Tema 9.
HEPATOTOXICIDAD
Anatomía del hígado
● Glándula anexa al tubo digestivo situada en el hipocondrio derecho, debajo de la cúpula
diafragmática.
● Localización estratégica del hígado entre el tubo digestivo y el resto del cuerpo.
● El hígado recibe un doble suministro de sangre: por la arteria hepática propia (30%) y por la
vena porta (70%).
● La circulación portal hepática conduce sangre venosa desde estómago, intestino y bazo
hacia el hígado.
● Participa en el metabolismo (presistémico) de sustancias: “efecto de primer paso”.
● Interviene en la digestión, formando las sales biliares.
● Reservorio de glucógeno.
Histología del hígado
❖ Lobulillos hepáticos (comunes). Estructuras hexagonales formadas por cordones de
hepatocitos delimitados por el espacio de Disse, células endoteliales y sinusoides.
➢ Espacio de Disse: tejido conjuntivo laxo entre el endotelio y los hepatocitos, con
células estrelladas o células de Ito o lipocitos.
➢ Células de Ito: sintetizan colágeno y acumulan Vit E.
➢ Células endoteliales: células fenestradas que actúan como membrana.
➢ Sinusoides: capilares muy permeables, donde están las células de Kupffer.
➢ Células de Kupffer: células fagocíticas (macrófagos) que degradan partículas
extrañas, sintetizan citocinas y pueden presentar Ags.
Por el centro del lobulillo → vena centrolobulilllar. Los vértices→ tríada portal.
❖ Tríada portal: ramas de la vena porta y de la arteria hepática, que corren paralelas a los
conductos biliares. En los vértices de los lobulillos comunes y en 2 de los vértices de los
acinos.
❖ Lobulillo portal: triángulo de vértices las venas centrales y en el centro un espacio porta. Se
refiere a la secreción de la bilis (exocrina), que fluye en dirección contraria a la de la sangre.
❖ Acino de Rappaport: cuadrangular u ovoidea con 4 vértices (2 son las venas
centrolobulillares y los otros 2 los espacios porta). Describe la manera en que la sangre
oxigenada, procedente de las ramas terminales de la arteria hepática, se conduce a través
de los capilares sinusoidales para desembocar en las venas centrolobulillares. Se divide en
tres zonas metabólicas:
➢ Zona 1: periportal (más oxígeno, rica en mitocondrias, oxidación de ács. grasos,
gluconeogénesis, transformación del amoníaco en urea, niveles elevados de
glutatión).
➢ Zona 2: intermedia.
➢ Zona 3: centrolobulillar (rica en proteínas como el cit P450, especialmente la
CYP2E1 inducible por etanol, biotransformación de xenobióticos).
→ La sangre del espacio porta fluye por estas zonas hasta llegar a la vena, con un gradiente
decreciente de oxígeno y nutrientes.
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Funciones del hígado
1. Mantenimiento de la homeostasis calórica (depósito y síntesis de la glucosa), vitamínica,
hormonal y la captación del colesterol
2. Síntesis de proteínas (ribosomas): factores de la coagulación, albúmina y lipoproteínas
sanguíneas/de transporte.
3. Biotransformación de sustancias: bilirrubina y amoníaco, esteroides hormonales y
xenobióticos.
4. Formación y secreción de la bilis
○ Contiene sales biliares, glutatión, fosfolípidos, colesterol, bilirrubina y otros aniones
orgánicos, proteínas, metales, iones y xenobióticos.
○ Permite absorber los nutrientes lipídicos en el intestino delgado.
○ Protege el intestino de agentes oxidantes.
○ Excreta productos endógenos y xenobióticos.
○ Fármacos catiónicos lipófilos, estrógenos y lípidos son extraídos por las P-gp MDR
de los conductillos.
○ Los compuestos conjugados del glutatión, los glucurónidos y los sulfatos son
eliminados por el transportador canalicular de aniones orgánicos múltiples OAT
(cMOAT).
○ Excreción de metales: Cu, Mn, Cd, Se, Au, Ag, As.
○ Las células del epitelio biliar expresan enzimas de fase I y fase II y pueden contribuir
a la biotransformación de sustancias presentes en la bilis.
○ RN: retraso en síntesis de sales biliares y expresión de transportadores sinusoidales
y canaliculares.
