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"Evaluación de la Eficacia Analgésica: Métodos y
Resultados"
"Evaluation of Analgesic Efficacy: Methods and Results"
De la Rosa Govea Mariana
[email protected] Fong Zúñiga Victor Fernado
[email protected] Ramírez Torres Leilani
[email protected] Villareal Magaña Sofia
[email protected] Universidad Autónoma de Chihuahua, Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Circuito Universitario 31109,
Campus ll tel. +52 (614) 238 6030 Chihuahua, Chih. México
Resumen
Se llevó a cabo la administración de distintas dosis de Tramadol vía intraperitoneal en ratones, con el fin de
registrar los efectos analgésicos del fármaco. Primero se estableció la dosis de dicho fármaco a administrar según
el peso de cada uno de los ratones, y se prosiguió registrando en distintos momentos si es que desaparecieron o
no las respuestas al dolor en cada uno de los ratones, por medio del método de Haffner. Dichos resultados fueron
comparados para poder analizar la relación entre la dosis administrada y el tiempo con el porcentaje de ratones
que experimentaron analgesia. Como resultado, pudo establecerse que a pesar de tratarse del mismo fármaco,
administrado en pacientes con características morfológicas y fisiológicas similares, la dosis y el tiempo son
factores clave en el alivio del dolor.
Palabras Clave: Fármaco, dosis, dolor, analgesia, tramadol
Abstract
The administration of different doses of Tramadol intraperitoneally was carried out in mice, in order to record
the analgesic effects of the drug. First, the dose of said drug to be administered was established according to the
weight of each of the mice, and it continued to be recorded at different times whether or not the pain responses
disappeared in each of the mice, using the Haffner method. . These results were compared to analyze the
relationship between the administered dose and time with the percentage of mice that experienced analgesia. As
a result, it was established that despite being the same drug, administered in patients with similar morphological
and physiological characteristics, dose and time are key factors in the induction of the analgesic effect.
Keywords: Drug, dosage, pain, analgesia, tramadol
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1. INTRODUCCIÓN
La valoración de la actividad analgésica es un proceso crítico en el desarrollo y la evaluación de
nuevos medicamentos destinados al alivio del dolor (Mogil, 2009). El dolor es una experiencia
sensorial y emocional compleja que puede tener un impacto significativo en la calidad de vida de los
pacientes (Lemoine, 2019). Por esta razón, es esencial contar con métodos precisos y confiables para
medir la eficacia de los analgésicos (Lemoine, 2019). La evaluación de la actividad analgésica implica
el uso de modelos preclínicos y ensayos clínicos, donde se aplican diferentes técnicas y escalas para
cuantificar la reducción del dolor (Mogil, 2009). Además, se considera la seguridad y los efectos
secundarios de los analgésicos para garantizar que sean efectivos y bien tolerados por los pacientes
(Lemoine, 2019). En esta revisión, se explorarán los principales métodos de valoración de la actividad
analgésica (Mogil, 2009).
1.1 Dolor
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o
potencial, o descrita en términos de dicho daño (Schug, 2016). Es una señal de alerta del cuerpo que
indica que algo no está bien (Schug, 2016). La percepción del dolor es subjetiva y puede variar
significativamente entre individuos. Hay diferentes tipos de dolor (Mills, 2016).
Dolor Agudo, es un tipo de dolor que aparece de manera repentina y suele ser de corta duración
(Mills, 2016). Está generalmente relacionado con una lesión específica, como una quemadura, un corte
o una fractura (Schug, 2016). Actúa como un mecanismo de defensa, alertando al cuerpo de un daño
tisular inmediato (Schug, 2016). Esto permite que se tomen medidas para evitar más daños. Suele
tratarse con analgésicos, antiinflamatorios y a veces con intervenciones más específicas como cirugías,
dependiendo de la causa subyacente (Mills, 2016).
Dolor Crónico, es un dolor persistente que dura más de 12 semanas a pesar de recibir tratamiento.
