2,6 -bisfosfato
por desfosforilación de la enzima bifuncional.

La fructosa -2,6 -bisfosfato se encuentra en animales, hongos y en algunas plantas, pero no en las
bacterias. En las plantas, la fructosa -2,6 -bisfosfato activa la fosfofructoquinasa dependiente de PPi
de las plantas; pero no activa la PFK - 1 dependiente de ATP de las plantas.

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5.3. PIRUVATO QUINASA Y SU REGULACIÓN.

Concentraciones elevadas de ATP inhiben alostéricamente el piruvato quinasa al disminuir la

afinidad de la enzima por su sustrato, el fosfoenolpiruvato (PEP). La velocidad de reacción será baja
a concentraciones normales de PEP.

Es también inhibida por el acetil -CoA y por los ácidos grasos de cadena larga, ambos importantes
en el ácido cítrico. A su vez, siempre que la célula tenga una concentración elevada de ATP, o siempre
que haya suministros disponibles para la producción de energía, la glucólisis es inhibida por la
reducción en la actividad del piruvato quinasa. Cuando disminuye la concentración de ATP, la
afinidad del piruvato quinasa hacia el sustrato (PEP) aumenta, permitiendo la síntesis de ATP.

6. DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO.

Las unidades de glucosa de las ramas exteriores del glucógeno y del almidón entran en la ruta
glucolítica a través de la acción de la glucógeno fosforilasa y la fosfoglucomutasa.

La glucógeno fosforilasa cataliza la reacción en la que el enlace glucosídico (α1 →4) que une dos
residuos de glucosa en el glucógeno es atacado por el fosfato inorgánico, eliminando el residuo
glucosa terminal en forma de α - D -glucosa - 1 -fosfato.

Esta reacción de fosforólisis es diferente a la hidrólisis, puesto que conserva parte de la energía del
enlace glucosídico en la formación de la glucosa - 1 -fosfato.

Consiste en la eliminación de un residuo de glucosa terminal a partir

del extremo no reductor de una cadena de glucógeno por acción de la
glucógeno fosforilasa.

Este proceso es repetitivo, eliminando residuos sucesivos de glucosa

hasta que se llega a la cuarta unidad de glucosa desde un punto de
ramificación. La amilopectina se degrada de forma similar por el
almidón fosforilasa.

6.1. La regulación del metabolismo de la glucosa es diferente en el músculo y en el hígado.

En el músculo el objetivo de la glucólisis es la producción de ATP, por lo que la velocidad de glucólisis

aumenta cuando el músculo se contrae más vigorosamente o más fuertemente, con lo que la
demanda de ATP es mayor. El hígado tiene un papel diferente en el metabolismo corporal global por
lo que, en consecuencia, el metabolismo de la glucosa en el hígado es diferente. Este órgano sirve
para mantener un nivel de glucosa en sangre constante, produciéndola y exportándola cuando los
tejidos la necesitan e importándola y almacenándola cuando ésta se proporciona en exceso en la
dieta.

6.2. La glucógeno fosforilasa del músculo está sujeta a la regulación alostérica y hormonal.

En el músculo esquelético la glucógeno fosforilasa se encuentra en dos formas: una forma

catalíticamente activa, la fosforilasa a, y una forma normalmente inactiva, la fosforilasa b; la
segunda predomina en el músculo en reposo.

La fosforilasa a consta de dos subunidades idénticas, en cada una de las cuales el residuo de Ser en
la posición 14 está fosforilado. La fosforilasa b es idéntica pero los residuos Ser no están fosforilados.
La fosforilasa a se convierte en fosforilasa b, menos activa, por desfosforilación, catalizada por la
fosforilasa a fosfatasa. La fosforilasa b se vuelve a convertir en fosforilasa a por la enzima fosforilasa
b quinasa (promovida por el ion Ca2+).

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6.3. Mecanismo de cascada de la acción de la adrenalina y del glucagón.

Una cascada de activaciones enzimáticas conduce la activación de la glucógeno fosforilasa por la

adrenalina, en el músculo, y por el glucagón, en el hígado.

Cuando se activan catalizadores por otros catalizadores se consiguen grandes ampliadores de la

señal inicial.

El destino de la glucosa-1-fosfato que se forma por acción de la glucógenofosforilasa es distinto

según que se produzca en el músculo o en el hígado. De esta forma, dos hormonas diferentes
regulan dos usos diferentes del glucagón en dos tipos de células diferentes.

Al unirse a receptores de superficie específicos, tanto la adrenalina que actúa sobre un miocito
como el glucagón que ac túa sobre un hepatocito activan una proteína fijadora de GTP, la Gsa. Esta
proteína G activa provoca un aumento en la [AMPc], activando la PKA. Esto pone en marcha una
cascada de fosforilaciones; la PKA activa la fosforilasa b quinasa, la cual activa entonces la
glucógenofosforilasa. T ales cascadas efectúanuna gran amplificaciónde la señal inicial; las cifras en
los recuadros son probablemente estimaciones bajas del incremento real en el número de
moléculas en cada paso de la cascada. La degradación resultante del glucógeno proporciona
glucosa, que en el miocito puede suministrar ATP (vía glucólisis) para la contracción muscular y en
el hepatocito se libera a la sangre para contrarrestar la baja concentración de glucosa en la misma.

6.4. Fosforilasa como sensor de la glucosa.

La glucógeno fosforilasa hepática, lo mismo que la muscular, está sujeta a regulaciónalostérica, pero
en este caso el regulador alostérico es la glucosa y no el AMP. Cuando aumenta la concentración de
glucosa sanguínea, la glucosa penetra en el hepatocito y se fija al sitio regulador de la glucógeno
fosforilasa a produciendo un cambio conformacional que expone los residuos de Ser14 fosforilados
a desfosforilación por la fosforilasa a fosfatasa. De este modo, la glucógeno fosforilasa a actúa como
sensor de la glucosa en el hígado, haciendo que la degradación del glucógeno sea más lenta cuando
el nivel de glucosa sanguíneo es elevado.

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