Sustancias hepatotóxicas
Factores determinantes de lesiones hepáticas
1. Localización estratégica.
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2. Captación y concentración:
○ productos y fármacos lipófilos
○ faloidina: los transportadores sinusoidales la captan intensamente y envían a
hepatocitos
○ vitamina A: células de Ito la extraen de la sangre y la acumulan
○ Cd: se une a metalotioneínas (puede sobrepasarse esa capacidad)
○ Fe: se acumula unido a ferritina (si se sobrepasa, radicales libres de oxígeno)
3. Biotransformación de xenobióticos:
○ Isoenzimas de citocromo P-450
○ Etanol: bioactivado a acetaldehído y luego pasa a acetato no tóxico, mediante
enzimas con polimorfismo genético
○ Tetracloruro de carbono: bioactivación que genera radicales libres (•CCl3 y CCl3OO•)
○ Paracetamol: metabolito activo (N-acetil-p-benzoquinona imina) (inducción de la
CYP2E1 por etanol) (inducción de la CYP3A por fármacos y alimentos)
4. Activación de las células sinusoidales (células de Kupffer y células de Ito)
5. Reacciones inflamatorias e inmunitarias
Mecanismos de hepatotoxicidad - Consecuencias
❖ Destrucción citoesqueleto de hepatocitos:
➢ Faloidina: aumento red de actina en citoesqueleto, que dilata el lumen de los
conductillos
➢ Microcistinas (cianobacterias): fosforilación excesiva de proteínas del citoesqueleto
❖ Colestasis:
➢ Clorpromacina: captación ácidos biliares y contractilidad de conductillos biliares
➢ Estrógenos: sobre membrana sinusoidal ( captación ácidos biliares), sobre
membrana citoplasmática ( ATPasa para el transporte de sales biliares y modifican
los componentes lipídicos de la membrana) y transporte de los conjugados de
glutatión y nº transportadores de sales biliares.
➢ Otro mecanismo que provoca colestasis canalicular: concentración de formas
reactivas de agentes químicos en el área pericanalicular (afectan a proteínas y
lipídos de la región canalicular) (Mn).
❖ Lesión mitocondrial:
➢ Alteración del ADN mitocondrial con codificación errónea de proteínas
➢ Antirretrovirales: sida o hepatitis B
➢ Consumo excesivo de etanol: acumulación de acetaldehído en mitocondrias
(agotamiento NAD)
Lesiones hepáticas producidas por tóxicos
1. Lesiones agudas
1.1. Esteatosis hepática
● Acúmulo de lípidos en el hepatocito
● No siempre es de causa tóxica
● Respuesta común frente a muchas hepatotoxinas
● Suele ser reversible
● No siempre provoca la muerte de hepatocitos
● CCl4, etanol
1.2. Necrosis hepatocelular
● Por necrosis o por apoptosis.
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● Centrolobulillar más frecuente.
● Modelo de distribución:
○ Focal (aislados o en pequeños racimos)
○ Zonal
○ Panacinar (masiva o en bloque)
● Mecanismos:
○ Peroxidación lipídica, fijación a macromoléculas celulares, lesiones mitocondriales,
rotura del citoesqueleto, entrada masiva de calcio...
● Paracetamol, Cl4C, Cu, etanol, éxtasis (MDMA)
1.3. Colestasis canalicular
● Disminución flujo de bilis o de la secreción de determinados solutos en bilis
● Aumento de sales biliares y bilirrubina en suer
● Ictericia por depósito de bilirrubina en piel y ojos
● Coluria, FA y GGT
● Transitoria o crónica
● Si es intensa: se asocia a muerte celular e inflamación
● Esteroides contraceptivos y anabolizantes, faloidina, clorpromazina, etanol
1.4. Colestasis colangiodestructiva
● Lesión de los conductos biliares intrahepáticos brusco de FA y sales biliares y bilirrubina en
suero
● Inicialmente: hinchazón epitelio biliar, restos celulares en vías biliares y células inflamatorias
en espacios porta.
● Tras administraciones prolongadas: fibrosis
● Antibióticos (amoxicilina).
1.5. Lesión de los sinusoides
● Obstrucción de los sinusoides por células sanguíneas: paracetamol
● Destrucción progresiva de la pared endotelial de los sinusoides, como primer signo de la
“enfermedad venooclusiva”: alcaloides de la pirrolizidina (en tés herbarios y algunos
quimioterápicos)
2. Lesiones crónicas
2.1. Cirrosis
● Depósito persistente de colágeno consecutivo a lesión directa o a inflamación.
● Cuando las agresiones químicas se repiten, las células hepáticas destruidas se reemplazan
por cicatrices fibrosas, que desorganizan la arquitectura hepática.
● Cuando las cicatrices fibrosas dividen la masa hepática residual en nódulos de hepatocitos
en regeneración, la fibrosis ha pasado a cirrosis.
● Hígado con capacidad funcional residual escasa
● Irreversible y de mal pronóstico
● Etanol, arsénico, cloruro de vinilo
2.2. Tumores
● Suelen ser derivados de los hepatocitos o de las células de los conductos biliares.
● Cáncer hepatocelular: abuso de andrógenos, aflatoxinas
● Raramente: angiosarcoma (extremadamente maligno) derivados de las células de
revestimiento sinusoidal: cloruro de vinilo