Puede existir incluso cuando la lesión original se ha curado (Schug, 2016). Ejemplos incluyen la
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artritis, el dolor neuropático, y el dolor asociado con enfermedades crónicas como el cáncer (Walker,
2006). Afecta significativamente la calidad de vida, pudiendo llevar a problemas emocionales como
depresión y ansiedad (Schug, 2016). El manejo del dolor crónico es más complejo e incluye una
combinación de medicamentos, terapias físicas, psicológicas y a veces intervenciones quirúrgicas
(Mills, 2016). También se utilizan técnicas de manejo del estrés y la modificación del estilo de vida
(Schug, 2016).
Además tenemos clasificaciones de dolor por su localización y causa (Schug, 2016). Dolor
nociceptivo, es por daño tisular, por quemaduras, traumatismos, inflamación (Walker, 2006). Dolor
neuropático, daño o disfunción del sistema nervioso, neuralgia del trigémino, neuropatía diabética
(Walker, 2006). Dolor Psicogénico, factores psicológicos, dolor en ausencia de una causa física clara,
relacionado con trastornos mentales como la depresión o la ansiedad (Mills, 2016).
El manejo del dolor puede ser mediante uso de fármacos como son: analgésicos no opioides
(paracetamol, ibuprofeno), analgésicos opioides (morfina, oxicodona) y coanalgésicos (antidepresivos,
anticonvulsivantes) (Mills, 2016). Así como manejo no farmacológico: fisioterapia, terapias
cognitivo-conductuales, acupuntura y terapias de relajación (Walker, 2006).
Es importante una evaluación médica adecuada para determinar la causa del dolor y el tratamiento
más apropiado (Walker, 2006). En el caso del dolor crónico, un enfoque multidisciplinario es
fundamental para un manejo efectivo y una mejor calidad de vida para el paciente (Mills, 2016).
1.2 Analgesicos
Los analgésicos son medicamentos que se utilizan para aliviar el dolor (Mahadevan, 2005). Existen
varios tipos de analgésicos, y su elección depende del tipo y la intensidad del dolor, así como de las
condiciones médicas subyacentes del paciente (Ho, 2018). Existen diferentes tipos de analgesicos.
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Analgésicos no opioides: Paracetamol (acetaminofén), utilizado para el dolor leve a moderado y
para reducir la fiebre, es seguro en dosis recomendadas, pero puede causar daño hepático en dosis altas
(Mahadevan, 2005). AINEs (Anti-inflamatorios no esteroides), incluyen ibuprofeno, naproxeno y
aspirina, son eficaces para el dolor inflamatorio, pero pueden causar efectos secundarios
gastrointestinales y renales con el uso prolongado (Ho, 2018).
Analgésicos opioides: Morfina, codeína, oxicodona, fentanilo, utilizados para el dolor moderado a
severo (Ho, 2018). Son efectivos, pero tienen un alto potencial de dependencia y efectos secundarios
como sedación y depresión respiratoria (Ho, 2018).
Analgésicos adyuvantes: Antidepresivos (como amitriptilina) y anticonvulsivos (como
gabapentina), utilizados para el dolor neuropático, que es el dolor causado por daño o disfunción del
sistema nervioso (Mahadevan, 2005).
La dosis y administración adecuada de cada analgésico depende de varios factores, incluyendo la
edad, el peso, la función renal y hepática, y la presencia de otras condiciones médicas (Mahadevan,
2005). Con los efectos secundarios es importante monitorear y manejar los efectos secundarios de los
analgésicos, que pueden variar desde problemas gastrointestinales con AINEs hasta riesgos de
dependencia y sobredosis con opioides (Ho, 2018). Además mediante las interacciones
medicamentosas, algunos analgésicos pueden interactuar con otros medicamentos, lo que puede
aumentar el riesgo de efectos secundarios o reducir la eficacia del tratamiento (Mahadevan, 2005).
1.3 Tramadol
El tramadol es un analgésico opioide utilizado para tratar el dolor moderado a severo (Subedi,
2019). A menudo se prescribe para el manejo del dolor agudo y crónico, incluyendo el dolor
postoperatorio y el dolor asociado con condiciones médicas crónicas como la artritis (McCarberg,
2007).
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Su mecanismo de acción es que el tramadol actúa de manera dual, como un agonista débil de los
receptores opioides μ (mu) y como un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina
(McCarberg, 2007). Esta combinación ayuda a aliviar el dolor a través de vías tanto opioides como no
opioides (Subedi, 2019).
Está disponible en varias formas, incluyendo tabletas de liberación inmediata y de liberación
prolongada, cápsulas y soluciones inyectables (McCarberg, 2007). Es utilizado para el dolor agudo que
puede ocurrir después de una cirugía o lesión (Subedi, 2019). También se utiliza en el manejo del dolor
crónico, como el dolor neuropático, dolor de espalda crónico, y condiciones como la osteoartritis
(McCarberg, 2007).
Como efectos secundarios comunes están las náuseas, los mareos, estreñimiento, dolor de cabeza,
somnolencia y sequedad bucal (Subedi, 2019). Unos más graves son depresión respiratoria,
convulsiones (especialmente en dosis altas o en combinación con otros medicamentos que reducen el
umbral convulsivo), síndrome de serotonina (cuando se toma con otros medicamentos que aumentan
los niveles de serotonina), y dependencia y abuso (McCarberg, 2007).
No se debe usar en pacientes con hipersensibilidad al tramadol, intoxicación aguda por alcohol,
hipnóticos, analgésicos opioides, psicotrópicos u otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso
central (McCarberg, 2007). Y como precauciones, el uso en pacientes con antecedentes de
convulsiones, trastornos respiratorios, o dependencia de opioides, y ajuste de dosis en pacientes con
insuficiencia renal o hepática (Subedi, 2019).
El tramadol tiene potencial de abuso y dependencia, es importante seguir las indicaciones del
médico y no exceder la dosis prescrita (Subedi, 2019). Al igual, el uso de tramadol durante el
embarazo debe ser evitado a menos que sea absolutamente necesario, debido al riesgo de síndrome de
abstinencia neonatal, ya que, el Tramadol puede pasar a la leche materna y afectar al lactante
(McCarberg, 2007).
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1.4 Método de Haffner
El Método de Haffner, desarrollado por el médico alemán Kurt Haffner, se ha utilizado
principalmente en humanos para el tratamiento del dolor crónico, involucrando la administración de
anestésicos locales en puntos gatillo miofasciales y nervios periféricos específicos (Numanoglu, 2014).
Sin embargo, en el ámbito de la investigación preclínica, se han realizado estudios en animales,
incluidos ratones, para investigar la eficacia y los mecanismos subyacentes del tratamiento del dolor
utilizando técnicas similares a las empleadas en el Método de Haffner en humanos (Cheng, 2000).
En estudios con ratones, se utilizan diferentes modelos de dolor para simular condiciones clínicas
relevantes, como el dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor miofascial (Zoga, 2010). Estos
modelos se establecen mediante la inducción de lesiones nerviosas, inflamación o la manipulación de
tejidos musculares (Numanoglu, 2014).
Al igual que en el Método de Haffner en humanos, se administran anestésicos locales en puntos
gatillo miofasciales o áreas de hipersensibilidad dolorosa en ratones (Cheng, 2000). Esto puede
realizarse mediante la infiltración directa de anestésico local en el tejido muscular o la aplicación
tópica en áreas específicas (Zoga, 2010).
Después de la administración de anestésicos locales, se evalúa el comportamiento de los ratones
para determinar el efecto sobre el dolor (Numanoglu, 2014). Esto puede incluir pruebas de sensibilidad
al dolor, como la prueba de alodinia mecánica (sensibilidad al tacto) o la prueba de la hiperalgesia
térmica (sensibilidad al calor) (Cheng, 2000).
Además de evaluar la eficacia del tratamiento del dolor, los estudios en ratones también pueden
investigar los mecanismos subyacentes mediante los cuales los anestésicos locales ejercen su efecto
analgésico (Numanoglu, 2014). Esto puede incluir la exploración de cambios en la excitabilidad
neuronal, la liberación de neurotransmisores y la modulación de la sensibilidad al dolor (Cheng, 2000).
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Los estudios en ratones utilizando técnicas similares al Método de Haffner pueden ayudar a
identificar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento del dolor crónico, así como a comprender
mejor los mecanismos biológicos involucrados en la generación y modulación del dolor (Zoga, 2010).
La investigación preclínica en animales, incluidos los estudios en ratones, también puede proporcionar
datos importantes para la validación preclínica de terapias potenciales antes de su aplicación en
estudios clínicos en humanos (Numanoglu, 2014).
Es importante tener en cuenta consideraciones éticas en la investigación con animales, incluido el
manejo adecuado y humano de los animales de laboratorio, así como la minimización del sufrimiento
y el uso de métodos alternativos siempre que sea posible (Zoga, 2010).
En el contexto del Método de Haffner y su aplicación en ratones, los términos "signo positivo" y
"signo negativo" se refieren a los efectos observados después de la administración de anestésicos
locales en puntos gatillo miofasciales o áreas de hipersensibilidad dolorosa (Numanoglu, 2014). Estos
términos se utilizan para describir la respuesta del animal al tratamiento y su relación con la presencia
o ausencia de dolor (Zoga, 2010).
Un "signo positivo" en ratones referente al Método de Haffner implicaría una reducción en los
comportamientos asociados con el dolor después de la administración de anestésicos locales en áreas
dolorosas (Cheng, 2000). Los ratones pueden mostrar una disminución en la sensibilidad al dolor, lo
que se manifiesta como una disminución en las respuestas de evitación o escape frente a estímulos
dolorosos, como la aplicación de presión mecánica o calor (Numanoglu, 2014).
Los signos positivos pueden incluir cambios en el comportamiento del ratón, como una
disminución en el grooming (acicalamiento) de áreas dolorosas, mayor actividad exploratoria o una
postura más relajada (Zoga, 2010).
Un "signo negativo" implica la ausencia de cambios en el comportamiento asociado con el dolor
después del tratamiento con anestésicos locales. Esto indicaría que el tratamiento no ha tenido efecto
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en el alivio del dolor (Zoga, 2010). Los ratones pueden continuar mostrando sensibilidad al dolor en
las áreas tratadas, manifestada por respuestas evitativas o de escape ante estímulos dolorosos (Zoga,
2010). Los signos negativos pueden incluir la persistencia de comportamientos asociados con el dolor,
como el aumento del grooming en áreas dolorosas o una postura encorvada y restrictiva (Numanoglu,
2014).
La observación de signos positivos en ratones después del tratamiento con anestésicos locales
indica una potencial eficacia del Método de Haffner en el alivio del dolor en modelos animales
(Cheng, 2000).
Los signos negativos pueden proporcionar información sobre la persistencia del dolor y ayudar a
identificar los mecanismos subyacentes responsables de la sensibilidad al dolor en modelos animales
(Zoga, 2010).
La observación de signos positivos y negativos en ratones puede ayudar a optimizar las técnicas de
tratamiento, incluida la selección de dosis y la identificación de áreas de enfoque para una mejor
eficacia del tratamiento del dolor crónico (Numanoglu, 2014).
1.5 Signos positivos y negativos al dolor
En el contexto del dolor crónico y los modelos animales de investigación, los términos "signo
positivo" y "signo negativo" se refieren a los cambios observados en el comportamiento o la fisiología
de los animales que indican la presencia o ausencia de dolor (Deuis, 2017). Estos signos son cruciales
para evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas y comprender los mecanismos subyacentes del
dolor (Chaplan, 1994).
Respuestas Evitativas: Los animales pueden mostrar respuestas evitativas o de escape cuando se
aplica un estímulo doloroso, como retirar la extremidad afectada o evitar una zona particular del
ambiente (Vivancos, 2004).
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Cambios en la Postura o Locomoción: Se pueden observar cambios en la postura del cuerpo, como
adoptar una posición encorvada o restringida, así como alteraciones en la locomoción, como cojera o
dificultad para caminar (Deuis, 2017).
Vocalización: Algunos animales emiten vocalizaciones anormales, como chirridos, quejidos o
gemidos, en respuesta al dolor (Chaplan, 1994).
Cambios en la Conducta Alimentaria o Social: El dolor puede afectar el comportamiento
alimentario o social de los animales, como una disminución en la ingesta de alimentos, la interacción
con compañeros de grupo o la búsqueda de refugio (Vivancos, 2004).
Ausencia de movimiento o actividad: La presencia de dolor puede llevar a una reducción en la
actividad motora o la exploración del entorno, con los animales mostrando apatía o inmovilidad
(Deuis, 2017).
Cambios en el Patrón de Sueño: El dolor crónico puede interferir con el ciclo de sueño-vigilia de
los animales, provocando alteraciones en los patrones de sueño, como un aumento en la somnolencia
diurna o la interrupción del sueño nocturno (Deuis, 2017).
Inhibición de Comportamientos Normales: El dolor puede inhibir la realización de
comportamientos normales, como la limpieza o el acicalamiento, así como la realización de
actividades recreativas, como el juego (Vivancos, 2004).
Evaluación de la Eficacia del Tratamiento: Los signos positivos y negativos de dolor son críticos
para evaluar la eficacia de intervenciones terapéuticas, como medicamentos analgésicos o técnicas de
manejo del dolor (Vivancos, 2004).
Comprensión de los Mecanismos del Dolor: Los cambios observados en el comportamiento o la
fisiología de los animales pueden proporcionar información sobre los mecanismos subyacentes del
dolor y los posibles objetivos terapéuticos (Deuis, 2017).
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Bienestar Animal: La identificación y el manejo adecuado del dolor en modelos animales son
fundamentales para garantizar el bienestar animal durante la investigación y el desarrollo de terapias
para el dolor crónico (Vivancos, 2004).
Los signos positivos y negativos de dolor en modelos animales son indicadores importantes para
evaluar la presencia y severidad del dolor, así como para guiar la investigación y el tratamiento del
dolor crónico (Chaplan, 1994). La observación cuidadosa de estos signos es crucial para garantizar
resultados científicos válidos y mejorar el bienestar de los animales utilizados en la investigación
biomédica (Deuis, 2017).
1.6 Hipótesis
El efecto analgésico es igual en todos los ratones, independientemente de la dosis administrada y el
tiempo en que dicho efecto es medido.
2. MATERIALES Y METODOLOGÍA
2.1 Materiales
Para realizar esta práctica se requirió de una población de 4 ratones por equipo de la cepa Balb/C,
para posteriormente ser inyectados con jeringas de una capacidad de 1 mililitro de la marca BD
Plastipak. El fármaco usado en esta práctica fue Tramadol a distintas dosis de 20, 39, 52, 68 y 90
miligramos por kilo, además, se utilizó solución salina como método de control. Para el pesaje de los
ratones, con el propósito de calcular sus dosis, se requirió de una balanza y de marcadores de color
para diferenciar entre los ratones.
2.2 Metodología
Primeramente elegimos y pasamos a nuestra área de trabajo a 4 ratones seleccionados al azar, para
después ser pesados uno a uno y marcados cada uno con una marca distintiva con los marcadores. En
este caso se decidió dejar a un ratón sin marca, otro con una en la cabeza, otro en el lomo y por último
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uno en la cola. Después se calcula la dosis que se le administra al ratón con una simple regla de tres,
tomando como ejemplo la de 20 miligramos por kilo, se multiplica el peso del ratón en kilogramos por
los miligramos entre un kilo. Después se calcula la cantidad de mililitros que se inyectarán, tomando
en cuenta la dosis en miligramos del ratón antes calculada, y sabiendo que hay que administrar 0.1
mililitros por cada 10 gramos, se calcula la dosis.
Después se coloca una pinza en la cola del ratón, en el tercio proximal, para verificar el estímulo
del dolor, si este voltea hacia la pinza y se la intenta quitar, la muerde o llega a vocalizar significa que
si existe el dolor.
Se prepara la jeringa con la dosis calculada y se inyecta al ratón vía intraperitoneal, en la cuál se
traza una línea imaginaria medial en el abdomen del ratón y otra a la altura de la raíz de las patas
traseras, para ser inyectado en un cuadrante inferior, instantáneamente a cuando se administra la dosis
se tiene que poner en marcha un temporizador para poder medir el tiempo. a los 10, 20, 40 y 80
minutos.En cada uno de los tiempos se verificará de nuevo el estímulo del dolor para ver si aun hay
nocicepción, de no haberlo, se marca en los resultados, y así se realiza con todos los tiempos.
3. RESULTADOS
3. 1 Resultados Efecto
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Como se puede notar en los resultados recabados a una mayor dosis la respuesta al estímulo del
dolor disminuye, por lo tanto una dosis de Tramadol a una mayor dosis elimina más el dolor, sin
embargo a una menor dosis se puede notar que el efecto no se consigue en la mayoría de los casos.
3.2 Efecto Acumulado
Se obtuvieron resultados iguales a la tabla 1, sin embargo podemos notar que en los tiempos
iniciales, el número de efectos es máximo, sin embargo, a medida que pasa el tiempo los efectos van
disminuyendo, sobre todo en los ratones que fueron administrados con dosis menores.
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3.3 Porcentaje De Respuesta
.
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Podemos ver en las figuras 1 y 2 que en una mayor dosis del fármaco, en este caso el tramadol,
obtenemos una respuesta mayor que a dosis más bajas, las cuales los casos donde se presentó
analgesia, fueron muy pocas. La figura 3 y 4 nos muestran el porcentaje de respuesta en los tiempos
más prolongados (40 y 80 minutos), y vemos como la gráfica tiende a aplanarse o acostarse, debido a
que a un mayor tiempo, los efectos de la analgesia se van perdiendo y por lo tanto la cantidad de casos
de ratones aún con efecto de analgesia son menores, de hecho se ven más que nada a dosis más altas.
4. DISCUSIÓN
La práctica examinó cómo diferentes dosis de Tramadol afectan la analgesia en ratones. Se observó
que a medida que la dosis aumentaba, también lo hacía la duración y la intensidad del efecto
analgésico.
Los ratones que recibieron una dosis más baja, de 20 mg/kg, mostraron menos efectos
farmacológicos, e incluso algunos no mostraron ningún efecto en absoluto. En cambio, aquellos que
recibieron una dosis de 39 mg/kg experimentaron un efecto analgésico más notable, aunque no tan
rápido ni duradero como los siguientes grupos.
Los ratones que recibieron una dosis más alta, de 52 mg/kg, fueron significativamente afectados,
con un efecto analgésico casi inmediato y prolongado, con algunos experimentando hasta 60 minutos
de alivio. Se esperaba que aquellos que recibieron la dosis más alta, de 90 mg/kg, tuvieran los efectos
más pronunciados, con una rápida y prolongada analgesia en la mayoría de los casos.
Sin embargo, es importante señalar que algunos resultados podrían no ser completamente
confiables debido a la falta de estímulos nociceptivos lo suficientemente fuertes en ciertos casos para
evaluar la efectividad del fármaco, lo que sugiere la necesidad de realizar estudios más exhaustivos
para confirmar los efectos observados.
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5. CONCLUSIONES
Gracias al análisis de los resultados, se afirma que la hipótesis planteada resultó incorrecta, ya que
el efecto analgésico observado fue diferente en cada uno de los ratones, dependiendo directamente de
la dosis de fármaco administrada, así como del momento en que dicho efecto fue evaluado. En sí, entre
mayor fue la dosis administrada, mayor fue el porcentaje de ratones que sí presentaron analgesia, algo
que se observa en los resultados de la Tabla 1. Sin embargo, otro factor importante fue el tiempo, ya
que como muestran los resultados obtenidos tanto en las DE50 como las dosis de efecto máximo, para
observar un efecto analgésico después de un mayor intervalo de tiempo desde la administración del
fármaco, son necesarias dosis más altas del fármaco. Es decir, una cantidad mayor de fármaco
administrada determina que una mayor cantidad de ratones experimentan sedación, y que dicho efecto
dure más tiempo. Por otro lado, hay algunos ratones que salen de la normalidad, lo cual probablemente
tiene que ver con errores al momento de la administración del medicamento, así como de la
observación y registro de datos, entre otros. Por lo tanto, contemplar la dosis y el tiempo que se desea
que un fármaco induzca efecto analgésico, así como los posibles errores que puedan generarse durante
la administración de dicho fármaco es vital para lograr un buen manejo del dolor en la práctica clínica.
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